FI96686C - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96686C
FI96686C FI900553A FI900553A FI96686C FI 96686 C FI96686 C FI 96686C FI 900553 A FI900553 A FI 900553A FI 900553 A FI900553 A FI 900553A FI 96686 C FI96686 C FI 96686C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
azabicyclo
oct
endo
compound
Prior art date
Application number
FI900553A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI900553A0 (fi
FI96686B (fi
Inventor
Arturo Donetti
Marco Turconi
Rosamaria Micheletti
Giovanni Battista Schiavi
Henri Nico Doods
Angelo Sagrada
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of FI900553A0 publication Critical patent/FI900553A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96686B publication Critical patent/FI96686B/fi
Publication of FI96686C publication Critical patent/FI96686C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

• 96686
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva bensofusionerad-N-haltiga heterocykelderivat 5
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa aktiivisia bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia, joilla on kaava (I) 10
R
R\’ 1 R,--| l/R3
15 ^C- X - Y
II
o jossa 20 R on H- tai 02.4 alkyyli;
Rl ja R2 ovat H, halogeeni, Ci_4 alkyyli, (^.3 alkoksi, hydrok-s i, syyano, karbamoyyli; R3 on H, Cx_4 alkyyli, fenyyli tai se ei ole läsnä; 0 / ··· 25 A on CO, C = S tai S ;
·...· x O
»·» • · · *·* * B on typpi, kun ryhmää R3 ei ole läsnä ja D-B-sidos on yksin kertainen sidos, tai se on hiili; D on CO, CH2-CH2, CH - R , kun B-D-sidos on yksinkertainen
• M
V : 30 sidos, tai D on C-R, kun D-B-sidos on kaksoissidos, jossa R4 on H, C!_4 alkyyli, fenyyli, hydroksi ja X on happi, N-R tai se ei ole läsnä; Y on seuraavista valittu emäksinen ryhmä· •V'i 35 2 96686 -((¾) „-N a) 5
10 N
(OL) VXiC.) 15 C) R6 20 jossa n on 2 tai 3; p on 0 tai 1 samanaikaisesti tai ei ole; q on 0, 2 tai 3; Rg ja R7 ovat toisistaan riippumatta H, Cx_4 ; ; alkyyli, bentsyyli tai, Rg voi olla -C = N - R, jossa R8 on H,
rv I
VV R8 *···* 25 tai amino ja niiden kaikki optiset isomeerit, tautomeeriset * · · muodot ja seokset ja niiden happoadditiosuolat, sisäsuolat tai • · · * kvaternääriset johdokset.
Uudet yhdisteet ovat muskariinireseptoreiden salpaajia ja ne V : 30 ovat hyödyllisiä ruoansulatuskanavan ja hengitystiehyeiden tautien hoidossa.
'·' Muskariinireseptoreiden salpaajien antamisen tiedetään johtavan M : moniin farmakologisiin vaikutuksiin, kuten pienempään ruoansu- V*: 35 latuskanavan liikkuvuuteen, hapon erittymisen estymiseen, bronkodilatatioon, suun kuivumiseen, mydriaasiin, virtsan ii 96686 3 pidättymiseen, vähentyneeseen hikoiluun, takykardiaan. Antimus-kariiniaineet, joilla on tertiääristen amiinien rakenteita, voivat lisäksi aiheuttaa keskushermostovaikutuksia, koska ne tunkeutuvat veri-aivo-esteen läpi. Näiden vaikutusten välisen 5 selektiivisyyden puute tekee jonkin tietyn indikaation hoidon vaikeaksi, mikä on johtanut näiden aineiden kemialliseen modi-fioimiseen. Tässä mielessä eräs saavutettu tärkeä parannus oli pirentsepiinin löytyminen. Se kykenee sitoutumaan suurella affiniteetilla hermokudoksissa (aivot, hermosolut), enteerises-10 sä hermostojärjestelmässä ja keuhkokudoksissa oleviin muska-riinireseptoreihin (M^-tyyppisiin); nykyään pirentsepiiniä käytetään terapeuttisesti erittymistä ehkäisevänä ja haavaumien vastaisena aineena [R. Hammer et ai. - Nature 283 90 (1980), M.J.M Birdsall et ai. - Scand. J. Gastroenterol: 15. (Suppl. 66) 15 1 (1980)]. Lisäksi patenttivaatimusten (patenttihakemus W0 8606278) kohteena on ollut sen käyttö bronkokonstruktion hoidossa. Pirentsepiinin suhteen pieniaffiniteettiset reseptorit (M2-tyyppiset), joita on pääasiallisesti, mutta ei yksinomaan efektorielimissä, on lisäksi jaettu alaryhmiin sen perusteella, 20 miten valitut antagonistit kykenivät eri tavoin inhiboimaan .. , muskariinireaktioita kudospreparaateissa, kuten marsun pitkit- ; ; täisileumissa ja marsun tahdistetussa vasemmassa eteisessä y’· [R.B. Barlow et ai. - British J. Pharmacol. £2. 837 (1986); : R. Micheletti et ai. - J. Pharmacol. Exp. Ther. 241 628 (1987); *···* 25 R.B. Barlow et ai. - British J. Pharmacol. Jig. 631 (1976)] .
• ♦ · * · • · • · « • * « V * AF-DX-116-yhdistettä (11-2-{[2-(dietyyliamino)metyyli-1-pipe- ridinyyli]asetyyli}-5,ll-diahydro-6H-pyrido (2,3-b)-(1,4) bent-J.j.t sodiatsepin-6-oni) voidaan pitää kardioselektiivisten yhdistelty : 30 den prototyyppinä, kun taas 4-DAMP (4-difenyyliaset-oksi-N- metyyli-piperidiini-metobromidi) on sileille lihaksille selektiivisten yhdisteiden prototyyppi.
« « I
: Olemme nyt syntetisoineet uuden luokan bentsofuusioitu-N-pitoi- . 35 siä heterosyklijohdoksia, joiden affiniteetti ja selektiivisyys
Mj^-reseptoreiden suhteen on M2-reseptoreihin verrattuna resep- 4 96686 torien sitoutumistutkimuksissa mitattuna paljon parempi kuin pirentsepiinillä.
Päinvastoin kuin pirentsepiini kykenevät nämä uudet yhdisteet 5 lisäksi vaikuttamaan tehokkaasti ja selektiivisesti funktionaalisten muskariinireaktioiden vastaisesti valituissa sileissä lihaksissa, mikä on osoitettu in vitro ja in vivo tutkimuksissa. Näitä uusi yhdisteitä voidaan sen vuoksi käyttää ruoansulatuskanavan tautien, kuten syöpymähaavaumataudin, ärtyvän suo-10 liston syndrooman, spastisen ummetuksen, kardiospasmin, pylo-rospasmin hoidossa vaikuttamatta samanaikaisesti sydämen lyön-tinopeuteen ja ilman muita atropiinimaisia sivuvaikutuksia.
Esillä olevan keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä voidaan myös 15 käyttää hengitystie-elinten tukkeavien akuuttien ja kroonisten spastisten tautien, kuten bronkokonstriktion, kroonisen bronkiitin, emfyseman ja astman hoidossa ilman atroppinimaisia sivuvaikutuksia, erityisesti sydämeen kohdistuvia vaikutuksia.
20 Niitä voidaan myös käyttää virtsa- ja sappitiehyeiden spasmien hoidossa ja tahattoman virtsaamisen hoidossa.
Farmaseuttista käyttöä varten voidaan yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä käyttää sellaisenaan tai tautomeerisessa muodossa.
*···* 25 Keksintö käsittää lisäksi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja 5···' niiden tautomeerien fysiologisesti hyväksyttävät happoadditio- • · · l.· * suolat. Nimitys "happoadditiosuola" sisältää suolat joko epä orgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Fysiologisesti :.i.: hyväksyttäviä orgaanisia happoja, joita voidaan käyttää suolan- * » · ’·/· ·’ 3 0 muodostuksessa, ovat esimerkiksi maleiinihappo, sitruunahappo, « viinihappo, fumaarihappo, metaanisulfonihappo ja bentseenisul-.··. fonihappo; sopivia epäorgaanisia happoja ovat suolahappo, • bromivetyhappo, typpihappo ja rikkihappo.
’.: 35 Fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voivat olla myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kvaternääriset johdokset, jotka on 11 96686 5 saatu saattamalla edellä mainitut yhdisteet reagoimaan kaavan Rg - Q yhdisteiden kanssa, joissa Rg on suora tai haarautunut Ci.g alkyyli tai C3_7 sykloalkyyli-(CH2)m, m on 1 tai 2, ja Q on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, p-tolueenisulfonaatti tai 5 mesylaatti. Hyvänä pidettyjä Rg-ryhmiä ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, syklopropyylimetyyli. Fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sisäiset suolat, kuten N-oksidit. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat voivat myös 10 esiintyä fysiologisesti hyväksyttävinä solvaatteina, kuten hydraatteina. Kaikki tällaiset muodot sisältyvät keksintöön.
Huomattakoon, että keksintö käsittää myös kaavan (I) mukaisten amidinojohdosten tautomeerit, joissa Rg on kaavan - C = N - R 15 | r8 mukainen ryhmä, jossa Rg ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat nämä tautomeeriset muodot sekä yhdisteinä että valmistusmenetelminä.
20
Eräät esillä olevan keksinnön mukaiset kaavan (I) yhdisteet • ·' sisältävät kiraalisuuskeskuksia tai prokiraalisuuskeskuksia ja '·'·' ne voivat siten olla erilaisina stereosiomeerisinä muotoina, : mukaan lukien ( + ) - ja (-)-tyyppisinä enantiomeereinä tai näiden ·...* 25 seoksina. Esillä olevan keksinnön piiriin sisältyvät sekä • · · l...; yksittäiset isomeerit että niiden seokset.
• · · i : :
Kun optisten isomeerien seoksia on mukana, on huomattava, että I ne voidaan erottaa klassillisilla erotusmenetelmillä, jotka 30 perustuvat erilaisiin fysikokemiallisiin ominaisuuksiin, esi-merkiksi fraktiokiteyttämällä happoadditiosuolat sopivan opti- « · sesti aktiivisen hapon kanssa tai kromatograafisen erotuksen avulla käyttämällä liuottimien sopivaa seosta.
35 Esillä olevan keksinnön hyvänä pidetyissä suoritusmuodoissa tarkoittaa nimitys "halogeeni" yleisesti fluoria, klooria, bromia tai jodia, ja kun Y kaavassa (I) vastaa kaavaa (b), Y on 96686 6 3- tai 4-yhdistetty 1-atsabisyklo[2.2.2]oktaani. Kun Y esittää kaavaa (c), Y on 3- tai 4-yhdistetty piperidiini, 3-yhdistetty 8-atsabisyklo[3.2.1]oktaani tai 3-yhdistetty 9-atsabisyklo-[3.3.1]nonaani.
5
Huomattakoon myös, että kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä voivat ryhmän Y atsabisykliset osat olla ando- tai eksosubsti-tuoituja. Pelkästään endo- tai ekso-osia sisältäviä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtemällä kyseeseen 10 tulevista prekursoreista tai erottamalla tavanomaisilla menetelmillä, kuten esimerkiksi kromatograafisesti ei-stereospesi-fisesti syntetisoidut endo- tai ekso-isomeerien seokset.
Esillä olevan keksinnön mukaisiin suositeltuihin yhdisteisiin 15 kuuluvat ne yhdisteet, joissa Y on endo-8-metyyli-8-atsabi- syklo[3.2.1]okt-3-yyli ja endo-9-metyyli-9-atsabisyklo[3.2.l]-okt-3-yyli, B on typpi, R on vety, ryhmää R3 ei ole, B-D-sidos on yksinkertainen sidos, ja R1( R2, D, X tarkoittavat samaa kuin edellä. Tällaisilla yhdisteillä on yleensä hyvä affini-20 teetti Mi-tyyppisiin reseptoreihin ja ileum-reseptoreihin.
Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisil-! la vaihtoehtoisilla menetelmillä. Keksinnön erään tunnusmerkin mukaisesti tuodaan esiin edellä kuvatun kaavan (I) mukaisten 25 yhdisteiden valmistusmenetelmä, jossa: i *’: • · · • » ·
| · J
·* a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste ! r f 30 iv — I I/k3 (II) • · ♦ . ” 35 jossa R, Rx, R2, R3, A, B, D tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 96686 7
O
Il (III)
- C - X - Y
5 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, alkoksi, 0Χ_4 alkanoyylioksi,
Ci.4 alkoksikarbonyylioksi, mieluummin kloori, metoksi, etoksi. Kaavan (II) mukainen yhdiste on etukäteen aktivoitava yleiska-van (IV) mukaiseksi reaktiiviseksi yhdisteeksi 10 XV'"'"* h® «x— I l/R, (IV) /B ©
15 D
jossa M on metalliatomi, kuten litium, natrium tai kalium, aktivointiaineella, kuten n-butyylilitiumilla, litiumdi-iso-propyyliamidilla (LDA), natriumhydridillä, natriumamidilla, 20 kaliumhydridillä, kalium t-butilaatilla, mieluummin n-butyylilitiumilla, LDA:11a tai natriumhydridillä -70°C:ssa tai huoneen lämpötilassa aproottisessa liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa tai dimetyyliformamidissa, minkä jälkeen reaktio suoritetaan samassa lämpötilassa lämpötilavälillä '** 25 -70° - + 60°C, mieluummin -50°C ja huoneen lämpötilan välillä, • · “· valitusta liuottimesta riippuen.
b) Haluttaessa valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa :.ί.’ B on hiili ja X on happi tai N-R, kaavan (V) mukainen yhdiste • · · : 30 R, f «i-h I i/Rs (v) \c _
..· 35 H
o 8 96686 jossa R, Rlf R2, R3, A, D tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on hydroksyyli tai mikä tahansa edellä määritelty ryhmä, saatetaan reagoimaan kaava (VI) mukaisen yhdisteen kanssa 5 h - x - y (vi) jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Siinä tapauksessa, että Q on halogeeni, mieluummin kloori, reaktio suoritetaan 10 inertissä aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenidikloridissa, etyyliasetaatissa, asetonitriilissä, asetonissa, bentseenissä, valinnaisesti orgaanisen tai epäorgaanisen happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin (DBU), natrium- tai 15 kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä -10°C - valitun liuottimen kiehumispiste, mieluummin huoneen lämpötilassa. Eräissä tapauksissa voidaan kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa X on happi, saattaa reagoimaan reaktiivisina johdoksina, kuten suoloina alkalime-20 tallisuolojen, mieluummin litium- tai natriumsuolojen kanssa. Siinä tapauksessa, että Q on alkoksi, mieluummin metoksi : ' tai etoksi, reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, heptaanissa, joka kykenee aseotrooppisesti poistamaan muodostuneen alkoholin QOH, valin-25 naisesti katalyytin, kuten natriummetallin läsnäollessa. Reak- ( : ··; tiolämpötilat ovat mieluummin valitun liuottimen kiehumispis- • · · ·* ' teessä. Siinä tapapuksessa, että Q on hydroksyyli, reaktio suoritetaan yleensä inertissä aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrof uraanissa, metyleenidikloridissa, dimetyyliformami- • « · V * 30 dissa, kondensointiaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin ·*·*; tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa, valinnaisesti kata- • < lyytin, kuten pyridiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai DBU:n , ·, läsnäollessa. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa X oi: ' / happi, voidaan saattaa reagoimaan edellä määriteltyinä reaktii- . '·'· 35 visina johdoksina. Reaktio voidaan yleensä suorittaa välillä 0°C ja 80°C, mieluummin huoneen lämpötilassa. Kun Q on li 96686 9 alkanoyylioksi tai 0Χ_4 alkoksikarbonyylioksi, mieluummin propanoyylioksi tai propoksikarbonyylioksi, reaktio voidaan yleensä suorittaa samalla tavoin kuin, jos Q olisi halogeeni.
5 c) Kun halutaan valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa B on typpi, R on vety ja ryhmää R3 ei ole, yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste 10 x I (VII)
Ri r- Il
- NH-C-X-Y
II
o 15 jossa Rlf R2, D, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa
O
20 Q, - C - Q2 ! \ jossa Qx ja Q2, jotka ovat keskenään identtisiä tai erilaisia, '!!, ovat poistuvia ryhmiä, kuten halogeeni, valinnaisesti haloge- 25 noitu Ci.4 alkoksi, imidatsolyyli, valinnaisesti substituoitu x : "1 fenoksi, mieluummin kloori, etoksi, fenoksi, trikloorimetoksi • · i ** tai imidatsolyyli. Reaktio voidaan yleensä suorittaa aprootti- sessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenidiklo- • · · ridissa, kloroformisa, asetonitriilissä, valinnaisesti happo- « · · *.1 1 30 akseptorin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, natrium- tai ;1·1: kaliumkarbonaatin läsnäollessa lämpötilavälillä 20 - 100°C, . mieluummin huoneen lämpötilassa. Haluttaessa voidaan samat yhdisteet saada saattamalla yleiskaavan (IX) mukainen väli-; tuote, joka on muodostunut edellä mainitun reaktion aikana ja 4 « · '1 '· 35 sen jälkeen eristetty 96686 10
H
R2 I
V\/N - CO - Ql
Rx--| (IX)
5 - NH-C-X-Y
II
o jossa Ri, D, X, Y, R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, liuottimissa, kuten etanolissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyy-10 liformamidissa, bentseenissä, tolueenissa orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, trimetyyliamiinin, DBU:n, natriumhydroksidin, natriumhydridin, kalium t-butylaa-tin, mieluummin trietyyliamiinin tai natriumhydroksidin läsnäollessa, huoneen lämpötilassa ja valitun liuottimen kiehumis-15 pisteen välisessä lämpötilassa, mieluummin huoneen lämpötilassa ja 60°C välillä.
Edellä mainitussa menetelmässä lähtöaineena käytetty yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa pelkistämällä 20 yleiskaavan (X) mukainen yhdiste I I I I i
I I
« « !;( .Vy·'
R1~T“ I
25 - NH-C-X-Y
Il IM ' 1
: : : O
» 9 · ’ jossa Rx, D, X, Y ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Pelkis- * t » »tr V ’ 30 täminen suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten vedessä, meta-nolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa tai näiden seoksissa * < vetykaasussa sopivan katalyytin, kuten palladium/hiilen, plati-, , nadioksidin, Raney-nikkelin, mieluummin palladiumin tai plati- ; nan läsnäollessa, 20°C ja 60°C välisessä lämpötilassa ja 1 ja 4 · l • · * 35 20 atm välisessä paineessa, mieluummin 20°C:ssa ja ilmakehän paineessa.
96686 11
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa R-l, R2, D, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (XI) mukaiset yhdisteet
V
5 >ΓγΝ°2
Ri--I (XI) - NH2 10 reagoimaan yleiskaavan (XII) mukaisten yhdisteiden kanssa
O
Il (XII)
Q1 - C - X - Y
15 jossa Qi tarkoittaa samaa kuin edellä. Reatkio suoritetaan inertissä tai emäksisessä liuottimessa, kuten metyleenidiklori-dissa, tetrahydrofuraanissa, kloroformissa, pyridiinissä tai niiden seoksissa 0°C ja 80°C välisessä lämpötilassa, mieluummin välillä 20°C ja 50°C.
20
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (X) mukaiset yhdisteet valmistaa saattamalla yleiskaavan (XIII) mukainen yhdiste L: : 25 >fVNOi R__I (XIII) ··· · 1 |
- N = C = O
·»· • · • · • · · « · · :.· * jossa D tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (VI) 30 mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio suoritetaan inertissä « liuottimessa, kuten tetrahydrof uraanissa, metyleenidikloridis-•ί · sa, kloroformissa, etyyliasetaatissa, asetonitriilissä, ase- tonissa tai näiden seoksessa, mieluummin metyleenikloridissa, /··. lämpötilavälillä 0 - 60°C mieluummin 20°C:ssa.
. '·* 35 12 96686
Yleiskaavan (XIII) mukaiset yhdisteet voidaan käyttää sellaisenaan tai valmistettuina "in situ" yleiskaavan (XIV) mukaisten sopivien karboksyylihappojohdosten toisiinnuttamisesta 5 R2v R,___ | (XIV)
- W
10 jossa D tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on C0NH2, C0NHNH2 tai C0N3. Reaktio suoritetaan tavanomaisilla, Hofmann'in ja Curtis'in toisiintumisreaktioihin liittyvillä menetelmillä.
Huomattakoon, että yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka 15 sisältävät ryhmän R, Rx, R2, R4, R5, R6 ja R7, joista voidaan päästä toiseen ryhmään R, Rx, R2, R4, R5, R6, R7, ovat myös uusia hyödyllisiä välituotteita. Tällaisista muuntamisreakti-oista on seuraavassa annettu eräitä esimerkkejä, jotka luonnollisesti eivät ole kaikki mahdollisuudet kattavia.
20 1. Halogeeniryhmä voidaan muuntaa vetyatomiksi hydrogenolyysin avulla.
,, , 2. Karbamoyyliryhmä voidaan muuntaa syanoryhmäksi dehydratoi- ‘ maila.
···.* 25 3. Sekundäärinen amidoryhmä voidaan muuntaa tertiääriseksi • · · ···/ amidoryhmäksi alkyloimalla aktivaattorin, kuten natriumhydridin • ♦ '···* läsnäollessa.
··· • · *.··* 4. Metyleeniryhmä voidaan muuntaa -CH-OH-ryhmäksi hapettamalla.
• · · * 5. Aminoryhmä voidaan muuntaa amidinoryhmäksi saattamalla 30 reagoimaan sopivien reaktiivisten yhdisteiden, kuten imidihap-pojen estereiden, syanamidin, N-nitro-S-metyyli-isotiourean, : S-metyyli-isotiouroniumsulfaatin kanssa.
6. Sekundäärinen aminoryhmä voidaan muuntaa tertiääriseksi ··, aminoryhmäksi alkyloimalla.
. 35 7. Aminobentsyylijohdos voidaan debentsyloida hydraamalla.
ti 96686 13 Nämä muuntamisreaktiot ovat jokaisen alan ammattimiehen hyvin tuntemia. Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu edellä kuvatulla menetelmällä, voidaan valinnaisesti muuntaa orgaanisilla tai epäorgaanisilla hapoilla vastaaviksi 5 fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloiksi, esimerkiksi tavanomaisilla menetelmillä, kuten saattamalla yhdisteet reagoimaan emäksinä vastaavan hapon liuoksen kanssa sopivassa liuottimessa. Erityisen hyvänä pidettyjä happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, sitruunahappo, viinihappo, 10 bentseenihappo.
Erityisen hyvänä pidettyjä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat: 1.4- dihydro-2(H)-2-okso-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8-15 metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli), esteri (yhdiste 16) N-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli-l,4-dihydro-2(H)-2-okso-kinatsoliini-3-karboksiamidi (yhdiste 23) 7-kloori-l,4-dihydro-2(H)-2-okso-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli), esteri (yhdis-20 te 25) 1.4- dihydro-6-fluori-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli-happo-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli), esteri (yhdiste 26) ; ; l,4-dihydro-4-hydroksi-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli- ···/ 25 happo-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) , esteri :·· · (yhdiste 49) • » • * « « · • « «
Edellä jo mainittiin, että esillä olevan keksinnön mukaisilla • * · *.· * uusilla kaavan (I) yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologi- 30 siä ominaisuuksia siitä johtuen, että ne kykenevät vaikuttamaan fysiologisten muskariinivaikutusten vastaisesti lämminverisissä ’ eläimissä. Uudet yhdisteet ovat sen vuoksi terapeuttisesti hyö- dyllisiä estettäessä tai hoidettaessa tauteja, joissa muskarii-’·'·. nireseptorit ovat osallisia, erityisesti tauteja, jotka liit- . ’ 35 tyvät liialliseen hapon erittymiseen, muuttuneeseen suoliston 14 96686 liikkuvuuteen tai hengitystiehyeiden obsruktiivisiin spastisiin tauteihin, ilman vaikutusta sydämen lyöntinopeuteen.
Seuraavat testit osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdis-5 teillä on tässä suhteessa suotuisia ominaisuuksia.
FARMAKOLOGIA
Antimuskariini-aktiivisuus ia selektiivisvvs 10
Antimuskariini-aktiivisuus ja selektiivisyys tutkittiin in vitro reseptoreiden sitoutumistutkimuksissa kahdella kudoksella, joissa oli Mi- ja M2-muskariinireseptoreita (aivokuori, sydän), funktionaalisissa tutkimuksissa eristetyillä marsun 15 ileumilla ja marsun tahdistetulla vasemmalla eteisellä ja in vivo funktionaalisissa testeissä anestetisoidun marsun keuhkoputkilla ja sydämellä.
Reseptorisitoutumistutkimukset in vitro 20
Muskariini-Mx-aktiivisuus määritettiin tutkimalla 3H-pirentse-piinin syrjäytymistä aivokuorihomogenaatista jäljempänä rapor-,, , toidun menettelyn mukaisesti: ···/ 25 Aivokuoret saatiin CD-COOBBS-urosrotilta, joiden paino oli • · · ·'··· 220 - 250 g. Homogenisointi suoritettiin Potter-Evelhjem-
*···* laitteessa Na+/Mg++ HEPES-puskurin, pH 7,4 (100 mM NaCl, 10 mM
• · · • ·
MgCl2, 20 mM HEPES, läsnäollessa. Suspensio suodatettiin kahden • · · * juustoliinakerroksen läpi. Tutkimuksen kohteena olevien yhdis- 30 teiden sitoutumiskäyrät saatiin epäsuorasti kilpailukokeista, t/;/· kun vastassa oli aivokuoren muskariinireseptoreita leimaava : : : 0,5 nM 3H-pirentsepiini. 1 ml homogenaattia inkuboitiin 45 mi- nuuttia 3G°C:ssa, kun mukana oli maker-ligandia ja eri konsent- • · *··’, raatio kylmäligandia, joissa olosuhteissa tasapaino saavutet- “·’ 35 tiin sopivien liittymiskokeiden avulla. Inkubointi lopetettiin : : '· sentrifugoimalla (12.000 k/min., 3 min.) huoneen lämmpötilassa
II
96686 15 käyttämällä Eppendorf'in mikrosentrifuugia. Saatu pelletti pestiin kaksi kertaa 1,5 ml :11a suolaliuosta vapaan radioaktiivisuuden poistamiseksi ja pelletin annettiin kuivua. Pelletin sisältävien putkien kärjet leikattiin irti ja lisättiin 200 μπι 5 kudosliuentajaa (Lumasolve, Lumac) ja annettiin seistä yön yli. Tämän jälkeen laskettiin radioaktiivisuus sen jälkeen, kun oli lisätty 4 ml nestetuikeseosta (Dimilume/tolueeni 1+10 v:v, Packard).
10 Analyysit suoritettiin kolminkertaisina tai nelinkertaisina.
Epäspesifinen sitoutuminen määriteltiin pellettiin sitoutuneeksi tai jääneeksi radioaktiivisuudeksi, kun inkubointimedium sisälsi 1' μΜ atropiinisulfaattia. Epäspesifinen sitoutuminen oli keskimäärin alle 30 %. KD-arvot (dissosiaatiovakiot) saa-15 tiin epälineaarisella regressioanalyysillä yhden sitoutumiskohdan mallin pohjalta käyttämällä TOPFIT-farmakokineettistä ohjelmapakkausta (G. Heinzel "Pharmacokinetics During Drug Development: Data Analysis and Evaluation Techniques" toim.
G. Bolzer ja J.M. Van Rossum: s. 207, G. Fisher, New York, 20 1982) sen jälkeen, kun radioligandin aiheuttama täyttymissiir- tymä oli korjattu lausekkeella: KD = IC50/1 + *C/*KD, jossa *C ja *KD tarkoittavata vastaavasti radioligandin konsentraatiota ja dissosiaatiovakiota.
25 Muskariini-M2-aktiivisuus määritettiin tutkimalla 3H-NMS:in • · · • · · *".* syrjäytymistä sydämen totaalihomogenaatista samanlaisella • * • · menettelyllä kuin mitä jo on edellä kuvattu muskariini-Mi- • · *··; aktiivisuuden suhteen. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Funktionaaliset tutkimukset in vitro 2 i » · 3 • · · 4 ··· 5 V ' Marsun ileum. Ileumin päästä preparoitiin 2 cm pala, kts.
6
Edinburgh Staff -1974- "Pharmacological Experiments on Isolated 7
Preparations" 2. painos, Edinburgh; Churchill Livingstone, sus- 8 • ·, 35 pendoitiin tyrodiliuokseen ja saatettiin kosketukseen betaneko- 9 : ' ; Iin kumulatiivisten konsentraatioiden kanssa (konsentraatioalue 16 96686 0,3 - 10 μΜ, EC50 1/5 μΜ) . Reaktiot tallennettiin isotonisesti. Kb-arvot laskettiin Arunlakshana'n ja Shild'in mukaisesti (British Journal of Pharmacology 14., 48-54, 1959) .
5 Marsun vasen eteinen. Kudokset laitettiin Ewen'in liuokseen (millimooleja: NaCl, 131,6; Kcl, 5,6; CaCl2, 2,16; NaHC03, 24,9; NaH2P04, 1,03; glukoosi, 11; ja sakkaroosi, 13) 32°C:ssa ja niitä ärsytettiin platinaelektrodien kautta neliömäisillä pulsseilla (2 msek., 3 Hz, 100 % yli kynnysjännitteen, ärsytys 10 Grass S 48 stimulaattorilla), Inotrooppinen aktiivisuus tallennettiin isotrooppisesti (Statham-muunnin), Battaglia Rangoni ESO 300-piirturi). Negatiivinen inotrooppinen vaikutus indusoitiin betanekolin kumulatiivisilla konsentraatioilla (1-30 μΜ). Kb-arvot määritettiin edellä kuvatulla tavalla.
15
Testien tulokset on annettu seuraavassa taulukossa:
Reseptorisitoutumis- Funktionaaliset tutki- 20 Yhdiste tutkimukset Kn (nM)_mukset Kk (nM)_ M] (korteks) M? (sydän)_ileum_svdän 16 1 133 1,5 122 ..... 23 1 60 0,6 22 I : 26 3 400 4,5 250 « « · :/V 25 25 7 1470 16,0 2200 • · · 1 il 2 250 1,0 75 • · • · • · ·
Mt ♦ · • « »I» ♦ » · *·’ ’ In vivo aktiivisuus anestetisoidun marsun keuhkoputken ia 30 sydämen muskariiniresentoreissa ♦ · · * ♦ ♦ ·♦· V : Kumpaakin sukupuolta olevat marsut (550 - 600 g) anestetisoi- tiin uretaanilla (1,4 g/kg, i.p.). Kaulalaskimo kanyloitiin « · .*··. lääkeaineiden injisointia varten. Hepariinia (200 I.U./kg) ·_ 35 injisoitiin i.v. Kanyyli vietiin keuhkoputkeen ja eläimiä :·; respiroitiin keinotekoisesti hapetetulla huoneilmalla ylipai- 17 96686 nepumpulla (Braun-Melsungen) 80 iskua/min. Trakeakanyylin sivuhaara yhdistettiin 10 cm korkuiseen vesimanometriin. Hengi-tystilavuus säädettiin siten, että maksimaalinen trakeansisäi-nen paine saavutti hengittämisen aikana juuri ja juuri 10 cm 5 vesipaineen.
Eräitä modifikaatioita lukuun ottamatta lääkeaineiden vaikutus keuhkoputken jäntevyyteen mitattiin Konzett'in ja Rossler'in (1940) kuvaamalla menetelmällä. Hengityskaasuseoksen bronkokon-10 sentriktion aiheuttama tilavuus (overflow), joka kulki vesima-nometrin läpi, mitattiin FLEISCH-putkipneumotakometrin (malli 0000) avulla, joka oli yhdistetty IFD-piirturilla. Ennen kokeen alkua suljettiin trakea lyhyen hetken ajaksi, jotta kalibrointia varten saataisiin maksimaalinen mahdollinen bronkokonstrik-15 tio.
Vasempaan yhteiseen päävaltimoon laitettiin kanyyli ja valtimo-verenpaine mitattiin Bell and Howell 4-327 I-painemuuntimellä, joka oli yhdistetty IFD-piirturiin. Sydämen lyöntitaajuus 20 mitattiin lyöntinopeusmittarin avulla. Liipaisuun käytettiin valtimon pulssiaaltoa.
.. . Testattavat lääkeaineet injisoitiin kaulalaskimon kautta ja < * ; ; 5 minuutin kuluttua mitattiin keuhkoputken vastus (%) ja sydä- i · 1 I*·.* 25 men lyönti taajuuden (lyöntiä/min.) lasku reaktiona asetyyliko-
• ♦ J
liiniin (50 μg/kg i.v. ja i.a.). Annos/vaste-käyrät muodostet-
• J
‘\\\ tiin piirtämällä bronkokonstriktion ja bradykardian inhibitio-% • * '··· testattavien lääkeaineiden annoksen (mol/kg) logaritmia vas- • · · * * taan. Tulokset esitettiin keskiarvoina, kuten seuraavassa 30 taulukossa on annettu.
! · * • · · ··· « · · V In vivo-tutkimukset (-log ED50)
Yhdiste Keuhkoputki Sydän 16 8,1 6,0 • · 35 » · · 18 96686
Esillä olevan keksinnön yhden lisätunnusmerkin mukaisesti tuodaan esiin farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana vähintään yhtä edellä määriteltyä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoaddi-5 tiosuolaa yhdistelmänä yhden tai useamman farmaseuttisen kantajan, laimentimen tai apuaineen kanssa. Farmaseuttista antamista varten voidaan yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja laittaa tavanomaisiin farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka ovat joko kiin- 10 teässä tai nestemäisessä muodossa. Seokset voivat olla esimerkiksi oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivassa muodossa. Hyvänä pidettyjä muotoja ovat esimerkiksi kapselit, tabletit, päällystetyt tabletit, ampullit, lääke-puikot ja suutipat.
15
Aktiivinen ainesosa voidaan laittaa mukaan apuaineisiin tai kantajiin, joita tavanomaisesti käytetään farmaseuttisissa seoksissa. Näitä ovat esimerkiksi talkki, arabikumi, laktoosi, gelatiini, magnesiumstearaatti, maissitärkkelys, vesipitoiset 20 tai vedettömät vehikkelit, polyvinyylipyrrolidoni, rasvahappojen puolisynteettiset glyseridit, sorbitoli, propyleeniglykoli, sitruunahappo, natriumsitraatti.
I * 35 li 96686 19
Esimerkki 1 β- Γ (4-kloori-2-nitro) fenwlil -α-etoksikarbonwlipropaanihappo. etwliesteri 5 Dietylimalonaattia (3,5 ml) tiputettiin huoneen lämpötilassa ja sekoittaen suspensioon, joka sisälsi 80-prosenttisesti natriumhydridiä öljyssä (0,69 g) ja kuivaa tetrahydrofuraania (10 ml). Sekoittamista jatkettiin 1 tunti, minkä jälkeen lisättiin 4-kloori-2-nitrobentsyylibromidin (2,9 g) liuos tetrahyd-10 rofuraanissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunti, minkä jälkeen lisättiin vettä ja asetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäi öljyä, joka tislattiin. Näin saatiin 1,5 g otsikkoyhdistettä, Kp. 157 - 160°C (0,5 mmHg).
15
Seuraavat välituotteet valmistettiin analogisesti lähtemällä kyseeseen tulevista yhdisteitä: β-(2-nitrofenyyli)-a-etoksikarbonyyli-a-fenyylipropaanihappo, etyyliesteri, kp. 180 - 182°C (0,1 mmHg).
20 β-(2-nitrofenyyli)-a-etoksikarbonyyli-a-metyylipropaanihappo, etyyliesteri, kp. 145 - 146°C (0,2 mmHg).
Esimerkki 2 ; 7-kloori-l. 2.3.4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswlhappo.
« · « • .·. 25 etwliesteri • ♦ · • ♦ ♦ · «»· • · « ♦ «·» .···. β- [ (4-kloori-2-nitro) fenyyli] -a-etoksikarbonyylipropaanihapon • · ·*:*. etyyliesterin (1,8 g), rautajauheen (0,9 g) ja etikkahapon t * » (20 ml) seosta sekoitettiin 3 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen . 30 jälkeen haihdutettiin liuotin tyhjössä ja jäännös otettiin • · · « · · *** etyyliasetaattiin ja veteen. Erotettu orgaaninen kerros kuivat tiin magnesiumsulfaatilla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen i * * j / saatiin 0,95 g puhdasta otsikkoyhdistettä, sp. 182 - 184°C.
i · ; .·. 35 Samalla tavoin valmistettiin seuraavat välituotteet: i · · | . * 20 966 86 3- metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, etyyliesteri, sp. 110 - 111°C.
3 - fenyyli-1,2,3,4 -tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, etyyliesteri, sp. 157 - 158°C.
5
Esimerkki 3 4- fenyyli-l,2.3.4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po. etyyliesteri 10 80 g väkevää rikkihappoa lisättiin tipottain 4-fenyyli-l,2,3,4- tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarbonitriilin (15 g) suspensioon etanolissa (70 ml) ja koko seosta kuumennettiin 1 tunti refluk-soiden. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen se kaadettiin jäiden päälle ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Jatko-15 käsiteltiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 20 g puhdista-matonta ainetta. Puhdistettiin flash-kromatograafisella tekniikalla (silikageeli eluoitiin metyleenidikloridi/etyyliasetaatti 85:15-seoksella), jolloin saatiin 8,3 g otsikkoyhdistettä.
Sp. 178 - 180°C
20
Esimerkki 4 7-kloori-l.2.3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo 7-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon 25 etyyliesteriä (1,35 g) liuotettiin kaliumhydroksidin (0,76 g) l « « V,.1 liuokseen etyylialkoholissa (15 ml) huoneen lämpötilassa ja « 1 I’1 samalla sekoittaen. Pian erottui kiinteää ainetta, joka otet-
f J
··' tiin talteen suodattamalla 2 tunnin kuluttua. Kiinteä aine < i · ·1 1 liuotettiin kylmään veteen ja lisättiin suolahappoa, kunnes 30 saostui valkoista kiinteää ainetta. Otsikon happo otettiin « f I « .:»1 talteen suodattamalla. Kuivaamisen jälkeen saatiin 1,0 g
I I I
V : tuotetta. Sp. 158 - 160°C
• · · « , $ t 1 , Samalla tavoin valmistettiin seuraavat yhdisteet:
t · I
35 3-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihap- po, sp. 169 - 170°C.
96686 21 3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po, sp. 164 - 165°C.
3-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 169 - 170°C.
5 4-fenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, sp. 175 - 177°C.
Esimerkki 5 ( + ) -3-metwli-l, 2.3.4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswli-10 Mpp<2 (+)-3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-2-kinoliinikarboksyyli-hapon (20 g) ja L(-) -cx-metyylibentsyyliamiinin (12,43 ml) kuuman liuoksen etanolissa (4 1) annettiin jäähtyä huoneen 15 lämpötilaan ja seistä 48 tuntia. Eronnut valkoinen kiinteä aine (9 g) otettiin talteen suodattamalla, sp. 173 - 174°C. 3 g tätä kiinteää ainetta liuotettiin veteen, jäähdytettiin 0°C:een ja tehtiin happameksi. Otsikkoyhdiste (0,75 g) saatiin suodattamalla. ChiralplateR (Macherey - Nagel)-TLC:n perusteella (elu-20 ointiaine: vesi/metanoli/asetonitriili 50:50:10) se ei sisältänyt toista isomeeriä raseemiseen yhdisteeseen verrattuna.
: Sp. 139 - 141°C
[a] 25D + 37,19° (c 2,0 Et OH) .
25 Esimerkki $ • · :;: (-)-3-metyyli-1.2.3,4 -tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyyli- • · ' happo.
22 96686
Esimerkki 7 N- (5-fluori-2-nitrofenwli)metyyli-ftalimidi
5-fluori-2-nitro-bentsyylibromidin (6,2 g) liuos dimetyylifor-5 mamidissa (20 ml) lisättiin tipottain kaliumftalimidin (4,9 g) sekoitettuun suspensioon samassa liuottimessa (40 ml). Seosta kuumennettiin sekoittaen 2 tuntia 90°C:ssa, minkä jälkeen jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Otsikkoyhdiste (7,2 g) saatiin talteen suodattamalla. Sp. 198 - 200°C
10
Samalla tavoin voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-(5-syano-2-nitrofenyyli)metyyli-ftalimidi.
N-(5-karbamoyyli-2-nitrofenyyli)metyyli-ftalimidi, sp. 265 - 267°C.
15 N-(2-metyyli-6-nitrofenyyli)metyyli-ftalimidi, yhdessä N-(2-metyyli-3-nitrofenyyli)metyyli-ftalimidin kanssa, sp. 100 - 124°C.
N-(2-hydroksi-6-nitrofenyyli)metyyli-ftalimidi, sp. 243 - 246°C.
20 N-(4-fluori-2-nitrofenyyli)metyyli-ftalimidi, sp. 176 - 178°C.
i · · • · ; : Esimerkki 8 4 · · 5-f luori-2-ni trobentsyyl jämiini *·.·* 25 85-prosenttista hydratsiinihydraattia (1,67 ml) lisättiin N-(5- f luori-2-nitrofenyyli) metyyli-f talimidin (7,1 g) suspensioon • ·« V ’ etanolissa (90 ml). Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia, minkä jälkeen jäähdytettiin 40°C:een. Lisättiin suolahappoa ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa • · · *· 30 vielä tunti; sen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös otettiin veteen ja eronnut kiinteä aine heitettiin pois. Emä- • · t 4 ··. liuokset käsiteltiin 10-prosenttisella natriumhydroksidilla ja uutettiin dietyylieetterillä. Liuottimen haihduttamisen iälkeen t · *“ — · saatiin 3,5 g otsikkoyhdistettä punertavana öljynä.
35 IR (nujoli) (cm'1): 3400, 3300, 1620, 1580, 1515.
il 96686 23
Samalla tavoin voidaan saada seuraavat yhdisteet: 5-syano-2-nitrobentsyyliamiini 5-karbamoyyli-2-nitrobentsyyliamiini, sp. 143 - 145°C.
5 2-hydroksi-6-nitrobentsyyliamiini-hydrokloridisuola, sp. 254 - 255°C.
2-metyyli-6-nitrobentsyyliamiini, yhdessä 2-metyyli-3-nitro-bentsyyliamiinin kanssa, öljy.
4-fluori-2-nitrobentsyyliamiini, öljy.
10
Esimerkki 9 N- (2-nitrobent swli) - (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2 . Π okt-3-yyli)karbamaatti 15 2-nitrobentsyyliamiinia (13,9 g) ja trietyyliamiinia (10,17 g) liuotettiin metyleenidikloridiin (60 ml) ja saatu liuos lisättiin tipottain endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli-klooriformaatti-hydrokloridin (21,93 g) suspensioon samassa liuottimessa (200 ml) samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa. 20 Keltaista liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, minkä jäl-,.. keen se väkevöitiin kuiviin. Jäännös otettiin laimeaan suola- • * happoon, pestiin pienellä määrällä etyyliasetaattia, käsitel- ·’/ tiin laimealla natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaat- · tiin. Liuottimen haihduttamisen ja etanolista kiteyttämisen 25 jälkeen saatiin 26,1 g otsikkoyhdistettä. Sp. 143 - 145°C.
• · · i : • · · « · · *.· : Samalla tavoin voidaan saada seuraavat yhdisteet kyseeseen tulevista lähtöyhdisteistä: • · · φ · · • · · :: : 30 N-(5-metyyli-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli) karbamaatti .
Öljy IR (nujoli) V (cm'1) : 33320, 1710, 1610, 1590, 1520.
_ N-(5-metoksi-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- :·'· · [3.2.1] okt-3-yyli) karbamaatti, sp. 216 - 218°C.
. '. "· 35 N-(5-kloori-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli)karbamaatti-hydrokloridi, sp. 208 - 210°C.
96686 24 N-(2-nitrobentsyyli)-l-metyylipiperidiini-4-karboksiamidi, sp. 126 - 128°C.
N-(2-nitrobentsyyli)-2-metyylipiperidiini-4-asetamidi, sp. 93 - 95°C.
5 N-(2-nitrobentsyyli)-(1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli), karba-maatti, sp. 112 - 114°C.
N-(2-nitrobentsyyli)-(endo-8-bentsyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]-okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 89 - 91°C.
N-(2-nitrobentsyyli)-(endo-8-etyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-10 yyli), karbamaatti, sp. 130 - 132°C.
N-(2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]nonan-3-yyli), karbamaatti.
Öljy IR (nujoli) V (cm'1) : 33320, 1720-1690, 1610, 1580, 1520 N-(4-kloori-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-15 [3.2.1]okt-3-yyli), karbamaatti, hydrokloridi, sp. 204 - 206°C.
N-(5-fluori-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 115 - 117°C.
N-[2-(2-nitrofenyyli)etyyli]-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, hydrokloridi, sp. 198 - 201°C. 20 N-(2-nitrobentsyyli)-l-metyylipyrrolidin-3-yyli, karbamaatti, :v. öljy.
IR (nujoli) v (cm-1) : 3320, 1710-1690, 1610, 1580, 1520.
N- (5-syano-2-nitrobentsyyli) - (endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yli), karbamaatti.
25 N- (5-karbamoyyli-2-nitrobentsyyli) - (endo-8-metyyli-8-atsabi- i : syklo [3.2.1] okt-3-yyli, karbamaatti, sp. 185 - 186°C.
i : : • N-(4-fluori-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 120 - 122°c.
• » *···' N- (2-metyyli-6-nitrobentsyyli) - (endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- • · · V* 30 [3.2.1] okt-3-yyli) , karbamaatti, yhdessä N- (2-metyyli-3-nitro- ·*·’: bentsyyli) - (endo-8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) karbamaatti-hydrokloridisuolan kanssa, sp. 233 - 235°C.
. N- (2-hydroksi-6-nitrobentsyyli) - (endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli) , karbamaatti, sp. 68 - 70°C.
’ *35 N-(4,6-dikloori-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-2-atsabi-syklo[3.2.1]okt-3-yyli, karbamaatti.
25 96686 N-(6-kloori-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli, karbamaatti, hydrokloridi, sp. 265 - 267°C. N-(2-amino-a-metyylibentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 134 - 136°C.
5 N-(2-nitrobentsyyli)-(endo-8-syklopropyylimetyyli-8-atsabi-syklo[3.2.1]okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 93 - 94°C.
N-(2-nitrobentsyyli)-(endo-8-isopropyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]-okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 110 - 112°C.
10 Esimerkki 10 N- (2-nitrobentsyyli) -N' - (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2 . Il -okt-3-wli. urea (2-nitrofenyyli)asetyylikloridin (1,0 g) liuos asetonissa 15 (3 ml) lisättiin tipottain huoneen lämpötilassa ja sekoittaen natriumatsidin (0,39 g) liuokseen vedessä (5 ml). 30 minuutin kuluttua erottui kiinteää ainetta, joka sen jälkeen otettiin talteen vedellä laimentamisen ja suodattamisen jälkeen. Sama kiinteä aine liuotettiin kloroformiin (20 ml); liuos kuivattiin 20 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja refluksoitiin 30 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin 5°C:ssa 3-a-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania (0,55 g). Tunnin kuluttua saatu liuos väkevöitiin kuiviin ja puhdas otsikkoyhdiste (0,4 g) saatiin silikageelillä suoritetun flash-kromatografiän jälkeen Y.\ 25 (eluointiaine: metyleenidikloridi/metanoli/32 % ammoniumhydrok- • ·
Sidi 80:20:2). Sp. 191 - 193°C.
: : :
Samalla tavoin valmistettiin seuraava yhdiste lähtemällä 2-nit- • · · ’···’ robentsoyyli-isosyanaatista: • ♦ · *.* * 30 ·*·*: N- (2-nitrobentsoyyli) -N' - (endo-8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1]- i"‘: okt-3-yyli, urea sp. 217 - 220°C.
‘‘ 35 96686 26
Esimerkki 11 N-(2-aminobentsyyli-(endo-S-metyvli-B-atBabisykloΓ3.2.Πokt-3-vyli). karbamaatti 5 N-(2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-karbamaatin (26 g) liuos etanolissa (250 ml) hydrattiin huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 10 % Pd/C-katalyy-tin (1,3 g) läsnäollessa, jolloin tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen saatiin 20,65 g otsikkoyhdistettä, sp. 130 - 132°C.
10
Samalla tavoin voidaan saada seuraavat yhdisteet käyttämällä sopivaa katalyyttiä: N-(2-amino-5-metyylibentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 128 - 131°C.
15 N-(2-amino-5-metoksibentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 115 - 118°C.
N-(2-aminobentsyyli)-l-metyylipiperidin-4-yyli-karboksamidi, sp. 128 - 130°C.
N-(2-aminobentsyyli)-l-metyylipiperidin-4-yyli-asetamidi, öljy. 20 IR (nujoli) v (cm'1): 1160, 1630, 1550.
·.· .·. N- (2-aminobentsyyli) - (1-atsabisyklo [2.2.2] okt-3-yyli) , karba- ; maatti, sp. 125 - 128°C.
. ·, N-(2-aminobentsyyli)-(endo-8-bentsyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt- ’X. 3-yyli), karbamaatti, sp. 129 - 132°C.
**.*. 25 N- (2-aminobentsyyli) - (endo-8-etyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3- t : *** yyli) , karbamaatti, öljy.
i : : * N-(2-aminobentsyyli)-(endo-9-metyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]nonan-3-yyli)/ karbamaatti, sp. 105 - 106°C.
• · « ’···’ N- [2- (2-aminofenyyli) etyyli] - (endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-
• M
’·* * 30 [3.2.1] okt-3-yyli) , karbamaatti, sp. 145 - 147°C.
·*·*: N- (2-aminobentsyyli)-l-metyylipyrrolidin-3-yyli, karbamaatti, sp. 129 - 131°c.
. N- (2-amino-5-karbamoyylibentsyyli) - (endo-8-mecyyli-8-atsa- < « · bisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) , karbamaatti, sp. 74 - 75°C.
96686 27 N-(2-amino-6-metylibentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, yhdessä N-(3-amino-3-yyli)-karbamaatin kanssa, sp. 72 - 74°C.
N-(2-amino-6-hydroksibentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-5 [3.2.1]okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 186 - 187°C.
N-(2-aminobentsyyli)-N'-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1]-okt-3-yyli), urea, sp. 176 - 178°C.
N-(2-aminobentsyyli)-N'-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]-okt-3-yyli), urea, hydrokloridi, sp. 239 - 240°C.
10 N-(2-aminobentsyyli)-(endo-8-syklopropyylimetyyli-8-atsabi-syklo[3.2.1]okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 131 - 132°C.
N-(2-aminobentsyyli)-(endo-8-isopropyyli-8-atsabisyklo [3.2.1]-okt-3-yyli), karbamaatti, öljy.
15 Esimerkki 12 N-(2-amino-5-klooribentswli)-(endo-8-metvyli-8-atsabisvklo-Γ3.2 . Il okt-3-wli) . karbamaatti N-(5-kloori-2-nitrobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo-20 [3.2.1]okt-3-yyli)-karbamaattihydrokloridin (2,0 g) liuosta vedessä (40 ml) kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia rauta-1 ! jauheen (0,87 g) ja katalyyttisen FeCl3-määrän läsnäollessa.
Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jäille, käsiteltiin 10-pro-senttisella natriumhydroksidilla, uutettiin metyleenidiklori-*”* 25 diin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin
| J
···* saatiin 1,43 g otsikkoyhdistettä, sp. 156 - 158°C.
Samalla tavoin voidaan saada seuraavat yhdisteet: I · · • · · • » * • · · : 30 N-(2-amino-4-klooribentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli, karbamaatti, sp. 160 - 162°C.
I I
. N-(2-amino-5-fluoribentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli, karbamaatti, sp. 148 - 150°C.
· N-(2-amino-5-syanobentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- '· "· 35 [3.2.1] okt-3-yyli, karbamaatti.
28 96686 N-(2-amino-4-fluoribentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 145 - 146°C.
N-(2-araino-4,6-diklooribentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabi-syklo[3.2.1]okt-3-yyli), karbamaatti.
5 N-(2-amino-6-klooribentsyyli)-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli), karbamaatti, sp. 165 - 167°C.
Esimerkki 13 1.2.3.4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo-(endo-8-10 metyyli-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 1)
Karbonyylidi-imidatsolia (2,54 g) lisättiin 1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon liuokseen kuivassa dimetyy-15 liformamidissa (6 ml) ja koko seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen alla 10 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-an-3-olin (2,42 g) ja natriumhydridin (0,048 g) liuos samassa liuottimessa (6 ml). Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 20 neutraalisuuteen asti etikkahappoa. Liuotin poistettiin tyhjös-:w sä, jäännös otettiin laimeaan suolahappoon ja pestiin etyyli- . ,·, asetaatilla. Vesikerros käsiteltiin sen jälkeen kyllästetyllä ! . Na2C03:lla ja puhdistamaton otsikkoyhdiste uutettiin metyleeni- dikloridiin. Etyyliasetaatista saatiin 3,7 g puhdasta otsikko- ”* 25 yhdistettä maleiinihapposuolana. Sp. 195 - 197°C.
t :
Analyysi I * * C18H22N203.C4H404 Saatu % C 60,26 H 6,04 N 6,39
Lask. % C 61,38 H 6,09 N 6,51 • · « • · · • * · ·*· : 30 Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: ·» ♦ • · · • · • · t • * ♦ ’· ; 35 96686 29 Ν- Γ2- (Ν' .Ν' -dietwliamino) etwlil -1,2.3.4-tetrahydro-2-okso-3- kinoliinikarboksamidi (Yhdiste 2)
Sp. 121 - 122°C 5 Analyysi C16H22N2°3 Saatu % C 66,44 H 8,16 N 14,47
Lask. % C 66,41 H 8,01 N 14,52 1.2.3.4- tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo-(1-10 metyylipjperidin-4-wli) esteri (Yhdiste 3)
Sp. 154 - 156°C Analyysi
Ci6H2oN203 saatu % C 66,71 H 7,08 N 9,68 15 Lask. % C 66,64 H 6,99 N 9,72 1.2.3.4- tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo-Γ2-(N.N-dietwliamino) etwlil . esteri (Yhdiste 4).
20 Sp. 92 - 93°C ... Analyysi ; I C16H22N203 Saatu % C 66,26 H 7,63 N 9,61
Lask. % C 66,18 H 7,64 N 9,63 1 7-kloori-1,2,3,4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo- *···’ (l-atsabisyklo Γ2.2.21 okt-3-wli) . esteri ··« *·* * (Yhdiste 5)
Hydrokloridisuola, Sp. 244 - 246°C
9 V,.: Analyysi 0 : 30 C17H19C1N203.HC1 Saatu % C 54,71 H 5,37 N 7,45
Lask. % C 55,08 H 5,42 N 7,54 1.2.3.4- tecrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylhappo-(endo-7- ·'· ; metwli-7-atsabisvklo Γ2.2. Π heptaani. esteri • ”· 35 (Yhdiste 6)
Hydrokloridisuola, Sp. 97 - 100°C (lyofilisoitu) 96686 30
Analyysi C17H20N2O3 .HC1 Saatu % C 59,81 H 6,29 N 8,12
Lask. % C 60,26 H 6,28 N 8,32 5 4-£gnwli--l,2.3.4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarboksvyli- ^l&p.PO- (l-atsabisyklof2.2.2lokt-3-yyli>. esteri lYhdiste 7)
Sp. 204 - 205°C Analyysi 10 C23H24N2C>3 Saatu % C 73,01 H 6,28 N 7,45
Lask. % C 73,57 H 6,18 N 7,46
Esimerkki 14 3-metwli-l.2.3.4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo 15 Iendo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2.1Ί okt-3-wli) . esteri (yhdiste 8) 3-metyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-poa (1,5 g) liuotettiin juuri tislattuun tionyylikloridiin 20 (15 ml) ja kuumennettiin 40°C:ssa puolitoista tuntia. Haloge- nointiaine poistettiin tyhjössä bentseenin avulla. Näin saatu happokloridi liuotettiin kuivaan asetonitriiliin (CH3CN) (30 ml) ja lisättiin tipottain ja huoneen lämpötilassa sekoittaen endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-olin (1,13 g) ’** 25 ja trietyyliamiinin (0,96 g) liuokseen samassa liuottimessa t : (40 ml) . Sekoittamista jatkettiin yön yli, minkä jälkeen ·' reaktioseos väkevöitiin kuiviin. Tavanomainen jatkokäsittely tuotti 0,3 g otsikkoyhdistettä emäksenä, josta saatiin 0,35 g ’.··* viinihapposuolaa. Sp. 101 - 102°C (lyofilisoinnin jälkeen) .
• 1· * 30 Analyysi ·*·*: C19H24N203. C4H606 Saatu % C 57,03 H 6,34 N 5,75
Lask. % C 57,73 H 6,32 N 6,86 ( 1 t I « · ;· ; Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: '· 35 31 96686 3-metwli-1.2.3.4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo- (1-atsabisvklo Γ2.2.21 okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 9)
Viinihapon suola, Sp. n. 70°C (lyofilisoitu 5 Analyysi
Ci8H22N203 . C4H606 Saatu % C 55,52 H 6,17 N 5,81
Lask. % C 56,88 H 6,07 N 6,03 3-metwli-1.2.3.4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarboksvyli-10 happo-(l-metwlipiperidin-3-wli) , esteri (Yhdiste 10)
Viinihapon suola, Sp. 98 - 100°C (lyofilisoitu)
Analyysi
Ci7H22N203 . C4H606 Saatu % C 54,93 H 6,15 N 6,03 15 Lask. % C 55,74 H 6,24 N 6,19 ( + > -3-metwli-l, 2,3,4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswli-happo- (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2 . li okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 11) 20 Hydrokloridisuola, Sp. 228 - 230°C Analyysi C19H24N203.HC1 Saatu % C 62,3 6 H 6,95 N 7,51
Lask. % C 62,54 H 6,91 N 7,68 [a]25D - 21,29°C (c 1,5 EtOH) ::: 25 « j *.;; .(-) -3-metwli-1.2.3,4-tetrahydro-2-okso-3-kinoliinikarboksyyli- * : : • happo- (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2. li okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 12) 4
’«!* Hydrokloridisuola, Sp. 228 - 230°C
* · · ’ 30 Analyysi 4 ·*·': C19H24N203 .HCl Saatu % C 62,15 H 6,97 N 7,55 i
Lask. % C 62,54 H 6,91 N 7,68 [a] 25D · 22,76°C (c 1,5 EtOH)
I I
1 35 96686 32 1.2-dihvdro-2-okso-3-kino]iinikarboksyylihappo-(endo-8-metyyli - 8-atsabisvklo f 3.2.11 okt-3-yyli) . esteri (Yhdiste 13)
Sitruunahapon suola, Sp. 107 - 110°C 5 Analyysi C18H20N2O3. C6H807 Saatu % C 56,83 H 5,56 N 5,38
Lask. % C 57,14 H 5,59 N 5,55 3-etwli-l. 2 3.4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo-10 (endo-8-metwli-8-atsabisyklo Γ3.2 . Il okt-3-vyli) , esteri (Yhdiste 14)
Viinihapon suola, Sp. 57 - 59°C (lyofilisoitu)
Analyysi C20H26N2O3 .C4H606 Saatu % C 57,39 H 6,51 N 5,59 15 Lask. % C 58,52 H 6,55 N 5,68 3-fenwli-l .2.3.4-tetrahvdro-2-okso-3-kinoliinikarbokswli-happo- (1-atsabisvklo Γ2.2.21 okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 15) 20 Sp. 223 - 224°C Analyysi j » C23H24N203 Saatu % C 73,18 H 6,45 N 7,41 .· i , Lask. % C 73,38 H 6,43 N 7,44 » · 25 Esimerkki 15 *··’ 1.4-dihvdro-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo- (endo-8- • f* *·' * metyyli-8-atsabisvklo Γ3.2 . li okt-3-vyli) , esteri (jfhdishe If.) r 1« */· : 30 N-(2-nitrobentsyyli) - (endo-8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3- yyli) karbamaatin (30,4 g) ja trietyyliamiinin (12,74 g) liuos r metyleenidikloridissa (0,5 1) lisättiin tipottain (2,5 tuntia) jäähdytettyyn (3 - 6°C) trikloorimetyyliklooriformaattia 1 1 · < ' ; (22,86 g) liuokseen samassa liuottimessa (240 ml) . Saatua > 1 , !· >35 liuosta sekoitettiin vielä tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin vettä ja orgaaninen kerros heitettiin pois.
96686 33
Vesikerros käsiteltiin 10-prosenttisella natriumhydroksidilla ja uutettiin metyleenidikloridiin. Kuivaamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäi puhdistamatonta ainetta, joka kiteytettiin hydrokloridisuolana etanolista. 30,3 g.
5 Sp. > 260°C Vapaa emäs, Sp. 175 - 177°C Analyysi C17H23N3O3.HC1 Saatu % C 73,18 H 6,45 N 7,41
Lask. % C 73,38 H 6,43 N 7,44 MS (C.I.) : 316 m/e [M+H] 10
Samalla tavoin voidaan saada seuraavat yhdisteet: 1.4- dihvdro-6-metwli-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarbokswli-haopo- (endo-8-metwli-8-atsabisyklo f3.2 . li okt-3-wli) . esteri 15 (Yhdiste 17)
Sitruunahapon suola, Sp. 158 - 160°C Analyysi C18H23N3O3. C6H807 Saatu % C 54,72 H 6,02 N 7,90
Lask. % C 55,27 H 5,99 N 8,05 20 1.4- dihvdro-6-metoksi-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarbokswli-happo^(endQ-8-metwli-8-atsabisykloΓ3.2.11 okt-3-wli) . esteri ; (Yhdiste 18)
1 Hydrokloridisuola, Sp. > 260°C
: 25 Analyysi • · · C18H23N304.HC1 Saatu % C 56,19 H 6,35 N 10,90 • · ·
Lask. % C 56,61 H 6,33 N 11,00 • · · • · « » » 1 6-kloori-l.4-dihvdro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli- : 30 happo- (endo-8-metwli-8-atsabisYklo f3.2 . Il okt-3-wli. esteri • · « (Yhdiste 19)
Hydrokloridisuola, Sp. > 260°C Analyysi *·;’* C17H20ClN3O3.HCl Saatu % C 52,88 H 5,50 N 10,68 :,· ; 35 Lask. % C 52,86 H 5,48 N 10,88 34 96686 3_-_i (l-metwlipiperidin-4-wli)karbonwli1 -1.4-dihvdro-2 (H^ -kinatsoliini-2-oni (Yhdiste 20)
Hydrokloridisuola, Sp. 243 - 245°C 5 Analyysi C15H19N3O2 ·HCl Saatu % C 57,64 H 6,51 N 13,57
Lask. % C 58,16 H 6,51 N 13,56 3- Γ2- (l-metwlipiperidin-4-wli) asetwlil -1.4-dihvdro-2 (H) -10 kinatsoliini-2-oni (Yhdiste 21)
Sp. 159 - 161°C Analyysi
Ci6H2iN302 Saatu % C 66,68 H 7,39 N 14,64 15 Lask. % C 66,87 H 7,37 N 14,62 1.4- dihvdro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-(1-atsabisvklo Γ2.2,21 okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 22) 20 Maleiinihapon suola, Sp. 115 - 118°C Analyysi ,, , C16H19N303.C4H404 Saatu % C 57,01 H 5,59 N 9,89 ; Lask. % C 57,55 H 5,55 N 10,07 1 2 3 4 5 6 it N- (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-yyli) -1.4-dihvdro-*···* 2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarboksiamidi 2 • ti 3 (Yhdiste 23) 4
*.· · Hydrokloridisuola, Sp. > 260°C
5
Analyysi 6 C17H22N402.HC1 Saatu % C 57,83 H 6,64 N 15,81
Lask. % C 58,19 H 6,61 N 15,97 1 · 1 1.4- dihydro-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihapno- (endo- 9- '1' metwli-9-atsabisvklo Γ3 3.11 non-3-wli) , esteri : i : 35 (Yhdiste 24)
: Hydrokloridisuola, Sp. 220 - 222°C
35 96686
Analyysi C18H23N3O3.HCI Saatu % C 58,74 H 6,65 N 11,41
Lask. % C 59,09 H 6,61 N 11,49 5 7-kloori-l.4-dihvdro-2(H)-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-. (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2 . Π okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 25)
Hydrokloridisuola, Sp. > 222°C Analyysi 10 C17H2oN303.HC1 Saatu % C 51,55 H 5,47 N 10,66
Lask. % C 52,86 H 5,48 N 10,88 1.4- dihvdro-6-fluori-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarbokswli-happo- (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-wli) . esteri 15 (Yhdiste 26)
Hydrokloridisuola: Sp. > 260°C Analyysi C17H20FN3O3.HCl Saatu % C 54,96 H 5,79 N 11,24
Lask. % C 55,21 H 5,72 N 11,36 20 1.4- dihvdro-4 -metwli-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarbokswli-happo- (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2 . Π okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 27)
Analyysi 25 C18H23N303.HC1 Saatu % C 58,73 H 6,65 N 11,38
Lask. % C 59,09 H 6,61 N 11,49 • · · : : • · ♦ • · · : 1,4-dihvdro-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo- (1- metwlipyrrolidin-3-wli) . esteri 3 0 (Yhdiste 28)
Hydrokloridisuola (hygroskoopppinen) . Sp. 90 - 91°C Analyysi . - i, C14H17N303.HC1 Saatu % C 52,90 H 6,18 N 13,24
Lask. % C 53,93 H 5,82 N 13,48 i 35 96686 36 6-syano-l.4-dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2 . Π okt-3-wli) . esteri .(Yhdiste 29) 6-karbamowli-l. 4-dihydro-2 (H) -2-okso-3-.5 kinat sol iinikarbokswlihappo- (endo-8-metwli-g-atsabisyklo Γ3.2.11 okt-3-wli. esteri (Yhdiste 30)
Sp. 230 - 232°C Analyysi 10 C18H22N404 Saatu % C 59,83 H 6,23 N 15,51
Lask. % C 60,32 H 6,19 N 15,63 1.4- dihvdro-7-fluori-2(H)-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-(endo-8-metyyli-?-atsabisykloΓ3.2.11 okt-3-wli)^ esteri 15 (Yhdiste 31)
Hydrokloridisuola. Sp. > 260°C Analyysi C17H2oFN303.HC1 Saatu % C 54,76 H 5,79 N 11,29
Lask. % C 55,21 H 5,72 N 11,36 20 1.4- dihvdro-2(H)-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-(endo-8- .. . bentsyvli-8-atsabisvklo (3.2.11 okt-3-wli) . esteri ; ; (Yhdiste 32)
Hydrokloridisuola. Sp. 257 - 258°C •*| · 25 Analyysi C23H25N303.HC1 Saatu % C 62,62 H 6,18 N 9,71 • · ·
Lask. % C 64,56 H 6,12 N 9,82 ·«· « » « « · « 1.4- dihvdro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-(endo-8-:30 svklopropwlimetvyli-8-atsabisyklo Γ3.2.11 okt-3-wLi, .esteri (Yhdiste 13)
Sp. 184 - 186°C '··(, Analyysi 'I* C2oH25N303 Saatu % C 67,46 H 7,15 N 11,75 :.: i 35 Lask. % C 67,58 H 7,09 N 11,82 37 96686 N- (f>ndo-fl-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-wli) -_1,4-dihvdro-2 (H) -2. 4-diokso-3-kinatsoliinikarbQkgaTnidi (Yhdiste 34)
Hydrokloridisuola. Sp. 184 - 185°C (haj.} 5 Analyysi C17H20N4O3.HCI Saatu % C 55,07 H 5,82 N 15,18
Lask. % C 55,97 H 5,80 N 15,36 5-kloori-l.4-dihydro-2 (H) -2-okso-3-kinat.SQliinikarbQ3£gyyU-10 happo-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo Γ3.2.11 okt-3-yyliL· _esteri (.Yhdiste 151
Hydrokloridisuola. Sp. > 260°C Analyysi C17H2oC1N303 .HC1 Saatu % C 52,67 H 5,47 N 10,83 15 Lask. % C 52,86 H 5,48 N 10,88 1. 4-dihvdro-5-metwli-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyvli-happo-(endo-8-metyyli-8-atsabisYklof3.2.11okt-3-wli). esteri (Yhdiste 36) 20 Hydrokloridisuola. Sp. > 260°C Analyysi
Ci8H23N303.HC1 Saatu % C 58,53 H 6,67 N 11,38 ; Lask. % C 59,09 H 6,61 N 11,49 ”·/ 25 5^7rdikloori-1.4-dihvdro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyvli- *···' happo- (endo-S-metwli-B-atsabisyklo Γ3.2.11 okt-3-yyli) . esteri • · · (Yhdiste 37) • · · J.: : 1^4^dihYdro-5-hvdroksi-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli- happo-(endo-8-metwli-8-atsabisvkloΓ3.2.Πokt-3-yvli), esteri 30 .(Yhdiste. 39)
: : : Hydrokloridisuola. Sp. > 260°C
Analyysi '··. C17H21N304.HC1 Saatu % C 54,72 K 5,97 K 10,98
Lask. % C 55,52 H 6,03 N 11,42 : 35 38 96686 1.4- dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8-isopropwli-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-yyli) . esteri (Yhdigte 39)
Hydrokloridisuola. Sp. 265 - 266°C 5 Analyysi C19H25N3O3 Saatu % C 59,90 H 6,97 N 10,98
Lask. % C 60,07 H 6,90 N 11,06 2.3.4.5-tetrahvdro-2-okso-l(H)-1.3-bentsodiatsepiini-3-karbok-10 swlihappo- (endo-8-tnetvyli-8-atsabisyklo Γ3.2.11 okt-3-vyli) . esteri (Yhdiste 40)
Sp. 144 - 145°C Analyysi 15 Ci8H23N303 Saatu % C 65,33 H 7,09 N 12,67
Lask. % C 65,63 H 7,04 N 12,76 1.4- dihvdro-2(H)-okso-3-kinatsoliinikarboksvYlihappo-(endo-8-etvyli-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-wli) . esteri 20 (Yhdiste 41)
Hydrokloridisuola. Sp. > 260°C Analyysi c18h23n3°3-hc1 Saatu % C 58,88 H 6,64 N 11,34
Lask. % C 59,09 H 6,61 N 11,49 :.. : 25 • · · • · ’···' Esimerkki 16 • » · *...: 1.2.3.4-tetrahvdrokinoliini-3- Γ (l-metyylipiperidin-4-wli) - • ·· !.: * karbonyylil -2-oni (Yhdiste 42) » 30 • · * ::: l,2,3,4-tetrahydrokinoliini-2-onia (1,87 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja liuos jäähdytettiin -70°C:een. '··_ Lisättiin tipottain ja sekoittaen samassa lämpötilassa n-butyy- lilitiumia (10,2 ml 2,5 N liuosta heksaaneissa), minkä jälkeen : 3 5 reaktioseoksen annettiin lämmetä -15°C:een ja annettiin seistä tässä lämpötilassa 2 0 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos li 96686 39 jäähdytettiin jälleen -70°C:een ja lisättiin tipottain 1-metyy-li-piperidin-4-karboksyylihappoetyyliesterin (2 g) liuos tetra-hydrofuraanissa (5 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia. Reaktio 5 sammutettiin vedellä, tehtiin happameksi ja pestiin etyyliasetaatilla. Haluttu yhdiste uutettiin etyyliasetaattiin natrium-karbonaattikäsittelyn jälkeen. Yhdiste (0,34 g) kiteytettiin isopropyylieetteri/isopropanolista.
Sp. 159 - 161°C 10 Analyysi C18H2oN202 Saatu % C 70,54 H 7,40 N 10,26
Lask. % C 70,56 H 7,40 N 10,28 IR (nujoli) (cm'1) : 3200, 1705, 1670, 1595 15 Samalla tavoin valmistettiin seuraava yhdiste: 1.2,3,4-tetrahvdrokinoliini-3-f(l-metyylipiperidin-3-yy l i) karb<?nyyli -2 r oni (yMiste 43) 20 Sp. 170 - 172°C Analyysi C18H20N2O2 Saatu % C 70,48 H 7,48 N 10,26 • · « ; Lask. % C 70,56 H 7,4 0 N 10,28 • * * IR (nujoli) (cm'1) : 3200, 1710, 1670, 1595 • I i : 25 • · · • · ’···’ Samalla tavoin saatiin myös seuraava yhdiste käyttämällä • · ..·* litiumidi-isopropyyliamidia (LDA) ja (endo-8-metyyli-8-atsa- • · · *.· * bisyklo [3.2.1] okt-3-yyli)-klooriformaattihydrokloridia: 3 0 1.3.4,5-tetrahvdro-2-okso-2 (H) -l-bentsatsepin-3-karbokswli- : happo- (endo-8-metYyli-8-atsabisvklor3.2.l1okt-3-wli)^ _ester_i :·.·. (Yhdiste 44)
···, Sitruunahapon suola, Sp. 105 - 110°C
Analyysi • * : 35 C19H24N203. C6H807 Saatu % C 57,14 H 6,31 N 5,19
Lask. % C 57,69 H 6,20 N 5,38 40 96686
Samalla tavoin saatiin myös seuraavat yhdisteet käyttämällä natriumhydridiä dimetyyliformamidissa:
Sp. 181 - 183°C 5 Analyysi
Ci7H19N304 Saatu % C 61,73 H 5,89 N 12,56
Lask. % C 62,04 H 5,81 N 12,76 IR (nujoli) (cm-1) : 1780, 1725, 1680 10 1,4-dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8- metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli), esteri (Yhdiste 16)
Sp. 175 - 177°C Analyysi 15 C17H2iN303 Saatu % C 64,51 H 6,73 N 13,91
Lask. % C 64,74 H 6,71 N 13,33 1,4-dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(1-atsabisyklo[2.2.2]okt-3-yyli), esteri 20 (Yhdiste 22)
Sp. 152 - 154°C ,, , Analyysi ; C16H19N303 Saatu % C 63,61 H 6,34 N 13,91 ; Lask. % C 63,77 H 6,36 N 13,95 ”· * 25 • · · '···* Esimerkki 17 • · · *...· 1.4-dihvdro-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo- (endo-8- • ·· : metyyli-8-at sabisvklo Γ3.2 . li okt-3-wli) . esteri, metobromidi (Yhdiste 46) 3 0 li l 1,4-dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8- metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) -esterin (0,5 g) liuos asetonissa (15 ml) tiputettiin asetonin (15 ml) ja metyylibro-midin (2M liuos dietyylieetterissä, 15 ml) seokseen 0°C:ssa.
' 35 Sen jälkeen reaktioastia suljettiin ja annettiin seistä huoneen '•.'•ί lämpötilassa 20 tuntia. Puhdistamaton aine saatiin haihdutta-
II
41 96686 maila liuotin, minkä jälkeen kiteytettiin etanolista. Otikkoyh-distettä saatiin 0,3 g. Sp. > 260°C.
Analyysi C18H24BrN303 Saatu % C 52,87 H 10,14 N 19,00 5 Lask. % C 62,69 H 10,24 N 19,47
Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 1.4- dihvdro-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappQ-_(endo-8-10 isopropyvli-8-atsabisvklo Γ3 .2. il okfc=3rwli) r esterin. jnetpromidi (Yhdiste 47)
Sp. 259 - 261°C Analyysi C20H28BrN3O3 Saatu % C 54,22 H 6,46 N 9,43 15 Lask. % C 54,79 H 6,44 N 9,59 1.4- dihydro-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarboksyv.lihaPRQ--lendo-8-svklopropvylimetwli-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-wliJ-esteri, metoromidi 20 (Yhdiste 48)
Sp. 169 - 172°C .. . Analyysi ; : C21H28BrN303 * Saatu % C 55,23 H 6,28 N 9,19 ;':: Lask. % C 56,00 H 6,27 N 9,33 : 25 ««« • ♦ *···* 1.4-dihvdro-2 (H) -2-okso-3-kintasoliinikarbokswlihappo- (endo-8- *..·* metwli-8-atsabisvklo (3.2.11 okt-3-wli) -esteri. svkloprQPwli- « ·· !.; : metwlibromidi (Yhdiste 49)
V.!: 30 Sp. 257 - 258°C
ti i · Analyysi C2iH28BrN303 Saatu % C 55,48 H 6,28 N 9,17 ··. Lask. % C 56,00 H 6,27 N 9,33 : 35 96686 42 'L·. 4-dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-(endo-8-atwli-8-atsabisvklo83.2 . Π okt-3-wli) -esteri, metoromidi Xyhdiste 50)
Sp. 250 - 252°C 5 Analyysi c19H26BrN303 Saatu % C 53,19 H 6,22 N 9,63
Lask. % C 53,78 H 6,18 N 9,90 1.4- dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-(endo-8-10 metwli-8-atsabisyklo Γ3.2 . ll okt-3-wli) -esteri, metobromidi (Yhdiste 51)
Sp. > 260°C Analyysi C19H28BrN303 Saatu % C 53,73 H 6,23 N 9,76 15 Lask. % C 53,78 H 6,18 N 9,90 1.4- dihvdro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-(endo-8-bentswli-8-atsabisvklo (3.2.11 okt-3-wli) -esteri, metobromidi (Yhdiste 52) 20 Sp. 212 - 214°C Analyysi ... C24H28BrN303 Saatu % C 59,01 H 5,76 N 8,58 ; ; Lask. % C 59,26 H 5,80 N 8,64 I I « 25 Esimerkki 18 9 · ’··♦' 1.4-dihydro-1-metyyli-2 (H) -2-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli- * · · *··’ haPOO- (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2 . ll okt-3-wli) . esteri « · · ; (Yhdiste 53)_ SJ/ 30 Natriumhydridiä (0,048 g 80-prosenttista dispersiota öljyssä) • « * : S s lisättiin annoksittain huoneen lämpötilassa l,4-dihydro-2(H)-2- < ·, ·, okso-3-kinatsoiiinikarboksyylihappo-(endo-8-metyyli-8-atsabi- syklo [3.2.1] okt-3-yyli)-esterin (0,5 g) liuokseen kuivassa I * dimetyyliformamidissa. Kaasun kehityksen lakattua lisättiin i.i ’· 35 metyylijodidia (0,1 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. V*’. Haihduttamalla liuotin jäi jäljelle jäännös, joka otettiin 1 96686 43 veteen ja metyleenidikloridiin. Orgaanisesta kerroksesta saatiin puhdistamaton yhdiste, joka puhdistettiin flash-kroma-tograafisesti (silikageeli), eluointiaine: metyleenidiklori-di/metanoii/32 % ammoniumhydroksidi 90:10:1).
5 Otsikkoyhdistettä saatiin 0,12 g. Sp. 110 - 112°C.
Analyysi
Ci8H23N303 Saatu % C 65,02 H 7,06 N 12,49
Lask. % C 65,63 H 7,04 N 12,76 10 Esimerkki 19 1.4-dihvdro-4-hvdroksi-2(H)-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli-happo- (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2 . li okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 54) 15 1,4-dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8- metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-esteri-hydrokloridin (3,45 g) liuos vedessä (100 ml) säädettiin pH-arvoon 7 lisäämällä kyllästettyä natriumkarbonaattia. Kaliumpermanganaatin (3,1 g) liuos vedessä (100 ml) lisättiin hitaasti reaktioastian 20 pohjalle samalla, kun pH pidettiin arvossa 7 lisäämällä vähitellen 0,1 N rikkihappoa. Kmn04-liuosta oli lisätty 81 ml, kun .. . lähtöaineen havaittiin hävinneen ohutlevykromatografiän perus- ) ! teella. Reaktioseos suodatettiin, käsiteltiin 10-prosenttisella « « natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivaami-·"/ 25 sen jälkeen saatiin orgaanisesta faasista jäännös, joka kitey- ’♦··’ tettiin etyyliasetaatista. Otsikkoyhdistettä saatiin 1,55 g.
Sp. 178 - 180°C.
• ·· • · · V * Analyysi C17H21N3O3 Saatu % C 61,47 H 6,48 N 12,65 30 Lask. % C 61,62 H 8,39 N 12,68 ► ·· • · · • · · ♦ ;·,·. Samalla tavoin saatiin seuraavat yhdisteet: Γ : :.i : 35 « « · 44 96686 1.4- dihydro-7-fluori-4-hvdroksi-2 (H) -2-okS0.^2-r kinat soli inikarbokswlihappo^(endo-8-me tw 1 iz9-atsabisyk.l ο Γ3.2. ll okt-3-wli) ... esteri (Yhdiste 55).
5 Sp. 169 - 170°C.
Analyysi c17h20fn3°4 Saatu % C 58,03 H 5,81 N 11,84
Lask. % C 58,45 H 5,77 N 12,03 10 N- (endo-fl-metwli-8-atsabisvklo f3.2 . li okt-3^yvli) -1.4-dihvdro- 4-hydroksi-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarkokaamidi (Yhdiste 56)
Sp. 150 - 152°C.
Analyysi 15 C17H22N403 Saatu % C 61,45 H 6,77 N 16,84
Lask. % C 61,80 H 6,71 N 16,96
Esimerkki 20 1.4- dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarbokswlihappo-(endo-8^ 20 atsabisvklo Γ3.2 . Π okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 57)_ 1.4- dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8-bentsyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-esterihydrokloridin liuos (0,4 g) etanolissa (10 ml) hydrattiin huoneen lämpötilas- ·*·#· 25 sa ja ilmakehän paineessa 10 % Pd/C-katalyytin (0,04 g) läsnä- ψ * *···' ollessa. Tavanomainen jatkokäsittely tuotti 0,25 g otsikkoyh-
disteen hydrokloridisuolaa. Sp. > 260°C
• ·· ‘ Analyysi C16Hi9N403.HC1 Saatu % C 55,81 H 6,04 N 12,24 30 Lask. % C 56,89 H 5,97 N 12,44 * « « * · · i > « i : • · « ·';· | 35 96686 45
Esimerkki 21 1.4- dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8-amidino-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-wli) . esteri (Yhdiste 58) 5 1.4- dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoiiinikarboksyylihappo-(endo-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-esteri-hydrokloridin (0,6 g), syanamidin (0,15 g) ja veden (0,07 g) seosta kuumennettiin 130 - 140°C:ssa, kunnes nestemäinen massa muuttui kiinteäksi.
10 Jäähdytetty reaktioseos otettiin kuumeen etanoliin ja liukenematon aines heitettiin pois. Emäliuokset haihdutettiin kuiviin ja otssikkoyhdiste (0,21 g) saatiin flash-kromatografia-tekniikalla (eluointiaine: n-butanoli/vesi/etikkahappo 90:5:5). Hydrokloridisuola. Sp. 70 - 75°C (lyofilisoitu.
15 Analyysi
Ci7H21N503.HC1 Saatu % C 53,61 H 5,87 N 18,33 Cl 9,21
Lask. % C 53,75 H 5,84 N 18,44 Cl 9,39
Esimerkki 22 20 1.4-dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-Tendo-8- (iminometvvli)-8-atsabisyklof3.2.Il otk-3-vylil , esteri ,. , lYhdiste .,521
Etyyliformimidaatti-hydrokloridia (0,22 g) lisättiin 1,4-dihyd- ·**.* 25 ro-2 (H) -okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo- (endo-8-atsabisyk-• * *···’ lo [3.2.1] okt-3-yyli-esterin (0,5 g) liuokseen metyleenikloridin t · *··’ (5 ml) ja etanolin (5 ml) seoksessa. Reaktioseosta sekoitettiin • ·· • · « V ' 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuottimet pois tettiin. Puhdas otsikkoyhdiste (0,13 g) saatiin flash-kromato-30 graafisesti (eluointiaine: isopropanoli/vesi/etikkahappo 80:10:10) .
Hydrokloridisuola. Sp. 70 - 73°C (lyofilisoitu) ···, Analyysi C17H20N4O3.HCl Saatu % C 55,13 H 5,91 N 15,07 Cl 9,51 '·'· : 35 Lask. % C 55,97 H 5,80 N 15,36 Cl 9,72 » · · 46 96686
Esimerkki 23 1.4-dihvdro-2(H)-2-tiokso-3-kinatsoliinikarboksvvlihappo-(endo- 8-metyyli-8-atsabisvklo Γ3.2 . liokt-3-vyli). esteri (Yhdiste 60) 5 N-(2-nitrobentsyyli)(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)karbamaatin (2,0 g) ja trietyyliamiinin (1,2 ml) liuos metyleenikloridissa (30 ml) lisättiin tipottain ja sekoittaen huoneen lämpötilassa tiofosgeenin (0,6 ml) liuokseen samassa 10 liuottimessa (10 ml). 10 minuutin kuluttua erottui kiinteää ainetta. Sekoittamista jatkettiin vielä tunti, minkä jälkeen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Tämä suspendoitiin 1,2-diklooribentseeniin (5 ml) ja suspensiota kuumennettiin 15 minuuttia 160 - 170°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin 15 0,28 g puhdasta otsikkoyhdistettä hydrokloridisuolana.
Sp. 224 - 225°C (haj.).
Analyysi C17H21.N3O2S.HCl Saatu % C 55,47 H 6,05 N 11,34 Cl 8,64 20 Lask. % C 55,50 H 6,03 N 11,42 Cl 8,72 ;v. Esimerkki 24 1 1 j : 1.4-dihvdro-3(H)-2.1.3-bentsotiadiatsiini-3-karbokswlihappo !".' (endo-8-metvyli-8-atsabisvklo(3.2.Πokt-3-wli)-esteri.
* 1 1 25 2.2-dioksidi **"* (Yhdiste 62) »***: • · · * ·· • · 1 .* ' Sulfuryylikloridia (0,23 ml) kuivassa metyleenidikloridissa (5 ml) lisättiin tipottain N-(2-nitrobentsyyli)(endo-8-metyyli-*.·.· 30 8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yylikarbamaatin (1,0 g) ja trietyy- • t t f/·’ liamiinin (0,42 g) liuokseen samassa liuottimessa (15 ml) samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tummeni ja jonkin verran kumimaista ainetta erottui. 3 0 minuutin kuluttua . sekoittaminen lopetettiin ja orgaaninen kerros väkevöitiin * 1 1 „ 1 3 5 kuiviin. Jäännös otettiin veteen ja liuoksen pH säädettiin
I I
" arvoon 8,5 lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaattia.
il 47 96686
Puhdistamaton otsikkoyhdiste uutettiin etyyliasetaattiin: se puhdistettiin flash-kromatograafisesti silikageelillä (eluoiti-aine: metyleenidikloridi/metanoli/32 % NH4OH 70:30:3). Haihduttamalla eluointiaine saatiin 0,1 g puhdasta otsikkoyhdistettä.
5 Sp. 155 - 160°C.
Analyysi
Ci6H2iN302S Saatu % C 54,27 H 6,04 N 11,54
Lask. % C 54,68 H 6,02 N 11,96 10 Esimerkki 25
Endo-3- f (l,4-dihydro-2 (H) -2-okso-3-kinatsolin-3-wli)karbonw-lioksi-8-metvyli-8-atsabisvklor3.2.11 oktaani. 8-oksidi (Yhdiste 65) 15 1,4-dihydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(endo-8- metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)esterin (2,7 g) ja 35-prosenttisen vetyperoksidin (2,5 g) seosta 75-prosenttisessa etanolissa (45 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen annettiin seistä 2 päivää. Lisättiin natriumsul-20 fiittia, kunnes peroksideja ei enää ollut mukana ja sen jälkeen lisättiin vettä ja saatu maitomainen liuos pestiin metyleenidi-kloridilla. Vesifaasi väkevöitiin kuiviin ja otsikkoyhdiste puhdistettiin flash-kromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: metyleenidikloridi/metanoli/32 % NH4OH 80:20:2) ja 25 kiteytettiin uudelleen asetonista. Puhdasta otsikkoyhdistettä • · Y.\ saatiin 60 mg. Sp. 136 - 140°C.
• ·
Analyysi • * * *'* * C17H21N3043H20 Saatu % C 53,11 H 6,98 N 10,90
Lask. % C 52,98 H 7,06 N 10,90 :·:··: 30 • · · ♦ · ·
Myös seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa: : 35 48 96686 1,4-dihvdro-3(H)-2,1,3-bentsotiadiatsiini-3-karbokswlihappo-(endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.211 okt-3-yylil esteri. 2-oksidi (Yhdiste 61) 6-kloori-1.4-dihvdro-3(H)-2.1.3-bentsotiadiatsiini-3-5 karbokswlihappo- (endo-8-metwli-8-atsabisYklo Γ3.2 . Π okt-3-wli) -esteri. 2-oksidi (Yhdiste 63) 6-kloori-1.4-dihvdro-3(H)-2.1.3-bentsotiadiatsiini-3-karboksw-lihaopo- (endo-8-metwli-8-atsabisvklo Γ3.2.11 okt-3-yyli) -esteri. 10 2-dioksidi (Yhdiste 64)
Keksinnön mukaisesti on annettu seuraavat ei-rajoittavat esimerkit farmaseuttisista seoksista: 15
Esimerkki 26 Tabletit - aktiivinen ainesosa 10 mg - laktoosi 207 mg 20 - maissitärkkelys 30 mg - magnesiumstearaatti 3 mg
Valmistusmenetelmä: Aktiivinen ainesosa, laktoosi ja maissi- tärkkelys sekoitettiin ja kostutettiin homogeenisesti vedellä.
#.··. 25 Kostean massan seulomisen ja hyllykuivurissa kuivaamisen • · jälkeen seos seulottiin uudelleen ja lisättiin magnesiums tea- • · 1“ raatti. Sen jälkeen seos puristettiin 250 mg painaviksi table- t : : * teiksi. Jokainen tabletti sisältää 10 mg aktiivista ainesosaa.
t · · ‘f;·/ 3 0 Esimerkki 27 *·] * Kapselit ·*'*: - aktiivinen ainesosa 10 mg - laktoosi 188 mg . ’. - magnesiumstearaatti 2 mg V : 35 li 96686 49
Valmistusmenetelmä: Aktiivinen ainesosa sekoitettiin aputuot-teiden kanssa ja seos johdettiin seulan läpi ja sekoitettiin homogeenisesti sopivassa laitteessa. Saatu seos täytettiin kovagelatiinikapseleihin (200 ml kapselia kohti); jokainen 5 kapseli sisältää 10 mg aktiivista ainesosaa.
Esimerkki 28 Ampullit - aktiivinen ainesosa 2 mg 10 - natriumkloridi 9 mg
Valmistusmenetelmä: Aktiivinen ainesosa ja natriumkloridi liuotettiin sopivaan määrään injisointivettä. Saatu liuos suodatettiin ja täytettiin ampulleihin steriileissä olosuhteissa. 15
Esimerkki 29 Lääkepuikot - aktiivinen ainesosa 25 mg - rasvahappojen puolisynteettiset glyseridit 1175 mg 20
Valmistusmenetelmä: Rasvahappojen puolisynteettiset glyseridit sulatettiin ja aktiiviinen ainesosa lisättiin samalla sekoitta- : en homogeenisesti. Sopivaan lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen : massa kaadettiin esimuodostettuihin lääkepuikkojen, joiden .···. 25 paino on 1200 mg, muotteihin. Jokainen lääkepuikko sisältää • · 25 mg aktiivista ainesosaa.
t : • · · • « « t : :
Esimerkki 30 . Suutipat lit ;|· 30 - aktiivinen ainesosa 5 mg | · · ·] ’ - sorbitoli 350 mg i - propyleenilgykoli 200 mg Γ": - sitruunahappo 1 mg . - natriumsitraatti 3 mg **.’ *.35 - demineralisoitu vesi q.s. 1 mg 50 96686
Valmistusmenetelmä: Aktiivinen ainesosa, sitruunahappo ja natriumsitraatti liuotettiin sopivaan määrään vettä ja propy-leeniglykolia. Sen jälkeen lisättiin sorbitoli ja valmis liuos suodatettiin. Liuos sisältää 1 % aktiivista ainesosaa ja se 5 annetaan sopivan tiputuslaitteen avulla.
• · · • · • · · • » · t : • · · • · · i : :

Claims (8)

  1. 51 96686
  2. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia, joilla on 5 yleiskaava (I) R
  3. 10. I/rj (I) X - Y II o 15 jossa R on H- tai C1-4 alkyyli; Rl ja R2 ovat H, halogeeni, Ci_4 alkyyli, Ci_3 alkoksi, hydrok-s i, syyano, karbamoyyli;
  4. 20 R3 on H, Ci_4 alkyyli, fenyyli tai se ei ole läsnä; 0 A on CO, C = S tai S ; ^ O B on typpi, kun ryhmää R3 ei ole läsnä ja D-B-sidos on yksin-··· 25 kertainen sidos, tai se on hiili; * ** Δ !!!. D on CO, CH2-CH2, CH - R , kun B-D-sidos on yksinkertainen t · tl! sidos, tai D on C-R, kun D-B-sidos on kaksoissidos, jossa R4. on t : : * H, C!_4 alkyyli, fenyyli, hydroksi ja X on happi, N-R tai se ei ole läsnä; • · · ’"·/ 30 Y on seuraavista valittu emäksinen ryhmä: • · · • ♦ · 1 :;· i 35 : 96686 52 . /R<: -<CH2>n-N\ a) 5 10 iwr·1’ U 2 Ί c) 15 \ / N R6 20 jossa n on 2 tai 3; p on 0 tai 1 samanaikaisesti tai ei ole; q on 0, 2 tai 3; Rg ja R7 ovat toisistaan riippumatta H, 01-4 alkyyli, bentsyyli tai, R6 voi olla -C = N - R, jossa R8 on H, r8 .···. 25 tai amino ja niiden kaikki optiset isomeerit, tautomeeriset • · ···. muodot ja seokset ja niiden happoadditiosuolat, sisäsuolat tai t · kvaternääriset johdokset, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste j ::: 30 V : R R, I ·" R.-l· [f Lr> (ii) .·. : 35 D H 5 53 96686 jossa R, R1# R2, R3, A, B ja D tarkoittavat samaa kuin edellä, joka on edeltäkäsin aktivoitu aktivointiaineella yleiskaavan (IV) mukaiseksi reaktiiviseksi johdokseksi R *? I M© <IV)
  5. 10 D jossa M on litiumista, natriumista tai kaliumista valittu metalliatomi, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen 15 yhdisteen kanssa O q - C - X - Y (III) 20 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on poistuva ryhmä, aproottisessa liuottimessa -50°C ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa, .♦··. 25 b) kun B on hiili ja X on happi tai N - R, kaavan (V) mukainen » · 1·^ yhdiste • · · ♦ R 1 ^2 I
  6. 30 KA* ί Ta (v) . . . Ni-q '··· Il 0 : 35 54 96686 jossa R, R^ R2, R3, A ja D tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on hydroksyyli tai edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa
  7. 5 H - X - Y (VI) jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä tai c) kun B on typpi, R on vety ja ryhmää R3 ei ole, yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste 10 ^1 I - NH - C - X - Y
  8. 15 II O jossa R1# R2, D, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa 20 ; ,', 0 Ql - C - Q2 <VIII> 25 • · **··. jossa Qx ja Q2, jotka ovat keskenään identtisiä tai erilaisia, t 1'.^ ovat poistuvia ryhmiä, aproottisessa liuottimessa ja valinnai- t · · _ sesti happoakseptorin läsnäollessa lämpötilassa välillä 20 C ja 100°C. • · · • · * ... 30 • · · • · · *·’ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu • * siitä, että valmistettu yhdiste on: 1" : 1,4-diahydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyylihappo-(snao- ; 8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) , esteri , 35 N-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-l,4-diahydro- 2(H)-2-okso-kinatsoliini-3-karboksamidi II 55 96686 7-kloori-l,4-diahydro-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli-happo-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli), esteri 1,4-diahydro-6-fluori-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli-happo-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli), esteri 5 1,4-diahydro-8-hydroksi-2(H)-2-okso-3-kinatsoliinikarboksyyli- happo-(endo-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli), esteri ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. • · · • · m · • · · ·1· t • · a % Il t : : * f · · I i « • · · · · • · · f · « a i : * 11« I · 96686 5 6
FI900553A 1989-02-06 1990-02-05 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi FI96686C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1931689 1989-02-06
IT8919316A IT1228293B (it) 1989-02-06 1989-02-06 Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI900553A0 FI900553A0 (fi) 1990-02-05
FI96686B FI96686B (fi) 1996-04-30
FI96686C true FI96686C (fi) 1996-08-12

Family

ID=11156671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900553A FI96686C (fi) 1989-02-06 1990-02-05 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5106851A (fi)
EP (1) EP0382687B1 (fi)
JP (1) JPH03197462A (fi)
KR (1) KR900012919A (fi)
AT (1) ATE132140T1 (fi)
AU (1) AU623733B2 (fi)
CA (1) CA2009300A1 (fi)
CZ (1) CZ277886B6 (fi)
DE (1) DE69024381T2 (fi)
DK (1) DK0382687T3 (fi)
ES (1) ES2081966T3 (fi)
FI (1) FI96686C (fi)
GR (1) GR3018549T3 (fi)
HU (2) HUT54118A (fi)
IL (1) IL93257A (fi)
IT (1) IT1228293B (fi)
MX (1) MX19368A (fi)
NO (1) NO173500C (fi)
PL (1) PL162682B1 (fi)
PT (1) PT93066B (fi)
RU (1) RU2040524C1 (fi)
YU (1) YU21590A (fi)
ZA (1) ZA90825B (fi)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0692948A (ja) * 1992-03-04 1994-04-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なアセタミド誘導体及びその用途
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US5571820A (en) * 1992-11-20 1996-11-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
EP0748808A4 (en) * 1994-02-28 1998-10-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROCYCLIC COMPOUNDS
JP3829879B2 (ja) * 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
EP0778835A4 (en) * 1994-08-25 1999-02-03 Univ Virginia 7-AZABICYCLO (2.2.1) -HEPTANE AND -HEPTENE DERIVATIVES AS LIGANDS OF THE CHOLI ENERGY RECEPTORS
JP2000515881A (ja) * 1996-07-29 2000-11-28 フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー アリールシクロアルカンカルボン酸エステル、その使用、薬剤組成物および調製
WO2001035964A1 (en) * 1999-11-18 2001-05-25 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
FR2801310B1 (fr) * 1999-11-24 2004-04-16 Adir NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
JP2005501021A (ja) * 2001-06-19 2005-01-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗細菌剤
EP1500652A4 (en) * 2002-04-26 2006-05-03 Nippon Shinyaku Co Ltd DERIVATIVE AND MEDICINAL PRODUCT OF QUINAZOLINE
DE10255040A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit
US7964727B2 (en) * 2003-11-24 2011-06-21 Pfizer Inc. Quinolonecarboxylic acid compounds having 5-HT4 receptor agonistic activity
NZ584773A (en) * 2004-09-17 2012-07-27 Whitehead Biomedical Inst Compounds, Compositions and Methods of Inhibiting Alpha-Synuclein Toxicity
US8114891B2 (en) * 2007-10-01 2012-02-14 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, pharmaceutical uses thereof
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
BR112013023774B1 (pt) * 2011-03-18 2022-01-11 Genzyme Corporation Inibidores de glicosilceramida sintase
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
US20170166561A1 (en) 2014-07-11 2017-06-15 Alpharmagen, Llc Quinuclidine compounds for modulating alpha7-nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2018132829A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-19 Drexel University Novel glutamate transporter activators and methods using same
TW202220648A (zh) 2020-07-24 2022-06-01 美商健臻公司 包含芬谷司他(venglustat)之醫藥組合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284768A (en) * 1980-07-02 1981-08-18 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
US4599336A (en) * 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
CH664567A5 (de) * 1983-08-26 1988-03-15 Sandoz Ag Aromatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide.
US4849513A (en) * 1983-12-20 1989-07-18 California Institute Of Technology Deoxyribonucleoside phosphoramidites in which an aliphatic amino group is attached to the sugar ring and their use for the preparation of oligonucleotides containing aliphatic amino groups
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS6463518A (en) * 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent

Also Published As

Publication number Publication date
DK0382687T3 (da) 1996-02-05
HU900671D0 (en) 1990-04-28
RU2040524C1 (ru) 1995-07-25
KR900012919A (ko) 1990-09-03
JPH03197462A (ja) 1991-08-28
NO900542D0 (no) 1990-02-05
HU210348A9 (en) 1995-03-28
YU21590A (sh) 1993-05-28
CA2009300A1 (en) 1990-08-06
FI900553A0 (fi) 1990-02-05
CZ33590A3 (en) 1993-02-17
PT93066A (pt) 1990-08-31
MX19368A (es) 1993-09-01
ZA90825B (en) 1991-10-30
AU4908690A (en) 1990-10-25
IL93257A0 (en) 1990-11-29
GR3018549T3 (en) 1996-03-31
EP0382687B1 (en) 1995-12-27
DE69024381D1 (de) 1996-02-08
EP0382687A2 (en) 1990-08-16
HUT54118A (en) 1991-01-28
NO173500C (no) 1993-12-22
EP0382687A3 (en) 1991-12-04
PT93066B (pt) 1997-01-31
ES2081966T3 (es) 1996-03-16
PL162682B1 (pl) 1993-12-31
DE69024381T2 (de) 1996-05-15
IL93257A (en) 1994-07-31
FI96686B (fi) 1996-04-30
US5106851A (en) 1992-04-21
NO900542L (no) 1990-08-07
IT8919316A0 (it) 1989-02-06
AU623733B2 (en) 1992-05-21
ATE132140T1 (de) 1996-01-15
PL283642A1 (en) 1991-02-11
NO173500B (no) 1993-09-13
IT1228293B (it) 1991-06-07
CZ277886B6 (en) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96686C (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten bentsofuusioitu-N-pitoisia heterosyklijohdoksia valmistamiseksi
US5591749A (en) Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 -antagonists
FI89920B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma bensimidazolin-2-oxo-1-karboxylsyraderivat
IE903617A1 (en) Heterocyclic compounds
US5612366A (en) Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
PL160812B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny i guanidyny PL PL
DE69232981T2 (de) Pyrroloazepinverbindungen
FI94131C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia
EP0309424A2 (en) New amidino derivatives
ITMI980305A1 (it) Esteri ed ammidi dell&#39;acido 2-oxo-2,3-diidro-benzimidazol-1- carbossilico
PT88545B (pt) Processo para a preparacao de compostos derivados do acido benzimidazolino-2-oxo-1-carboxilico
US4861889A (en) 3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes
US5516782A (en) New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
DD297815A5 (de) Ir-prismenspektrometer
JPH06279444A (ja) インドリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.P.A

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.P.A.