KR102446237B1 - 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 세포 독성이 거의 없고, 우레아제 활성을 효과적으로 저해하므로, 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 우수한 효과를 보인다.
Description
본 발명은 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 N-(치환-페닐)부탄아미드 유도체를 포함하는 인돌계 하이브리드 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 우레아제 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
효과적인 약물 개발을 하기 위한 전략으로 저분자 유기화합물을 이용한 효소 저해가 새로운 접근방법으로서 많은 과학자들에 의해 연구되고 있다.
인돌은 뚜렷한 반응성을 나타내는 방향족 헤테로시클릭 화합물이다. 인돌은 벤젠과 피롤 고리가 피롤 고리의 2- 및 3-위치를 통해 함께 융합된 벤조피롤로 이루어진다. 피롤 고리의 질소 말단에서 인돌을 탈양성자화 시킬 수 있으며, 이렇게 형성된 염은 우수한 친핵체로 작용한다. 인돌 고리는 곰팡이 대사산물, 인돌 알칼로이드 및 해양 천연물과 같은 다양한 천연물에서 발견되며, 화학적, 생물학적으로 중요한 화합물이다. 인돌은 자유 라디칼 스캐빈저 역할을 하는 헤테로 시클릭 분자이며, 광범위한 항산화제 활성을 갖는다. 생물학적 시스템에서 아미노산, 성장 호르몬 및 알칼로이드의 형태로, 중요한 역할을 하는 독특한 장소를 가지고 있다. 인돌 코어는 화학요법으로 유발된 메스꺼움과 구토, 군집성 두통의 치료제 또는 항고혈압제, 항종양제 및 항유사분열제로서 중요한 성분이다. 이들 화합물 중 일부는 항균제, 항파킨슨제, 항HIV제 및 항증식제로도 알려져 있다.
우레아제는 우레아를 이산화탄소와 암모니아로 분해하는 효소로, 가수분해에 의해 방출되는 암모니아의 양은 미생물의 증식으로 이어질 수 있으며, 헬리코박터 파일로리의 생존을 위한 해로운 박테리아를 만들게 된다. 헬리코박터 파일로리의 감염은 위장염, 소화성 궤양, 위암과 같은 여러 가지 인체질환을 유발하며, 여러 약물에 대해 내성이 있다. 또한, 우레아제는 신장 결석 형성에 적극적으로 관여하며, 요로 결석, 신우염 및 간성뇌증으로 이어질 수 있다.
또한, 우레아제는 토양 비옥도(soil fertility)에 해를 끼친다. 우레아는 경제적이고, 취급하기 용이하며, 높은 비율(46%)의 질소를 제공하기 때문에 토양 성장에 가장 널리 사용되는 비료 중 하나이다. 이러한 이유들로, 우레아제 저해가 의약품 및 약물 용도 등 여러 응용성으로 많은 주목을 받고 있다.
프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis)와 에르시니아 엔테로콜리티카는 요로 결석에 관여하며, 급성 신우염과 감염성 관절염의 발병과 관련이 있다. 항균제로서 박테리아를 치료하는 방법은 치료에 적합하지 않은 것으로 입증되었으며, 단지 몇 가지의 병용이 임상적으로 수행되고 있다.
우레아제의 단백질과 구조적 유사성을 일부 갖는 티오우레아 유도체가 우레아제에 대해 유의적 활성을 갖아 우레아제 저해제로서 알려졌으나, 이들의 응용은 아직 제한적이며, 여전히 새로운 우레아제 저해제의 개발이 요구된다[(a)Res. Chem. Intermed. 42, 2016: 1-41, (b)J. Comput. Chem. 25, 2004: 1605-1612, (c)Bioorganic & Medicinal Chemistry 24 (2016) 4452-4463].
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
화학식 1의 화합물
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
식 중에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 트리할로C1-3알킬이고,
n은 0 내지 3의 정수이다.
상기 식에서 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 식에서 C1 - 4알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 식에서 트리할로C1 - 3알킬은 예컨데 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 및 트리클로로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
상기 식에서 바람직한 n은 1일 수 있다.
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시일 수 있으며, 바람직하게는 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상이 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시일 수 있다. 일 실시형태에 따르면, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 또는 둘이 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시일수 있다.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-에톡시페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2-에틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-에틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2-메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(3-메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2,4-디메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2,6-디메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(3,5-디메틸페닐)부탄아미드; 및
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-((2-에틸-6-메틸)페닐)부탄아미드.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다:
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다.
이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 화합물의 제조방법
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
화학식 1 내지 화학식 3 중에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 염기성 알콜 매질에서 이황화탄소와 반응시켜 제조되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4의 화합물은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 4의 화합물은 C1 - 3알콜 용매에서 에틸 4-(1H-인돌-3-일)부타노에이트와 히드라진을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 에틸 4-(1H-인돌-3-일)부타노에이트는 무수 C1-3알콜 용매에서 4-(1H-인돌-3-일)부타노익 애시드를 촉매량의 진한 황산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 방법으로 제조된 각 단계의 화합물의 단리 및 정제는, 제약업계에서 사용되는 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
식 중에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 트리할로C1-3알킬이고,
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제(urease) 활성 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의하면, 상기 우레아제 활성과 관련 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환이란 위장염, 위궤양, 소화성 궤양, 위암, 신장결석, 요로결석, 신우염 및 간성뇌증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명이 일 실시형태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제 활성을 저해하고, 세포독성이 낮아 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방, 치료에 우수한 효과를 보인다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 1의 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1의 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 염증성 질환의 치료에 유효한 상기 화학식 1의 인돌계 옥사디아졸 유도체의 양을 나타낸다.
본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료방법은 상기 화학식 1의 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 1의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안정청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 식품 조성물은 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학식 1의 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환, 음료 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
또한, 본 발명은 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1의 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 세포 독성이 거의 없으며, 우레아제 활성을 효과적으로 저해할 수 있으며, 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방 치료에 우수한 효과를 보인다.
도 l은 실시예 7 화합물의 EI-MS 스펙트럼 피크이다.
도 2는 실시예 7 화합물의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼 피크이다(a: 1H-NMR, b:13C-NMR 스펙트럼).
도 3은 실시예 3의 화합물 존재하에서 우레아제 저해에 대한 라인웨버-버크 플롯이다. 도 1A는 여러 농도에서의 그래프이며, 도 1B는 억제 상수 결정을 위한 기울기 또는 수직대 실시예 3의 화합물 농도의 플롯을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3의 화합물에 대한 결합 포켓 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3의 화합물에 대한 결합 포켓 내에서의 수소결합 및 소수성 상호 작용을 확인한 결과이다.
도 2는 실시예 7 화합물의 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼 피크이다(a: 1H-NMR, b:13C-NMR 스펙트럼).
도 3은 실시예 3의 화합물 존재하에서 우레아제 저해에 대한 라인웨버-버크 플롯이다. 도 1A는 여러 농도에서의 그래프이며, 도 1B는 억제 상수 결정을 위한 기울기 또는 수직대 실시예 3의 화합물 농도의 플롯을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 3의 화합물에 대한 결합 포켓 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3의 화합물에 대한 결합 포켓 내에서의 수소결합 및 소수성 상호 작용을 확인한 결과이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상위한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
이하 본 발명에 있어서, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar(독일) 또는 Merck에서 구입하였다. 사전 코팅된 실리카겔-알루미늄 플레이트를 에틸아세테이트와 n-헥산을 사용하는 용매시스템으로 TLC에 사용하였다. 스팟은 UV254로 검출하였다. Gallenkamp 기기를 사용하여 모세관 내에서 용융점을 검출하였다. Jasco-320-A 분광광도계를 사용하여 펫렛 방법으로 적외선 스펙트럼(υ, cm-1)을 기록하였다. 원소분석은 Foss Heraeus CHN-O-Rapid 기기로 수행하였으며, 이론값의 0.4% 이내였다. 전자 충격 질량분석(EIMS)스펙트럼은 데이터 처리 시스템을 탑재한 JEOL JMS-600H 기기로 측정하였다. BBO 프로브를 탑재한 Bruker Advance III 600 Ascend를 사용하여 DMSO-d6에서 1H NMR 스펙트럼(δ, ppm)은 600 MHz로 측정하였고, 13C NMR 스펙트럼은 150 MHz로 측정하였다. 해석을 위한 1H NMR 스펙트럼 피크의 약어는 다음과 같다: s, singlet; d, doublet; dd, doublet of doublets; t, triplet; br.t, broad triplet; q, quartet; quint, quintet; sex, sextet; sep, septet; m, multiplet, dist, distorted. 모든 화합물의 구조적 특징은 ESI로 얻었다.
실시예
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드의 합성
1 단계
에틸 4-(1H-인돌-3-일)부타노에이트의 합성
무수 에탄올(70 mL)에 용해시킨 4-(1H-인돌-3-일)부타노익 애시드(0.2 mol)와 촉매 량의 진한 황산(20 mL)을 500 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 넣고 TLC로 반응을 확인하면서, 반응 완료까지 최대 8시간 동안 반응시켰다. 최종적으로, 반응 혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액(40 mL)을 첨가하여 촉매성 황산 및 미반응 카르복시산을 중화시켰다. 생성물을 클로로포름(50 mL ×3)으로 용매를 추출하여 이들 산의 염의 수성층으로 옮기고, 생성된 에스테르는 유기상으로 분리하였다. 용매를 증류시키고, 목적하는 에스테르 화합물을 적갈색 액체로서 수득하였다(냉동시 고체).
2 단계
4-(1H-인돌-3-일)부타노히드라지드의 합성
메탄올 600 mL 중의 에틸 4-(1H-인돌-3-일)부타노에이트 (0.15 mol)와 히드라진 일수화물(80%; 25 mL)을 500 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 넣었다. 반응 혼합물을 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 전부 전환되면, 반응 혼합물로부터 메탄올을 증류하여 산 히드라지드를 얻었다. 침전물을 여과하고, 차가운 n-헥산으로 세척하고, 공기 중에서 건조하여 밝은 갈색의 고체의 4-(1H-인돌-3-일)부타노히드라지드를 수득하였다.
3 단계
5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-티올의 합성
염기성 알콜 매질에서 이황화탄소와 반응시켜 헤테로시클릭 고리를 형성하는 고리화 반응을 수행하였다. 구체적으로, 무수 에탄올 (30 mL) 중의 4-(1H-인돌-3-일)부타노히드라지드 (0.13 mol)와 KKOH (0.13 mol)를 둥근 바닥 플라스크 안에 넣었다. 이어서 이황화탄소(0.26 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면, 과량의 냉각된 증류수와 묽은 염산을 첨가하여 pH 5-6으로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켜 목적하는 고리화 생성물을 수득하였다.
4 단계
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드의 제조
10% 탄산나트륨 수용액 중에서 다양한 아릴 아민과 4-클로로부타노일클로라이드를 동일 물량(0.001 mole)으로 반응시키고, 흔들어 주면서 다양한 4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드를 합성하였다. 고체 침전물이 20-30분 뒤에 형성되면, 여과하고, 차가운 증류수로 세척하여 목적하는 친전자성 화합물을 수득하였다.
사용된 4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드의 치환기는 다음과 같다.
a) 4-에톡시
b) 2-에틸
c) 4-에틸
d) 2-메틸
e) 3-메틸
f) 4-메틸
g) 2,4-디메틸
h) 2,6-디메틸
i) 3,5-디메틸
j) 2-에틸-6-메틸
5 단계
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드의 합성
상온에서 DMF (5 mL) 중의 5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-티올(0.2 g)을 250 mL 둥근 바닥 플라스크 안에 첨가하고, 소량의 LiH를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 이어서, 4 단계의 4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드를 등 몰량으로 반응 혼합물에 각각 첨가한 뒤, 60~70시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 TLC로 모니터링 하였다. 반응 완료 후, 얼음 냉수 (100 mL)로 퀀칭시켰다. 합성된 유도체는 물질의 특성에 기초하여 여과 또는 용매 추출하여 수득하였다.
실시예 1. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-에톡시페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(4-에톡시페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
연갈색 점성질 액체; 수율: 69%; 분자식: C25H28N4SO3; 몰중량: 464 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3227 (N-H str.), 2939 (C-H 방향족 str.), 1668 (C=O str.), 1654 (C=N Str.), 1589 (C=C 방향족 str.), 1526, 1482, 1417 (옥사디아졸 Str.), 1160 (C-O-C Str.), 645 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.77 (s, 1H, NH-1), 7.93 (s, 1H, CONH), 7.49 (dist.d, J = 8.2 Hz, 3H, H-7, H-2'''' & H-6''''), 7.34 (br.d, J = 9.6 Hz, 1H, H-4), 7.13 (dist.d, J = 2.4 Hz, 1H, H-2), 7.07 (br.dt, J = 0.9, 8.5 Hz, 1H, H-6), 6.96 (br.dt, J = 0.7, 8.5 Hz, 1H, H-5), 6.88 (dist.d, J = 8.4 Hz, 2H, H3'''' & H-5''''), 3.96 (q, J = 8.3 Hz, 2H, 4''''-OCH 2CH3), 2.92-2.87 (m, 4H, CH2-3' & CH2-4'''), 2.76-2.72 (m, 2H, CH2-1'), 2.43 (t, J = 9.5 Hz, 2H, CH2-2'''), 2.05-1.98 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''), 1.28 (t, J = 8.3 Hz, 3H, 4''''-OCH2 CH 3 ). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 173.91 (C-1'''), 164.52 (C-5''), 162.90 (C-2''), 155.46 (C-4''''), 136.78 (C-8), 133.07 (C-1''''), 127.50 (C-9), 122.87 (C-2), 121.63 (C-2'''' & C-6''''), 121.33 (C-6), 118.63 (C-7), 118.58 (C5), 114.66 (C-3'''' & C-5''''), 113.77 (C-3), 111.78 (C-4), 63.59 (4''''-OCH 2 CH3), 36.18 (C-2'''), 32.43 (C-4'''), 31.12 (C-1'), 26.42 (C-3'''), 24.95 (C-3'), 24.14 (C-2'), 14.92 (4''''-OCH2 CH 3 ); C25H28N4SO3 (464.19) 계산값: C, 64.63; H, 6.07; N, 12.06. 측정값: C, 64.60; H, 6.03; N, 12.01. EI-MS (m/z): 464 [M]+ 259 (C13H13N3SO)+, 206 (C12H16N2O)+, 200 (C12H12N2O)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 156 (C11H10N)+, 149 (C9H11NO)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 2. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2-에틸페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(2-에틸페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
연노랑색 비정형 분말; 수율: 91%; m.p: 101-102 ℃; 분자식: C25H28N4SO2; 몰중량: 448 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3229 (N-H str.), 2940 (C-H 방향족 str), 1671 (C=O str.), 1651 (C=N Str.), 1584 (C=C 방향족 str.), 1521, 1477, 1413 (옥사디아졸 Str.), 1157 (C-O-C Str.), 643 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.80 (s, 1H, NH-1), 9.34 (s, 1H, CONH), 7.51 (br.d, J = 7.6 Hz, 1H, H-7), 7.34 (dist.d, J = 8.0 Hz, 1H, H-4), 7.31 (dist.d, J = 7.3 Hz, 1H, H-6''''), 7.22 (dist.d, J = 6.0 Hz, H-3''''), 7.14 (m, 3H, H-2, H-4'''' & H-5''''), 7.07 (br.t, J = 7.4 Hz, 1H, H-6), 6.97 (br.t, J = 7.3 Hz, 1H, H-5), 3.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H, -4'''), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2-3'), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2-1'), 2.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H, 2''''-CH 2 CH3), 2.49 (DMSO-d6 중의 m 중첩(merge), 2H, CH2-2'''), 2.05-2.04 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H, 2''''-CH2 CH 3 ). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 170.88 (C-1'''), 168.32 (C-5''), 163.36 (C-2''), 138.46 (C-1''''), 136.81 (C-8), 136.05 (C-5''''), 128.88 (C-3''''), 127.52 (C- 9), 126.29 (C-2''''), 126.13 (C-4''''), 126.09 (C-6''''), 122.98 (C-2), 121.35 (C-6), 118.66 (C-5 & C-7), 113.77 (C-3), 111.84 (C-4), 34.61 (C-2'''), 32.14 (C-4'''), 27.02 (C-1'), 25.63 (C3'''), 24.77 (C-3'), 24.30 (C-2'), 24.21 (2''''-CH 2 CH3), 14.65 (2''''-CH2 CH 3 ); C25H28N4SO2 (448.19) 계산값: C, 66.94; H, 6.29; N, 12.49. 측정값: C, 66.90; H, 6.23; N, 12.44. EIMS (m/z): 448 [M]+ 259 (C13H13N3SO)+, 200 (C12H12N2O)+, 190 (C12H16NO)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 156 (C11H10N)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 3. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-에틸페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(4-에틸페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
연노란색 비정형 분말; 수율: 91%; m.p: 101-102 ℃; 분자식: C25H28N4SO2; 몰중량: 448 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3227 (N-H str.), 2938 (C-H 방향족 str.), 1669 (C=O str.), 1648 (C=N Str.), 1583 (C=C 방향족 str.), 1521, 1478, 1417 (옥사디아졸 Str.), 1157 (C-O-C Str.), 641 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.80 (s, 1H, NH-1), 10.38 (s, 1H, CONH), 7.51 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H, H-7), 7.47 (br.d, J = 8.3 Hz, 2H, H-2'''' & H-6''''), 7.34 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H, H-4), 7.16-7.14 (m, 3H, H-2, H-3'''' & H-5''''), 7.07 (dist.t, J = 6.9 Hz, 1H, H-6), 6.98 (m, 1H, H-5), 2.91-2.87 (m, 4H, CH2-3' & CH2-4'''), 2.79-2.77 (m, 4H, CH2-1' & CH2-2'''), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H, 4''''-CH 2 CH3), 2.09-2.04 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 4''''-CH2 CH 3 ). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 169.12 (C-1'''), 168.62 (C5''), 164.26 (C-2''), 142.30 (C-4''''), 139.70 (C-1''''), 136.80 (C-8), 128.51 (C-3'''' & C-5''''), 127.52 (C-9), 122.98 (C-2), 121.36 (C-6), 119.81 (C-2'''' & C-6''''), 118.69 (C-7), 118.66 (C5), 113.74 (C-3), 111.84 (C-4), 28.03 (C-2''' & 4''''-CH 2 CH3), 27.21 (C-4'''), 26.97 (C-1' & C3'''), 24.78 (C-3'), 24.30 (C-2'), 16.08 (4''''-CH2 CH 3 ); C25H28N4SO2 (448.19) 계산값: C, 66.94; H, 6.29; N, 12.49. 측정값: C, 66.92; H, 6.24; N, 12.43. EI-MS (m/z): 448 [M]+, 259 (C13H13N3SO)+, 200 (C12H12N2O)+, 190 (C12H16NO)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 156 (C11H10N)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 4. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2-메틸페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(2-메틸페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
연갈색 비정형 분말; 수율: 78%; m.p: 58-59 ℃; 분자식: C24H26N4SO2; 몰중량: 434 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3222 (NH str.), 2943 (C-H 방향족 str.), 1674 (C=O str.), 1649 (C=N Str.), 1583 (C=C 방향족 str.), 1520, 1478, 1416 (옥사디아졸 Str.), 1165 (C-O-C Str.), 646 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.80 (s, 1H, NH-1), 9.33 (s, 1H, CONH), 7.51 (br.d, J = 9.2 Hz, 1H, H-7), 7.38 (dist.d, J = 9.4 Hz, 1H, H-6''''), 7.35 (dist.d, J = 9.7 Hz, 1H, H-4), 7.20 (br.d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3''''), 7.14 (m, 2H, H-2 & H-5''''), 7.07 (m, 2H, H-6 & H-4''''), 6.97 (br.t, J = 8.6 Hz, 1H, H-5), 3.29 (t, J = 8.3 Hz, 2H, CH2-4'''), 2.88 (t, J = 8.8 Hz, 2H, CH2-3'), 2.78 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH2-1'), 2.49 (DMSO-d6의 m 중첩, 2H, CH2-2'''), 2.18 (s, 3H, 2''''-CH3), 2.08-2.04 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 170.59 (C-1'''), 168.33 (C-5''), 163.38 (C-2''), 136.81 (C-8), 136.78 (C-1''''), 132.24 (C2''''), 130.64 (C-3''''), 127.53 (C-9), 126.30 (C-5''''), 125.64 (C-4''''), 125.57 (C-6''''), 122.97 (C2), 121.36 (C-6), 118.67 (C-5 & C-7), 113.79 (C-3), 111.84 (C-4), 34.68 (C-2'''), 32.11 (C4'''), 27.02 (C-1'), 25.66 (C-3'''), 24.78 (C-3'), 24.31 (C-2'), 18.31 (2''''-CH3); C24H26N4SO2 (434.18) 계산값: C, 66.33; H, 6.03; N, 12.89. 측정값: C, 66.30; H, 6.00; N, 12.86. EIMS (m/z): 434 [M]+, 291 (C14H17N3SO2)+, 259 (C13H13N3SO)+, 200 (C12H12N2O)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 176 (C11H14NO)+, 156 (C11H10N)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 5. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(3-메틸페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(3-메틸페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
연노랑색 비정형 분말; 수율: 94%; m.p: 98-99 ℃; 분자식: C24H26N4SO2; 몰중량: 434 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3224 (NH str.), 2939 (C-H 방향족 str.), 1672 (C=O str.), 1652 (C=N Str.), 1583 (C=C 방향족 str.), 1521, 1477, 1413 (옥사디아졸 Str.), 1162 (C-O-C Str.), 644 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.80 (s, 1H, NH-1), 9.87 (s, 1H, CONH), 7.51 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H, H-7), 7.44 (s, 1H, H-2''''), 7.37 (br.d, J = 8.1 Hz, 1H, H-6''''), 7.34 (br.d, J = 8.1 Hz, 1H, H-4), 7.16 (br.t, J = 7.8 Hz, 1H, H-5''''), 7.14 (dist.d, J = 1.98 Hz, 1H, H-2), 7.06 (br.dt, J = 0.6 & 7.8 Hz, 1H, H-6), 6.97 (br.t, 0.5 & 7.6 Hz, 1H, H-5), 6.85 (br.d, 1H, J = 7.4 Hz, H-4''''), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2-4'''), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2-3'), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2-1'), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2-2'''), 2.26 (s, 3H, 3''''-CH3), 2.06-2.01 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 170.56 (C-1'''), 168.31 (C5''), 163.36 (C-2''), 139.55 (C-3''''), 138.24 (C-1''''), 136.79 (C-8), 128.92 (C-5''''), 127.25 (C9), 124.21 (C-4''''), 122.97 (C-2), 121.35 (C-6), 120.14 (C-2''''), 118.67 (C-7), 118.66 (C-5), 116.79 (C-6''''), 113.77 (C-3), 111.84 (C-4), 35.18 (C-2'''), 32.10 (C-4'''), 27.00 (C-1'), 25.41 (C-3'''), 24.76 (C-3'), 24.31 (C-2'), 21.63 (3''''-CH3); C24H26N4SO2 (434.18) 계산값: C, 66.33; H, 6.03; N, 12.89. 측정값: C, 66.28; H, 5.97; N, 12.82. EI-MS (m/z): 434 [M]+, 291 (C14H17N3SO2)+, 259 (C13H13N3SO)+, 200 (C12H12N2O)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 176 (C11H14NO)+, 156 (C11H10N)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 6. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-메틸페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(4-메틸페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
연노랑색 비정형 분말; 수율: 74%; m.p: 81-82 ℃; 분자식: C24H26N4SO2; 몰중량: 434 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3225 (NH str.), 2940 (C-H 방향족 str.), 1671 (C=O str.), 1647 (C=N Str.), 1585 (C=C 방향족 str.), 1520, 1480, 1414 (옥사디아졸 Str.), 1155 (C-O-C Str.), 641 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.81 (s, 1H, NH-1), 7.95 (s, 1H, CONH), 7.5 (br.d, J = 10.2 Hz, 3H, H-7, H-2'''' & H-6''''), 7.35 (br.d, J = 9.7 Hz, 1H, H-4), 7.16-7.14 (m, 3H, H2, H-3'''' & H-5''''), 7.07 (br.t, J = 8.5, 1H, H-6), 6.98 (br.t, 8.5 Hz, 1H, H-5), 3.77 (t, J = 8.4 Hz, 2H, CH2-4'''), 2.88 (br,s, 2H, CH2-3'), 2.77 (t, J = 8.8 Hz, 2H, CH2-1'), 2.46 (t, J = 9.4 Hz, 2H, CH2-2'''), 2.26 (s, 3H, 4''''-CH3), 2.04-1.99 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 174.00 (C-1'''), 164.50 (C-5''), 162.78 (C-2''), 137.62 (C-1''''), 136.82 (C-8), 133.35 (C-4''''), 129.42 (C-3'''' & C-5''''), 127.51 (C-9), 122.92 (C-2), 121.36 (C6), 119.89 (C-2'''' & C-6''''), 118.66 (C-7), 118.65 (C-5), 113.77 (C-3), 111.83 (C-4), 36.21 (C-2'''), 32.68 (C-4'''), 27.18 (C-1'), 25.04 (C-3'''), 24.62 (C-3'), 24.31 (C-2'), 20.80 (4''''-CH3); C24H26N4SO2 (434.18) 계산값: C, 66.33; H, 6.03; N, 12.89. 측정값: C, 66.26; H, 5.98; N, 12.83. EI-MS (m/z): 434 [M]+, 291 (C14H17N3SO2)+, 259 (C13H13N3SO)+, 200 (C12H12N2O)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 176 (C11H14NO)+, 156 (C11H10N)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 7. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2,4-디메틸페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(2,4-디메틸페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 수득된 화합물(C25H28N4SO2)은 CHN 분석 데이터 및 EI-MS 스펙트럼(m/z 422)를 통해 분자 이온 피크를 확인하였으며, 이를 하기 도 1에 나타내었다. 1H-NMR 및 13C-NMR 스펙트럼은 도 2에 나타내었다. 양성자 및 탄소 공명의 수는 유도된 분자식과 일치하였다.
갈색 점성질 액체; 수율: 71%; 분자식: C25H28N4SO2; 몰중량: 448 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3226 (N-H str.), 2942 (C-H 방향족 str.), 1673 (C=O str.), 1648 (C=N Str.), 1585 (C=C 방향족 str.), 1520, 1477, 1415 (옥사디아졸 Str.), 1159 (C-O-C Str.), 644 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.80 (s, 1H, NH-1), 9.25 (s, 1H, CONH), 7.51 (br.d, J = 7.8 Hz, 1H, H-7), 7.34 (br.d, J = 8.1 Hz, 1H, H-4), 7.21 (br.d, J = 7.9 Hz, 1H, H-7), 7.14 (dist.d, J = 1.8 Hz, 1H, H-2), 7.06 (br.t, J = 7.2 Hz, 1H, H-6), 7.00 (s, 1H, H-3''''), 6.97 (br.t, J = 7.2 Hz, 1H, H-5), 6.94 (br.d, J = 7.7 Hz, 1H, H-5''''), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2-4'''), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2-3'), 2.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2-1'), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2-2'''), 2.23 (s, 3H, 4''''-CH3), 2.12 (s, 3H, 2''''-CH3), 2.06-2.01 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 170.51 (C-1'''), 168.32 (C-5''), 163.36 (C-2''), 136.79 (C-8), 134.63 (C-1''''), 134.18 (C-2''''), 132.22 (C-4''''), 131.17 (C-5''''), 127.50 (C-9), 126.80 (C-3''''), 125.71 (C-6''''), 122.97 (C-2), 121.35 (C-6), 118.66 (C-5 & C-7), 113.78 (C-3), 111.83 (C-4), 34.62 (C-2'''), 32.15 (C-4'''), 27.02 (C-1'), 25.68 (C-3'''), 24.77 (C-3'), 24.31 (C-2'), 20.91 (4''''-CH3), 18.20 (2''''CH3); C25H28N4SO2 (448.19) 계산값: C, 66.94; H, 6.29; N, 12.49. 측정값: C, 66.90; H, 6.26; N, 12.43. EI-MS (m/z): 448 [M]+, 259 (C13H13N3SO)+, 200 (C12H12N2O)+, 190 (C12H16NO)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 156 (C11H10N)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 8. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2,6-디메틸페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
흰색 비정형 분말; 수율: 85%; m.p: 88 ℃; 분자식: C25H28N4SO2; 몰중량: 448 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3224 (N-H str.), 2940 (C-H 방향족 str.), 1673 (C=O str.), 1651 (C=N Str.), 1587 (C=C 방향족 str.), 1521, 1476, 1415 (옥사디아졸 Str.), 1158 (C-O-C Str.), 641 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.80 (s, 1H, NH-1), 9.29 (s, 1H, CONH), 7.52 (br.d, J = 7.4 Hz, 1H, H7), 7.34 (br.d, J = 8.0 Hz, 1H, H-4), 7.14 (s, 1H, H-2), 7.12-7.05 (m, 4H, H-6, H-3'''', H-4'''' & H-5''''), 6.97 (br.t, J = 7.4 Hz, 1H, H-5), 3.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2-4'''), 2.87 (br.t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2-3'), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2-1'), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2-2'''), 2.11 (s, 6H, 2''''-CH3 & 6''''-CH3), 2.07-2.01 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 170.21 (C-1'''), 168.34 (C-5''), 163.34 (C-2''), 136.79 (C-8), 135.62 (C1''''), 135.58 (C-2'''' & C-6''''), 128.05 (C-3'''' & C-5''''), 127.52 (C-9), 126.77 (C-4''''), 122.97 (C-2), 121.35 (C-6), 118.66 (C-5 & C-7), 113.77 (C-3), 111.84 (C-4), 36.26 (C-2'''), 32.18 (C-4'''), 27.02 (C-1'), 25.79 (C-3'''), 24.78 (C-3'), 24.31 (C-2'), 18.53 (2''''-CH3 & 6''''-CH3); C25H28N4SO2 (448.19) 계산값: C, 66.94; H, 6.29; N, 12.49. 측정값: C, 66.89; H, 6.27; N, 12.45. EI-MS (m/z): 448 [M]+, 259 (C13H13N3SO)+, 200 (C12H12N2O)+, 190 (C12H16NO)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 156 (C11H10N)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 9. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(3,5-디메틸페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-(3,5-디메틸페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
연갈색 무정형 분말; 수율: 88%; m.p: 110-111 ℃; 분자식: C25H28N4SO2; 몰 중량: 448 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3228 (N-H str.), 2941 (C-H 방향족 str.), 1675 (C=O str.), 1653 (C=N Str.), 1587 (C=C 방향족 str.), 1523, 1479, 1416 (Str. 옥사디아졸), 1160 (C-O-C Str.), 643 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.79 (s, 1H, NH-1), 9.78 (s, 1H, CONH), 7.51 (br.d, J = 9.2 Hz, 1H, H-7), 7.34 (br.d, J = 9.6 Hz, 1H, H-4), 7.20 (br.s, 2H, H-2'''' & H-6''''), 7.13 (dist.d, J = 2.5 Hz, 1H, H-2), 7.06 (br.t, J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 6.97 (br.t, J = 8.5 Hz, 1H, H-5), 6.67 (br.s, 1H, H-4''''), 3.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH2-4'''), 2.85 (t, J = 8.8 Hz, 2H, CH2-3'), 2.76 (t, J = 8.8 Hz, 2H, CH2-1'), 2.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H, CH2-2'''), 2.21 (s, 6H, 3''''-CH3 & 5''''-CH3), 2.07-1.99 (m, 4H, CH2-2' & CH2-3'''). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 170.49 (C-1'''), 168.32 (C-5''), 163.34 (C-2''), 138.01 (C-1'''', C-3'''' & C-5''''), 136.80 (C-8), 127.52 (C-9), 125.05 (C-4''''), 122.97 (C-2), 121.35 (C-6), 118.65 (C-5 & C-7), 117.41 (C-2'''' & C-6''''), 113.78 (C-3), 111.83 (C-4), 35.19 (C-2'''), 32.12 (C-4'''), 27.00 (C-1'), 25.44 (C3'''), 24.76 (C-3'), 24.30 (C-2'), 21.53 (3''''-CH3 & 5''''-CH3); C25H28N4SO2 (448.19) 계산값: C, 66.94; H, 6.29; N, 12.49. 실험값: C, 66.91; H, 6.25; N, 12.46. EI-MS (m/z): 448 [M]+, 259 (C13H13N3SO)+, 200 (C12H12N2O)+, 190 (C12H16NO)+, 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+, 156 (C11H10N)+, 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
실시예 10. 4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-((2-에틸-6-메틸)페닐)부탄아미드의 합성
4-클로로-N-(비치환/치환-페닐)부탄아미드로 4-클로로-N-((2-에틸-6-메틸)페닐)부탄아미드를 사용하여 상기 실시예의 방법으로 실시하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
붉은색 무정형 분말; 수율: 91%; 융점 98-99 ℃; 분자식: C26H30N4SO2; 몰중량: 462 g/mol; IR (KBr, cm-1): υ 3286 (N-H str.), 2945 (C-H 방향족 str.), 1672 (C=O str.), 1650 (C=N Str.), 1599 (C=C 방향족 str.), 1517, 1478, 1441 (옥사디아졸 str.), 1159 (C-O-C str.), 689 (C-S str.); 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.80 (s, 1H, NH-1), 7.95 (s, 1H, CONH), 7.51 (br.d, J = 9.3 Hz, 1H, H-7), 7.34 (br.d, J = 9.7 Hz, 1H, H-4), 7.18 (dist.d, J = 8.9 Hz, 1H, H-5''''), 7.14 (br.s, 1H, H-2), 7.12-7.11 (m, J = 2H, H-3'''' & H-4''''), 7.07 (br.t, J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 6.97 (br.t, J = 8.5 Hz, 1H, H-5), 2.89-2.74 (m, 6H, CH2-1', CH2-3' & CH2-4'''), 2.44 (q, J = 9.0 Hz, 2H, 2''''-CH 2 CH3), 2.42 (t, J = 9.7 Hz, 2H, CH2-2'''), 2.15 (quintet, J = 8.8 Hz, 2H, CH2-2'), 2.11 (s, 3H, 6''''-CH3), 2.01 (quintet, J = 8.9 Hz, 2H, CH2-3'''), 1.12 (t, J = 9.0 Hz, 3H, 2''''-CH2 CH 3 ). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 174.21 (C-1'''), 164.54 (C-5''), 162.78 (C-2''), 142.20 (C-1''''), 136.81 (C-8), 136.33 (C-2'''' & C-6''''), 128.51 (C-4''''), 128.29 (C-5''''), 127.51 (C-9), 126.80 (C-3''''), 122.95 (C-2), 121.36 (C-6), 118.70 (C-7), 118.66 (C-5), 113.51 (C-3), 111.84 (C-4), 36.23 (C-2'''), 31.24 (C-4'''), 26.40 (C-1'), 25.04 (C-3'''), 24.23 (C-3'), 24.01 (C-2'), 22.83 (2''''-CH 2 CH3), 17.83 (6''''-CH3), 14.30 (2''''-CH2 CH 3 ); C26H30N4SO2 (462.21) 계산값: C, 67.50; H, 6.54; N, 12.11. 측정값 C, 67.47; H, 6.50; N, 12.07. EIMS (m/z): 434 M]+ , 259 (C13H13N3SO)+ , 204 (C13H18NO)+, 200 (C12H12N2O)+ , 186 (C12H12NO)+, 184 (C12H12N2)+ , 156 (C11H10N)+ , 143 (C10H9N)+, 130 (C9H8N)+, 91 (C6H5N)+, 77 (C6H5)+.
시험예 1. 시험관 내 우레아제 저해 활성
인간 우레아제는 비싸고, 시험관 내 연구에 적합하지 않기 때문에 작두콩(jack bean) 우레아제를 이용하여 실험을 실시하였다. 작두콩 우레아제 활성은 Weatherburn 및 Raza 등에 의해 인도페놀 방법으로 생성된 암모니아의 양을 측정하여 결정하였다. 효소(잭 콩 우레아제, 5 U/mL) 20 μL 및 인산칼륨 완충액 50 μL(100 mM 우레아, 10 mM K2HPO4, 1 mM EDTA 및 10 mM LiCl, pH 8.2) 중의 실시예 화합물 20 μL를 포함하는 반응 혼합물을 96-웰 플레이트에서 37℃로 30분간 배양하였다.
각 웰에 50 μL의 페놀 시약(1%, 페놀 w/v 및 0.005 % w/v 니트로푸르시드 나트륨) 및 50μL의 알칼리 시약(0.5%, w/v NaOH 및 0.1% 차아염소산 나트륨 NaOCl)을 각각 50 μL의 페놀 시약(1%, 페놀 w/v 및 0.005 % w/v 니트로푸르시드 나트륨)을 첨가하였다. 마이크로플레이트 판독기(OPTI Max, Tunable)를 사용하여 10분 후에 625 nm에서 흡광도를 측정하였다. 모든 반응은 3회 수행하였으며, 우레아제 저해 활성은 하기 식(1)에 따라 계산하였다.
식 (1)
우레아제 활성 저해율(%) = (ODcontrol - ODsample×100)/ODcontrol)
식 중에서, ODcontrol 및 ODsample은 각각 시료가 없을 때와 존재할 때의 광학 밀도를 의미한다. 티오우레아제는 우레아제의 표준 저해제로 사용되었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 10의 화합물은 작두콩(Canavalia ensiformis)의 우레아제의 강력한 저해제로 나타났다. 4-에톡시페닐기를 갖는 실시예 1은 2-에틸페닐기를 갖는 실시예 2의 활성과 유사한 활성을 나타내었다. 이는 4-에톡시 또는 2-에틸기를 갖는 페닐고리가 효소의 활성 부위에 거의 유사하게 행동함을 나타낸다. 한편, 4-에틸페닐기를 갖는 실시예 3은 IC50가 0.0175±0.0065μM로 나타나 가장 강력한 화합물인 것으로 평가되었다. 이는 효소 활성 부위와 4-에틸페닐기의 적절한 상호작용 때문일 수 있다. IC50가 4.7455μM인 표준 티오우레아와 비교하여 낮은 활성을 나타내는 것이 확인되었다. 합성된 화합물의 우레아제 저해 활성 결과는 측정된 다양한 아릴 잔기에 대한 우레아제 활성 민감도가 합리화될 수 있음을 보여준다.
| 화합물 | 우레아제 IC 50 ± SEM (μM) |
| 실시예 1 | 0.0523 ± 0.0044 |
| 실시예 2 | 0.0542 ± 0.0211 |
| 실시예 3 | 0.0175 ± 0.0065 |
| 실시예 4 | 0.0717 ± 0.0152 |
| 실시예 5 | 0.0323 ± 0.0119 |
| 실시예 6 | 0.1017 ± 0.0299 |
| 실시예 7 | 0.2002 ± 0.0122 |
| 실시예 8 | 0.0251 ± 0.0083 |
| 실시예 9 | 0.1244 ± 0.0318 |
| 실시예 10 | 0.0375 ± 0.0058 |
| 티오우레아 트리톤X | 4.7455 ± 0.0546 |
위치 이성질체인 실시예 4, 실시예 5 및 실시예 6 중에서 3-메틸페닐기를 갖는 실시예 5는 2-메틸페닐기를 갖는 실시예 4 보다 우수한 활성을 가졌으며, 유사한 활동을 나타내었다. 한편, 메틸기가 4-위치에 위치한 페닐기는 활성이 다소 감소되는 것으로 나타났다. 이는 메틸기가 오르소- 또는 파라- 위치보다 메타-위치에 존재할 때 효소와 보다 효과적인 상호작용이 이루어짐을 나타낸다.
시험예 2. 동력학 연구(Kinetic study)
동력학 분석은 저해 모드를 결정하기 위해 수행하였다. IC50 값에 기초하여 가장 낮은 실시예 3을 선정하여 실시하였다. 반응 속도는 실시예 3을 여러 농도(0.0, 0.017, 및 0.034 μM)의 존재하에 우레아 농도를 변화시키면서 수행하였다. 우레아제 동력학 연구에서 우레아 농도는 100, 50, 25, 12.5 및 6.25 mM로 실시하였으며, 나머지 과정은 우레아제 저해 분석 프로토콜에 기술된 방법으로 실시하였다. 최대 초기 속도는 분당 간격으로 효소 첨가 후 10분까지의 흡광도의 초기 선형 부분으로부터 결정하였다. 효소의 저해 유형은 속도의 역(1/V) 대 기질의 농도 1/[S] mM-1의 라인웨버-버크 플롯(Lineweaver-Burk Plot)으로 분석하였다. EI 해리 상수 Ki는 1/V 대 저해 농도의 2차 플롯에 의해 결정되었다. 우레아제 활성은 Saeed 등이 공개한 인도페놀 방법을 사용하여 암모니아 생산을 측정하여 결정되었다. 결과(최소 흡광도 변화)는 SoftMaxPro를 사용하여 처리하였다.
상이한 화합물의 농도 하에서, 1/V 대 1/[S]의 라인웨버-버크 플롯에 의한 효소 동력한 연구는 일련의 직선을 보여주었다(도 3A). 실시예 3의 화합물이 제2사분면 내에서 교차하는 것이 확인되었다. 저해제의 증가된 투여량에 따라 Vmax는 감소하였으며, Km은 변화가 없었다. 저해제의 농도에 대한 기울기의 2차 플롯은 효소 저해 해리 상수(Ki)를 나타낸다(도 3B).
표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예에 따른 화합물이 우레아제를 비경쟁적으로 저해하여 효소 저해제 복합체를 형성하는 것을 나타낸다.
| 투여량 | Vmax(△A /Min) | Km(mM) | 저해 타입 | Ki(μM) |
| 0.00 | 0.001724017 | 5.9 | Non-competitive | 0.003 |
| 0.017 | 6.11923×10-5 | 5.9 | ||
| 0.034 | 4.59941×10-5 | 5.9 |
Vmax는 반응속도, Km은 Michaelis-Menten 상수, Ki는 EI 해리 상수임
시험예 3. 전산 방법론
시험예 3.1 단백질 데이터 뱅크에서 작두콩 우레아제 검색
작두콩(C. ensiformis) 우레아제의 구조는 PDBID 4H9M을 갖는 단백질 데이터 뱅크(PDB)로부터 1.52 해상도로 얻었다(https://www.rcsb.org/structure/4h9m). 액세스된 수용체 분자는 UCSF Chimera 1.10.1 툴을 사용하여 추가적으로 최적화하였다. 라마찬드란 플롯 및 값은 PDB에서 생성하였다. 수용체 단백질, α-나선, β-시트, 코일 및 턴의 단백질 구조 및 통계 백분율 값은 온라인서버인 VADAR 1.8을 사용하여 예측하였다.
작두콩 우레아제는 상이한 수의 잔기를 가진 테트라 도메인을 갖는 가수분해효소 단백질의 종류이다. 따라서, 두 개의 니켈원자가 표적 단백질의 활성 영역에 존재한다. VADAR 분석 결과, 27% 헬릭스, 31% β 시트 및 41% 코일을 포함하는 단백질 구조로 확인되었다. 라마찬드란 플롯에서는 잭 콩 우레아제의 좌표 중에서 파이(φ) 및 프시(ψ) 각의 정확도가 잔기의 97.5%가 선호하는 지역에 있는 것을 보여주었다.
시험예 3.2 분자 도킹 시뮬레이션
실험을 실시하기 전에 모든 합성 화학 구조를 ACD/ChemSketch 툴로 그리고, mol 포맷으로 생성하였다. 또한, 설계된 화합물은 다음과 같은 기본 매개 변수를 사용하여 UCSF Chimera 1.10.1으로 최적화하였다: 급격한 강하 스텝, 0.02[Å] 스텝 크기를 갖는 100; 공액 구배 스텝, 0.02[Å] 스텝 크기를 갖는 100; 및 업데이트 간격: 10. 마지막으로 Gasteiger 전하는 좋은 구조 형태를 얻기 위해 화합물 구조에서 Dock Prep을 사용하여 추가되었다. VINA Wizard 접근법을 사용한 가상 스크리닝 툴 PyRx를 사용하여 작두콩 우레아제에 대한 분자 배양실험을 모든 합성 화합물(실시예 1 내지 10)에 적용하였다. VINA 검색 공간의 그리드 박스 파라미터 값(X = 10.22, Y = 24.56 및 Z = 46.18)은 결합 입체형태 북석을 최적화하기 위해 디폴트 완전성 값을 8로 조정하였다. 합성 화합물이 검색 공간에서 자유롭게 움직일 수 있도록 결합 포켓 잔여물에 그리드 박스 크기를 조절하였다. 모든 합성된 화합물을 표적 단백질과 별도로 도킹하였다. 모든 도킹된 복합체에서, 최상의 도킹 결과를 얻기 위해 화합물의 구조적 자세를 예리하게 관찰하였다. 생성된 도킹 복합체는 가장 낮은 에너지 결합(Kcal/mol)값 및 구조 활동 관계(SAR) 분석에 기초하여 평가하였다. 모든 도킹된 복합체의 3차원 그래픽 묘사는 UCSF Chimera 1.10.1 및 Discovery Studio (2.1.0) 프로그램을 사용하여 수행하였다.
합성된 화합물-단백질 도킹된 복합체는 최저 에너지값 및 화합물의 상호 작용 패턴에 기초하여 분석하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 합성된 모든 화합물이 우수한 도킹 에너지값을 나타내었고, 우레아제의 결합 포켓에 결합하는 것이 확인되었다.
| 화합물 | 결합 친화성(kcal mol-1) |
| 실시예 1 | -8.3 |
| 실시예 2 | -8.4 |
| 실시예 3 | -8.4 |
| 실시예 4 | -8.5 |
| 실시예 5 | -8.6 |
| 실시예 6 | -9.5 |
| 실시예 7 | -8.6 |
| 실시예 8 | -9.4 |
| 실시예 9 | -8.5 |
| 실시예 10 | -9.1 |
모든 도킹 결합체에서 예측된 에너지값은 유사하였으며, 리간드(실시예 1 내지 10의 화합물)에 따른 현저한 에너지값 차이는 관찰되지 않았다. 선행 연구에서 Autodock의 표준 오차는 2.5 kcal mol-1이다. 따라서 다른 리간드 보다 하나의 리간드를 우선 순위로 두려면, 다른 리간드과 비교하여 2.5 kcal mol- 1이상의 에너지 값을 가져야 한다. 그러나, 상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 모든 도킹된 복합체의 에너지 값은 표준 오차보다 작았다. 이러한 결과는 모든 합성된 리간드의 기본핵이 유사하고, 대다수의 리간드가 신호 에너지가 거의 없고, 유사하고 효율적인 결합 친화성을 갖기 때문인 것으로 확인된다.
화합물-단백질 결합 분석 결과, 실시예 3의 화합물이 표적 단백질의 활성 결합 표켓에 존재한다는 것이 입증되었다. 화합물 도킹된 복합체는 수용체 결합 포켓 내에서 수소 결합 및 소수성 상호 작용을 갖는 양호한 구조적 상태를 나타낸다. 도킹 결과 Asp494, Arg439 및 His593 잔기에서 각각 2 개의 수소 및 단일 소수성 상호 작용이 관찰되었다.
옥사디아졸 고리의 질소는 2.96Å의 결합 거리를 갖는 Arg439와 강한 수소 결합을 형성하였으며, 인돌 고리의 질소는 2.96Å의 결합 거리를 갖는 Asp494와 수소 결합을 형성하였다. 두 아미노산 모두 활성 결합 포켓 부위의 중요한 잔기이다. 본 발명에 따른 실시예 3의 화합물은 우수한 수소 결합 거리를 갖는 표적 구조의 활성 영역 내부에 양호하게 부착되었다. π-π 상호작용은 인돌 고리와 방향족 His593 잔기 사이의 결합 거리 5.01Å에서 관찰되었다(도 5).
시험예 3.3. 결합 포켓 분석
결합 포켓 분석을 통해 합성된 실시예 1 내지 10의 화합물이 니켈 이온에 가까운 표적 단백질의 결합 포켓에서 좁혀짐을 확인하였다. 모든 도킹된 구조는 표적 단백질의 활성 영역 내의 모든 결합 구성을 확인하기 위하여 겹쳐보았다. 도 10A에 나타낸 바와 같이, 합성된 실시예 1 내지 10의 화합물이 결합 주머니 내에서 동일한 위치의 잔기에서 결합되는 것을 확인할 수 있다. 동일한 위치에서의 결합은 도킹 신뢰성 및 예측된 결과를 정당화한다.
시험관 내 분석에 기초하여, 본 발명의 실시예 3의 화합물은 우수한 우레아제 활성 저해 잠재력이 있는 것으로 입증되었고, 도 10B에 나타낸 바와 같이, 치환된 기능성 잔기는 표적 단백질의 활성 영역 내에서 양호한 배위 위치를 나타내었다.
시험예 4. 용혈 활성
합성된 화합물의 세포독성을 확인하기 위해 용혈 검사를 수행하였다. 구체적으로 소 혈청 샘플을 EDTA 내에 모으고, 식염수 (0.9%, NaCl)으로 희석하고, 1000×g으로 10분간 원심분리하였다. 적혈구를 분리하고, pH 7.4 인산 완충액 식염수 (PBS)로 희석하여 현탁액을 제조하였다. 시험 화합물 용액(20 μL, 10 mg mL-1)을 적혈구 현탁액(RBCs suspension) 180 μL와 혼합하고, 실온에서 30분간 항온처리하였다. PBS를 음성 대조군으로 사용하고, Triton 100-X를 양성 대조군으로 사용하였다. 대조군을 3번 반복하여 실험을 수행하였다. 통계 분석은 모든 측정에 대해 마이크로소프트 엑셀 2010을 사용하여 수행하였으며, 결과는 ±SEM으로 표시하였다. 용혈의 %수명은 다음 식(2)를 사용하여 구하였다. 백분율(%) 결과를 표 4에 나타내었다.
식 (2)
용혈 (%) =
[(시료의 흡광도-음성 대조군의 흡광도)/양성 대조군의 흡광도]×100
| 화합물 | 용혈 (%) |
| 실시예 1 | 3.16±0.05 |
| 실시예 2 | 2.41±0.03 |
| 실시예 3 | 0.62±0.02 |
| 실시예 4 | 5.18±0.03 |
| 실시예 5 | 5.92±0.02 |
| 실시예 6 | 3.51±0.04 |
| 실시예 7 | 1.41±0.01 |
| 실시예 8 | 2.63±0.02 |
| 실시예 9 | 7.32±0.03 |
| 실시예 10 | 9.63±0.05 |
| 티오우레아 트리톤X | 89.11±0.01 |
실시예 1 내지 10의 화합물은 적혈구 막에 대해 중간 정도의 독성을 나타내는 것으로 확인되었다. 최대 막 독성은 실시예 실시예 10의 화합물에서 나타났으나, 양성 대조군(티오우레아 트리톤X)에 비해 낮은 용혈을 갖는것으로 나타났다. 실시예 3의 화합물은 최소 독성을 나타내는 것으로 나타났으며, 그 이외에도 실시예 2 및 실시예 8의 화합물이 매우 낮은 독성을 갖는 것으로 확인되었다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
식 중에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 트리할로C1-3알킬이고,
n은 0 내지 3의 정수이다. - 제1항에 있어서,
n은 1인, 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-에톡시페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2-에틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-에틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2-메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(3-메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(4-메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2,4-디메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(2,6-디메틸페닐)부탄아미드;
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-(3,5-디메틸페닐)부탄아미드; 및
4-({5-[3-(1H-인돌-3-일)프로필]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}술파닐)-N-((2-에틸-6-메틸)페닐)부탄아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염. - 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
화학식 1 내지 화학식 3 중에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 트리할로C1-3알킬이고,
n은 0 내지 3의 정수이다. - 제5항에 있어서
상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 염기성 알콜 매질에서 이황화탄소와 반응시켜 제조되는 것인, 제조방법:
[화학식 4]
- 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환은 위장염, 위궤양, 소화성 궤양, 위암, 신장결석, 요로결석, 신우염 및 간성뇌증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약학적 조성물. - 삭제
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 광학이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 우레아제 활성과 관련된 질환 또는 헬리코박터 파일로리 균에 의해 유발되는 질환은 위장염, 위궤양, 소화성 궤양, 위암, 신장결석, 요로결석, 신우염 및 간성뇌증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 식품 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020190076084A KR102446237B1 (ko) | 2019-06-26 | 2019-06-26 | 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
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| KR1020190076084A KR102446237B1 (ko) | 2019-06-26 | 2019-06-26 | 인돌계 옥사디아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도 |
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-
2019
- 2019-06-26 KR KR1020190076084A patent/KR102446237B1/ko active IP Right Grant
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