KR850000240B1 - 이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법 - Google Patents

이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
아미다조[1,2-a]피리딘의 제조 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 분비 억제제 및 세포 보호제로 유용한 일반식(I)의 신규 아미다조[1,2-a] 피리딘 및 그의 약학적으로 무독한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
R₂는 수소, C₁ 내지 C₄ 저급알킬, 트리플루오로메틸,
Ar,-CH₂-할로겐,-CH₂OR8,-CH₂-(SO)n-CH₃,-CH₂N(R4,R5),-CH2-O-CO-R1,-COOR6또는 -CH2CN이고 ;
R3는 C1내지 C4저급알킬, BCN, BOR8,
Figure kpo00002
X는 5-또는 6위치에서 수소, 메틸 또는 염소이고 ;
Z는 O,S,SO,SO2,NH 또는 그룹 T-Ar과
이미다조[1,2-a]피리딘핵의 8위치 사이에서 단일결합을 나타내며 ;
T 는 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C3알킬렌 그룹이고 ;
Ar 은 페닐, 2-,3- 또는 4-페리딜, 2-또는 3-티에닐,X'-,Y'-및/또는 Z'-치환된 페닐을 나타내는데, 여기에서 X'Y'및 Z'는 각각 독립적으로 2,3,4 또는 6위치에서 수소,할로겐,C1내지 C4저급알킬 OCH3또는 CN을 나타내며 ;
B는 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C4알킬렌 그룹이고 ;
n은 0,1 또는 2 이며 ;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 -CH3이거나, R4및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께는 모르폴리노-그룹을 형성하고 ;
R1은 C1내지 C4저급 알킬이며 ;
R6는 수소, -CH3또는 -CH2CH3이고 ;
R8은 수소, -CH3, -CH2CH3또는 페닐이다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐"에는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요도가 포함되는데 프루오로 및 클로로가 바람직하며, "저급"에는 메틸,에틸,프로필,부틸,3급-부틸, 이소프로필,네오펜틸,디메틸부틸등과 같은 탄소수 6까지의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹이 포함되는데, 메틸 및 에틸이 바람직하고; R3의 정위중 BCN 그룹으로는 -CH2CN이 바람직하고; "피리딜"에는 2-,3- 및 4-이성체 및 그의 할로겐- 또는 저급알킬-치환 동족체가 포함되며;"티에닐" 및 "푸라닐"에는 2-및 3-이성체 및 그의 할로겐-및 저급알킬-치환 동족체가 포함되며; "이미다졸릴"에는 2- 및 4-이성체 및 그의 할로겐-및 저급알킬-치환 동족체가 포함된다.
X가 수소가 아닌 경우에는, 이미다조[1,2-a] 피리딘 핵의 5-,6-또는 7-위치중 X는 어디에나 존재 할 수 있다. B 및 T 중 바람직한 것은 메틸렌 또는 에틸렌이다.
바람직한 일반식 (I) 화합물은 R2가 수소, C1내지 C3의 저급알킬, CH2OH,CH2CN,CH2O-CO-CH2N(CH3)2또는
Figure kpo00003
을 나타내며(여기서, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다);
R3는 수소(단 R2는 수소가 아닌 경우), 메틸,
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(여기서 R9는 메틸,에틸,프로필,이소프로필 또는 3급 -부틸을 나타낸다.)중에서 선택되고 ;
X 가 수소를 나타내며,
Z는 O,NH,SO 또는 단일 결합을 나타내고 ;
T 는 탄소수 5까지의 측쇄 또는 직쇄 저급 알킬렌그룹을 나타내며 ;
Ar은 페닐,티에닐,피리딜 또는 X',Y' 및 Z'가 각각 H,Cl,F,CF3,3급-부틸, CF3,OCH3, 및 CN 중에서 선택된 X'-,Y'-,Z'-치환 페닐 그룹 중에서 선택된 화합물이다.
이러한 광범위한 그룹의 바람직한 화합물중, 다음 화합물이 특히 중요하다 ;
R2가 H,CH3,C2H5,i-C3H7또는 CH2OH를 나타내고 ;
Figure kpo00006
X는 수소를 나타내고,
Z는 0,NH 또는 단일 결합을 나타내며,
Figure kpo00007
Ar은 페닐, 0-또는 p-플루오로페닐, p-클로로페닐 또는 2,4,6,-트리메틸페닐을 나타내는 화합물 가장 바람직한 그룹의 화합물은 다음과 같은 화합물이다.
R2는 CH3를 나타내고 ;
R3는 CH2CN 또는 CH2OH를 나타내며 ;
Z 는 O또는 NH를 나타내고 ;
T 는 -CH-를 나타내고
Ar은 페닐, 0-또는 p-플루오로페닐 또는 2,4,6-트리메틸페닐을 나타내는 화합물
다음 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물의 대표적인 예이다 :
1) 2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a] 피리딘:융점 160℃
2) 8-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a] 피리딘;융점 117 내지 118℃
3) 8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a] 피리딘;융점 98℃
4) 8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a] 피리딘;융점 137℃
5) 2-메틸-8-(2-페닐에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 175℃ 내지 177℃
6) 8-(4-클로로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 149℃ 내지151℃
7) 8-벤질설피닐-3-시아노 메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 183℃ 내지185℃
8) 3-시아노 메틸-2-메틸-8-(2-티에닐-메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 155 ℃내지 157℃
9) 3-시아노 메틸-2-메틸-8-(2-피리딜-메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 123℃ 내지 126℃
10) 3-시아노 메틸-2-메틸-8-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 180℃ 내지 181℃
11) 3-시아노메틸-8-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 229℃ 내지 231℃
12) 3-시아노메틸-8-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 153℃ 내지 154℃(분해)
13) 8-(4-3급-부틸벤질옥시)-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 162℃ 내지 164℃
14) 8-벤질티오-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 186℃ 내지 187℃
15) 3-시아노메틸-2-메틸-8-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 177℃ 내지 179℃
16) 8-(4-클로로벤질옥시)-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 185℃ 내지 186℃
17) 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-메틸피발로에이트;융점145℃
18) 8-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 198℃ 내지 200℃(분해)
19) 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-(2-부타노니트릴);융점 134℃ 내지 136℃
20) 8-(4-클로로벤질옥시)-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 211℃내지 214℃
21) 8-벤질옥시-2-에틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 97℃ 내지 99℃
22) 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸설피닐메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 145℃ 내지 147℃
23) 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸티오메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 107℃
24) 8-벤질옥시-3-시아노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-메틸-N,N-디메틸글리시네이트;융점135℃ 내지 137℃
25) 8-(4-시아노벤질옥시)-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 185℃ 내지 187℃
26) 8-벤질옥시-2-시아노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점148℃ 내지 150℃
27) 8-벤질옥시-3-시아노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 162℃ 내지 166℃
28) 8- 벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-메틸아세테이트;융점 133℃
29) 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 185℃ 내지 189℃
30) 3-하이드록시메틸-2-메틸-8-(2-페닐에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 162℃ 내지 163℃
31) 8-벤질옥시-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 199℃ 내지 200℃
32) 3-시아노메틸-2-메틸-8-(2-페닐에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점126℃
33) 3-시아노메틸-2-메틸-8-(1-페닐에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 132℃ 내지 134℃
34) 3-시아노메틸-2-메틸-8-(2-페닐에틸)-이미다도[1,2-a]피리딘;융점 249℃ 내지 251℃(분해)
35) 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-티오아세트아미드;융점 190℃
36) 3-하이드록시메틸-2-메틸-8-(2-페닐에틸)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 117℃ 내지 119℃
37) 3-시아노메틸-2-메틸-8-(3-페닐프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 143℃ 내지 145℃
38) 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-이소프로필-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 136℃
39) 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-에틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 154 내지 156
40) 8-벤질아미노-2,3-2,3-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 172℃
41) 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 163℃ 내지 166℃
42) 8-벤질옥시-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 132℃ 내지 134℃
43) 3-하이드록시메틸-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 151℃ 내지 153℃
44) 8-(4-3급-부틸벤질옥시)-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 188℃ 내지 190℃
45) 3-시아노메틸-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 172℃ 내지 173℃
46) 3-시아노메틸-8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 200℃ 내지 201℃
47) 3-시아노메틸-2-메틸-8-(2,4,6-트리메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 244℃ 내지 247℃(분해)
48) 8-벤질아미노-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 204℃ 내지 205℃
49) 3-시아노메틸-2-메틸-8-(3-티에닐-메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘;융점 159℃ 내지 161℃
본 발명 화합물 제조의 기본 단계는 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의(치환) 이미다조[1,2-a] 피리딘핵을 생성하는 단계이다.
Figure kpo00008
상기 일반식(II) 및 (III)에서
R2,R3,X,Z,T 및 Ar은 전술한 바와 같고,
Z''는 우수한 이탈 그룹,바람직하게는 할로겐,토실,메실등과 같은 반응성 무기 또는 유기 에스테로그룹을 나타낸다.
R2,R3,X 및 Ar에 존재하는 유리 아미노-또는 하이드록시그룹은 보호그룹으로 보호하는 것이 유리하며, 보호그룹은 나중에 제거한다. 바람직하게는 불활성용매 중에서 반응물을 함꼐 가열(예:환류 온도)하여 반응을 수행시킨다. 만일 상기 반응에 R2및 R3가 모두 수소이고 Z''가 염소인 일반식(II)화합물(클로로-아세트알데히드)을 사용하면, 최종 화합물의 R2및 R3는 모두 수소가 된다.
즉
Figure kpo00009
이들 화합물은 본 발명에 포함되는 화합물의 제조에 유용한 중간체로, 예를 들면 하기 방법 C 의 단계<ii>에 사용된다.
만일 R2가 메틸이고 R3가 수소이며 Z''가 염소(클로로아세톤)인 일반식(III)화합물을 사용하면, 다음 일반식의 최종화합물이 수득된다.
Figure kpo00010
Z가 S,0,NR6또는 단일결합을 나타내는 일반식(Ia)의 화합물을 제조하기 위해 다음 방법을 사용한다.
B:
Figure kpo00011
상기 일산식(IV)및 (V)에서
Hal은 Br,Cl 또는 I를 나타내며
Z'''는 수소, 할로겐(Cl,Br,I),OH,SH 또는 NHR6를 나타내며
X,R2,R3,T 및 Ar은 전술한 바와 같다.
반응물과 함께, 유사한 화합물의 제조시와 같은 표준반응조건,예를들어 염기존재하에 불활성용매 중에서 가열한다. Z'''가 할로겐을 나타낼 때는, 구리 촉매를 사용하는 것이 바람직하다. Z'''가 OH,SH 또는 NHR6를 나타낼때는, 구리촉매 존재하 또는 부재하에도 반응시킬 수 있다.
상기 반응 A 및 B 에서 출발 화합물은 공지이거나,표준방법에 따라 수득할 수 있는데, 이중의 일부를 다음에 설명한다.
이 분야 전문가는 숙지하고 있듯이, 치환기 R2및/ 또는R3를 다른 형태로 바꾸는데는 여러가지 표준반응을 사용할 수 있다. 예를 들어 R3가 그룹 BCN을 나타내는 일반식(I) 화합물을 제조하기 위해 다음 방법을 사용할 수 있다.(C 내지 J)
C:R2,X,Z,T및 Ar은 일반식(I)에서 진술한 바와 같으나 R3는 BX''(B는 전술한 바와 같고 X''는 우수한 이탈그룹을 나타낸다)그룹으로 치환된 일반식(I) 화합물을 금속 시아나이드와 반응시켜 목적생성물을 수득한다. 바람직한 이탈그룹은 Si(CH3)2,할로겐,알콕시,아릴옥시,메실,토실,N+(CH3)3J-과 같은 4급 그룹 및 4급 이온이 BF4 -,PF6 -,CF3SO3 -,FSO3 -등과 같은 비-친핵성 반대(counter)이온이 4급 그룹등이다.
또한, 치환반응은 크라운 에테르의 존재하에 수행시킬 수도 있다. 바람직한 금속 시아나이드는 알칼리금속시아나이드이다.
표준조건하에, 예를 들어, 바람직하게는 디메틸포룸아미드 같은 불활성용매중에서 반응물을 가열하여 본 반응을 수행시킨다. 그러나 4급 음이온이 비-친핵성 반대이온인 경우에는, 이 반응을 수성용매 중에서도 수행시킬 수 있다.
본 방법의 출발물질은 표준방법에 의해, 예를들어 4급 요다이드염에 대해 다음과 같이 설명한 바에 따라 수득할 수 있다.
(i)일반식(II)의 화합물을 R3가 수소인 일반식(III)의 화합물과 상기 방법A에 따라 반응시킨다.
(ii)단계(i)에서 생성된 R3수소인 일반식(I)화합물울 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라포름알데히드와 메탈올 중에서 환류온도로 가열하여 반응시킨다.
(iii)단계(ii)에서 생성된 R3가-CH2N(CH3)2를 나타내는 일반식(I)화합물을 CH3I와 반응시켜 목적 메티오다이드를 생성한다.
Figure kpo00012
를 나타내는 일반식(I)화합물을 탈수시킨다. 출발 화합물을 불활성 용매중에서 바람직하게는 감온하에 적절한 탈수제로 처리하여 탈수시킨다. 바람직한 탈수제는(CF3CO)2O(피리딘중),SeO2(트리클로로메탄중),POCl3등이다. 출발화합물은 예를 들어 전술한 바와 같은 방법 및 다음에 예를 들어 설명하는 바와같은 표준방법에 따라 수득할 수 있다.
Figure kpo00013
(I)화합물을 적절한 시아노 화합물, 예를 들어 토실-CH2-NC로 칼륨-3급-부톡사이드 존재하에 처리하면 포밀기는 CN 으로 처리된다.
F:R2,X,T,Z 및 Ar이 일반식(I)에서 전술한 바와 같고 R3가 그룹-BCOOR(에르테르)을 나타내는 일반식(I) 화합물을 적절한 아민, 예를 들어 디메틸알루미늄 아민으로 처리하면 R3가-BCN인 화합물이 생성 된다.
Figure kpo00014
일반식(I)화합물을 표준조건하에 NaOCL로 처리한다.
H:R2,X,T,Z 및 Ar 이 일반식(I)에서 전술한 바와 같고 R3가 그룹 B-CH2NO2를 나타내는 일반식(I) 화합물을 예를 들어 피리딘 중에서 PCL3등으로 환원성 탈수 시켜 목적 니트릴을 생성한다.
[참조 J.Org.Chem.42,3956(1977)]
I:R2,X,T,Z 및 Ar 이 일반식(I)에서 전술한 바와 같고 R3가 H를 나타내는 일반식(I)화합물을 루이스산(예,알루미늄 클로라이드,염화아연,염화붕소등)또는 상전이 (phase transfer) 촉매 존재하에 일반식 Hal-BCN 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00015
(I)화합물을 바람직하게는 래니-니켈을 써서 환원시켜-SCH3-그룹을 수소로 치환시킨다. 출발 화합물은, R3가 수소를 나타내는 일반식(I)화합물을 CH3SCH(Cl)CN과 프리델크라프츠 촉매(예,SnCl4,TiCl4,AlCl3등)를 사용하여 반응시켜 수득할 수 있다. 또한 R3그룹을 (C)내지 (J)에 설명한 대로-B-C N 그룹으로 전환시키는 방법외에, 다음과 같이 달리 변형시킬 수도 있다.
[표 1]
Figure kpo00016
R2의 경우에도 R3와 마찬가지로, (C) 내지 (J)의 방법 및 상기표에 요약된 반응에 의해 다른 R2-치환기로 변형시킬 수 있다.
T가 SO또는 SO2를 나타내는 일반식(I)화합물은,T가 S 를 나타내는 상응하는 화합물을 공지된 방법에 따라 산화시켜 수득할 수 있다.
이 분야 전문가에게는 일부 반응의 순서를 바꿀 수 있는 것은 공지의 사실이다. 예를 들어, 방법(A)에 따라 우선 다음 일반식의 화합물을 제조하여 전술한 R2및 R3그룹의 진위(rearrangement)과정을 거쳐 (B) 단계에 의해 분자를 완결 시킨다.
Figure kpo00017
[실시예 1]
8-벤질옥시-2-메틸-아미다조[1,2-a]피리딘
단계 A : 2-아미노-3-벤질옥시피리딘의 제조
기계적 교반기 및 온도계가 부착된 12ℓ용 삼구(3-neck) 둥근바닥 플라스크에 2.5ℓ의 40% 수산화나트륨 용액, 26.5의 아도젠 464(등록상표) 및 2.5ℓ의 디클로로메탄을 넣는다. 이를 격렬히 교반하고, 여기에 550g의 2-아미노-3-하이드록시피리딘을 가한다. 온도는 38℃이다. 황갈색 혼합물을 25℃로 냉각시켜 677.5g의 벤질클로라이드를 1회에 가하고 혼합물을 2상 분리한다. 하층의 수상을 분리하여 1ℓ의 빙수로 희석한다. 이 용액을 디클로오 메탄(3X15l)으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 합해, 원 디클로로메탄상에 가해,1l의 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 탄산칼륨상에서 건조시킨다.
디클로로메탄 추출물을 여과하여 회전 증발기상에서 농축하여 오렌지및 고체를 생성한다.. 이고체를 1ℓ의 비등 무수에탄올에 용해하고, 여과한다.여액을 냉각하고, 생성된 결정을 여과하여 500ml의 에탄올로 -10℃에서 세척하고 50℃ 진공오븐 중에서 건조시켜 목적물을 생성한다. 마찬가지 방법으로 2-아미노-3-하이드록시 피리딘을 적절한 벤질할라이드와 반응시켜 다음 아미노피리딘을 생성한다.
2-아미노-3-(4-메톡시벤질옥시)-피리딘
2-아미노-3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-피리딘
2-아미노-3-(4-클로로벤질옥시)-피리딘
2-아미노-3-(2-플루오로벤질옥시)-피리딘
2-아미노-3-(4-3급-부틸벤질옥시)-피리딘
2-아미노-3-(2-페닐메톡시)-피리딘 및
2-아미노-3-(3,4-디클로로벤질옥시)-피리딘
단계B:표제 화합물의 제조
기계적 교반기 및 냉각기가 부착된 12ℓ용 삼구 플라스크에 750g의 2-아미노-3-벤질옥시-피리딘(단계A에 따라수득),6.75ℓ의 무수 에탄올(약 3ℓ의 메탄올을 사용할 수도 있다.) 및 360ml의 클로로아세톤을 넣는다. 이 용액을 환류하에 4시간 가열 한다.
180 ml의 클로로아세톤을 추가로 가하고 거무스름한 용액을 환류하에 18시간 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔류하는 거무스름한 오일을 7ℓ의 물에 용해한다. 15% 수산화나트륨으로 용액을 강염기성이 되게하고 염기성화 용액을 디클로로메탄으로 수회(4X1.5l)에 걸쳐 추출한다. 추출물을 합해 염수로 세척하고, 세척한 추출물을 증발시켜 거무스름한 고무상 물질을 생성하고 이를 7ℓ의 디이소프로필에테르와 함께 비등시킨다. 유리솜 마개를 통해 용액을 경사하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 냉 디이소프로필 에테르로 세척한다. 재결정하여 본 실시예의 순수한 생성물(융점 93℃ 내지 95℃)을 수득한다.
마찬가지방법으로, 적절한 2-아미노-3-아릴알킬 옥시피리딘(Acta.Chem.Scand.,23,1791(1969)의 방법에 따라 2-아미노-3-하이드록시피리딘으로부터 합성할 수 있다)과 클로로아세톤을 반응시켜 다음 이미다조[1,2-a]피리딘을 생성한다.
8-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점178℃
2-메틸-8-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 179℃ 내지 180℃
8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, 융점 137℃
8-(3,4-디클로로 벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 117℃내지 118℃
8-(4-클로로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 149℃ 내지 151℃
[실시예 Ⅱ]
8-벤질옥시-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸에스테르
25ml의 1,2-디메톡시에탄중 에틸브로모 피루베이트(19.8g)를 100ml의 1,2-디메톡시에탄중 16.0g의 2-아미노-3-벤질옥시피리딘에 15분에 걸쳐 가한다. 1시간후, 생성된 고체생성물을 여과하여 모아 1,2-디메톡시에탄 및 에티르로 세척한다. 이어서 에탄올 중에서 환류하에 가열한다.
반응액을 냉각시켜, 22ml의 15%수산화나트륨요액을 가하여 염기성으로 만든다. 고체생성물을 에탄올로부터 재결정하여 8-벤질옥시-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산,에틸에스테르(융점 163 내지 167),를 수득한다.
마찬가지 방법으로 적절한 아미노피리딘과 에틸브로모피루베이트를 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
8-(4-메톡시벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸에스테르
8-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸에스테르
8-(4-플루오로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸에스테르
8-(3,4-디클로로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸에스테르
8-(2-프루오로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실산 에틸에스테르
[실시예 Ⅲ]
8-벤질옥시-3-시아노틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘
단계 A:3-클로로-4-옥소펜타노니트릴의 제조
3ℓ용 일구(1-neck)둥근바닥 플라스크에 1ℓ의 디에틸에테르(Et2O)및 100g의 4-옥소펜타노 니트릴을 넣는다. 자기적으로 교반한 용액을 0 ℃내지 5℃ 로 냉각하고 ,HCl/Et20 1적을 가한다음 미리 5℃내지 10 ℃로 냉각한 185ml의 97% SO2Cl2를 한번에 가한다. 빙욕을 치우고 담녹황색 용액을 5분에 걸쳐 열수욕에 의해 20±1℃로 가온한다. 냉수욕에 의해 2 1/2 시간애 걸쳐 20±1℃을 유지한다.담황색용액을 30° 수욕중 회전증발기상에서 80 mm 진공으로 증발시키고, 주의해서 관찰한다. 용매가 거의 제거됐을 때, 거의 투명한 잔사가 오렌지색으로 변하는 순간,플라스크를 신속히 꺼내 1ℓ의 냉 Et2O로 희석한다. 1ml의 SO2Cl2를 가하고 15분간 교반하고 1ℓ의 냉 Et2O로 오렌지색을 희석한다.
에테르용액을 1ℓ의 냉포화 NaHCO3용액으로 세척하고, 이를 냉 CH2Cl2로 추출한다.(2X1/2l).CH2Cl2를 증발시키고, 잔사를200ml의 Et2O에 용해시켜 중탄산염으로 세척한 에테르 용액에 가한다. 에테르를 10%의 냉 NaHSO3용액으로 추출하여(2X1l)버린다. 아황산수소염 용액을 빙욕중에서 냉각하고 25% NaOH를 서서히 가해(약100ml)pH를 7로 하고, 100g의 NaHCO3를 가해 요액을 포화시켜 5X1ℓ의 CH2Cl2로 추출하고, 25g의 K2CO3를 가한뒤 1l의 CH2Cl2로 추출하고, 이 순서를 한번 더 반복한다.(25g K2CO3-1ℓ CH2CL2사용).추출물을 합해 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 갈색-오렌지색 오일을 수득하고 pmr 분석하여, 3-Cl이성체,5-Cl이성체,일부 미지 화합물 및 CH2Cl2를 함유함을 확인한다.
이 오일을, 자켓을 입힌 15-cm비그룩스 칼럼을 통해 0.3mmHg에서 증류하여 3-클로로-4-옥소펜타노니트릴을 수득한다(비점83℃ 내지 93℃)
단계 B:표제 화합물의 제조
15ml의 에탄올중 0.86g의 3-클로로-4-옥소펜타노니트릴,0.92g의 2-아미노-3-페닝메톡시피리딘 및 0.5ml의 트리에틸아민 요액을 16시간 교반하고 농축하여 트리에틸아민 및 에탄올을 제거한다. 잔가를 메틸렌크로라이드에 용해하고 수세한다.메틸렌클로라이드를 농축하고 잔류오일을 20ml의 비등 아세토니트릴에 용해한 다음 여과 냉각하고, 냉각하면서 염화수소/메탄올로 처리하여 0.22g의 목적생성물(융점 163 ℃내지 166℃)을 수득한다.
[실시예 Ⅳ]
8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
단계 A:8-하이드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
7.57ℓ의 에탄올중 2-아미노-3-하이드록시피리딘(1,000g) 및 클로로아세톤(845g)의 혼합물을 환류하에 20시간 가열한다. 대부분의 에탄올을 증류제거하고, 잔류물질을7.57ℓ의 물에 용해한다. 이 용액을 매회 1.2l의 디클로로메탄으로 4회에 걸쳐 추출한다. 추출물을 합해 1ℓ의 물로 세척하고, 이를 수용액과 합한다. 850ml의50% 수산화나트륨을 사용하여 이 용액의 pH를 11.5 내지 12로 조절하고, 이 염기성 용액을 매회 1.2ℓ의 디클로로메탄으로 3회에 걸쳐 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 합해 1ℓ의 H2O오 세척하고, 이를 염기성 용액에 가한다. 이용액을 빙욕중에서 냉각시키고 1.45ℓ의 6N 염산을 사용하여 pH7로 조절한다. 철야정치한후, 생성물을 모아 수세한 다음 건조시킨다. 생성물을 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정하여 중간체를 수득한다.
단계 B: 표제화합물의 제조
150ml의 디메틸포름 아미드 중 15.0g의 8-하이드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(단계 A로부터제조)의 현탁액을 질소대기하에 교반하고 0내지 5℃로 유지시켜, 여기에 5.15g의 50% 나트륨 하이드 라이드-오일 분산액을 10분에 걸쳐 소량씩 가한다. 혼합물을 냉각하며 1/2시간 교반하면 갈색용액이 생성된다. 15.3g의 4-플루오로벤질 클로라이드를 가하고, 용액을 증기욕상에서 1/2시간 가열한다. 용액을 빙욕중에 추가하고 1/2시간후면 갈색용액으로 된다. 용액을 1.5l의 빙수중에 격렬히 교반하며 붓고, 침전을 흡인여과에 의해 분리하여, 세척 건조하며 8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한다.(융점 137℃)
상기 과정에서 적절하게 치환된 벤질 클로라이드를 사용하여, 다음 화합물을 생성한다.
8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 98℃
8-(4-클로로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 149℃
8-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 118℃
2-메틸-8-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,용점 79 ℃내지 80℃
2-메틸-8-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,용점 143℃ 내지 144℃
8-(2,6-디메탈벤질옥시)-2-메탈-이미다조[1,2-a]피리딘
8-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 178℃
2-메틸-8-(2,4,6)-트리메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 160℃ 및
8-(2,6-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
[실시예 Ⅴ]
8-벤질아미노-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
단계 A:2-아미노-3-벤질아미노-피리딘의 제조
2,3-디아미노피리딘(45g),에탄올(500ml),트리에틸아민(42g) 및 벤질브로마이드(70.5g)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 용매를 진공증발시키고 잔사를 크로로포름(500ml)및 물(400ml)사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 실리카셀 플러그를 통해 여과하고 진공증발시킨다. 잔사를 열클로로부탄으로 처리하여 갈색분말을 수득한다.
단계 B:표제화합물의 제조
단계 A의 방법에 따라 수득한 2-아미노-3-벤질아미노 피리딘(17.6g),3-클로로-4-옥소펜타노 니트릴(11.6g)및 메탄올(500ml)을 실온에서 약 1일간 함께 교반한다.메탄올을 진공증발시키고, 잔사를 1N NaOH(350ml) 및 에틸아세테이트(500ml) 사이에 분배시킨다음 유기층을 분리하여 Na3CO3상에서 건조하고 증발시킨다.CHCl를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 갈색 오일을 생성하고 이를 에제르(700ml)에 용해한다. 에테르성 HCl을 사해 목적생성물의 HCl염을 침전시킨다. 메탄올로부터 재결정하여 순수한 HCl염을 수득하는데 이를 목적생성물로 변형시킨다.(융점 204℃ 내지 205℃)
[실시예 Ⅵ]
8-벤질옥시-2-메톡시카보닐-3-메틸-이미다조[1,2-a] 피리딘
200ml의 DME(디멘탈에탄)중 2-아미노-3-벤질옥시-피리딘(20g)의 탁한 황색 용액에 100ml DME 중 메틸 3-브로모-2-옥소-부티레이트(19.5g)용액을 가한다. 프라스크를 질소로 세척하고 밀폐하여 실온에서 43시간동안 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 고체를 에테르(200ml)로 세척하면 연황갈색 분말(융점 150℃)이 생성된다.이 중간체 34g을 300ml의 메탄올에 용해시키고, 교반시킨 다음 펠리트형의 분자체(3A형)(25g)를 가한다. 혼합물을 질소 대기하에 20시간 동안 환류가열한다. 체(미세분말)를 여과해내고 여액을 증발시킨다. 고체를 에틸아세테이트로 처리하고 이 혼합물을 거의 농축 건고 시킨다. 300ml의 에테르를 가하고 혼합물을 수분간 교반한다. 고체를 여과하여 에테르로 세척한다. HBr-염으로 수득된 생성물의 융점은 147.5 ℃내지 149 ℃(분해)이다
HBr 염을 클로로포름, 에테르 및 10% 수성 NaHCO3사이에 분배시켜 유리염기를 수득한다. 연회색 분말을 수득하여 에테르(100ml)로 처리하고,여과한 다음 에틸아세테이트로 부터 재결정하여 순수 생성물(융점 108.5 ℃내지 109.5℃)을 수독한다.
[실시예 Ⅶ]
8-(2-플루오로벤질옥시)-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
단계 A:8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸에스테르의 제조
25.0g의 2-아미노-3-(2-플루오로벤질옥시)-피리딘,20.5g의 에틸2-클로로아세토아세테이트,10.0g의 중탄산나트륨 및 250ml의 디메톡시에탄의 혼합물을 환류하에 48시간 가열한다. 5.0g의 에틸 2-클로로아세토아세테이트를 추가로 가하고 24시간 더 환류시켜 또 다시 5.0g을 가하고 66시간 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 흡인여과한다.고체를 모아 테트라하이드로 푸란으로 세척하고, 여액 및 세척물을 합해 진공증발시켜 거무스름한 오일을 수득한다.
격렬하게 교반하며 헥산(200ml)을 오일에 가하고, 생성된 침전을 여과한다. 이 고체에 격렬하게 교반하며 아세토니트릴(50m)및 디이소프로필에테르(200ml)를 가한 다음 반시간 계속해 교반한다. 현탁된 고체를 여과하여 아세토니트릴로부터 결정화하여 목적에스테르를 수득한다.
2-아미노-3-(2-플루오로벤질옥시)-피리딘대신에
2-아미노-3-(4-메톡시벤질옥시)-피리딘
2-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)-피리딘,
2-아미노-3-(4-클로로벤질옥시)-피리딘,
2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-피리딘
2-아미노-3-(2-피리딜-메톡시)-피리딘 및
2-아미노-3-벤질옥시-피리딘을 사용하여 거의 같은 방법에 따라 다음 화합물의 에틸 에스테르를 제조한다.
8-(4-클로로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산,
8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산,
8-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틱-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산,
2-메틸-8-(2-페닐애톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산,
2-메틸-8-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산,
2-메틸-8-(2-피리딘-메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산,
2-메틸-8-벤질옥시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산,
단계 B:표제화합물의 제조
200ml의 테트라하이드로푸란(THF)중 1.56g의 리툼 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 빙냉하고 여기에 15.0g의 8-(2-플루오오벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸에스테르를 소량씩 가해 온도를 10 ℃이하로 유지한다.
0내지 5℃에서 1시간 더 교반한후,1.6ml의 물을 0내지 10℃에서 적가하고 이어서 1.6ml의 15% 수성수산화나트륨,4.8ml의 물을 차례대로 가한다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온하고 규화 유리깔대기중에서 흡인여과한다. 깔때기중에 남는 고체를 200ml의 열 테트리하이드로푸란 및 4X150ml의 열 클로로포름으로 완전히 세척한다. 여액 및 세척물을 합해 진공 증발시키고 고체 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화하여 목적화합물을 수득한다(융점 151 내지 153℃)
적절한 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸에스테르를 사용하여 단계 B의 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다.
8-(4-믈로로벤질옥시)-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 211℃ 내지 214℃
8-(4-플루오로벤질옥시)-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
3-하이드록시메틸-8-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 181 ℃내지 185℃
3-하이드록시메틸-2-메틸-8-(2-메틸 에록시)-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 162 ℃내지 163℃
8-벤질옥시-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a] 융점 132℃ 내지 134℃
3-하이드록시메틸-2-메틸-8-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘
3-하이드록시메틸-2-메틸-8-(2-피리딜)-메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 185 내지 186℃ 및
8-벤질옥시-3-하이드록시메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 164℃ 내지 170℃
[실시예 Ⅷ]
3-시아노메틸-2-메틸-8-(페닐프로폭시)-이미다조[1,2-a]피리딘
5.3g의 2-아미노-3-(3-페닐프로폭시)-피리딘,3.2g의 3-클로로-4-옥소펜타노니트릴,2.0g의 중탄산나트륨 및 50ml의 디메톡시에탄의 혼합물을 24시간 환류 가열하고, 실온에서 66시간 교반한다. 용매를 진공하헤서 제거하고 갈색잔사를 100ml의 메틸클로라이드에 가하여 여과하고, 탄산칼륨 상에서 건조하고 진공증발시켜 갈색 고무상 잔사를 생성한다. 처음에는 클로로포름을 다음에는 1:1클로로포름/에틸아세테이트로 바꾸어 사용하여 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그래피 한다. 초기용출물을 합해 증발시키고 생성된잔사를 이소프로필에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.(융점 143℃ 내지 145℃)
[실시예 Ⅸ]
8-벤질옥시-2-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
150ml의 테트리하이드로푸란중 1.5g의 리툼 알루미늄 하이드라이드의 현탁액을 빙냉하고 여기에 15.0g의 8-벤질옥시-이미다조[1,2-a]피리딘-2카복실산 에틸에스테르(실시예II에 따라 수득한)를 소량씩 가해온도를 10℃이하로 유지한다.0℃내지 5℃ 에서 다시 1시간 교반한 후, 0℃내지 10℃에서 1.5ml의 물을, 이어서 1.5ml의 15% 수성 수산화나트륨 및 4.5ml의 물을 차례로 가한다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온하고 규화 유리깔때기 중에서 흡인여과 한다. 깔때기 중에 남는 고체를 4X200ml의 열 클로로포름으로 완전히 세척한다.
여액 및 세척물을 합해 진공 증발시켜 표제화합물(융점 138℃ 내지 140℃)을 수득한다.
2-하이드록시메틸-8-(4-메톡시벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘
8-(4-플루오로벤질옥시)-2-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
2-하이드록시메틸-8-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘
8-(3,4-디클로로벤질옥시)-2-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
8-(2-플루오로벤질옥시)-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,
[실시예 Ⅹ]
8-벤질옥시-2-하이드록시메틸-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 및
테트라하이드로푸란(THF)(200ml)중 LiAlH4(1.03g)의 현탁액을 빙냉하고, 여기에 실시에 VI에 따라 수득한 8-벤질옥시-2-메톡시 카보닐-3-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(13.3g)을 수회로 나누어 20분에 걸쳐 가한다. 온도를 8℃이하로 유지시킨다. 다 가한 뒤, 30분간 계속해서 냉각한후, 실온에서 다시 1시간 교반한다. 6mg의 LiAlH4를 더 가하고 1시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 3℃로 냉각하고, 교반시키면서 1.09ml의 물, 이어서 1.63ml의 10% 수성NaOH및 마지막으로 3.27ml의 물을 가한다. 생성된 혼합물을 빙욕상에서 5분간, 실온에서 5분간 교반한다음 여과한다. 고체를 2X100ml의 열 THF로 세척하고 세척액을 원여액에 가한다. 용액으로 부터 용매를 제거하여 갈색 분말을 생성하고 이를 150ml의 CHCl3중에서 1시간 연마시킨다. 여과세척한 후에 약간 불순한 생성물을 수득한다.(융점 172℃ 내지 175℃ )
[실시예 XI]
8-벤질옥시-2-클로로메틸-3-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 IX의 생성물(9.35g)을 50ml의 CHCl3에 현탁시킨다. 교반 현탁액을 냉각하고, 5ml의 CHCl3중 티오닐 클로라이드(8.3g)용액을 5분에 걸쳐 가해 온도를 20℃ 이하로 유지한다. 연회색 슬러리를 수득하여 이를 수성 NaHCO3(25ml의 1.1M용액),얼음 및 CHCl3의 혼합물 중에 부어 급냉시킨다. 물,수성NaHCO3및 CHCl3를 가하고 450ml의 유기상 및 500ml의 수성상으로 이루어진 생성혼합물을, 고체가 다 용해 될때까지 교반한다.상을 분리하고 수성상을 CHCl3로 추출한다. 유기상을 합해 염수(2X300ml)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 제거하여 잔사를 수득하고 이를 100ml의 에테르 중에서 연마시킨다. 고체를 여과하고 세척하여 목적물을 수득한다.(융점 163℃ )
[실시예 XII]
8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
1ℓ용 플라스크에 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(114g)(실시예IB로 부터),디메틸 아민 하이드로클로라이드, 파라포름알데히드(15.23g) 및 메탄올(450ml)을 넣고 , 혼합물을 교반하면서 1.5시간동안 환류한다. 혼합물을 비등시킨 후,3/4시간동안 공기중에 방치한다. 실온으로 냉각시키고 농염산(45ml)으로 처리한 후,혼합물을 18시간 교반하고, 여과한 후 새성된 농후한 백색 고체를 메탄올 및 200ml의 무수에테르로 세척하고 건조시킨다.(목적화합물의 하이드로클로라이드염의 융점 210 내지 211℃ )
적절한 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물과 디메틸아민 하이드로클로라이드 및 파라 포름알데히드를 상술한 방법에 따라 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
3-디메틸아미노메틸-8-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점125 ℃ 내지 127℃
3-디메틸아미노메틸-2-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 76 내지 78℃
3-디메틸아니노메틸-8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 108 내지 109℃
8-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-디메틸아미노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 103 내지 104℃
3-디메틸아미노메틸-2-메틸-8-(2-페닐에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 110 내지 111℃
8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 HCL염,융점 192 내지 194℃ 및 상응하는(예,8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘) 2-하이드록시 메틸 동족체, 융접 140 내지 143℃
[실시예 XIII]
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
단계 A:8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드의 제조
실시예 XII로부터의 8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘하이드로클로라이드(1.325g)를 4.5ℓ의 열수에 용해한다. 50% NaOH 용액을 가하여 강염기성으로 만든다. 냉각한 혼합물을 디클로로메탄(3X1.5l)으로 추출하고,추출액을 합해 염수(1.5ℓ)로 세척한다. 디클로로메탄 추출물을 회전 증발기상에서 농축한다. 잔류오일을 2.5ℓ의 에탄올에 용해한다. 교반하면서 용액을 냉각하고 메틸 요다이드(232ml)를 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 계속 교반하며 실온으로 철야 가온한다. 약 18시간 교반한 후 백색 침전을 모아 1.5ℓ의 에탄올 및 3ℓ의 에테르로 세척한다. 생성물은 다음 단계에 바로 사용할 수 있다.
실시예 XII에서 수득한 3-디메틸아미노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 메틸요다이드와 상술한 방법에 따라 반응 시켜 다음의 4급염을수득한다.
3-디메틸아미노메틸-8-(4-메톡시-벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드, 융점 159 내지 160℃
3-디메틸 아미노 메틸-2-메틸-8-(3-트리플루오로메틸-빈질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘, 다이드 융점 177 내지 179℃
3-디메틸아미노메틸-8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드, 융점 200 내지 201℃
8-(3,4-디클로로벤질옥시)-3-디메틸아미노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드 융점 224 내지 231℃
3-디메틸아미노메틸-2-메틸-8-(2-페닐에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드, 융점 125 내지 126℃
8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드,융점 185 내지 189 ℃ 및
8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-2-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드, 융점 162 내지 166℃
단계 B: 표제화합물의 제조
8.4ℓ의 디메틸포름아미드중 단계 A의 메티오다이드(1.552g)및 나트륨 시아나이드(310g)의 혼합물을 증기욕에서 1시간 동안 교반 및 가열한다.암갈색 반응혼합물을 30l의 빙수중에 붓고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 갈색 고체생성물을 모아 냉수로 세척하여 건조시킨다. 이물질을 3.8ℓ의 열메탄올에 용해시키고 강산성이 될때까지 염화수소 기체로 처리한다. 혼합물을 냉각하고 생성물을 모은다. 메탄올,아세토니트릴 및 최종적으로 에테르로 세척한 후, 하이드로-블로라이드염으로서 표제생성물을 수득한다.
염을 물중에 재현탁시키고10% 수산화나트륨으로 강알칼리성으로 만든다. 생성물을 디클로로 메탈(3X25ℓ)으로 추출하고 추출물을 합해 회전증발기상에서 농축한다.잔사를 3.6ℓ의 열아세토니트릴에 용해하고, 생성된 용액을 유리솜플러그를 통해 여과하고 여액을 철야 냉동시킨다. 목적생성물을 냉아세토니트릴로 세척한다.(융점 163 내지 166℃ )
실시에 XIII A에 나열된 4급 염에 디메틸포름아미드,디메틸 설폭사이드,에탈올등과 같은 적절한 용매를 사용하여 상기 방법에 따라 다음 화합물을 수득한다. ;3-시아노메틸-8-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
3-시아노메틸-2-메틸-8-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘
3-시아노메틸-8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
3-시아노메틸-8-(3,4-디클로로벤질옥시-2-메틸-8-(2-페닐에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, 및
8-벤질옥시-3-시아노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
[실시예 14]
3-클로로메틸-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 VII 로 부터의 8-(2-플루오로벤질옥시)-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 및 포스포릴클로라이드(15ml)의 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한다.과량의 포스포릴클로라이드를 진공증류 제거하고,잔사를 열 에탄올성 HCl에 용해하고, 혼합물을 여과하여 표제화합물을 하이드로클로라이드염으로서 수득한다.
실시예 VII에 따라 수득한 다른 3-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 을 상술한 바와같이 반응시켜 다음 3-클로로메틸-화합물의 하이드로클로라이드염을 수득한다.
8-(4-클로로벤질옥시)-3-클로로메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,
3-클로로메틸-8-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,
3-클로로메틸-8-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,
3-클로로메틸-2-메틸-8-(2-페닐에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘
8-벤질옥시-3-클로로메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,
3-클로로메틸-2-메틸-8-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
3-클로로메틸-2-메틸-8-(2-피리딜-메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘 및
8-벤질옥시-3-클로로메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,
[실시예 15]
3-시아노메틸-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
실시예14로부터의 3-시아노메틸-8-(2-플루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드(1.3g), 시안화칼륨(1.6g)및 디메틸설폭사이드(20ml)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다.
혼합물을 200ml의 냉수중에 붓고 2X150ml의 디클로로메탄으로 추출하여, 유기추출물을 합해 탄산 칼륨상에서 건조하고, 혼합물을 여과한 다음 여액을 진공증발시킨다.액체잔사를 실리카겔(30g)상에 크로마토그래프하고 에틸아세테이트-디클로로메탄으로 용출시키고, 생성물을 함유하는 분획을 진공증발 시킨 다음 잔사를 아세토니트릴로 부터 결정화하여 목적화합물(융점 172 내지 173℃ )을 수득한다. 마찬가지 방법으로 실시예 14에서 수득한 여러가지의 3-크로로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 사용하여,다음 3-시아노 메틸-화합물을 제조한다.
8-(4-클로로벤질옥시)-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 185 내지 186℃
3-시아노메틸-8-(4-프루오로벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 200 내지 201℃
3-시아노메틸-8-(4-메톡시벤질옥시)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 159 내지 160℃
3-시아노메틸-3-메틸-8-(2-페닐에톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 125 내지 126℃
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 163 내지 166℃
3-시아노메틸-2-메틸-8-(4-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 180 내지 181℃
3-시아노메틸-2-메틸-8-(2-피리딜-메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘,융점 123 내지 126℃
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
[실시예 16]
8-벤질옥시-2-클로로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
8-벤질옥시-2-하이드로시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(2g)및 포스포릴클로라이드(10ml)의 혼합물을 증가욕상에서 1시간동안 가열한다. 과량의 포스포릴 클로라이드를 진공하에서 증류제거하고, 고체잔사를 아세토니트릴로 연마하고,혼합물을 여과하여 표제생성물을 하이드로클로라이드염으로써 수득한다.
실시예 9에 따라 수득한 2-하이드록시메틸-화합물을 사용하여 거의 같은 방법으로 다음 2-클로로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드염을 수득한다.
2-클로로메틸-8-(4-메톡시벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
2-클로로메틸-8-(4-플루오로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
2-클로로메틸-8-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
2-클로로메틸-8-(3,4-디클로로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
2-클로로메틸-8-(2-플루오로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
[실시예 17]
8-벤질옥시-2-시아노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
1.79g의 8-벤질옥시-2-클로로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,0.90g의 시안화나트륨 및 15ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 증기욕상에서 1.5시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 진공증발시켜, 그 잔사를 클로로포름(50ml)에 녹이고, 실리카젤페드를 통해 여과하고,여액을 진공증발시킨 후 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 표제화합물(융점 148 내지 150℃ )을 수득한다.
실시예 16로 부터의 적절한 클로로메틸 이미다조[1,2-a]피리딘을 적절한 용매 중에서 알칼리금속 시아나이드오 마찬가지 방법으로 반응시켜 다음 화합물을 수득한다.
2-시아노메틸-8-(4-메톡시벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
2-시아노메틸-8-(4-플루오로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
2-시아노메틸-8-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
2-시아노메틸-8-(3,4-디클로로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
2-시아노메틸-8-(2-플루오로벤질옥시)-이미다조[1,2-a]피리딘,
[실시예 18]
8-벤질옥시-3-시아노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-메틸-N,N-디메틸 글리시네이트
실시예 13에 따라 수득한 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-하이드록시메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(5g),트리에틸아민(2.6ml)및 테트하이드로푸란(!00ml)의 빙냉 혼합물에 테트하이드로푸란(15ml)중 디메틸글리실클로라이드(2.1g)용액을 1시간에 걸쳐 적가하고, 플라스크를 실온으로 가온하며 혼합물을 1시간 더 교반한다. 용매를 진공증발시키고,잔사를 500ml의 클로로포름에 용해하고 2X200ml의 포화중탄산 나트륨냉수용액으로 세척한다. 세척한 유기 추출액을 진공 증발시키고 잔사를 아세토니트릴-톨루엔으로부터 재결정하여 표제화합물(융점 135 내지 137℃ )을 생성한다.
[실시예 19]
8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-(2-부타노니트릴)
11.1g의 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-[1,2-a]피리딘,4.36g의 브르모메탄 9.1g의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 0.2몰의50% 수산화나트륨용액 및 200ml의 디클로로메탄의 혼합물을 48시간동안 교반하고, 염수로 2회 세척하여 진공증발시킨다.잔사를 50ml의 디클로로메탄에 교반하면서 용해하고 250ml의 에틸 아세테이트로 서서히 처리한다. 여과한 후, 용액을 목탄으로 처리하여 여과하고, 진공증발시키고 실리카겔상에 크로마토그래프하여 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨 다음,이소프로필에테르로부터 결정화하여 목적생성물(융점 134℃ 내지 136℃ )을 수득한다.
[실시예 20]
8-벤질옥시-3-(2-하이드록시에틸)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
26g의 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,50ml의 15% 수산화나트륨 용액, 100ml 의 물 및 100ml의 에탄올의 용액을 6시간동안 환류가열한다. 반응혼합물을 증류하여 100ml의 증류액을 모은다. 수성성분을 디클로로메탄으로 2회 세척하고 6N 염산으로 처리하여 pH 6이 되도록 한다. 여과하여 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트산을 수득한다. 2.0g의 수득된 산을, 100ml의 테트라하이드로푸란중 1g의 리튬 알루미늄하이드라이드에 가하고 실온에서 5시간 교반한다. 반응혼합물을 1ml의 물, 1ml의 15% 수산화나트륨용액,이어서 3ml의 물오 처리한다. 염을 여과하고, 여액을 증발시킨 다음 아세토니트릴로부터 재결정시켜 표제 생성물을 수득한다.(융점 134 내지 138℃ )
[실시예 21]
[8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-메틸]-N,N-디메틸카바메이트나트륨 하이드 라이드(0.26g) 및 8-벤질옥시-3-하이드록시메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(2.7g)의 디메틸포름아미드(15ml)중 혼합물을 증기욕중에서 4분간 가열한다. 디메틸카바모일클로라이드(1.2ml)를 가하고 혼합물을 2.75시간동안 교반한다.물(125ml)을 가하고, 고체 생성물을 모아 에탄올로부터 재결정하여 표제화합물을 수득한다(융점 123 내지 125℃ )
[실시예 22]
8-벤질티오-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
단계A:N,N-디메틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일) 티오카바메이트 제조
160ml의 물중 13.0g의 86% 수산화칼륨 용액을 빙냉하고 여기에 29.6g의 8-하이드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 가하고 혼합물을 0내지 5 에서 0.5시간동안 교반한다. 여기에 80ml의 테트라하이드로푸란중 33.0g의 디메틸티오카바모일 클로라이드용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분동안 더 교반한 다음 5℃로 냉각하고 흡인여과하여 황색고체를 생성한다. 이고체를 클로로포름(1ℓ)에 용해하여 탄산칼륨상에서 건조하고 목탄으로 처리하여 실리카겔 패드를 통해 여과하고 여액을 진공하에서 증발시킨다. 점착성의 갈색 잔사를 비등시킨 1.5ℓ의 틀루에 용해하고 용액을 125ml로 진공 농축시켜 냉각한다. 침전된 결정을 여과분리하여 틀루엔으로부터 재결정하여 N,N-디메틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티오카바 메이트를 수득한다.
단계 B: N,N-디메틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카바모티오 에이트의 제조
온도계,환류 콘덴서 및 13.0g의 N,N-디메틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티오카바메이트를 함유하는 고체-부가 어뎁터가 부착된 250ml용 삼구 플라스크에 150ml의 디페닐에테르를 넣고, 질소로 장치를 세척한다.질소기류를 서서히 통과시키면서 플라스크를 가열한다. 디메틸에테르의 온도240℃에서 이르렀을 때,
N,N-디메틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)티오카바메이트를 고체-부가 어뎁터를 통해 한번에 가하고, 혼합물을 45분간 환류 가열 한다. 혼합물을 50℃ 로 냉각하고 교반하면서 850ml의 헥사중에 서서히 부어, 혼합물을 16℃ 로 냉각하고 이온도로 16시간동안 유지한다.혼합물을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 부터 결정화시켜 N,N-디메틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카바모티오에이드를 수득한다.
단계 C: 8-벤질티오-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
장치중에 질소대기를 유지시키면서 10.0g의 N,N-디메틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)카바모티오에이트,3.0g의 85% 수산화칼륨 및 250ml 에탄올의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 장치중에 질소대기를 유지시킨다.혼합물을 실온으로 냉각한다. 수득된 티올에 벤질클로라이드(6.9g)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한다.용매를 진공증발시키고, 잔사를 300ml클로로포름에 녹이고 75ml의 물로 세척한다.유기층을 분리하여 탄산칼륨상에서 건조하고,여과한 다음 여액을 진공증발시킨다.잔사를 아세토니트닐로부터 재결정하여 목적화합물을 수득한다.
단계 D: 8-벤질티오-3-디메탈아미노메탈-2-메탈-이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
10.3g의8-벤질티오-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘, 2,75g의 디메틸아민 하이 드로클로라이드1.15g의 파라포름알데히드 및 75ml의 에탄올 혼합물을 환류하에 2시간 가열하고, 실온에서 16시간 교반한다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔사를 250ml의 불에 용해 시킨다. 용액의 액성을 10% 수성 수산화나트륨을 가하여염기성으로 만들고 연화나트륨으로 포화시킨 다음 크로로포름(3X250ml)으로 추출한다.
추출물을 합해 탄산 칼륨상에서 건조하고,여과한 다음 여액을 진공증발시키고,잔사를 에테르로 연마시키고 여과하여 목적생성물을 수득한다.
단계 E:8-벤질티오-3-디메틸-아미노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘메티오다이드의 제조
3.2g 의 8-벤질티오-3-디메틸-아미노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘,50ml의 에탄올, 50ml의 아세톤 및 0.64ml의 요도메탄 용액을 실온에서 18시간동안 교반한다. 생성혼합물을 진공증발시켜 목적 메티오다이드를 생성한다.
단계 F:최종화합물의 제조
4.4g의 8-벤질티오-3-디메틸-아미노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드, 1.6g의 미세하게 분쇄된 시안화 나트륨 및 40ml의 디메틸포름아미드 혼합물을 증기욕상에서 45분동안 가열하고 생성된 혼합물을 400ml의 물중에 붓는다. 침전을 흡입여과하여 분리하고,건조시킨 다음 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 8-벤질티오-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한다.
[실시예 23]
8-벤질설피닐-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
50ml의 디클로로메타중 8-벤질티오-3-시아노 메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(4.8g)의 용액을 빙냉하고, 여기에 3.35g의 85% 3-클로로 퍼옥시벤조산을 15분에 걸쳐 소량씩 가한 다음 혼합물을 0℃에서 15분 더 교반한다.혼합물을 흡인여과하고, 여액에 클로로포름을 가하여 200ml로 희석하고, 이용액을 100ml의 10% 수성중탄산 나트륨 및 2X75ml의 5%수성중탄산 나트륨으로 세척한다.유기 추출물을 진공증발시키고 잔사를 톨루엔으로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득한다.(융점 183℃ 내지 185℃ )
[실시예 24]
8-벤질설포닐-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
50ml의 디클로로메탄중 8-벤질설피닐-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(4.8g)의 용액을 빙냉하고 여기에 3.35g의 85% 3-클로로 퍼옥시벤조산을 15분에 걸쳐 나누어 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 다시 3.35g의 85% 3-클로로-퍼옥시벤조산을 10분에 걸쳐 나누어 가한 다음 혼합물을 주위온도에서 반시간 교반한 후 환류하에 2분동안 가열한다. 혼합물에 클로로 포름을 가하여 250ml로 희석하고 125ml의 냉 20% 수성 아황산나트륨 및 2X200ml의 냉 5% 수성 중탄산 나트륨으로 세척한 다음 탄산칼륨상에서 건조한다. 용액을 클로로포름으로 충진한 실리카겔(50g)칼럼중에 붓고 에틸아세테이트 -클로로포름으로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 진공증발시키고, 잔사를 아세토나트릴로부터 결정화하여 목적화합물(융점 200 내지 201℃ )을 수득한다.
[실시예 25]
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸티오메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
125ml의 2-프로판올중 25ml의 메탄 티올용액을 4.0g의 8-벤질옥시-2-클로로메틸-3-시아노메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 및 4.3ml의 3N NaOH 용액으로 처리한 다음 혼합물을 3시간동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 생성된 잔사를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물(융점 107℃ )을 수득한다.
[실시예 26]
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸설피닐메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
1.34g의 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸티오메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 용액을 0℃로 냉각하고 0.9g의 m-클로로퍼옥시벤조산(85%순도)으로 15분에 걸쳐 소량씩 수회 처리한다.용액을 CHCl3로 희석하고;5%수성 아황산 수소나트륨,5% 수성 탄산칼륨 및 염수로 차례로 세척한 다음 탄산 칼륨상에서 건조하고, 진공증발 시킨다. 잔사를 실리카겔(60g)상에 크로마토그래프하고 1:1 메틸렌클로라이드/테트라하이드로 푸란으로 용출시킨다. 목적생성물을 함유하는 분획을 합해 증발시키고, 잔사를 테트라하이드로푸란/에틸에테르로부터 재결정하여 표제화합물(융점 145 내지 147℃ )을 수득한다.
[실시예 27]
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸설포닐메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
1.76g의 8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸티오메틸-이미다조[1,2-a]피리딘용액을 0℃으로 냉각하고 2.3g의 m-클로로퍼옥시벤조산(85%순도)으로 처리한 다음 교반하면서 1.5시간 동안 실온으로 가온한다.
다음에 혼합물을 0℃으로 냉각하고 흡인여과한다. 여액을 5% 수성 아황산수소나트륨,5% 수성화탄산칼륨 및 염수로 차례로 세척하고,탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 진공증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴/2-프로필에테으로부터 결정화하여 표제화합물(융점 163 내지 164℃ )을 수득한다.
[실시예 28]
3-시아노메틸-2-메틸-8-(2-티에닐메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘
2-아미노-3-(2-티에닐메톡시)-피리딘(5.35g), 3-클로로-4-옥소-펜타노니트릴(4.5g)및 트리에틸아민의 혼합물을 에탄올 중에서 함께 교반하고 27시간동안 환류가열한다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 CH2Cl2및 15% K2CO3(30ml)간에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 15% K2CO3(2X30ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 진공증발시키고 잔사를 아세토니 트릴로부터 재결정하여 표제화합물(융점 155 내지 157℃ )수득한다.
[실시예 29]
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
3-시아노메틸-8-하이드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(1.0g)을 DMF(25ml)에 용해시키고 나트륨하이라이드(0.26g,오일성 에탄올중 50%)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 벤질클로라이드(0.7g)를 가하여 60℃로 가열하며 3시간동안 계속 교반한다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하고, 잔사를 클로로포름 및 물사이에 분배시키고, 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4)진공증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 표제화합물을 수득한다(융점 163 내지 166℃ )
[실시예 30]
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
디옥산중 8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드(3g)현탁액을 5내지 10℃로 냉각시킨다. 여기에 디옥산중 트리플루오로 아세트산 무수물(6g)용액을 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 계속 냉각시키면서 30분간 교반한다. 그후에 혼합물을 실온으로 4시간 더 교반한다. 혼합물을 빙수로 희석하고 침전을 여과한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 목적 화합물(융점 163 내지 166℃ )을 수득한다.
[실시예 31]
8-벤질옥시-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피리딘
단계 A:8-하이드록시-2-메틸-5,6,7,8-테트라 하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 하이드로클로라이드의 제조
8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(5.9g),6.1N HCl(4.2ml),10% Pd/C (5.9g)및 240ml의 에탄올 혼합물을 약 3.5kg/㎠의 H2압하에 실온에서 22시간동안 수소화한 후, 2g의 새로운 촉매를 더가하고 45시간동안 다시 수소화한다. 감압하에 여과하고 용매를 증발시킨 후,표제화합물을 담황색 고체로 수득한다(융접 140 내지 152℃ )
단계 B:8-벤질옥시-2-메틸-5,6,7,8-테트리하이드로 이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
단계 A화합물(3.49g)을 N,N-디메틸포름아미드(25ml)에 현탁시키고 칼륨 3급-부톡사이드(2.18g)를 가한다. 혼합물을 빙욕 온도에서 5분간, 실온에서 10분간 교반시킨후,다시 빙욕온도로 냉각한다.
반응 혼합물(단계A 화합물의 유리염기를 함유)을 빙냉,교반한 나트륨 하이드라이드의 50%분산 현탁액 1.02g에 단계적으로 가한다. 생성된 혼합물을 빙수욕상에서 30분동안 교반시키다. 냉현탁액(단계 A 화합물의 알콜사이드 함유)에 DMF 중 벤질클로라이드(2.48g)용액을 가한다. 생성 혼합물을 빙용중에서 5분간,실온에서 5분간 이어서 85내지 90℃의 가열욕중에서 1.5시간 교반한다.용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사에 물을 가하고 ,1:1비의 메틸렌클로라이드 및 에테르 혼합물로 3회 추출한다.추출물을 합해 염수로 세척하고,Na2SO4상에서 건조하고 용매를 감압증발시킨다. 유상잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래프하고 아세톤 및 메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합물을 용출제로 사용하여 용출시킨다. 표제화합물을 황색 오일로 수득하는데 PMR 스펙트럼(DMSO-d6)은 다음과 같다.
δ2.08(3H,s);1.7내지 2.2(4H,m); 3.65 내지 4.1(2H,m);4.42(1H,변형된 삼중선);4.70(2H,s);6.73(1H,s);7.30(SH,s)
[실시예 32]
8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-2-메틸-5,6,7,8-테트리하이드로 이미다조[1,2-a]피리딘
실시예 32 생성물(1.52g), 디메틸아민 하이드로클로라이드(565mg),파라포름알데히드(238mg)및 에탄올(10ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 용액을 5% 수성 탄산칼륨으로 4회 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 회전 증발기상에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔상에 크로마토그래프하고 아세톤으로 용출시켜 표제 화합물을 수득한다(융점 68 내지 70℃ )
[실시예 33]
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이 드로이미다조[1,2-a]피리딘
단계 A:8-벤질옥시-3-디메틸아미노 메틸-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 메티오다이드의 제조.
아세톤(35ml)중 8-벤질옥시-3-디메틸아미노메틸-2-메틸-5,6,7,8-테트리하이드로이미다조[1,2-a]피리딘(2.56g)의 용액에 아세톤(2ml)중 메틸요다이드(1.22g)용액을 가한다. 생성된 용액을 실온에거 16시간동안 교반시킨다.용매를 회전 증발기상에서 증발시키고 마지막 남은 미량의 용매는 고진공하에 제거한다. 이와같이 하여 수득한 표제화합물은, 매우 넓은 융점 범위를 갖는 흡습성 분말로 다음과 같은 PMR스펙트럼(DMSO-d6)을 나타낸다.
δ-2.0(4H,m);2.25(3H,s);3.05(9H,s);3.8 내지 4.2(2H,m),4.55(2H, 브로드 단일선) (3-CH2-N-및 H8);4.75(2H,s);7.30(5H,브로드 단일선)
단계 B:표제화합물의 제조
단계 A 화합물(3.3g) 및 시안화칼륨(1.22g)을 디메틸포름아미드(30ml)에 가하고 혼합물을 90℃에서 90분간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 클로로포름 및 물의 혼합물에 용해시킨다. 층을 분리한 다음 수상을 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 분획을 합해 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 회전 증발기상에서 증발 시킨다. 잔사를 실리카겔상에 크오마토그래프하고,아세톤 및 메틸렌클로라이드의 1:1 혼합물로 용출시켜 표제 화합물을 수득 한다.(융점 131.5 내지 134.5℃ )
[실시예 34]
3-시아노메틸-2-메틸-8-페녹시-이미다조[1,2-a]피리딘
디메틸아세트아미드중 8-하이드록시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(14.8g) 및 브로모벤젠(15.7g)및 산화 구리(1.0g)의 혼합물을 환류하에 48시간동안 가열한다. 용매를 증류제거하고 잔사를 디클로로메탄에 현탁시켜,10% 수산화나트륨 용액으로 세척하고 디클로로메탄을 증발 시켜 2-메틸-8-페녹시-이미다조[1,2-a]피리딘을 수득한다. 이 화합물을 실시예 12 및 13 에 따라 처리하여 목적 생성물을 수득한다.
[실시예 35]
8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-(3-프로파노니트릴)
디클로로메탄(30ml)중 3-(8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딜 메틸)-3급-부틸시아노 아세테이트(8g)및 p-톨루엔설폰산 수화물(0.5g) 용액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 145 내지 150℃로 유지한 유욕중에서 5 1/2시간동안 가열하고,디클로로메탄(100ml)에 용해시켜 5% 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 디클로로메탄을 증발시키고 잔사를 실리카겔상에 크로마토그래프하고(메탄올/디클로메탄으로 용출)에틸아세테이트로부터 재결정하여 목적생성물(융점 130 ℃ 내지 131℃ )을 수득한다.
[실시예 36]
8-벤질옥시-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드
8-벤질옥시-3-(2-시아노메틸)-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(6g),15% NaOH(10ml),H2O(50ml) 및 메탄올(30ml)의 혼합물을 3시간 동안 환류 시킨다. 메탄올을 진공 제거하고 고체 침전을 여과하여 수세한다. 메탄올로부터 제결정시켜 목적아미드(융점 219 내지 221℃ )를 수득한다.
[실시예 37]
8-벤질옥시-2-메틸 -이미다조[1,2-a]-3-티오아세트 아미드
8-벤질옥시-3-시아노메틸-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(1g)및 무수 피리딘(2ml)의 혼합물을 교반하여 질소 대기하에 유지시키고,-20℃로 냉각한다. H2S를 10분동안 통해 주고, 트리에틸아민(0.5ml)을 가하여 반응 플라스크를 밀봉한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 철야 교반한다. 다음에 혼합물을 교반하면서 25ml의 냉수중에 붓고, 생성된 침전을 흡인여과한 다음 건조시킨다. 고체를 증기욕상의 DMF(3ml)중에 용해하고 H20(3ml)를 가한다. 냉각한 후, 침전(융점 190 내지 192℃ )을 여과 한다.
이 분야 전문가는 다음표에 정의된 화합물과 같은 본 발명 범위에 포함되는 모든 화합물을 상기 설명한 방법중 적절한 방법에 따라 제조할 수있다,
[표]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
2-아미노메틸-3-메틸-8-(페닐메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘디하이 드로클로라이드 212-214(분해)
2-디메틸아미노메틸-3-메틸-8-(페닐메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘 디하이드로클로라이드 211-212(분해)
2-메톡시메틸-3-메틸-8-(페닐메톡시)-이미다조[1,2-a]피리딘 98-99
N,N-디메틸-(2-메틸-8-페닐메톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-메틸)-카바메이트 123-125
이 분야 전문가에게 공지된 바와같이 적절한 X-치환 출발화합물을 사용하여 상술한 방법에 따라 상기표에 제시된(X-비치환)화합물의 각각의 X 치환동족페를 수득할 수 있다.
일반식(I)의 본 발명 화합물은 위산분비를 억제하고 세포보호 효과(점막보호효과하고 할때도 있다)를 나타내므로 소화성 궤양질환(스트레스성궤양포함)증상을 경감시키고, 위궤양 및/또는 십이지장 궤양의 치료 촉진제로 사용할 수 있다. 본발명의 화합물은 항 분비효과외에도 세포보호 작용을 나타내는데, 이는 그의 항-궤양 활성을 강화시킬 수 있다. 그의 한 예로는 본 발명 화합물을 투여함에 따라 무수알콜-유발성위괴사(gastric necrosis)가 현저하게 억제되는 것을 들 수 있다. 따라서 본 발명 화합물은 아스피린(및 손상을 유발하는 다름 소염/진통 화합물)에 기인한 위궤양(또는 다른 위-장관 손상)을 억제하므로, 일반식(I)화합물은,부작용으로 위장관에 손상을 미치는 아스피린,인도메타신,페닐부타존,이부프로펜,나프록센,톨메틴같은 소염/진통제등의 약물과 함꼐 투여하는 치료제로 유용하다.
본 발명 화합물의 특성을 평가하기 위해, 소화성 궤양질환 십이지장 궤양질환 및 약물유발성 위궤양의 치료 및/또는 예방에 유용한 특성을 가진 것으로 공지된 화합물과 절대적 근거 및 상대적 근거에서 비교 평가하는 표준 생물학적 방법에 따라 시험한다.그 중 한 사람은, 무균외과적 조건하에 하이덴 하인 위낭 또는 단순위루를 부착시켜 위 분비액의 체취를 용이하게 한 개를 사용하는 방법이다. 실험 화합물을 적절한 공지의 비히클과 혼합하여 정맥투여 또는 경구투여 한다. 위산분비를 자극하기 위해 사용되는 효능약에는 하이렌하이낭이 장치된 개의 경우에는 히스타민,펜타가스트린 및 사료가 포함되며,위루를 부착시킨 경우에는 히스타민 및 펜타가스트린 외에 인귤린성 저혈당증에 의해 위산분비가 자극된다.제왕절개로 태어난 스프레이그 돌리종 숫쥐를 사용하여 유문 결찰(pyloric ligation)법에 의한 위 분비 및 아스피린-유발성 궤양형성을 이용한 항-궤양 활성을 연구한다.
상기 시험 및 다른 시험뿐만 아니라 공지항-분비제(항-궤양제)와의 비교에 의해 본 발명 화합물은 상기 언급한 궤양 질환의 경구치료에서 체중kg당 1일 0.5 내지 50mg,바람직하게는 이를 1일 3내지 4회로 나누어 투여할 때 효과적라는 것이 밝혀졌다. 본 발명 화합물을 비경구투여(예,정맥투여)하는 것이 바람직한 경우에는,일반식(I)의 화합물 0.01내지 10mg/kg의 용량을 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.물론 질병의 정도 같은 인자에 따라 주치의가 용량을 조절할 수 있다.
소화성 궤양 질환의 증상을 경감시키고 위궤양 및/또는 십이지장 궤양의 치료를 촉진하기 위한 본 발명의 바람직한 화합물의 용량으로 75 내지 1,600ng/일의 경구 용량을 3내지 4회로 분할 투여하는 것이 권할만하다.
소화성궤양질환,위궤양 및 십이지장궤양의 치료, 약물 유발성 위궤양의 예방 및 치료에는 본 발명화합물을 정제,캅셀제,환제,산제,과립제,두균 비경구용액제 또는 현탁제,좌제등과 같은 단위제형으로 투여한다. 그런 제제는 그 분야에 공지된 표준방법으로 제조한다. 그런 약학제형의 몇가지 제조,실시예는 다음과 같다.
[제형 A]
정제
Figure kpo00021
제조방법
1,2 및 3항을 적절한 혼합기로 5 내지 15분간 혼합한다. 필요하면 메세스크린(#40)을 통과시킨다. 5내지 10분간 재혼화하고 4항과 함꼐 입화한다. 습한 입화괴(granulated mass)를 적절한 분쇄기를 사용하여 성긴체(#6)를 통과시킨다. 슬립을 40 내지 50℃로 철야 건조시킨다. 건조된 과립을 20호체를 사용하여 분쇄한다. 5항을 가하고 5내지 10분간 혼화한다. 6항을 가하고 3내지 5분간 더 혼화한다. 정제혼합물을 적절한 타전기를 사용하여 적절한 크기 및 중량으로 압축 타정한다.
[제형 B]
Figure kpo00022
제조방법
1,2 및 3항을 적절한 혼화기로 5내지 10분간 혼화한다. 필요하면 미세스크린(#40)을 통과시킨다. 5내지 10분간 재혼화하고 4항을 가하고 3내지 50분간 더 혼화한다. 적절한 충진기를 사용하여 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
[제형 C]
현탁제
Figure kpo00023
제조방법
1.스텐레스 강철 탱크에 정제수 최종용량의 40%를 채우고 가열 비등시킨다. 적절한 교반기를 사용하여 진탕한다.전과정을 통해 계속 진탕한다.
2. 서당을 용해될 때까지 가한다.
3. 메틸셀룰로스를 완전히 분산될 때까지 서서히 가한다.
4. 혼합물을 실온으로 냉각시키기 시작한다.
5. 모든 성분이 완전히 분산될때까지 폴리소르베이트,벤질알콜 및 바닐린을 가한다.
6. 균일한 분산액이 생성될 때까지 활성성분을 가한다.
7. 25℃에서 정제수 적당량을 가하여 현탁액 최종 용량을 채운다.
[제형 D]
비경구용 제제
주사제
Figure kpo00024
제조방법
1. 파라벤을 65내지 70℃의 주사용수 일부(약 최종 용량의 85%)에 용해한다.
2. 25내지 35℃로 냉각하고 아황산수소나트륨, 디나트륨 에데테이트 및 황산나트륨을 가해용해한다.
3. 활성성분을 가해 용해한다.
4. 주사용수를 가해 용액의 최종용량을 맞춘다.
5. 용액을 0.22μ크기의 막을 통해 여과하여 적절한 용기에 채운다.
6. 고압멸균시켜 최종적으로 멸균한다.
[제형 E]
주사용 현탁제
Figure kpo00025
제조방법
1. 파라벤을 65 내지 70℃의 주사용수 일부에 용해한다.
2. 25내지 35℃로 냉각하고 벤질알콜, 나트륨 시트레이트, 디나트륨에데테이트, PEG 4000, 포비돈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스를 가해 용해한다.
3. 용액을 여과하고 고압멸균에 의해 살균한다.
4. 별균 활성성분을 슬러리화 하여 콜로이드 분쇄기를 통과시킨다.
5. 그것을 단계 3으로 부터의 용액과 충분히 혼합해 분쇄기를 통과시킨다.
6. 현탁액의 최종 용량/중량을 채우고 멸균용기에 충진한다.
[제형 F]
좌제
Figure kpo00026
방법
1. 코코아지를 32 내지 35℃로 녹인다.
2. 활성성분을 코코아지중에 완전히 분산될 때까지 혼화한다.
3. 테프론을 입힌 좌제를 중에 부어 냉장고에서 얼린다. 적절한 시간 냉장고 중에 유지한다.
4. 좌제틀로 부터 좌제를 꺼낸다.
Figure kpo00027
방법
1. PEG 1000 및 PEG 4000을 동일용기 중에서 50℃로 녹인다.
2. 활성성분을 혼합물에 가해, 완전히 분산될때까지 혼화한다.
3. 좌제틀에 부어 냉장고에서 얼린다.
4. 적절한 시간 냉장고중에 유지한다.
5. 좌제틀로부터 좌제를 꺼낸다.
이 분야 전문가에 공지되어 있듯이 상기 제형에 사용된 활성 성분은 본 발명의 다른 화합물로 치환될 수 있다.

Claims (1)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 이미다조-[1,2-a]피리딘 및 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기식에서,
    Figure kpo00030
    X는 5-또는 6위치에서 수소, 메틸 또는 염소이고; Z는 O,S,S,O,SO2,NH 또는 그룹 T-Ar과 이미다조[1,2-a]피리딘핵의 8위치 사이에서 단일 결합을 나타내며; T는 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C3알킬렌그룹이고; Ar은 페닐,2-,3-또는 4-피리딜,2-또는 3-티에닐,X'-,Y-및/또는 Z'-치환된 페닐을 나타내는데 여기에서 X',Y' 및 Z'는 각각 독립적으로 2,3,4 또는 6위치에서 수소, 할로겐, C1내지 C4저급알킬, OCH3또는 CN을 나타내며; B는 직쇄 또는 측쇄 C1내지 C4알킬렌그룹이고; n은 0,1 또는 2 이며; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 -CH3이거나, R4및 R5가 이들이 결합된 질소와 함께는 모르폴리노-그룹을 형성하고; R1은 C1내지 C4저급알킬이며; R6는 수소,-CH3또는 -CH2CH3이고;R8은 수소,-CH3,-CH2CH3또는 페닐이며; Z''는 이탈그룹을 나타내고; 일반식(II) 및 (III)의 R2,R3,X 또는 Ar중에 존재하는 유리아미노 또는 하이드록시 그룹은 반응후에 제거되는 보호그룹에 의해 보호될 수 있다.
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