JPH0676408B2 - ピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカルボキシレート並びに関連化合物 - Google Patents

ピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカルボキシレート並びに関連化合物

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JPH0676408B2
JPH0676408B2 JP1059481A JP5948189A JPH0676408B2 JP H0676408 B2 JPH0676408 B2 JP H0676408B2 JP 1059481 A JP1059481 A JP 1059481A JP 5948189 A JP5948189 A JP 5948189A JP H0676408 B2 JPH0676408 B2 JP H0676408B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカル
ボキサミド及び関連化合物、並びにこのような化合物を
含有する医薬組成物に係る。このような化合物は、炎症
（例えば関節炎）又はプロスタグラジンもしくはロイコ
トリエンに関連する他の疾患の治療に有用である。
抗炎症剤として有用なオキシドールカルボキサミドは米
国特許第4556672、4569942、4644005、4678802及び4686
224号、1984年11月13日付け米国特許出願第670697号、
並びに1986年１月22日付け米国特許出願第821296号に記
載されている。
米国特許第4695571号は、抗炎症剤として３環系オキシ
ンドールを挙げている。
米国特許第4690943号は、抗炎症剤及び鎮痛剤として1,3
−ジアシル−２−オキシドールを挙げている。
米国特許第4658037号及び1984年11月13日付け米国特許
出願第670697号は、オキシドールカルボキサミドを製造
するための中間体について言及している。
本発明は、式 ［式中、破線はその存在が任意の二重結合を表し、Ｘは
Ｏ、Ｓ、CH2又はCH2CH2であり、R1は水素、ハロゲン
（例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素）、C1−C6アル
コキシ（例えばOCH3）、C1−C6アルカノイル、C1−C6ア
ルキル、及びトリフルオロメチルから成る群から選択さ
れ、R2はフェニル、置換基を有するフェニル、複素環
基、及び置換基を有する複素環から成る群から選択さ
れ、該複素環基はピリジル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チ
アジアゾリル、イソチアゾリル及びベンゾチアゾリルか
ら成る群から選択され該置換基を有するフェニル及び置
換基を有する複素環基は夫々C1−C6アルキル、トリフル
オロメチル、及びハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素
及びヨウ素）から成る群から独立に選択される１又は２
個の置換基で置換されており、R3及びR4は夫々水素、ハ
ロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素）、C1−
C6アルキル、及びトリフルオロメチルから成る群から独
立に選択されるか、あるいはR3及びR4はそれが結合する
炭素原子と共に合同して６員炭素環式芳香族環を形成
し、該芳香族環は場合によってハロゲン（例えばフッ
素、塩素、臭素及びヨウ素）、C1−C6アルキル、及びト
リフルオロメチルから成る群から選択される１又は２個
の置換基により置換される］で表される化合物、及び医
薬上許容可能なその塩に係る。式Ｉ中の「浮動結合(flo
ating bond)」は、R1が芳香族環のａ、ｂ及びｃ位のい
ずれか１つに結合され得ることを意味する。位置ｂが好
適である。
本発明はまた、炎症又はプロスタグランジンもしくはロ
イコトリエンに関連する他の疾患の治療に有用な医薬組
成物に係り、該組成物は炎症又はロスタグランジンもし
くはロイコトリエンに関連する他の疾患の治療に有効な
量の式Ｉの化合物と、医薬上許容可能なキャリアとを含
有している。
本発明の一好適態様は、式 （式中、R1、R2及びＸは上記と同義であり、R5は水素、
ハロゲン、C1−C6アルキル、及びトリフルオロメチルか
ら成る群から選択される）の化合物、及び医薬上許容可
能なその塩に係る。より好ましくはR1は水素又はフッ素
であり、R2はフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、ピ
リジニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾ
リル、又はイソキサゾリルであり、R5は水素又はフッ素
である。
本発明の別の好適態様は、式 （式中、R1、R2、R3及びＸは上記と同義である）の化合
物、及び医薬上許容可能なその塩に係る。より好ましく
は、R1は水素、フルオロ又はトリフルオロメチルであ
り、R2はフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、ピリジ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル又
はイソキサゾリルであり、R3は水素、フルオロ、又はト
リフルオロメチルであり、ＸはＯ、Ｓ又はCH2である。
本発明の別の好適態様は式 （式中、R1、R2、R3、R4及びＸは上記と同義であり、但
しR3及びR4は炭素環式芳香族環を形成しない）の化合
物、及び医薬上許容可能なその酸付加塩に係る。より好
ましくは、R1は水素であり、ＸはＳである。最適にはR1
は水素であり、R3はトリフルオロメチルであり、R4はフ
ッ素であり、ＸはＳである。
上記好適態様の各々においてR1は芳香族環のｂ位に結合
されるとより好適である。
本発明の好適化合物の具体例を挙げると、1,2−ジヒド
ロ−Ｎ−フェニル−１−オキソピロロ［3,2,1−kl］フ
ェノチアジン−２−カルボキサミド、1,2−ジヒドロ−
Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−１−オキソピロロ
［3,2,1−kl］フェノチアジン−２−カルボキサミド、
1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−ピリジル）−１−オキソピ
ロロ［3,2,1−kl］フェノチアジン−２−カルボキサミ
ド、1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−チアゾリル）−１−オ
キソピロロ［3,2,1−kl］フェノチアジン−２−カルボ
キサミド、1,2−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−１−オキソ
ピロロ［3,2,1−kl］フェノキサジン−２−カルボキサ
ミド、1,2−ジヒドロ−Ｎ−（２−ピリジル）−１−オ
キソピロロ［3,2,1−kl］フェノキサジン−２−カルボ
キサミド、Ｎ−（２−チアゾリル）−6H−ピロロ［3,2,
1−de］アクリジン−１（2H）−オン−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（５−メチル−チアゾリル−２−）−6H−ピ
リド［3,2,1−de］アクリジン−１（2H）−オン−２−
カルボキサミド、Ｎ−（チアゾリル−２）−４−フルオ
ロ−6H−ピリド［3,2,1−de］−アクリジン−１（2H）
−オン−２−カルボキサミド、５−オキソ−Ｎ−（２−
チアゾリル）ピロロ［1,2,3−de］−テトラヒドロ−1,4
−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、２−オキソ−
Ｎ−（２−チアゾリル）−８−フルオロ−4H−ピロロ
［3,2,1−ij］キノリン−１−カルボキサミド、及び5,6
−ジヒドロ−２−フルオロ−５−オキソ−Ｎ−（２−チ
アゾリル）−３−トリフルオロメチルピロロ［1,2,3−d
e］−1,4−ベンゾチアジン−６−カルボキサミドがあ
る。
本発明の好適組成物は上記特定の好適化合物を含有す
る。
本発明の化合物は次の反応図式に示すように調製され得
る。
上記反応図式中、R1、R2、R3及びR4は上記と同義であ
る。
式Ｖの化合物を不活性溶媒中でClCOCH2Clと反応させ、
式VIの化合物を得る。ClCOCH2Cl中の一方又は両方の塩
素原子は臭素イオンに置換してもよい。溶媒は好ましく
はベンゼンもしくはトルエンのような芳香族炭化水素、
又は塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロ炭
化水素である。温度は臨界的でなく、一般に約20℃〜約
120℃である。好ましくは、温度は溶媒の還流温度であ
る。
式VIIの化合物は、式VIの化合物の融点から数度の範囲
内の温度で、かつ一般に約200℃以下の温度を使用して
式VIの化合物を無水AlCl3と融合させることにより得ら
れる。
式VIIの化合物をアルコール溶媒、好ましくはC1−C4ア
ルコール、又は非プロトン性極性溶媒（例えばジメチル
ホルムアミド（DMF）中で水素化ナトリウム、ナトリウ
ムC1−C4アルコキシド又はカリウムC1−C4アルコキシド
のような塩基、及びアルキル基が１〜４個、好ましくは
１又は２個の炭素原子を含み得るジアルキルカーボネー
ト又はアルキルクロロホルメートと反応させ、式VIII
（R6はC1−C4アルキル、好ましくはC1−C2アルキルを表
す）の化合物を得る。温度は臨界的でなく、一般に約０
℃〜約100℃の範囲である。好ましくは、温度は溶媒の
還流温度である。
式Ｉの化合物を調製するためには、式VIIの化合物を水
素化ナトリウム又は水素カリウムのような塩基の存在下
で不活性溶媒中で式R2N＝Ｃ＝Ｏ（R2は上記と同義であ
る）の化合物と反応させる。溶媒は好ましくはDMF又は
ジグリム(diglyme)である。温度は臨界的でなく、一般
に約０〜約30℃の範囲である。温度は好ましくは室温
（約22℃）である。
式Ｉの化合物は、式VIII（R6は上記と同義である）の化
合物を不活性溶媒中で式R2NH2の化合物と反応させても
調製できる。溶媒は好ましくはトルエン又はキシレンで
ある。温度は臨界的でなく、一般に約100℃〜約200℃の
範囲である。温度は好ましくは溶媒の還流温度である。
上記反応の各々で使用される圧力は臨界的でない。一般
に、約0.5〜約２気圧、好ましくは周囲圧力（約１気
圧）が使用される。
式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を適当な塩基、例え
ばアルカリ金層水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物
のような無機塩基と反応させることにより従来方法で調
製され得る。
肺、喘息、アレルギー及び炎症性疾患の治療における式
Ｉの化合物の活性は、作用剤がラット好塩基球性白血病
(REL-1)細胞のシクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシ
ゲナーゼ酵素活性を阻害する能力を測定することにより
決定され得る。Jakschick他，Prostaglandins，16,733
−747（1978）、及びJakschick他，Biochem.Biophys.Re
s.Commun.，95,103−110（1980）に記載されているこの
試験によると、イーグルの最小必須培地、15％熱不活性
化ウシ胎児血清及び抗生物質／抗真菌性物質混合物中の
攪拌培養で１又は２日間RBL−１細胞の単層を増殖させ
る。遠心分離後に細胞を洗い、緩衝液中でインキュベー
トする。１容量0.5mlの細胞懸濁液を、試験すべき作用
剤のジメチルスルホキシド（DMSO）溶液１μと共に30
℃で10分間プレインキュベートする。インキュベーショ
ンは、最終濃度が夫々５及び7.6マイクロモルとなるよ
うにエタノール中の（14C）−アラキドン酸５μ及びD
MSO中のカルシウムイオノフォア（Ａ−21387）２μを
同時に加えることにより開始する。５分後、0.27mlのア
セトニトリル／酢酸（100:3）を加えることによりイン
キュベーションを停止する。アセトニトリル／水／酢酸
溶媒を使用して高圧液体クロマトグラフィーを実施す
る。放射性物質で標識したプロスタグランジンD2（PG
D2）、ロイコトリエンB4（LTB4）、５−ヒドロキシエイ
コサテトラエン酸（５−HETE）、及び未反応アラキドン
酸を定量する。シクロオキシゲナーゼ経路に対する阻害
効果はPGD2レベルの減少から決定し、５−リポキシゲナ
ーゼ経路に対する阻害効果はLTB4及び５−HETEの量の減
少から決定する。
式Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容可能な塩は、哺乳
動物におけるロイコトリエンもしくはプロスタグランジ
ン又はその両方の生合成の有効な阻害剤であり、従っ
て、種々のロイコトリエン又はプロスタグランジンに関
連する症状の治療に有用である。特に、本発明の化合物
は単独の有効成分としても他の有効成分と組み合わせて
も、哺乳動物、特にヒトにおける炎症、関節炎、アレル
ギー、乾癬、喘息、気管支炎、肺高血圧症及び低酸素血
症、消化性潰瘍、炎症性腸疾患又は心臓血管痙攣（例え
ば急性心筋梗塞）のような種々の肺、胃腸、炎症、皮膚
及び心臓血管症状の治療に有用である。式Ｉの化合物及
びそれらの医薬上許容可能な塩は特に関節炎の治療に有
用である。
上記各種の症状の治療にあたり、式Ｉの化合物及びそれ
らの医薬上許容可能な塩は、治療が必要な患者に慣用の
各種の投与経路により投与され得、例えば経口、注射、
局所、直腸、及び吸入用エアロゾールキャリアー組成物
として投与され得る。
本発明の化合物の正確な投与量は、患者の年齢、体重及
び状態及び疾患の重度に依存する。しかしながら、一般
に式Ｉの化合物又はその医薬上許容可能な塩の治療薬と
しての有効量は、治療すべき被検者の体重当たり0.1〜2
5mg/kg/日、好ましくは0.5〜10mg/kg/日である。
式Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容可能な塩は単独で
投与してもよいが、一般には所期の投与経路及び標準医
薬プラクティスに関して選択された医薬キャリアと混合
して投与される。例えば経口投与の場合、澱粉又はラク
トースのような賦形剤を含有するタブレット、又は香味
料もしくは着色剤を含有するエリキシル剤又は懸濁液の
形態であり得る。動物の場合、本発明の化合物は動物飼
料又は飲料水中に配合すると有利である。非経口の注射
の場合、該化合物は例えば溶液を等張性にするに十分な
塩又はグルコースのような他の溶質を含有し得る無菌水
溶液として使用され得る。NSAIDS（非ステロイド抗炎症
薬）を含む他の活性化合物を本発明の化合物と同時に投
与してもよい。
以下の非限定的な調製例及び実施例は本発明の化合物の
調製を説明するものである。調製例及び実施例中で言及
する全融点は未修正値である。
第Ｉ表に示す化合物を使用して本発明の化合物を調製し
た。特に明記したものを除き、化合物は市販されてい
る。
調製例１ ２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−クロロア
セチル−1,4−ジヒドロベンゾチアジン Chemistry Letters,167（1983）に記載されているよう
に調製した２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−1,
4−ジヒドロベンゾチアジンをクロロアセチルクロリド
と反応させ、標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3,60MHz），ppm（δ）:4.3（s,2H）,6.9−
7.0（m,4H）。
同様にして次の化合物を調製した。
２−フルオロ−Ｎ−クロロアセチルアクリダン（m.p.12
1−124℃）； 2,7−ジフルオロ−Ｎ−クロロアセチルアクリダン（m.
p.128−131℃）； 1,2,3,4−テトラヒドロ−６−フルオロ−Ｎ−クロロア
セチルキノリン［1H NMR（CDCl3,60MHz），ppm（δ）
2.0（m,2H）,2.7（m,2H）,3.7（m,2H）,4.2（s,2H）,6.
7−7.2（m,3H）］； 2,3−ジヒドロ−3,7−ジメチル−Ｎ−クロロアセチル−
1,4−ベンゾキサジン及び3,7−ジメチル−Ｎ−クロロア
セチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾキサジン（m.p.5
9−61℃）。
調製例２ ２−フルオロ−３−トリフルオロメチルピロロ［1,2,3
−de］−1,4−ベンゾチアジン−５（6H）−オン 調製例１の標記化合物（3.11g）及び無水塩化アルミニ
ウム（4.0g）の混合物を開放したビーカー内で150℃で3
0分間加熱した。気体状塩化水素発生の停止後、残渣を
室温まで冷却し、次に濃塩酸10ml及び水200mlの混合物
で反応停止した。得られた濃茶色の固体を酢酸エチル
（２×100ml）で抽出し、抽出物を蒸発乾固した。塩化
メチレンを溶離剤として使用して残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィにより精製し、白色結晶性固体（m.p.
128−130℃）として標記化合物を得た。
同様にして下記化合物を調製した。
調製例３ 5,6−ジヒドロ−２−フルオロ−５−オキソ−３−トリ
フルオロメチルピロロ［1,2,3−de］−1,4−ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸エチル 金属ナトリウム（0.35g）及びエタノール（30ml）から
調製したナトリウムエトキシドの溶液に、調製例２の標
記化合物（1.37g）、次いで炭酸ジエチル（1.77g）を加
えた。溶液を65℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却
し、氷水中に投入し、希塩酸でpH約３まで酸性化し、得
られた固体を過により収集した。1H NMR（CDCl3,60M
Hz），ppm（δ）:1.3（t,J＝８Hz,3H）,4.1（q,J＝８H
z,2H）,4.3（s,1H）,6.9−7.2（m,3H）。
同様にして次の化合物を調製した。
5,6−ジヒドロ−ピロロ［1,2,3−de］−テトラヒドロ−
1,4−ベンゾチアジン−５（6H）−オン−１−カルボン
酸エチル［1H NMR（CDCl3,60MHz），ppm（δ）:1.3
（t,J＝８Hz,3H）,3.0（m,2H）,3.9−4.2（m,5H）,6.9
−7.1（m,3H）］； ２−オキソ−5,6−ジヒドロ−3,8−ジメチル−ピロロ
［1,2,3−de］テトラヒドロ−1,4−ベンゾキサジン−５
（6H）−オン−１−カルボン酸エチル［1H NMR（CDC
l3,60MHz），ppm（δ）:1.2（t,J＝８Hz,3H）,1.5（d,J
＝12Hz,3H）,2.4（s,3H）,4.1（m,3H）,4.2（m,2H）,6.
8（m,2H）］； ２−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H−ピロロ［3,
2,1−ij］キノリン−１−カルボン酸エチル［1HNMR（CD
Cl3,60MHz），ppm（δ）:1.5（t,J＝７Hz,3H）,2.1（m,
2H）,2.9（m,2H）,3.9（t,J＝７Hz,2H）,4.2（m,2H）,
7.2（m,3H）］； ２−オキソ−７−フルオロ−1,2,5,6−テトラヒドロ−4
H−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−カルボン酸エチ
ル（m.p.118−120℃）；及び ２−オキソ−７−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−4H
−ピロロ［3,2,1−ij］キノリン−１−カルボン酸エチ
ル［1HNMR（CDCl3,60MHz），ppm（δ）:1.5（t,J＝７H
z,3H）,2.0（m,2H）,2.4（s,3H）2.9（m,2H）,3.9（t,J
＝７Hz;2H）,4.2（m,2H）,7.2（dd,J＝2,2H）］。
調製例４ ピロロ［3,2,1−kl］フェノキサジン−１−オン−２−
カルボン酸メチル 20mlのDMF（ジメチルホルムアミド）中の水素化ナトリ
ウム（0.39g）のスラリーに、調製例２に従って調製し
たピロロ［3,2,1−kl］−フェノキサジン（1.4g）を加
え、得られた濃い赤色の溶液を室温で0.5時間攪拌し
た。この溶液にメチルクロロホルメート（0.95g）を10
分間かけて滴下加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌
後、氷水（200ml）上に投入した。得られた混合物を次
に濃塩酸でpH2.0まで酸性化し、次に混合物を塩化メチ
レン（200ml）で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥し、
蒸発乾固し、固体（0.06g;m.p.124−127℃）として標記
化合物を得た。
調製例５ 6H−ピリド［3,2,1−de］アクリジン−１（2H）−オン
−10−カルボン酸エチル （0.35gの金属ナトリウム及び10mlのエタノールから）
新たに調製したエタノール中のナトリウムエトキシドの
溶液に、6H−ピリド［3,2,1−de］アクリジン−１（2
H）−オン（1.2g）を10分間かけて滴下添加した。得ら
れた濃い赤色の溶液に炭酸ジエチル（1.77g）をゆっく
りと加え、次に３時間還流した。反応混合物を冷却し、
濃塩酸でpHまで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有
機抽出物を水洗後、収集し、乾燥、蒸発乾涸して淡い琥
珀色の固体（1.8g;m.p.113−118℃）を得た。
調製例６ 調製例４又は調製例５の方法に従って次の化合物を調製
した。
実施例１ 1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,4−ジフルオロフェニル）−１
−オキソピロロ［3,2,1−kl］フェノチアジン−２−カ
ルボキサミド DMF（10ml）中の水素化ナトリウム（0.14g）の懸濁液に
ピロロ［3,2,1−kl］フェノチアジン−１−オン（0.48
g）を加え、得られた溶液に2,4−ジフルオロフェニルイ
ソシアネート（0.31g）をゆっくりと加えた。反応混合
物を12時間攪拌後、氷水（50ml）上に投入した。得られ
た混合物を6NのHClでpH2.0まで酸性化し、沈澱した固体
を収集し、次に風乾して標記化合物（2.84g）を得た。
塩化メチレンからその一部を再結晶させた処、208−209
℃の融点を有していた。
実施例２ 1,2−ジヒドロ−Ｎ−［２−ピリジル］−１−オキソピ
ロロ［3,2,1−kl］フェノチアジン−１−カルボキサミ
ド ピロロ［3,2,1−kl］フェノキサジン−１−オン−２−
カルボン酸メチル（0.7g）、２−アミノピリジン（0.28
g）及びキシレン（20ml）の混合物を還流下に0.5時間加
熱した。次に該混合物を室温まで冷却し、沈澱した黄色
い固体を過により収集した（0.64g,m.p.224−225
℃）。
実施例３−５ いずれの場合も対応するラクタム又はエステルから出発
し、実施例１の方法により下記化合物E1,E2、E11〜E1
4、E18−E21、及びE43〜E46、実施例２の方法により下
記化合物E3〜E10、E15〜E17、E22〜E42、及びE47〜E83
を調製した。
実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 化合物番号E1−E83並びに実施例１及び２の化合物を上
記Jakschick他の方法に従って分析した。これらの化合
物はシクロオキシゲナーゼもしくは５−リポキシゲナー
ゼ又はその両方に対して阻害活性を有することが判明し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ ＡＢＵ ＡＣＤ ＡＣＬ 31/535 ＡＢＧ 7431−4Ｃ 31/54 ＡＢＦ 7431−4Ｃ 31/55 ＡＤＺ 7431−4Ｃ (72)発明者 ジエイムズ・マイクル・マツクメイナス アメリカ合衆国、ステイト・オブ・カネテ イカツト、オウルド・ライム、クレイグ・ ロード・２

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、破線はその存在が任意の二重結合を表し、Ｘは
    Ｏ、Ｓ、CH2又はCH2CH2であり、R1は水素、ハロゲン、C
    1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C1−C6アルキ
    ル、及びトリフルオロメチルから成る群から選択され、
    R2はフェニル、置換基を有するフェニル、複素環基、及
    び置換基を有する複素環基から成る群から選択され、該
    複素環基はピリジル、チアゾリル、オキサゾイル、イソ
    キサゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾ
    リル、イソチアゾリル及びベンゾチアゾリルから成る群
    から選択され、該置換基を有するフェニル及び置換基を
    有する複素環基は夫々C1−C6アルキル、トリフルオロメ
    チル、及びハロゲンから成る群から独立に選択される１
    又は２個の置換基で置換されており、R3及びR4は夫々水
    素、ハロゲン、C1−C6アルキル、及びトリフルオロメチ
    ルから成る群から独立に選択されるか、あるいはR3及び
    R4はそれが結合する炭素原子と共に合同して６員炭素環
    式芳香族環を形成し、該芳香族環は場合によってハロゲ
    ン、C1−C6アルキル、及びトリフルオロメチルから成る
    群から選択される１又は２個の置換基により置換され
    る）で表される化合物、又は医薬上許容可能なその塩。
  2. 【請求項２】R2が請求項１に定義する複素環基、及び置
    換基を有する複素環基から成る群から選択されることを
    特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式Ｉの化合物が式 （式中、R1、R2及びＸは請求項１に記載した意味を表
    し、R5は水素、ハロゲン、C1−C6フェニル、及びトリフ
    ルオロメチルから成る群から選択される）の化合物であ
    ることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬
    上許容可能なその塩。
  4. 【請求項４】R1が水素又はフッ素であり、R2がフェニ
    ル、2,4−ジフルオロフェニル、ピリジニル、チアゾリ
    ル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、又はイソキサ
    ゾリルであり、R5が水素又はフッ素であることを特徴と
    する請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式Ｉの化合物が式 （式中、R1、R2、R3及びＸは請求項１に記載した意味を
    表す）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載
    の化合物、又は医薬上許容可能なその塩。
  6. 【請求項６】R1が水素、フルオロ又はトリフルオロメチ
    ルであり、R2がフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、
    ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾ
    リル又はイソキサゾリルであり、R3が水素、フルオロ、
    又はトリフルオロメチルであり、ＸがＯ、Ｓ又はCH2で
    あることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】式Ｉの化合物が式 （式中、R1、R2、R3、R4及びＸは請求項１に記載した意
    味を表し、但しR3及びR4は炭素環式芳香族環を形成しな
    い）の化合物であることを特徴とする請求項１に記載の
    化合物、又は医薬上許容可能なその酸付加塩。
  8. 【請求項８】式Ｉの化合物が、1,2−ジヒドロ−Ｎ−フ
    ェニル−１−オキソピロロ［3,2,1−kl］フエノチアジ
    ン−２−カルボキサミド、1,2−ジヒドロ−Ｎ−（2,4−
    ジフルオロフェニル）−１−オキソピロロ［3,2,1−k
    l］フェノチアジン−２−カルボキサミド、1,2−ジヒド
    ロ−Ｎ−（２−ピリジル）−１−オキソピロロ［3,2,1
    −kl］フェノチアジン−２−カルボキサミド、1,2−ジ
    ヒドロ−Ｎ−（２−チアゾリル）−１−オキソピロロ
    ［3,2,1−kl］フェノチアジン−２−カルボキサミド、
    1,2−ジヒドロ−Ｎ−フェニル−１−オキソピロロ［3,
    2,1−kl］フェノキサジン−２−カルボキサミド、1,2−
    ジヒドロ−Ｎ−（２−ピリジル）−１−オキソピロロ
    ［3,2,1−kl］フェノキサジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−チアゾリル）−6H−ピロロ［3,2,1−de］ア
    クリジン−１（2H）−オン−２−カルボキサミド、Ｎ−
    （５−メチル−チアゾリル−２）−6H−ピリド［3,2,1
    −de］アクリジン−１（2H）−オン−２−カルボキサミ
    ド、Ｎ−（チアゾリル−２−）−４−フルオロ−6H−ピ
    リド［3,2,1−de］アクリジン−１（2H）−オン−２−
    カルボキサミド、５−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリル）
    ピロロ［1,2,3−de］−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチア
    ジン−６−カルボキサミド、２−オキソ−Ｎ−（２−チ
    アゾリル）−８−フルオロ−4H−ピロロ［3,2,1−ij］
    キノリン−１−カルボキサミド、5,6−ジヒドロ−２−
    フルオロ−５−オキソ−Ｎ−（２−チアゾリル）−３−
    トリフルオロメチルピロロ［1,2,3−de］−1,4−ベンゾ
    チアジン−６−カルボキサミドから成る群から選択され
    ることを特徴とする請求項１に記載の化合物、及び医薬
    上許容可能なその塩。
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