JPH06279444A - インドリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒ_１は置換基を有しても良いフェニル基を表
し、Ｒ_２は基 Ｒ_３は水素原子、メチル基又はエチル基を表す。）で示
されるインドリジン誘導体及びその生理学的に許容され
る塩並びにそれらの溶媒和物。 【効果】 本発明のインドリジン誘導体は、既知の５−
ＨＴ₃ 拮抗剤に比べ、腸管の５−ＨＴ₃ 受容体に対し極
めて選択的かつ強力な拮抗作用を示すので、過敏性腸症
候群、下痢、消化管機能異常の治療並びに予防に用いた
場合特に有用であり、副作用も少ない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として、殊に５−
ＨＴ₃ 受容体拮抗剤として有用なインドリジン誘導体及
びその中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】５−ヒドロキシトリプタミン（５−Ｈ
Ｔ、一般名「セロトニン」）受容体の一種である５−Ｈ
Ｔ₃ 受容体は知覚神経系、自律神経系及び中枢神経系に
広く分布し、これらに５−ＨＴが作用すると胃腸管運動
の異常、悪心、嘔吐、発痛、除脈等を引起し、感情、食
欲、記憶等の精神活動にも作用するといわれる。このた
め、５−ＨＴ₃ 受容体拮抗作用を有する薬剤は、癌化学
治療等に伴う悪心嘔吐、片頭痛及び不整脈等並びに分裂
病、躁病等の精神障害の治療や予防にも有用であると考
えられている。

【０００３】現在、５ＨＴ₃ 受容体拮抗剤としては、４
−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）
エチル］−２−メトキシベンズアミド（一般名「メトク
ロプラミド」）がシスプラチン等の制癌剤により誘発さ
れる嘔吐に対して使用されているほか、１，２，３，４
−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバ
ゾール−４−オン一塩酸塩二水和物（ＧＲ３８０３２
Ｆ、一般名「オンダンセトロン塩酸塩」）、インドール
−３−イルカルボン酸 エンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３，２，１〕オクタ−３−イル エステル
（ＩＣＳ ２０５−９３０、一般名「トロピセトロ
ン」、Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ
〔３，３，１〕ノナ−３−イル）−１−メチル−インダ
ゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（一般名「グラニセ
トロン」）、（Ｒ）−（−）−５−［（１−メチルイン
ドール−３−イル）カルボニル］−４、５、６、７−テ
トラヒドロベンズイミダゾール塩酸塩（ＹＭ−０６０）
等が有力視されている。

【０００４】また、最近では、下痢、特にストレスによ
り誘発される下痢も、５−ＨＴ₃ 受容体を介していると
考えられており、実際に、５−ＨＴ₃ 受容体拮抗剤であ
る上記のオンダンセトロン、グラニセトロン、ＹＭ−０
６０が、モデル動物で止瀉作用を示すことが報告されて
いる（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２６１，２
９７，１９９２）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、鎮吐剤として
の５−ＨＴ₃ 受容体拮抗剤の研究は非常に多いものの、
止瀉剤としての５−ＨＴ₃ 受容体拮抗剤の研究は少な
く、結腸の５−ＨＴ₃ 受容体の性質については、未だ十
分な検討がなされていない。

【０００６】前述のように、５−ＨＴ₃ 受容体は全身に
分布し多くの作用を仲介しているため、５−ＨＴ₃ 受容
体拮抗剤を止瀉剤として用いた場合、結腸以外の部位で
の５−ＨＴ₃ 受容体拮抗作用が強ければ、そこでの正常
な機能をも阻害することとなり、精神活動、心機能、胃
腸管を含む内臓機能等に異常が生じる恐れがある。

【０００７】一方、５−ＨＴ₃ 受容体の拮抗剤の一つ
（Ｒ）−５−［（２、３−ジヒドロインドール−１−イ
ル）カルボニル］−４、５、６、７−テトラヒドロベン
ズイミダゾール塩酸塩（ＹＭ−１１４）は、結腸の５−
ＨＴ₃ 受容体での拮抗作用はＹＭ−０６０より強く、Ｂ
Ｊ反射で測定した心臓の５−ＨＴ₃ 受容体での拮抗作用
はＹＭ−０６０より弱い（ＴＨＥ ＪＡＰＡＮＥＳＥ
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ５８
Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｉ，１２９Ｐ ３５６Ｐ，１
９９２）。このことは、結腸の５−ＨＴ₃ 受容体が他の
部位に存在する５−ＨＴ₃ 受容体と異なる性質を持つ可
能性を示している。

【０００８】本発明者らは、以上の観点から、副作用が
なく、安全で、止瀉作用の強い５−ＨＴ₃ 拮抗剤の開発
を目指し、特に結腸の５−ＨＴ₃ 受容体において高い拮
抗作用を示す化合物について鋭意研究した結果、強力で
腸管選択性が高いインドリジン誘導体を見出し本発明を
完成した。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式

【００１０】

【化３】

【００１１】で示されるインドリジン誘導体（個々の光
学異性体又は異性体混合物のいずれであってもよい、以
下「化合物（ａ）］という。）及びその生理学的に許容
される塩並びにそれらの溶媒和物に関する。

【００１２】化合物（ａ）において、Ｒ₂ で表される５
−（Ｒ₃ ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基と４−
（Ｒ₃ ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基は互いにト
ートマーであり、実質上同義である。本明細書において
は、特にこれらを区別するものではない。すなわち、便
宜上基名「５−（Ｒ₃ ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル基」のみを用いる場合があるが、この場合も、４−
（Ｒ₃ ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基を包含する
ものとする。

【００１３】化合物（ａ）の生理学的に許容される塩と
しては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸
若しくは硝酸等の無機酸との塩又は酢酸、炭酸、酒石
酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リン
ゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
若しくはベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げら
れる。

【００１４】また、化合物（ａ）の個々の光学異性体
は、化合物（ａ）の異性体混合物から光学分割して得る
ことができる。

【００１５】化合物（ａ）は、下記化合物（ｂ）

【００１６】

【化４】

【００１７】と、下記化合物（ｃ）

【００１８】

【化５】

【００１９】を、水素化ナトリウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の存在下反応させ製造するか、さらに必
要に応じて任意の置換基を脱保護することにより製造す
ることができる。

【００２０】Ｒ₄ の好ましい保護基としては、トリチル
基、ベンジル基等のアリールメチル基、カルボベンジル
オキシ基、エトキシカルボニル基等のアシル基又はトル
エンスルホニル基、ｐ−メトキシトルエンスルホニル基
等のスルホニル基等が挙げられる。

【００２１】化合物（ｂ）は、下記化合物（ｄ）

【００２２】

【化６】

【００２３】を、トリエチルアミン等の脱酸剤存在化、
クロロギ酸エチル等の活性エステル化剤を作用させ、活
性エステルとした後、この活性エステルとナトリウムア
ジドを反応させて得られた生成物を、ビフェニルエーテ
ル、ダウサームＡ、または適当な高沸点溶媒中、２００
度以上に加熱して製造する事ができる。

【００２４】化合物（ｄ）は、下記化合物（ｅ）

【００２５】

【化７】

【００２６】を、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カ
リウム水溶液等のアルカリ性水溶液中で加水分解して製
造することができる。

【００２７】化合物（ｅ）は、下記化合物（ｆ）

【００２８】

【化８】

【００２９】と下記化合物（ｇ）

【００３０】

【化９】

【００３１】を、トルエン、クロロホルム等の有機溶媒
中にて反応させることにより生成した塩を単離し、その
塩を炭酸水素ナトリウム等の無機塩基またはＤＢＵ等の
有機塩基存在下、有機溶媒例えばアルコール中で加熱し
て製造することができる。

【００３２】

【発明の効果】本発明の代表的な化合物の薬理作用を以
下に示す。試験化合物としては、２，３，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−［（５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）メチル］−１−フェニル−８
−オキソ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩（化合物１）を用
いた。

【００３３】また、比較のため、ＹＭ−０６０、ＹＭ−
１１４及びオンダンセトロン、並びに本発明化合物と同
じ基本骨格を持つ２，３，８，９，１０，１１−ヘキサ
ヒドロ−９−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）メチル］−８−オキソ−１Ｈ−ピリド［４’，
３’：４，５］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン塩
酸塩（化合物Ａ）及び１，２，３，４−テトラヒドロ−
５−メチル−２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）メチル］−１−オキソピリド［４，３−
ｂ］インドリジン塩酸塩（化合物Ｂ）の試験結果を併記
した。

【００３４】［試験１］ ｖｏｎ Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ反射（ＢＪ反
射）に対する拮抗作用：本試験は、Ｆｏｚａｒｄらの方
法（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２６，３
６−４４，１９８４）に準じて行った。体重約３００ｇ
前後のＳＤ系雄性ラットをウレタン１．２５ｇ／ｋｇの
腹腔内投与で麻酔し、右大腿静脈に静注用カニューレ、
左大腿動脈に血圧測定用カニューレを挿入した。心拍数
は、心電図（第ＩＩ誘導）のＲ波を瞬時心拍計により測
定した。セロトニン３０μｇ／ｋｇの静脈内投与によっ
て惹起される反射性徐脈の再現性の良いことを確認した
後、試験化合物をセロトニン投与５分前に静脈内投与
し、前値に対する抑制率を求め５０％抑制率（ＩＤ₅₀）
を算出した。

【００３５】

【表１】

【００３６】［試験２］ 結腸５−ＨＴ３受容体拮抗作用：本試験はＭｉｙａｔａ
等の方法（Ｊ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
ａｐ，２６１，２９７，１９９２）に準拠して行なっ
た。体重４００〜５００ｇの雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モル
モットを脱血死させ、遠位結腸（肛門から３〜１０ｃ
ｍ）を摘出し、混合ガス（９５％Ｏ₂ ，５％ＣＯ₂ ）通
気下Ｋｒｅｂｓ液を満たしたマグヌス管に懸垂し、１ｇ
の張力を負荷した。２−メチルセロトニン（１０^-4ｍｏ
ｌ／ｌ）の添加により生じる収縮が一定になった後、試
験薬物を加え、前値に対する抑制率を測定し、試験薬物
のｐＡ₂ 値を算出した。

【００３７】この値（ｐＡ₂ 値）は、最大収縮反応の半
分の収縮反応を引き起こすに必要な２−メチルセロトニ
ンの濃度（ＥＤ₅₀）の２倍の濃度のセロトニンの効果
を、ＥＤ₅₀のセロトニンによって引き起こされる効果に
まで減少させるに必要な拮抗剤のモル濃度（Ｍ）の負の
対数値（−ｌｏｇＭ）として定義される。

【００３８】例を用いて表２を説明すると、化合物１の
１．７×１０^-9ｍｏｌ／ｌは、例えば化合物Ａの９．８
×１０^-9ｍｏｌ／ｌと同じ拮抗作用を示すことがわか
る。

【００３９】

【表２】

【００４０】［試験３］ 拘束ストレス誘発下痢抑制作用：本試験は、Ｍｉｙａｔ
ａ等の方法に準拠して行なった。一夜絶食した９〜１０
週齢のＷｉｓｔｅｒ系雄性ラットをストレスケージに入
れ、５時間便を観察した。１５匹中、１４匹が下痢をし
た。ストレスケージに入れる１時間前に化合物１を３０
０μｇ／ｋｇ経口投与すると、この下痢を６０％抑制し
た。

【００４１】試験１の結果から明らかなように、化合物
１は、セロトニンが５−ＨＴ₃ 受容体を刺激して惹起す
るＢＪ反射に対し、他の化合物より弱い拮抗作用を示し
た。しかし、試験２の結果から明らかなように、化合物
１は、２−メチルセロトニンが５−ＨＴ₃ 受容体を刺激
して惹起する結腸の収縮に対しては、他の化合物より強
い作用を示した。従って、化合物１は、他の５−ＨＴ₃
受容体拮抗剤に比して、最も少ない用量で結腸の５−Ｈ
Ｔ₃ 受容体に作用し、しかも他の５−ＨＴ₃ 受容体に作
用しにくい。

【００４２】このように、本発明のインドリジン誘導体
は、既知の５−ＨＴ₃ 拮抗剤に比べ、腸管の５−ＨＴ₃
受容体に対し極めて選択的かつ強力な拮抗作用を示すの
で、過敏性腸症候群、下痢、消化管機能異常の治療並び
に予防に用いた場合特に有用であり、副作用も少ない。
また、試験３の結果から明らかなように、実際に、スト
レスによる下痢を強力に抑制した。

【００４３】

【実施例】

［参考例１］ ３−（９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）プロピオン
酸メチルエステル：

【００４４】

【化１０】

【００４５】７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン２．０３ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）と、５−
ブロモレブリン酸メチルエステル２．４３ｇ（１１．６
ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解し、３時間加熱還
流した。室温まで冷却後、生成した沈殿物を濾取し、エ
ーテルで洗浄した。得られた沈殿物と炭酸水素ナトリウ
ム１０．６ｇをエタノール５０ｍｌに懸濁させ２時間加
熱還流し、反応溶液を減圧濃縮後、残渣に氷水を加え酢
酸エチルで抽出した。この抽出溶液を飽和重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１の混合溶媒にて溶出後溶媒を
留去して、淡黄色油状の表題化合物１．５６ｇ（４．８
８ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃，２７
０ＭＨｚ）：２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．２〜
２．４（１Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ），２．６３
（２Ｈ，ｔ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．５９（３
Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｔ）６．２８（１Ｈ，
ｄ），６．３７（１Ｈ，ｔ），７．０〜７．１（３Ｈ，
ｍ），７．１〜７．３（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，
ｄ）。

【００４７】［実施例１］２，３，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−１−フェニル−８−オキソ−１Ｈ−ピ
リド［４’，３’：４，５］ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリン：

【００４８】

【化１１】

【００４９】参考例１で製造した３−（９−フェニル−
８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］
キノリン−１−イル）プロピオン酸メチルエステル１．
５６ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶
解し１０％水酸化ナトリウム水溶液を３．９ｍｌ加え、
室温で３０分、更に５０℃で１時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮して得た残渣に氷水を５ｍｌ加え、塩酸にてＰ
Ｈを１に調整した後、クロロホルムにて抽出した。この
抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後減圧濃縮
し、ガラス状の３−（９−フェニル−８，９−ジヒドロ
−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イ
ル）プロピオン酸・塩酸塩１．６１ｇ（４．７３ｍｍｏ
ｌ、収率９７％）を得た。

【００５０】この３−（９−フェニル−８，９−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−
イル）プロピオン酸・塩酸塩１．６１ｇ（４．７３ｍｍ
ｏｌ）をアセトン３０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下トリエ
チルアミン９６０ｍｇ（９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液にクロロギ酸エチル６２０ｍｇ（５．６８ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、室温にて２０分撹拌後再び氷冷し、撹
拌下ナトリウムアジド４６０ｍｇ（７．１０ｍｍｏｌ）
を含む水溶液を１．４ｍｌ滴下した。この反応溶液を室
温にて１時間撹拌後、溶媒を２０℃以下で減圧留去し、
残渣に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、残渣をダウサー
ムＡ１０ｍｌに溶解した。この溶液を、２１０℃に加熱
したダウサームＡ１０ｍｌとトリブチルアミン３ｍｌの
混合溶液中に滴下し、発泡が納まるまで２１０℃で撹拌
し、室温まで冷却後ヘキサンを加えた。このヘキサン溶
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム：エタノール＝５０：１〜３０：１の混合溶媒に
て溶出後減圧濃縮し、褐色結晶の表題の化合物９９０ｍ
ｇ（３．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃，２７
０ＭＨｚ）：２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．２〜
２．４（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（１Ｈ，ｍ），
２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），４．２
５（１Ｈ，ｄｄ），５．１８（１Ｈ，ｓ），６．６６
（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ），８．９１
（１Ｈ，ｍ）。

【００５２】［実施例２］２，３，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−９−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］−１−フェニル−８−オキソ
−１Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン：

【００５３】

【化１２】

【００５４】実施例１で製造した２，３，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−１−フェニル−８−オキソ−
１Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリン（化合物５）３０３ｍｇ（１．００
ｍｍｏｌ）と、４−（クロロメチル）−５−メチル−１
−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール４５０
ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ｍｌに溶解し、この溶液に室温で５５％水素化
ナトリウム６０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の混合物を室温で１時間、次いで１００℃で１０分間加
熱撹拌し、室温まで冷却後氷水中に注ぎ、析出した沈殿
を濾取した。水洗後、得られた沈殿をクロロホルムに溶
解し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。このクロロホ
ルム溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付しクロロホルムにて溶出後溶出液を濃
縮して、無色ガラス状の２，３，８，９，１０，１１−
ヘキサヒドロ−９−［（５−メチル−１−（トリフェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］
−１−フェニル−８−オキソ−１Ｈ−ピリド［４’，
３’：４，５］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン３
９５ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃，２７
０ＭＨｚ）：１．５０（３Ｈ，ｓ），２．０〜２．６
（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５１（２
Ｈ，ｔ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ），４．５５（１Ｈ，
ｄ），４．７８（１Ｈ，ｄ），６．６１（２Ｈ，ｍ），
７．０〜７．４（２１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，
ｍ）。

【００５６】上記により得られた２，３，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−［（５−メチル−１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］−１−フェニル−８−オキソ−ピリド
［４’，３’：４，５］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
ノリン３６９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を酢酸３．５ｍ
ｌ、テトラヒドロフラン３．５ｍｌ及び水３．５ｍｌの
混合液に溶解し、２時間加熱還流した。室温まで冷却後
１規定塩酸１００ｍｌを加えエーテルにて洗浄し、水層
を水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とした後、クロロ
ホルムにて抽出した。この抽出溶液を乾燥濃縮して得た
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しクロ
ロホルム：エタノール＝５０：１にて溶出後溶出液を濃
縮し、無色ガラス状の表題化合物２，３，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−［（５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）メチル］−１−フェニル−８
−オキソ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリンを１４８ｍｇ（０．３７
ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃，２７
０ＭＨｚ）：２．０〜２．１（１Ｈ，ｍ），２，２７
（３Ｈ，ｓ），２．２〜２．４（２Ｈ，ｍ），２．４〜
２．６（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．４１
（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ），４．５２（１
Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｄ），６．６７（２Ｈ，
ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，
ｓ），９．０１（１Ｈ，ｍ）。

【００５８】［実施例３］２，３，８，９，１０，１１
−ヘキサヒドロ−９−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］−１−フェニル−８−オキソ
−１Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩（化合物１）：

【００５９】

【化１３】

【００６０】実施例２で製造した２，３，８，９，１
０，１１−ヘキサヒドロ−９−［（５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）メチル］−１−フェニル−８
−オキソ−１Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリン１００ｍｇをエタノール
３ｍｌに溶解し、氷冷下塩化水素ガスを吹き込み、次い
で減圧で濃縮乾固し、ガラス状固体の表題化合物を得
た。

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，
２７０ＭＨｚ）：１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．１
〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．３〜２．５（１Ｈ，ｍ），
２．３１（３Ｈ，ｓ）２．７〜３．０（２Ｈ，ｍ），
３．３〜３．５（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ
ｄ），４．５２（１Ｈ，ｄ），４．７０（１Ｈ，ｄ），
６．７８（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（５Ｈ，ｍ），
８．９１（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ），１４．
２９（２Ｈ，ｂｒｓ）。

【００６２】

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 で示されるインドリジン誘導体及びその生理学的に許容
   される塩並びにそれらの溶媒和物。
2. 【請求項２】 ２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒ
   ドロ−９−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
   イル）メチル］−１−フェニル−８−オキソ−１Ｈ−ピ
   リド［４’，３’：４，５］ピロロ［３，２，１−ｉ
   ｊ］キノリンである請求項１記載のインドリジン誘導体
   及びその生理学的に許容される塩並びにそれらの溶媒和
   物。
3. 【請求項３】 一般式 【化２】 で示されるインドリジン誘導体。
4. 【請求項４】 ２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒ
   ドロ−１−フェニル−８−オキソ−１Ｈ−ピリド
   ［４’，３’：４，５］ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キ
   ノリンである請求項３記載のインドリジン誘導体。