JPH03197462A - ベンゾ融合―ｎ―含有ヘテロ環誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は新規な薬理的に活性なベンツ融合−Ｎ含有ヘテ
テ−コ環誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有す
る医薬組成物に関する。新規化合物は胃腸管及び気道障
害の治療に有用である。

〔従来の技術〕

ムスカリン受容体遮断剤がいくつかの薬理効果、例えば
減少した胃腸運動性、酸分泌の抑制、気管支拡張、１渇
、散瞳、尿停留、減少した発汗、頻脈を起こすことが知
られている。さらに、３級アミン構造を有する抗ムスカ
リン剤はそれらの血液脳関門の通過による中枢作用を起
こし得る。これらの作用の間での選択性の欠如により１
つの特定の適応症に治療を向けることが困難であり、こ
れによりこれらの剤の化学修飾が刺激された。この意味
での主たる改良はニューロン組成（脳、神経節）に、腸
神経系に及び肺組織に存在するムスカリン受容体（Ｍ、
タイプ）に高い親和性で結合できるピレンゼピン（ｐｉ
ｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）の発見により達成された。今日で
はピレンセンピンは抑分泌及び抗潰瘍剤（Ｒ，ハフ　−
（Ｈａｍｍｅｒ）ら、Ｎａｔｕｒｅ　２Ｂ３．９０　　
（１９８０）、Ｎ、Ｊ、Ｍ、　　バードソール（ｌｌｉ
ｒｄｓａｌｌ）　　ら、５ｃａｎｄ　、　　Ｊ、　　［
１ａｓｌ：ｒｏｅｎＬＣｒｏｌ　　］！１（Ｓ１＋ｐｐ
ｌ、　６６）　　１　　（１９８０）　〕として治療に
用いられており、さらに気管支収縮の治療への使用が請
求されている（特許出願ＷＯ３６０８２７８）。効果型
器官に主としてだが絶対的にではなく存在するピレンセ
ビンに低い親和性を有する受容器（Ｍ、タイプ）はモル
モットの縦の回腸、モルモットのテンポの整った（ｐａ
ｃｅ［Ｉ）左心房等の組織の調製物中でのムスカリン反
応を抑制することにおける選ばれた拮抗剤の異なる能力
に従っ−Ｃさらに副骨類された［Ｒ，Ｂ、バーＶコー（
Ｂａｒｌｏｗ）　　ら、Ｂｒ　ｉ　ｔ　ｉ　ｓｈＪ、　
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　８９、８３７（１！Ｊ８６
）；　ト？　　ミ　ゲレンティ（Ｍ　ｉ　ｃ　ｈ　ｃ　
ｌ　ｅ　ｔ、　ｆ：　ｉ　）　　ら１．Ｊ、　　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、ＥｘｐＴｔｕｑｒ、　２４１．６２８　
（１９８７）　；　Ｒ，Ｉ’３ハローら、Ｂｒ１ｔｉｓ
ｈ　、１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５８．６３１（１９
７６）’）。

化合物ＡＰ−Ｄｘ−１１６（１］　　−１−（［２１ ２ （ジエチルアミノ）メチル−１−ピペリジニル〕アセチ
ル）−５，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド（２，３，−
ｂン　（１．１〕）ベンツ゛ジアセ゛ビン−６オン）は
心臓選択性化合物の基本型であり、他方４−ＤＡＭＰ　
（４−ジフェニルアセトキシ−Ｎメチルピペリジンメト
プロミド）は平滑選択性化合物の基本型である。

〔発明の内容〕 これが本発明の目的であるが、我々は今や受容体結合研
究によって測定した場合ピレンセビンよりはるかに優れ
たＭ２受容体と比較してのＭ、受容体に対する親和性及
び選択性を示す新しいクラスのベンゾ融合−Ｎ−含有へ
テロ環誘導体を合成した。

さらにピレンセビンと異なりこれらの新規化合物は生体
外及び生体内研究に示されるごとく選択された平滑筋に
おける機能性ムスカリン反応に強力かつ選択的に拮抗で
きる。従ってこれらの新規化合物は心拍数に対する付随
作用なしに及び他のアトロピン様副作用なしに胃腸障害
、例えば消化性潰瘍病、過敏性腸症候群、痙崇性便秘、
心ＩＩ！痙彎、幽門痙ψの治療に用いることができる１
゜本発明の目的化合物はまた特に心臓に対するアトロピ
ン様副作用なしに気道の閉塞性急性及び慢性痙彎性障害
、例えば気管支収縮、慢性細気管支炎、気腫、喘息の治
療に用いることができる。

これらはさらに尿路及び胆道の痙彎の治療及び尿失禁の
治療に用いることができろ。

本発明によって我々は以下の一般式（１）の化合物を提
供する： （式中、 ＲはＨまたはＣ３−６アルキルを表し、Ｒ１及びＲ２は
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６アルコキシ
、Ｃ１−６アルキルチオ、３ ４ Ｃ２−６アルコキシカルホニル、カルボキシル、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ、Ｃｌ−４アルキルでモノもしく
はジ置換されていてもよいカルバモイル、Ｃｌ−４アル
キルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ％Ｃ
ｌ−６アシルアミノ、ＣＩ　４アルコキシカルボニルア
ミノ、Ｃｌ−６アルキルスルフイニル、Ｃｌ−６アルキ
ルスルホニルまたはＣ１−６アシルを表し、Ｒ３はＨ，
Ｃ＝６アルキル、アリールまたはアラルキルを表すか、
またはＲ３は存在せず、し、Ｒ５はＨを表す）を表し；
　Ｄ−Ｂ結合が二重結合の場合Ｃ−Ｒを表し、 Ｘは酸素もしくはＮ−Ｒを表すかまたはＸは存在せず、 Ｙは し、 ＢはＲ３が存在せずＢ−Ｄ結合が単結合の場合窒素を表
し、またはＢは炭素であり、 ＤはＢ−Ｄ結合が単結合の場合、ＣＯｌはＨ，Ｃ，−６
アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシまたはＣ
１−、アルコキシを表６ 〔式中、ｎは２または３であり、ｐは同時にまたはそう
でなく０または１であり、ｑは０．２または３であり、
Ｒ６及びＲ７は同時にまたはそうでなく、Ｈ，ＣＩ−、
アルキルまたはアラルキ５ ６ ルであるか、Ｒ７がＨまたはＣ４−、アルキルである場
合、Ｒ６は−Ｃ＝Ｎ−Ｒ（式中、Ｒ８は６ Ｈ，Ｃ，−４アルキルまたはアミノを表す）であっても
よい〕から選ばれる塩基性基を表す）。

医薬的用途のため、一般式（１）の化合物はそのままま
たはそれら互変異性体の形態で用いることができ、本発
明はさらに式（１）の化合物及びそれらの互変異性体の
生理的に許容される酸付加塩を包含する。「酸付加塩」
は無機または有機酸との塩を包含する。塩形成に用いら
れる生理的に許容される有機酸はマレイン酸、クエン酸
、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸及びベンゼンス
ルホン酸を包含し、適当な無機酸は塩酸、臭化水素酸、
硝酸及び硫酸を包含する。

生理的に許容される塩はまた上記化合物と式Ｒ９−Ｑ　
（式中、Ｒ３は直鎖状または分枝Ｃ１−６アルキルまた
はＣ３−７シクロアルキルー（ＣＨ２）。

であり、ｍは１または２であり、Ｑはハロゲン、ｐ−ト
ルエンスルホネート、メシレート等の脱離基である）の
化合物との反応により得られる式（１）の化合物の４級
誘導体をも包含する。好ましいＲ３基はメチノベエチル
、イソプロピル、シクロプロピルメチルである。生理的
に許容される塩はＮ−オキシド等の式（１）の化合物の
内部塩をも包含する。式（Ｉ）の化合物及びそれらの生
理的に許容される塩はまた生理的に許容される溶媒和物
例えば水和物として存在してもよい。かかる形態のすべ
てが本発明に包含される。

本発明はさらにＲ６が式−Ｃ＝Ｎ−Ｒ ８ （式中、Ｒ６及びＲは前記と同義である）の基である式
（Ｉ）のアミジノ誘導体の互変異性体も包含するものと
理解されるべきである。

本発明の式（１）の化合物のあるものはキラルまたはプ
ロキラル中心を包含し、従って（十）及び（−）タイプ
の鏡像体またはそれらの混合物を含む異なる立体異性形
態で存在し得る。本発明はその範囲において個々の異性
体及びそれらの混合物を包含する。

７ ８ 光学異性体の混合物が存在する際、異なる物理化学的性
質に基く古典的分割方法、例えば適当な光学活性酸との
酸付加塩の分別結晶化または適当な溶媒混合物によるク
ロマトグラフィー分離によってそれらを−５）離できる
ことが理解されるべきである。

本発明の好ましい態様において、「ハロゲン」ま一般に
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指称し、式（１）中
のＹが式（ｂ）に相当する場合、Ｙは３−または４−結
合、１−アザビシクロ〔２２，２〕オクタンを表す。Ｙ
が式（ｃ）を表す場合、Ｙは３−または１−結合ピペリ
ジン、３−結合８−アサビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ンまたは３−結合９−アザビシクロ〔３．　３．　１〕
ノナンを表す。

式ＣＩ）の化合物において基Ｙのアザビサイクリック部
分はエンドまたはエキシ置換されていてもよいことも理
解されるべきである。純粋なエンド−またはエキソ一部
分を含有する式（１）の化合物は適当な前駆体から出発
して、または立体特異的でなく合成したエンド−または
エキソ−異性体の混合物を常法によって例えばクロマト
グラフィーによって分離することによって合成できる。

。 本発明の好ましい化合物はＹがエンド　８−メチル−８
−〕′ザビシクロ〔３．２，Ｉｌオタト３−イルまたは
エンド−１１−メチル−９−アザビシクロ〔３．　２．
　１．１オクト−３−イルであり、Ｂが窒素であり、Ｒ
が水素であり、Ｒ３が存在せず、Ｂ−Ｄ結合が一連結合
であり、Ｒ，、Ｒ２、Ｄ及びＸが前記と同義である化合
物を包含する。

かかる化合物は一般にＭ１受容体勺ブタイブ及び回腸受
容体に対し良好な親和性を有する。

殺伐（Ｉ）の化合物は異なる代替方法により製造できる
。本発明のさらなる特徴によれば我々ま上記式（Ｉ）の
化合物の製造方法を提供するすなわち １ｇ ？　Ｏ ａ） 殺伐（ｎ） ブチルリチウム、ＬＤＡまたは水素化ナトリウムによっ
て一般式（ＩＶ） ■ （式中、ＲＸＲｌ、Ｒ２、ＲΔ、Ｂ、Ｄは前記と同義で
ある）の化合物を式（１） ％式％（１） （式中、Ｘ及びＹは前記と同義であり、Ｑはハロゲン、
Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃｌ−４アルカノイルオキシ、Ｃ
１−４アルコキシカルボニルオキシ等の脱離基、好まし
くは塩素、メトキシ、エトキシである）の化合物と反応
させる。式（ＩＩ）の化合物はｎ−ブチルリチウム、リ
チウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）　、水素化ナト
リウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、カリウム
ｔ−ブチラード等の活性化剤、好ましくはｎ（式中、Ｍ
はリチウム、ナトリウム、カリウム等の金属原子である
）の反応性化合物に非プロトン性溶媒例えばテトラヒド
ロフランもしくはジメチルホルムアミド中−７０℃また
は室温で予め活性化しなければならず、ついで前記反応
を同じ溶媒中選ばれた溶媒により一７０℃から６０℃に
亘る温度、好ましくは一５０℃と室温との間の温度で行
う。

ｂ）Ｂが炭素でＸが酸素もしくはＮ−Ｒである式（１）
の化合物を製造しようとする場合、式（Ｖ） １ ２ − 〇 （式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、ＲＡ及びＤは前記と同義であ
り、０はヒドロキシルまたは前記したいずれかの基であ
る）の化合物を式（Ｖｌ）Ｈ−Ｘ−Ｙ’　　　　　　　
　　　　（ＶＩ）（式中、Ｘ及びＹは前記と同義である
）の化合物と反応させる。Ｑがハロゲン好ましくは塩素
である場合、反応を不活性非プロトン性溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、二塩化メチレン、酢酸エチル、了セ
トニトリル、アセトン、ベンゼン中、任意的に有機もし
くは無機の酸受容体、例えばトリエチルアミン、ピリン
ン、１．８ジアザビシクロ〔５．４．０：ｌウンデク　
（ｕｎｄｅｃ）７−エン（ＤＢＵ＞　、炭酸ナトリウム
もしくはカリウムの存在下に行う。反応は一１０℃から
選ばれた溶媒の沸点に亘る温度で、好ましくは室温で行
い得る。ある場合にはＸが酸素である式（Ｖｌ）の化合
物を反応性誘導体、例えばアルカリ金属との塩好ましく
はリチウムもしくはナトリウム塩として反応させ得る。

ＱがＣｌ−４了ルコキシ好ましくはメトキシもしくはエ
トキシである場合には、反応を一般に生成アルコールＱ
ＯＨを共沸除去できる不活性溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン、ヘプタン中、任意的に触媒、例えば、ナトリウ
ム金属の存在下に行う。反応温度は好ましくは選ばれた
溶媒の沸点である。

Ｑがヒドロキシルである場合、反応は一般にテトラヒド
ロフラン、二塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等の
不活性非プロトン性溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下、
任意的ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ
等の触媒の存在下に行う。Ｘが酸素である式（ＶＩ）の
化合物は上記した反応性誘導体として反応さ３ ４ せ得る。反応は一般にＯ及び８０℃、好ましくは室温で
行う。０が０１−４アルカノイルオキシまたはＣ１−４
アルコキシカルボニルオキシ、好ましくはプロパノイル
キシもしくはプロポキシカルボニルオキシである場合、
反応は一般にＱがハロゲンである場合と同様に行うこと
ができる。

ｃ）Ｂが窒素でＲが水素でＲ３が存在しない場合の式（
Ｉ）の化合物を製造しようとする場合には、一般式（■
） Ｉ （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｄ、Ｘ及びＹは前記と同ａである
）の化合物を一般式（■） （式中、Ｑ、及びＣ２はお互いに同一であるかもしくは
異なってハロゲン、ハロゲン化されてもよいＣＩ−４ア
ルコキシ、イミダゾリル、置換されていてもよいフェノ
キシ等の脱離基、好ましくは塩素、エトキシ、フェノキ
シ、トリクロロメチルまたはイミダゾリルである）の化
合物と反応させる。

反応は一般にテトラヒドロフラン、二塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトン、アセトニトリル等の非プロトン
性溶媒中、任意的にトリエチルアミン、ピリジン、炭酸
ナトリウムもしくはカリウム等の酸受容体の存在下２０
及び１００℃の間の温度、好ましくは室温で行う。

必要に応じ、上記反応中に生成し、ついで単離した一般
式（ＩＸ） ■ １ ５ ６ （式中、Ｒ，、Ｄ、Ｘ、、Ｙ、Ｒ２及び０．は前記と同
義である）の中間体をエタノール、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ベンセン、トルエン等の溶媒
中、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ＤＢＵ、水
酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブチ
ラード等の有機もしくは無機塩基、好ましくはトリエチ
ルアミンもしくは水酸化ナトリウムの存在下、室温と選
ばれた溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温と６０℃
の間の温度で反応させることによって同じ化合物を得る
ことができる。

上記プロセスで出発物質として用いられる一般式（■）
の化合物は一般式（Ｘ） である）の化合物を還元することにより製造できる。反
応は一般に水、メタノール、エタノル、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒またはそれらの混合物中、水素雰囲気下、
適当な触媒、例えばパラシウト炭、Ｔ二酸化白金、ライ
・−ニンケル、好ましくはパラジウムもしくは白金の存
在下、２０及び６０℃の間の温度及びｌ及び２０気圧の
間の圧力で、好ましくは２０℃及び大気圧下で行う。

Ｒ，、、Ｒ，、Ｄ、Ｘ及びＹが前記と同段である式（Ｘ
）の化合物は一般式（Ｘｉ） （式中、Ｒ，ＳＤ、Ｘ、Ｙ及ヒＲ２ハ前記［！：　同４
１！Ｑ　−Ｃ−ｘ−Ｙ　　　　　　　　　（Ｘ■）７ ８ （式中、Ｑｌは前記と同義である）の化合物とを反応さ
せることにより製造できる。この反応は二塩化メチレン
、テトラヒドロフラン、クロロホルト、ピリジン等の不
活性もしくは塩基性溶媒もしくはそれらの混合物中Ｏ及
び８０℃の間の温度、好ましくは２０及び５０℃の間の
温度で行う。

追加の選択において一般式（ＸＩ［Ｔ＞（式中、Ｄは前
記と同義である）の化合物と式（Ｖｌ）の化合物との反
応により式（Ｘ）の化合物を製造できる。反応はテトラ
ヒドロフラン、二塩化メチレン、クロロホルト、酢酸エ
チル、了セトニトリル、アセトン等の不活性溶媒または
それらの混合物、好ましくは二塩化メチレン中０−、６
０℃に亘る温度好ましくは２０℃で行う。

一般式（Ｘ’Ｉ）の化合物はそのものとして用いること
もできるし、一般式（ＸＩＶ）（式中、Ｄは前記と同義
であり、Ｗは０ＯＮＩＩ２、ＣＯＮ　ＨＮ　Ｈ２または
Ｃ０Ｎ３である）の適当なカルボン酸誘導体の転位によ
ってその場に生成させることもできる。この反応はホフ
マン及びクルチウス転位反応に関する常法により行う。

別のＲ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ７基を与え
ることができるＲ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，、、Ｒ１、Ｒ６、
Ｒ７基を含有する一般式日）の化合物も新規有用な中間
体であることが理解されるべきである。明らかにすべで
の可能性を示しているのでははない、かかる変換のいく
つかの例は以下の通りである： ９ ０ １、ハロゲン基は水素化分解により水素原子に変換でき
る。

２、　カルバモイル基は脱水素によってシアノ基に変換
できる。

　二級アミド基は水素化ナトリウム等の活性化剤の存在
下でのアルキル化によって三級アミド基に変換できる。

４、　メチレン基は酸化によって−ＣＨ−ＯＨ基に変換
できる。

５、　アミノ基は適当な反応剤、例えばイミド酸エステ
ル、シアナミド、Ｎ−ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素
、Ｓ−メチルイソチオウロニウムザルフェートとの反応
によってアミジノ基に変換できる。

６、　二級アミノ基はアルキル化によって三級アミン基
に変換できる。

７、　アミノペンシル誘導体は水素化によって脱ベンジ
ル化できる。

これらの変換は当業者に周知である。上記プロセスによ
って製造される一般式（Ｉ）の化合物は基としての化合
物を適当な溶媒中の対応する酸の溶液と反応させる等の
常法により対応する生理的適合性酸付加塩に変換できる
。特に好ましい酸は例えば塩酸、臭化水素酸、クエン酸
、酒石酸、ベンゼンスルホン酸を包含する。

本発明による特に好ましい化合物は以下の通りである： １．４−ジヒドロ−２（Ｈ）、−２−オキソ−３キナゾ
リンカルボン酸＝（エンド−８−メチル８−アザビシク
ロＣ３，２，１〕オクト−３−イル）エステル（化合物
１６） Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２
，１〕オクト−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２（１
−１）　−２−オキソ−キナゾリン−３カルボキサミド
（化合物２３） ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２＜Ｈ）　−２オキソ
−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド８−メチル−８
−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−−３−イル）
エステル（化合物２５）１ ２ １．４−ジヒドロ−６−フルオロ−２（Ｈ）−２オキソ
−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．　２．　１］オクト−３−イル）
エステル（化合物２６）１４−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２（Ｈ）２−オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−
（エンド−８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．，２
，１〕オクト−３−イル）エステル（化合物４９）すで
に上記したごとく本発明による一般式（Ｉ）の新規化合
物は温血動、物における生理的ムスカリン作用に拮抗す
る能力に基く興味ある薬理作用を有する。従って本新規
化合物はムスカリン受容体が関与する障害、特に酸過剰
分泌、変調した（ａｌｔｅｒｅｄ）腸運動性及び気道の
閉塞性痙ψ障害に関連した障害の予防もしくは治療に有
用であり、他方心拍数に影響を与えない。

以下のテストは本発明化合物がこの面で有利な特性を有
することを示す。

薬理 抗ムスカリン活性及び選択性 抗ムスカリン活性及び選択性を、生体外的にＭｌ及びＭ
２ムスカリン受容体を有する２つの組織（大脳皮質、心
臓）における受容体結合研究及び単離したモルモット回
腸及びテンポの整った（ｐａｃｅｄ）モルモット左心房
における機能的な研究により検討し、また生体内的に麻
酔したモルモットの気管支及び心臓についての機能テス
トにより検討した。

生体外受容体結合研究 ムスカリン受容体性を３Ｈ−ピレンセビン（ｐｉｒｅｎ
ｚｅｐｉｎｅ）の大脳反軍ホモジネートからの置換（ｄ
ｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を以下の操作によって研究す
ることによって求めた。

大脳皮質のドナーは雄性ＣＤ、Ｃ００ＢＢＳラツト（体
重２２０−２５０ｇ）であった。均質化プロセスはボッ
ター・工ヴエルジエム（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｂｖｅｌｈｊｅ
ｍ）装置中Ｎ　ａ　＋　／　Ｍｇ　＋　＋　ヘペス緩衝
液（ｐＨ７，４，）（１００ｍＭ　　ＮａＣβ、１０ｍ
Ｍ　　ＭｇＣｊ！　２１．２０ｍＭヘペス）の３ ４ 存在下懸濁液を２層のチーズクロス（ｃｈｅｅｓｅｃｌ
ｏｔｈ）を通して濾過することによって行った。研究の
対象となる化合物についての結合曲線は大脳皮質のムス
カリン受容体に標識を付する０、５％Ｍ３Ｈ−ピレンゼ
ピンに対する競争実験から間接的に導いた。

ホモジネート１ｍｌをマーカー配位子：冷たい該配位子
の異なった濃度；及び適当な関連実験によって決定され
る平衡が達せられる条件の存在下に３０℃で４５分イン
キュベートした。インキュベションはエツペンドルフ（
Ｅｐρｅ　ｎ　ｄ　ｏ　ｒ　ｆ　）　微ｆｆｉ　遠心分
離機を用いる室温での遠心分離（１２００Ｏｒｐｍ、３
分）によって終了させた。得られたペレットを食塩水（
ｓａｌ　１ｎｅ）　１．５　ｍｅで２回洗浄して遊離放
射能を除去し、乾燥させた。ペレットを含有する管の先
端を切り落し、組織可溶化剤しりュマソルブ（Ｌｕｍａ
ｓｏｌｖｅ）、リュマック　（Ｌｕｍａｃ）］　　２０
０１−１βを加え一夜静置した。ついで液体シンチレー
ション混合物〔ジミリューム（ｄｉｍｉｌｕｍｅ）　／
　）ルエン１、　：　１．　ＯＶ　：　Ｖパラカード（
Ｐａｃｋａｒｄ）］　４　ｍｌを添加後放射能を測定し
た。

アッセイは３回もしくは４回行い、非特異的メ１゜合を
インキュベーション接地が１βＭの硫酸アｌ−口ピンを
含有する場合にペレットに結合するがまたはそこに捕獲
される放射能として定迩した。。

非特異的結合は平均で３０％より低かった。Ｋ、　１１
値（解離定数）は放射性配位子占有ンフ）　（１，ｔｕ
・ｒａｄｉｏｌｉ）；ａｎｄ　ｌ１ｃｃｕｐａｃｙ　５
ｈｉｆ’ｔ）につい−Ｃの補正（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ
）後のトップフィツト　（Ｔ［］Ｆｕｌｌ’）　共動力
学フログラムパッケージ〔Ｇ、ハインソアール　（ｔｌ
ｅｉｎｚｅｌ）　、　　”Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎ　ｅ
ｔｉｃ　ｓ　［］ｕｒｉｎｇ　　１）ｒｕ　ｇＤｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ　　：　　Ｄａｔａ　　八ｎａｌｙｓｉ
ｓ　　ａｎｄ　　１Ｅｖａｌｕａ１．１ｏｎＴｅｃ；ｈ
ｎｉｑｕｃｓ　　（桑物開発中の共動力学・データ分析
及び評価技術）、Ｇ、ボルザー（ＩＩ　ｏ　ｌ　Ｚ　［
！　ｒ　）及びＪ、Ｍ、　　ファンロザム（Ｖａｎ　Ｒ
ｏｓｓｕｍ）編、２０７頁、Ｇ、フィッシャー（Ｆｌｓ
ｈｅｒ）、ニューヨク、１９８２］を用いる一結合部位
モデル（（］　ｎ　ｅｂｉｎｄｉｎｇ　５ｉｔｅ　ｍｏ
ｄｅｌ）を基礎にした非線形回帰分析（ｎｏｎ−１ｉｎ
ｅａｒ　ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ）に
よ−、−Ｃ式Ｋ［ｌ　＝ＩＣｓｏ／１−＋−＊Ｃ／＊Ｋ
ｎ　　（式中、＊（−及び＊Ｋｏはそれぞれ用いた放射
性配位子の濃度５ ３日 及び解離定数を表わす）に従って得た。

ムスカリン受容体性は３Ｈ−ＮＭＳの全心臓ホモジネー
トからの置換をムスカリン受容体性についてすでに上記
した方法を同じ方法に従って研究することによって検討
した。

末端回腸の２ｃｍ切片をエディンプルフスタッフ（Ｅｄ
ｉｎｂｕｒｇｈ　５ｔａｆｆ）、ｌ９７４、”Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　
　ｏｎ　　ｌ５ｏｌａｔｅｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ
”（単離したプルパラートについての薬理実験）第２版
、エディンプルフ、チャーチル・リビンクストーン（Ｃ
ｈｕｒｃｈｉｌｌ　Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）に従って
調製し、タイロード液に懸濁し、ベタネコール（ａ度範
囲０．３−１．０βＭ、Ｅ　Ｃｓｏ　１．５μＭ）の累
積添加によって収縮した。反応（ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）
を等張的に記録した。Ｋ、値をアランラークシャナ及び
シルト（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　ａｎｄ　５ｈｉｌ
ｄ）　（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　１　４　、４　８−５　４
．１９５９）に従って計算した。

モルモット左心房 該組織を工ヴエン溶液（ＩＥｗｅｎ’ｓ　５ｏｌｕｔｉ
ｏｎ）（Ｎａ［［１３１，６ｍＭ、　ＫＣｎ　５．６　
ｍＭ、ＣａＣ，＆　２２．　ｌ　６ｍＭ、　　　ＮａＨ
ＣＯ３２４，９ｍＭ、　　Ｎａ１−Ｉ、ＰＯ，１，０３
ｍＭ、グルコース１１ｍＭ及びシュクロース１３ｍＭ）
に入れ（３２℃）、白金電極を通して矩形波パルスに３
よって刺激した（　２　ｍ５ｅｃ、３）ＩＺ、閾値電圧
より十、　１００％、クラス（Ｇｒａｓｓ）　Ｓ　　Ｉ
Ｉ　８刺激装置（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）によって供給
）。変力活性（ｉｎｏＬｒｏｐｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）
を等長的に（ｉｓｏｍｃｔｒｉｃａｌｌｙ）記録したし
ステイザム（ｓｔａｔｈａｍ）　）ランスデユーザー、
ハタクリア・ランニー＋”＝　（Ｂａｔｔａｇｌｉａ　
Ｒａｎｇｏ旧）　Ｅ　Ｓ　０３００レコーダー〕。負の
変力作用を誘導するのにベタネコールの累積濃度（１−
３０βＭ）を用いた。Ｋｂ値は」１記のようにして推定
した。

テストの結果を以下の表に示す。

７ ８ 麻酔したモルモットの気管支及び心臓におけるムどちら
か一方の性のモルモッ）　（５５０−６００ｇ＞をウレ
タン（１，４ｇ／ｋｇ、ｉ、　＋１．　）で麻酔した。

薬物の注入のため頚静脈にカニユーレを挿入した。

ヘパリン（２００１，１１，／ｋｇ）を１．ｖ、注入し
た。

カニユーレを気管に入れ（ｂｅ　ｐｌａｃｅｄ）、陽圧
のポンプ〔ブラウンーメルサンゲン（３ｒａｕｎＭｅｌ
ｓｕｎｇｅｎ）　）を用いて酸素添加室内空気で人工的
に８０ストローク（脈搏）／ｍｉｎの割合で動物を呼吸
させた。気管カニユーレの側腕（ｓｉｄｅ　ａｒｍ）を
高さ１０じｍの水圧力計に接続した。吸息中の最大気管
内部圧力が丁度１０ｃｍ水の圧力に達するように呼吸容
量を調整した。いくつかの修飾を除いてコンゼット及び
レスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ　ａｎｄ　ＲＴｈｓｓｌｅｒ
）（１９４０）によって記述された方法に従って気管変
音（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｔｏｎｅ）に対する薬物の作
用を測定した。水圧力計を通過する呼吸ガス混合物の気
管支収縮に由来する容量（オーバフロー）を５Ｐ２０４
０Ｄ差圧変換器（Ｈ３Ｅ）に接続したフライ０ シュ（ＦＬＢＩＳＣＨ）管呼吸流量計（ｐｎｅｍＯｔａ
ｃｈｏｍｅｔｅｒ）によって測定した。表示はＩＦＤ記
録装置で行った。実験に先立ち目盛り定めのための最大
可能気管文数縮度を得るため気管支を短時間圧迫した（
ｂｅ　ｃｌａｍｐｅｄ）。

左総頚動脈にカニユーレを入れ、ＩＦＤ記録装置に接続
したベル及びホーウェル（Ｂｅｌｌ　ａｎｄＨｏｗｅｌ
ｌ）　　４−３２７１圧変換器を介して動脈血圧を測定
した。心拍数（ｃａｒｄｉａｃ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）
を動脈波（ａｒｔｅｒｉａｌ　ｐｕｌｓｅｗａｖｅ）に
よって引き金を引かれる（ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）計数率
計によって測定した。

頚静脈を介してテスト薬物を注入し、５分後に気管支抵
抗（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｒｅｓｉｓｔｅｎｃｅ）　　
（％）及びアセチルコリン（５０μｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、
及びｉ、　ａ、　）に対する心拍数（ビー）／ｍ１ｎ）
における減少を測定した。テスト薬物の用量（ｍｏ　Ｒ
／　ｋｇ）の対数に対して気管支収縮及び徐脈の抑制パ
ーセントをプロットすることによって用量応答曲線を作
成した。

結果を平均値として下表に示した。

本発明のさらなる特徴によれば活性成分としての前記し
た少なくともひとつの式（１）の化合物またはその生理
的に許容される酸付加塩、及び１以上の医薬担体、希釈
剤もしくは賦形剤よりなる医薬組成物が提供される。医
薬投与のため一般式（１）の化合物及びそれらの生理的
に許容される酸付加塩は固体もしくは液体形態の常用の
医薬製剤にすることができる。本組成物は例えば経口、
直腸もしくは非経口投与に適した形態で存在できる。好
ましい形態は例えばカプセル、錠剤、被覆錠、アンプル
、串刺及び経口点滴剤（ｏｒａｌ　ｄｒｏｐｓ）を包含
する。

活性成分は医薬組成物に常用される賦形剤または担体、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、
ステアリン酸マグネシウム、コ−１ ２ ンスターチ、水性もしくは非水性媒体、ポリビニルピロ
リドン、半合成脂肪酸クリセリド、ソルビトール、プロ
ピレングリコール、クエン酸、クエン酸ナトリウムに入
れることができる。

組成物は好適には用量単位に、つまり各活性成分の１回
分の用量を与えるのに適したように製剤化する。各用量
単位は０．０１−１００ｍｇ、好ましくは０．０５−５
０ｍｇを含有するのが適当である。

以下の実施例は本発明による新規化合物のいくつかを例
示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するもの
と解すべきでない。

実施例１ β−〔（４−クロロ−２−二トロ）フェニル〕α−エト
キシ力ルホニルプロパン酸エチルエステル マロン酸ジエチル（３，３ｒｄ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（］、Ｏｍｆｆ）中油（０，６９ｇ＞中８０％水素
化す）　ＩＪつｌ、の懸濁液に撹拌下室温で滴下した。

１時間撹拌を続け、ついでテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｎ）　中４−クロロー２−ニトロベンジルフロミド（２
，９ｇ）の溶液を加えた。１反応混合物をさらに１時間
撹拌し、水及び酢酸エチルを加えた。

有機層を分離しＭｇＳ［１４で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて油を得、これを蒸留して標記化合物１．５　ｇを得
た。ｂ、　１１．１．５７−１６０℃（０，５ｍｍ　ｔ
ｌ）Ｈ）。

適当な化合物から出発して同様にして以下の中間体を製
造した β−（２−ニトロフェニル〕−α−エトキシカルボニル
−α−フェニルプロパン酸エチルエステルｂ、ｐ、１８
０−１８２℃（０，１ｍｍＨｇ）。

β−（２、−ニトロフェニル〕−α−エトキシカルボニ
ル　α−メチルプロパン酸エチルエステル＋１．ＩＪ、
１４５−］　４６℃（０，２ｍｍｍｍ１ｌ。

実施例？ ７−クロロ　１．　２．　　＋３．　４−テトラヒドロ
フ　２オキソ−３−キノリンカルホン酸エチルエステル β−しく４−りｖＨフ−２−二トロ）フェニル」α−エ
トキシ力ルボニルブロバン酸エチルニスデル（］、、８
８ｇ、鉄粉（０，９ｇ）及び酢酸（２０３ ４ ｍＲ）　を８０℃で３時間撹拌した。冷後、溶媒を真空
蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水に取った。

有機層を分離し、Ｍｇ５０うで乾燥し、溶媒を蒸発させ
て純粋な標記化合物０．９５　ｇを得た。ｍ、ｐ、　１
８２１８４℃。

同様にして以下の中間体を製造した ３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルエステルｍ、ｐ、１１
０−１１１℃。

３−フェニル−，１，、２，３，４−テトラヒドロ２−
オキソ−：３−キノリンカルボン酸エチルエステル　ｍ
、ｐ、　１５７−１５８℃。

実施例３ ４−フェニル−１，、２，３，４−テトラヒドロ２−オ
キソ−１３−キノリンカルボン酸エチルエステル 濃硫酸８０ｇをエタノール（７（）ｍＩり中４−フェニ
ルー］、　　２．　３．　４−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−３−キノリンカルボニトリル（１５ｇ＞の！！濁液
に滴Ｆし、全体を１時間加熱還流した。冷後、反応混合
物を氷上に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。通常の
仕上げ（ｗｏｒｋｕｐ）後粗物質（ｒａｗ　ｍａｔｅｒ
ｉａｌ）　２０　ｇを得た。フラッシュ（ｆｌａｓｈ）
クロマトグラフィー（シリカゲル；二塩化メチレン／酢
酸エチル８５　：１５で溶出）によって精製し、標記化
合物８．３　ｇを得た。ｍ、９．１７８１８０℃。

実施例４ ７−り四ロー１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−２
オキソ−３−キノリンカルボン酸 エチルアルコール（１５ｄ）中水酸化カリウム（０，７
６ｇ）の溶液に室温撹拌下７−クロロ−１２，３，４−
テトラヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル（１，、３５ｇ＞　全溶解した。まもなく
固体が分離し、２時間後にこれを濾過回収した。固体を
冷水に溶解し、白色固体の沈殿が生ずるまで塩酸を加え
た。標記化合物を濾過回収し、乾燥後１．０　ｇを得た
。ｍ、ｐ、　１５８１　ｆｉ　Ｏ″Ｃ，。

同様にして以下の化合物も製造した： ５ 　　ｆｉ ３−フェニル−１，２，３；　　４−テトラヒドロ２−
オキソ−３−キノリンカルボン酸　ｍ、ｐ、１６９−．
１７０℃。

３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２オキソ
−３−キノリンカルボン酸　ｍ、９．１６４１６５℃。

３−エチル−１２３４−テトラヒドロ−２オキソ−３−
キノリンカルボン酸　ｍ、ｐ、１６９１７０℃。

４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ２−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸　ｍ、　ｐ。

１７５−１７７℃。

実施例５ （＋）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸エタノール（４β
）中（±）−３−メチル−１゜２．３．４−テトラヒド
ロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２０ｇ＞及
びＬ　（−）−αメチルベンジルアミン（１２，４３ｄ
）の熱溶液を室温に冷却し、４８時間放置した。分離し
た白色固体（９ｇ）を濾過回収した。ｍ、ｐ、　１７３
−１７４℃。この固体３ｇを水に溶解し、０℃に冷却し
、酸性にした。濾過によって標記化合物（０，７５ｇ）
を得、これをキラルプレー）　（Ｃｈｉｒａｌｐｌａｔ
ｅ　Ｒ）〔マシェリー・ナゲル（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎ
ａｇｅｌ＞　：］上でのＴＬＣ（溶出剤　水／メタノー
ル／アセトニトリル５０：５０：１０）によってラセミ
化合物と比較判定したところ他の異性体は含まれていな
かった。ｍ、ｐ、１３９−１４１℃。　〔α：］＋３７
．１９゜（ｃ　２．　ＯＢｔＯＨ）。

実施例６ （−）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−オキソ−３−キノリンカルボン酸ラセミ酸２６　ｇ
、　Ｒ（＋）−α−メチルベンジルアミン１６．２　ｍ
ｌ及びエタノール４．５１から発して実施例５と同様に
操作して白色固体９．５ｇを（’８た。　ｍ、１．１７
５−１７６℃。この化合物３ｇから純粋な標記化合物１
，４ｇを得た。ｍ、ｐ、１３９１４１℃。　〔α：］−
３８．９８°（ｃ２．ｏ　　ＥｔＯＨ）。

７ ８ 実施例７ Ｎ−（５−フルオロ−２−二トロフェニル）メチル−フ
タリミド ジメチルホルムアミド（２０ｍｅ）中５−フルオロー２
−ニトローベンジルプロミド（６，２ｇ）（７）溶液を
同じ溶媒（４０ｍｆｆ）中カリウムフタリミド（４，９
ｇ）の撹拌懸濁液に滴下した。混合物を撹拌下９０℃に
２時間加熱し、ついで冷却し、水で希釈した。濾過によ
って標記化合物（７，２ｇ）を回収した。ｍ、ρ、１９
８−２００℃。

同様にして以下の化合物を製造できる：Ｎ−（５−シア
ノ−２−ニトロフェニル）メチルフタリミド。

Ｎ−（５−カルバモイル−２−ニトロフェニル）メチル
−フタリミド、ｍ、ｐ、２６５−２６７℃。

Ｎ−（２−メチル−６−ニトロフェニル）メチルフタリ
ミド（Ｎ−（２−メチル−３−ニトロフェニル）メチル
−フタリミドと混合）、ｍ、ｐｌｏｏ−１２４℃。

Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）メチル−
フタリミド、ｍ、ｐ、　２４３−２４６℃。

Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル＞メーｆ−ル
ーフタリミド、ｍ、ｐ、　１７６−１７８℃。

実施例８ ５−フルオロ−２−ニトロベンジルアミンエタノール（
９０ｒｎＩｌ）中Ｎ−（５−フルオロ２−ニトロフェニ
ル）メチル−フタリミド（７，１ｇ）の懸濁液に８５％
ヒドラジンヒトレート　（１゜６７ｍ１りを加えた。反
応混合物を３時間加熱還流し、ついで４０℃に冷却した
。塩酸を加え、同温度でさらに１時間撹拌を続け、つい
で溶媒を真空除去した。残渣を水に取り、分離してきた
固体を捨てた。母液を１０％水酸化す）　ＩＪウムで処
理し、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させて
赤色がかった油として標記化合物３．５ｇを得た。

ＩＲ（ヌジョール）ｖ　　（ｃｍ−’）：３４００゜３
３００．１６２０．１５８０．１５１５同様にして以下
の化合物を得た ５−シアノ−２−ニトロベンジルアミン５−カルバモイ
ル−２−ニトロベンジルアミン９ ０ ｍ、ｐ、　１　４３−１．　４５℃。

２−ヒドロキシ−６−ニトロベンジルアミン、塩酸塩、
ｍ、ｐ、２５４−２５５℃。

２−メチル−６−ニトロベンジルアミン（２−メチル−
３−二トロベンジルアミンと混合）、油。

４−フルオロ−２−ニトロベンジルアミン、ｌ＋Ｉ＋　
。

実施例９ Ｎ−（２−ニトロベンジル）−（エンド−８−メチル−
８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−−３イル）
カルバメート ２−二トロペンシルアミン（１３，９ｇ）及ｉＪ）リエ
チルアミン（１０，１７ｇ）を二塩化メチレン（６０ｍ
β）に溶解し、得られた溶液を同じ溶媒（２００ｍｆｆ
）中エンドー８−メチルー８−アサ′ビシクロＣ３，２
，１〕オクト−３−イルクロロホメイト塩酸塩（２１，
９３ｇ）の’ＪＪＳ液に撹拌下室温で滴下した。黄色溶
液をさらに３０分撹拌し、ついで蒸発乾固した。残渣を
希塩酸に取り、少量の酢酸エチルで洗浄し、希水酸化ナ
トＩＪウムで処理し、酢酸エチル中に抽出した。溶媒を
蒸発させエタノールから結晶化させて標記化合物２６．
　］　ｇを得た。ｍ河〕、ＩＪ３−１４５℃。

同様にして適当な出発化合物から以下の化合・物を得ろ
、二とができる： Ｎ−（５−メチル−２−二ｌ−ｒ、＋ペンシル）−い−
シト−８−メチル−８−アザヒシクｎ　〔３．２，１１
オクト−３−イル）カルバメート、油、＋１で　（ヌシ
ョ１−ル）ν　（ｅｍ−’）　　：　：ｌ　：ｌ　２　
ｆｌ、］　７１　（１，１６１０，１，５９０，１５２
０Ｏ Ｎ−（５−−メトキシ−２−二トロペンシル）（エンド
−８−メチル−８−アザビシクロＣ３，２゜１〕側クト
−３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ２　］、　６、、−
２１８℃。

Ｎ−（５−り四〇−２−二トロペンシル）−（エンド−
８−メチル−８−アザビンクロ〔３．２．１〕オクト−
−３−イル）カルバメート、塩酸塩、ｍ、ρ。

２０８−２１．０℃。

］−（２−ニトロベンジル）−１−メチルピペリジン−
４−カルボキザミド、ｍ、ｐ、　１２６−１．２８℃。

１ Ｎ−（２−ニトロベンジル）−１−メチルヒヘリジンー
４−アセタミド、ｍ、ｐ、９３−９５℃。

Ｎ−（２−−ニトロベンジル）−（１−アザビシクロ　
〔２゜２．２〕　オクト−３−イル）へルレノへメート
、ｍ、ｐ、　１．１２−１１４℃。

Ｎ−（２−−二トロペンシル）−（エンド−８−ベンジ
ル−８−アザビシクロし３．２１〕オクト−３イル）力
ｎｙハ、ｌ　−）、ｍ、ｐ、８９−９１’Ｃ０Ｎ−（２
−ニトロベンジル）−（エンド−８−エチル−８−−ア
ザビシクロ〔３．２，１〕オクト−３−イル）カルバメ
ート、ｍ、ρ、１３０−１３２℃０Ｎ−（２−ニトロベ
ンジル）−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ（
，３，３，１〕ノナン−３−イル）カルバメート、油、
ＩＲ（ヌジョール）ν　（ｃｍ−’）：３３２０，１７
２０−１６９０゜１６１０．１，５８０，１５２０゜ Ｎ−（４−−クロロ−２−ニトロベンシル）−（エンド
−訃メチルー８−アサビンクロ〔３．２．１／］オクト
−３−イル）カルバメート塩酸塩、ｍ、ｐ２０４−２０
６℃。

２ Ｎ−（５−フルオロ−２−二トロベンシル）（エンド−
８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２゜１］オクト
−３イル）カルツバノート、ｍ、１１゜１１５−１）７
℃、。

Ｎ−Ｃ２−（２−−ニトロフェニル）エチル］（エンド
−８−メチル−８−γザヒ゛シクＹコ［（３２１］オク
ト−３−イル）カルノーメート塩酸塩、ｍ、ｐ、　１．
９８−２０１℃。

Ｎ−（２−二トロベンジル）−１−メチルピロリジン−
３−イルーカルノ＼メート、ンｉ、ＩＲ（ヌショール）
　　ν（Ｃｍ−’）：３３２０．１７１０１６９０．１
６１０，１５８０．１５２０゜Ｎ−（５−シアノ−２−
二トロベンジル）−（エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔３．２，１〕オクト−３−イル）カルノーメー
ト。

Ｎ−（５−力ルハモイル−２−ニトロベンシル）（エン
ド−訃−メチル−８−アザビシクロ〔３゜２１〕オクト
−３−イル）カルノーメート、ｍ、　ｐ。

１８５−１８６℃。

Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）５：３ ４ （エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔　３．２゜
１］オクト−３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ１２０−
１２２℃。

Ｎ−（２−メチル−６−ニトロベンジル）−（エンド−
８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２，１１オクト
−３−イル）カルバメー）　　（Ｎ−（２−メチル−３
−二トロベンジル）−（エンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１３オクト−３イル）カルバメート
と混合）塩酸塩、ｍ、ｐ、２３３２３５℃。

Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−二トロベンジル）（エンド
−８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２゜１〕オク
ト−３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ、６８７０℃。

Ｎ−（４，６−ジクロロ−２−ニトロベンジル）（エン
ド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３゜２．１〕オク
ト−３−イル）カルバメート。

Ｎ−（６−クロロ−２−ニトロペンシル）＝（エンド−
８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２，ｉｌオクト
−３−イル）カルバメート塩酸塩、ｍ、ρ。

２６５−２６７℃。

Ｎ−（２−アミノ−α−メチルベンジル）−（エンド−
８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−３−イルカルバメート、ｍ、ｐ、１３４１３６℃。

Ｎ−（２−ニトロベンジル）−（エンド−８−シクロプ
ロピルメチル−８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−３−イルカルバメート、ｍ、ｐ、　　９３９４℃。

Ｎ−（２−ニトロベンジル）−（エンド−８−イソプロ
ピル−８−アザビシクロＣ３，２，１：］］オクト３−
イルカルバメート、ｍ、ｐ、　１１０−Ｉ　Ｌ　２℃。

実施例１Ｏ Ｎ−（２−ニトロベンジル）−Ｎ’　−（エンド８−メ
チル−８−アザビシクロ〔３，２，ｌ〕オクト３−イル
）尿素 水（５ｍｌ）中アジ化ナトリウム（０，３９ｇ＞の溶液
に室温撹拌下アセトン（３ｍｆｆ）中（２−ニトロフェ
ニル）アセチルクロライド（１、Ｏｇ）の溶５ ６ 液を滴下した。３０分後、分離した固体を水で希釈後濾
過回収した。同じ固体をクロロホルム（２０ｍｆ）に溶
解し、溶液をＭｇ５Ｏ＜で乾燥し、濾過し、３０分還流
した。この溶液に３−α〜ルアミノ−８−メチル−８−
アザビシクロ３，２．１〕オクタン（０，５５ｇ）を５
℃で加えた。１時間後、得られた溶液を蒸発乾固し、シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：
二塩化メチレン／メタノール／３２％水酸化アンモニウ
ム８０：２０：２）に付して純粋な標記化合物（０，４
ｇ　）を得た。ｍρ、　１．９１−１９３℃。

同様にして２−ニトロベンゾイルイソシアネトから出発
して以下の化合物を得た Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）−Ｎ’　−（エンド８−
メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−
イル）尿素、ｍ、ｐ、２１７−２２０℃。

実施例１１ Ｎ−（２−アミノベンジル）−（エンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔３，２、■〕オクトー３イル）カル
バメート エタノール（２５０誦）中Ｎ−（２−ニトロベンジル）
−（エンド−８−メチル−８−アサビシクロ〔３．２．
１１オクト−３−イル）カルバメ）（２６ｇ）の溶液を
１０％Ｐｄ／Ｃ（１，３ｇ）の存在下室温、大気圧下水
素化し、通常の後処理に付して標記化合物２０．６５　
ｇを得た。ｍ、ｐ、１３０１３２℃。

適当な触媒を用い同様にして以下の化合物を得ることが
できる： Ｎ−（２−アミノ−５−メチルベンジル）−（エンド−
８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２，１３オクト
−３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ、１２８１３１℃。

Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシベンジル）（エンド−
８−メチル−８−アザビシタロ〔３．２゜１〕オクト−
３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ。

１１５−１１８℃。

Ｎ−（２−アミノベンジル１−１−メチルピペリジン−
４−イル−カルボキサミド、ｍ、ｐ、１２８１３０℃。

７ ８ Ｎ−（２−アミノペンシル）−１−メチルピペリジン−
４−イル−アセタミド、油、ＩＲ（ヌジョル）ｖ　（ｃ
ｍ−’）：１６６０．１６３０．１５５０ＯＮ−（２−
アミノベンジル）−（１−アザビシクロ〔２．２．２：
］］オクトー３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ、　ｌ　
２５−１２８℃。

Ｎ−（２−アミノベンジル）−（エンド−８−ベンジル
−８−−アザビシクロ〔３．２，１）オクト−３イル）
カルバメート、ｍ、ｐ、１２９−１３２℃０Ｎ−（２−
−アミノペンシル）−（エンド−８−エチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２，１〕オクト−３イル）カルバメート
、油。

Ｎ−（２−アミノベンジル）−（エンド−９−メチル−
９−−アザビシクロ〔３．３，１１ノナン−３イル）カ
ルバメート、ｍ、ｐ、　１０５　＝１０６℃。

Ｎ−［１−（２−−アミノフェニル）エチル］（エンド
−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２１〕オクト−
３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ、　　１４５１４７℃
。

Ｎ−（２−アミノベンジル）−１−メチルピロリジン−
３−イル−カルバメート、ｍ、ｐ、　　１２９１３１℃
。

Ｎ　−、−（２、、−−アミノ−５−カルバモイルペン
シル）（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３２
，１〕オクト−３−イル）カルバメート、ｍ、ρ。

７１−７５℃。

Ｎ　、−（２、、、−−アミノ−６−メチルペンシル）
−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，
ｌ］オクト−３−イル）カルバメートをＮ−（３−アミ
ノ−２−メチルベンジル）−（エンド−８−メチル−８
−−アザビシクロ〔３．２，１）オクト−：３イル）カ
ルバメートと混合）　、ｍ、ｐ、７２−７４℃０Ｎ−（
２−アミノ−６−ヒドロキシペンシル）（エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔（３２１〕オクト−３−イ
ル）カルバメート、ｍ、ｐｌ　８６−１８７℃。

Ｎ−（２−アミノベンジル）−Ｎ’−（エンド８−メチ
ル−８−アザビンクロ〔３．２．１　］　、］ｉピクト
ーイル尿素、ｍ、ｐ、　１７６−１７８℃０、Ｎ−（２
−アミノベンゾイル）、−Ｎ’−（エンド９ ０ ８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−−３−イル）尿素・塩酸塩、ｍ、ｐ、２３９２４０℃
。

Ｎ−（２−−アミノベンジル）−（エンド−８−シクロ
プロピルメチル−８−アサビシクロ〔３．２．１〕オク
ト−３−イルカルバメート、ｍρ　１３１１３２℃。

Ｎ−（２−アミノベンジル）−（エンド−８−イソプロ
ピル−８−アザビシクロ〔３．２．１：］］オクト３−
イルカルバメート、油。

実施例１２ Ｎ−（２−アミノ−５−クロロベンジル）−（エンド−
８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−３−イルカルバメート 水（’ｌＯｍｆ）中Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロベン
ジル）　−、−（エンド−８−メチル−８−アザビシク
ロＣ３，２，１〕ツクト−３−イル）カルバメート・塩
酸塩（２，０ｇ）の溶液を鉄粉（０，８７ｇ）及び触媒
量のＦｅＣβ３の存在下３０分加熱還流した。冷却した
反応混合物を氷に注ぎ、１０％水酸化ナトリウトで処理
し、二塩化メチレンに抽出し、ＭｇＳＯ３で乾燥した。

溶媒を蒸発して標記化合物１、、４３　ｇを得た。ｍ、
ｐ、　　１５ｆ’１−１５８℃。

同様にして以下の化合物を得ることができるＮ−（２−
アミノ−４−クロロベンジル）−（エンド−８−メチル
−８−−アザビシクロ〔３．２，ｌ　Ｉｌｌオクト−３
−イル）カルバメート、ｍ、ｐ、　１６　［］１１６２
℃ Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロペンシル）（エンド−
８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２゜１］オクト
−３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ１４８−１５０℃。

Ｎ−（２−アミノ−５−シアノペンシル）−（エンド−
８−メチル−８−アサビシクロＣ３，２，Ｉ〕オクト−
３−イル）カルバメート、 Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）（エンド　
８−メチル　８−アザビック１コ〔３．２１］オクト−
３−イル）カルバメート、［１１１４５−１４６℃。

Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジクロロペンシル）１ ２ （エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３゜２．１
〕オクト−３−イル）カルバメート。

Ｎ−（２−アミノ−６−クロロペンシル）−（エンド−
８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト
−−３−イル）カルバメート、ｍ、ｐ、１６５１６７℃
。

実施例１３ １．２，３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−３キノリ
ンカルボン酸−（エンド−８−メチル８−−アザビシク
ロ〔３．２，１３オクト−３−イル）エステル（化合物
） 乾燥ＤＭＦ　（６ｄ）中１．　２．　３．　４−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸の溶液に
カルボニルジイミダゾール（２，５４ｇ）を加え、全体
を窒素上室温で１０分撹拌した。この溶液に同じ溶媒（
６祿）中エンドー８−メチル８−アザビシクロ〔３，２
，１〕オクト−アン（ａｎ）３−オール（２，４２ｇ）
及び水素化ナトリウム（０，０４８ｇ）の溶液を加えた
。撹拌を３時間続け、中性になるまで酢酸を加えた。溶
媒を真空除去し、残渣を希塩酸に取り、酢酸エチルで洗
浄した。ついで水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、未精
製標記化合物を二塩化メチレンに抽出した。酢酸エチル
からマレイン酸塩として純粋な標記化合物３．７ｇを得
た。ｍ、ｐ、　１９５−１９７℃。

元素分析　Ｃ，６Ｈ２゜Ｎ２Ｏ３・Ｃ、Ｈ４０ｊ実測値
％　Ｃ６０，２８Ｈ６，０４Ｎ　６．３９計算値％　Ｃ
６１，３８Ｈ６，０９Ｎ、　６．５１同様にして以下の
化合物を得た： Ｎ−Ｃ２−（Ｎ’　、Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル〕
−１，，２，３，、，４−テトラヒドロ−２−オキソ−
３−キノリン−カルボキザミド（化合物２）ｍ、Ｉ］、
１２１−１２２℃。

元素分析　Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２０３ 実測値％　［６６，４４Ｈ８，１６Ｎ　１４．４７計算
値％　Ｃ６６，４１）１８．０１　　Ｎ　１４．．５２
１．２，３．４−テトラヒドロ−２−オキソ−３キノリ
ンカルボン酸−（１−メチルピペリジン４−イル）エス
テル（化合物３） ｒｎ、ｐ、　１５．４−１５６℃、 ３ ４ 元素分析　Ｃ，６Ｈ２ｏＮ　２０３ 実測値％　Ｃ６６，７１Ｈ７，，０８Ｎ　９．６８計算
値％　Ｃ６６，６４Ｈ６，９９Ｎ　９．７２１．２３４
−テトラヒドロ−２−オキソ−３キノリンカルボン酸−
［２−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）エステル（
化合物４）ｍ、ｐ、９２−９３℃、 元素分析　Ｃ，６Ｈ２２Ｎ２０３ 実測値％　Ｃ６６，２５Ｈ７，６３Ｎ　９．．６１計算
値％　Ｃ６６，１８Ｈ７，６４Ｎ　９．６３７−クロロ
−１２，３，４−テトラヒドロ−２オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸＝（１−アザビシクロ〔　２．２．２　：
］］オクトー３−イルエステル（化合物５） 塩酸塩、ｍ、Ｉ］、　２４４−２４６℃、元素分析　Ｃ
、、Ｈ、□ＣＡＮ２０３・Ｈ１！実測値％　Ｃ５４，７
Ｌ　　Ｈ５，３７Ｎ　７．．４５計算値％　Ｃ５５，０
８、Ｈ５，４２Ｎ　７．５４１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−３キノリンカルボン酸＝（エンド−
７−メチルツーアザビシクロ〔２，２，１〕へブタン）
エステル（化合物６） 塩酸塩、ｍ、ｐ、９７−１００℃（凍結乾燥）元素分析
　Ｃ＋７Ｈ２ｏＮ２０ａ’　ＨＣＡ実測値％　Ｃ５９，
８１Ｎ　６．２９　　Ｎ　８１２計算値％　Ｃ６０，２
６１１６２８ＮＢ：１２４−フェニル−１，，２，３，
４−テトラヒドロ２−オキソ−３−キノリンカルボン酸
−（１−アザビシクロ［２，２，２］］オクトー３−イ
ルエステル（化合物７） ｍ、ｐ、２０４−２０５℃ 元素分析　Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２０３ 実測値％　Ｃ７３，０Ｌ　　Ｈ６，２８Ｎ　７．４５計
算値％　Ｃ７３，５７ｆｔ　６．１８　　Ｎ　７．４６
実施例１４ ３−メチル−Ｌ、２，３．．４−テトラヒドロ−２オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸−（エンド８−メチル−８
−アザビシクロ〔３．２．Ｄオクト３−イル）エステル
（化合物８） ３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ５ ６ ２−オキソ−３−キノリンカルボン酸（１，５ｇ）を新
たに蒸留した塩化チオニル（１５−）に溶解し、４０℃
で１．５時間加熱した。ハロゲン化剤をベンセンの助け
で真空除去した。得られた酸クロリドを乾燥アセトニト
リル（Ｃ）（３ＣＮ）　　（３０ｍｆ）に溶解し、撹拌
子室温で同じ溶媒（４０ｒｄ）中エンドー８−メチルー
８−アザビシクロ〔３２１〕オクタン−３−オール（１
，，１３ｇ）及びトリエチルアミン（０，９６ｇ）の溶
液に滴下した。撹拌を一夜続け、ついで反応混合物を濃
縮乾固した。

通常の仕上げにより塩基として標記化合物０．３ｇを得
、それから酒石酸塩０３５ｇを得た。ｍ、　ｐ。

１０１−１０２℃（凍結乾燥後）。

元素分析　Ｃ、ｓ■（２４Ｎ　２０３・Ｃ４１−１６０
゜実測値％　Ｃ５７，０３Ｉｆ　６．３４　　Ｎ　５．
７５計算値％　Ｃ５７，７３Ｈ６，３２Ｎ　５８６同様
にして以下の化合物を得た： ３−メチル−、−１，２，３，４−テトラヒドロ−２オ
キソ−３−キノリンカルボン酸−（１−アザビシクロＣ
２，２，２〕オクト−３−イル）エステル（化合物９） 酒石酸塩、ｍ、　ｐ、５７０℃（凍結乾燥）元素分析　
Ｃ、ｏＨ２２Ｎ　２０３・Ｃ、ＨＧＯ、ｉ実測値％　Ｃ
５５５２１１６１７Ｎ　５８１計算値％　〔　５６８８
　　Ｈ６０７Ｎ　６０３同様にし−Ｃ以下の化合物を得
た ３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−？オキソ
ー３−キノリンカルボ゛ン酸−（１−メチルピペリジン
−３−イル）エステル（化合物１０）酒石酸塩、ｍ、ｐ
、　９８〜１００℃（凍結乾燥）元素分析　Ｃ、、Ｈ２
２Ｎ　２０３・Ｃ、Ｉ（６０６実測値％　Ｃ５４，９３
１１６１５Ｈ６０３計算値％　Ｃ５５，７４Ｈ６，２４
Ｈ６，１９（＋）−３−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸（エン
ド−８−メチル−８−“アザビシクロ〔３２１〕オクト
−３−イル）エステル（化合物１１）塩酸塩、ｍ、ｐ、
　２２８−２３０℃。

７ ８ 元素分析　Ｃ、、Ｈ２，Ｎ　、０３・ＨＣＡ実測値％　
Ｃ６２，３６Ｈ６，９５Ｎ　７．５１計算値％　口６２
．５４　　Ｈ６，９１Ｎ　７．６８［αｌ　　　−１−
２１，，２９℃　（ｃ　　　１．５、ｅｔＯＨ）（＝）
−３−メチル−］、＋　　２．　３．　４−テトラヒド
ロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸（エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ〔　３．２゜１］オクト−
３−イル）エステル（化合物１２）塩酸塩、ｍ、ｐ、　
２２８−２３０℃。

元素分析　Ｃ，、、Ｈ２，Ｎ２Ｏ３・ＨＣβ実測値％　
Ｃ６２，１５ＩＩ　６．９７　　Ｎ　７．５５計算値％
　Ｃ６２，５４ＩＩ　６．９１　　Ｎ　７６８［α：］
　　−２２，７６℃（ｃ　１５、ＢｔＯＨ）１．２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−キノリンカルボン酸−（エン
ド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．ｌ：］］
オクトー３−イルエステル（化合物１３） クエン酸塩、ｍ、９．１０７−１１０℃元素分析　Ｃ，
、Ｈ，ｏＮ２０３・Ｃ６Ｈ３Ｏ□実測値％　Ｃ５６，８
３Ｈ５，５６Ｎ　５．３８計算値％　Ｃ５７，１，４Ｉ
Ｉ　５．５９　　Ｎ　５．５５３−エチル−１２３４−
テトラヒト「ツー２オキソー３−キノリンカルボン酸−
（エンド８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２．１
〕オクト−３−イル）エステル（化合物１４）酒石酸塩
、ｍ、ｐ、　５７−５９℃（凍結乾燥）元素分析　Ｃ２
ｏＨ２６Ｎ２０．、・Ｃ，Ｈ６０６実測値％　口５７．
３９　　Ｈ６，５１Ｎ　５．５９計算値％　口５８．５
２　　Ｈ６，５５Ｎ　５．６８３−フェニル−１，２，
３４−テトラヒドロ２−オキソ−３−キノリンカルボン
酸−（１−アザビシクロＣ２，２，２〕オクト−３−イ
ル）エステル（化合物１５） ｍ、ｐ、　２２３−２２４℃ 元素分析　Ｃ２３Ｈ２，Ｎ　２０３ 実測値％　Ｃ７３，１８ＩＩ　６．４５　　Ｎ　７．４
１計算値％　Ｃ７３，３８Ｈ６，４３Ｎ　７４４実施例
１５ １．４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ−３９ ０ キナゾリンカルボン酸−（エンド−８−メチル８−アザ
ビシクロ〔３，２，１〕オクト−３−イル）エステル（
化合物１６） 二塩化メチレン（０，５β）中Ｎ−（２−ニトロベンジ
ル）（エンド−８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．
２，１３オクト−３−イル）カルバメート（３０，４ｇ
）及びトリエチルアミン（１２，７４ｇ）を同じ溶媒（
２４０ｍｅ）中クロロギ酸トリクロロメチル（２２，８
６ｇ＞の冷却（３÷６℃）溶液に滴下した（２，５時間
）。得られた溶液を室温でさらに１時間撹拌し、ついで
水を加え、有機層を捨てた。水層を１０％水酸化ナトリ
ウムで処理し、二塩化メチレンに抽出した。乾燥後、溶
媒の蒸発により組物質を得、これをエタノールから塩酸
塩として結晶化した。３０．３ｇ。

ｍ、ｐ、＞２６０℃、遊離塩基ｍ、ｐ、　１７５−１７
７℃元素分析　Ｃ，７Ｈ２，Ｎ３０３・ＨＣｊｌ！実測
値％　　Ｃ５８，２８Ｈ６，３６Ｎ　１１．６８計算値
％　　Ｃ５８，０３＋１６．３０　　Ｎ　１１．９４Ｍ
５（Ｃ１，）：　３１６ｍ／ｅ　ＣＭ＋Ｈ］　”同様に
して以下の化合物を得ることができる：１．４−ジヒド
ロ−６−メチル−２（Ｈ）　−２オキソ−３−キナゾリ
ンカルボン酸＝（エンド８−メチル−８−−アザビシク
ロ〔３．２，１：］］オクト３−イルエステル（化合物
１７） クエン酸塩、ｍ、ｐ、　１５８−１６０℃元素分析　Ｃ
１，Ｈ２３Ｎ３（１＋　・Ｃ６Ｈｅ○７実測値％　　Ｃ
５４，７２８６，０２Ｎ７．９０計算値％　　Ｃ５５，
２７Ｈ５，９９Ｎ　８．０５１．４−ジヒドロ−６−メ
ドキシー２　　（Ｈ）　−２オキソ−３−キナゾリンカ
ルボン酸−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３．２．１１オクト−３−イル）エステル（化合物１８
） 塩酸塩、ｍ、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃｌ８Ｈ２３Ｎ３０４・ＨＣＡ実測値％　　
Ｃ５６，１９Ｎ　６．３５　　Ｎ　１０．９０計算値％
　　Ｃ５６，６１Ｈ６，３３Ｎ　１１．００６−クロロ
−１，４−ジヒドロ−２（Ｈ）　−２オキソ−３−キナ
ゾリンカルボン酸−（エンド８−メチル−８−−アザビ
シクロ〔３．２，１：］オクト１ ２ ３−イル）エステル（化合物１９） 塩酸塩、ｍ、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ，、Ｈ２，ＣＡＮ３０３・ＨＣ７実測値％
　　Ｃ５２，８８Ｈ５，５０Ｎ　１０．６８計算値％　
　Ｃ５２，８６Ｉｆ　５．４８　　Ｎ　１０８８３−　
［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル：］
−］１．４−ジヒドロー２（Ｈ）−キナゾリン−２−オ
ン（化合物２０＞ 塩酸塩、ｍ、ｐ、　２４３−２４５℃ 元素分析　Ｃ＋５Ｈ＋□Ｎ３０２・ＨＣＡ実測値％　　
Ｃ５７゜６４　　Ｈ６，５１計算値％　　Ｃ５８，１６
Ｈ６，５１ ３−Ｃ２−（１−メチルピペリジン アセチル’］−１，４−ジヒドロ−２ ゾリン−２−オン（化合物２１） ■、１．１５！Ｊ−１６１℃ 元素分析　Ｃ，６Ｈ２，Ｎ３０２ 実測値％　　Ｃ６６，６８、Ｈ７，３９計算値％　　Ｃ
６６，８７Ｈ７，３７ １，４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２ Ｎ１３．５７ Ｎ１３．５６ ４−イル） （Ｈ）−キナ Ｎ１４．６４ Ｎ１４．６２ オキソ−３ キナゾリンカルボン酸＝（１−アザビシクロ［２゜２．
２］オクト−３−イル）エステル（化合物２２）マレイ
ン酸塩、ｍ、ｒ＋、　１１５−１１８℃元素分析　Ｃ，
６Ｈ、、Ｎ　３０．・Ｃ、Ｈ，０。

実測値％　　Ｃ５７，旧　＋１５．５９　　Ｎ　　９．
８９計算値％　　Ｃ５７，５５Ｈ５，５５Ｎ　１０．０
７Ｎ−（エンド−８−メチル−８−−アザビシクロ〔３
．２，１）オクト−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２
（Ｈ）−２−オキソ−３−キナゾリンカルボキサミド（
化合物２３） 塩酸塩、ｍ、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ，、Ｈ２□Ｎ　−０２・ＨＣＩ実測値％　
　Ｃ５７，８３Ｈ６，６４Ｎ　１５．８１計算値％　　
Ｃ５８，１９Ｈ６，６１Ｎ１５．９７１．４−ジヒドロ
−２（Ｈ）−２−オキソ−３キナゾリンカルボン酸−（
エンド−９−メチル９−アザビシクロ〔３．３．１）］
ノン（ｎｏｎ）　−３−イル）エステル（化合物２４） 塩酸塩、ｍ、ｐ、２２０−２２２℃ 元素分析　Ｃ，６Ｈ２３Ｎ　３０３・ＨＣＡ３ ４ 実測値％　　Ｃ５８，７４，Ｈ６，６５Ｎ　１１．４．
１計算値％　　じ５９．０９　　Ｈ６，６１Ｎ　１１．
４９７−りＩコロ−１，４−ジヒドロ−２（Ｉ−Ｔ）　
−２オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド８−
メチル−８−−アザビシクロ〔３．２，］、］］］オク
ト３−イルステル（化合物２５） 塩酸塩、ｍ、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ、、Ｈ２０［［Ｎ　３０３・ＨｃＡ実測値
％　　Ｃ’、）１．５５　　Ｉｔ　５．４７　　Ｎ　１
．０．６６計算値％　　Ｃ５２，８６１−１５，４８Ｎ
　１０．８８１４−ジヒドロ−６−フルオロ−２（Ｈ）
−２オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド８−
メチル−８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−−
３−イル）エステル（化合物２６）塩酸塩、ｍ、　ｐ、
　＞　２６　［］　℃元素分析　Ｃ，７Ｈ２ｏＦＮ、○
、１（ＣＡ’実測値％　　Ｃ５４，９６１（５，７９Ｎ
　１１．２４計算値％　　Ｃ５５，２１Ｈ５，７２Ｎ　
１１，３６１．４−ジヒドロ−４−メチル−２（）（）
−２オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド８−
メチル−８−−アザビシクロ〔３．２，１，ｌｌオクト
３−イル）エステル（化合物２７） 塩酸塩、■、ρ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ，、Ｈ２３Ｎ３０３・ＨＣＡ実測値％　　
Ｃ５８，７：３　　ｉｆ　６．６５　　べ’　１１３８
計算値％Ｃ５９，０９Ｈ６，６１Ｎ　］、１，４９１．
１−ジヒドロ−２（Ｉ（＞　、、、、−２−オニ１−ソ
ー：３キナゾリンカルボン酸−（１＝メチルピペリジン
３−イル）エステル（化合物２８） 塩酸塩（吸湿性）　、ｍ、ｐ、９０　＝９１℃元素分析
　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ３０．・ｌ−Ｉ　Ｃ！実測値％　　Ｃ
５２，９０Ｉｆ　６．１８　　Ｎ　１３２４計算値％　
　〔　５３．９３　８５．８２　　Ｎ　１３４８６−ジ
アツー１，４−ジヒド１コ−２（Ｈ）　　−、、，２處
キソ−３−キリ−ゾリンカルボン酸−（エンド８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔３．２．］］ｌオクト３−イル
エステル（化合物２９）、 ６−カルバモイル−１，４−シヒドＶ〕−２（Ｉｆ）２
−オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２，１〕５ ６ オクトー３−イル）エステル（化合物３０）、ｍ、ｐ、
２．３０−２３２℃ 元素分析　Ｃ，、Ｈ，Ｎ４０゜ 実測値％　　Ｃ５９，ｆ１３　　ｔｌ　６．２３　　Ｎ
　１５．５１計算値％　　Ｃ６０，３２Ｉｔ　６．１９
　　Ｎ　１５．［ｉ３１．４−ジヒドロ−７−フルオロ
−２（Ｈ）　−２オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−
（エンド８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２，１
Ｆオクト−３−イル）エステル（化合物３１）塩酸塩、
ｍρ〉２６０℃ 元素分析　Ｃ，□１−（２，ＦＮ３０．−ＨＣ１実測値
％　　Ｃ５４，７６Ｈ５，７９Ｎ１１．２９計算値％　
　〔　５５．２１　８５．７２　　Ｎ　１１．３６１．
４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ−３キナゾリンカ
ルボン酸−（エンド−８〜ペンシル８−−アザビシクロ
〔３．２，］］３オクトー３−イルエステル（化合物３
２） 塩酸塩、ｍ、ｐ、　２５７−２５８℃ 元素分析　Ｃ，３Ｈ２，Ｎ　３０　、・ＨＣｐ実測値％
　　Ｃ６４，６２Ｈ６，１８Ｎ９，４計算値％　　Ｃ６
４，５６Ｈ６，１２Ｎ　９，８２１．４−ジヒドロ−２
（Ｉ−Ｉ）−２−オキツー：（：１−ナシリンカルボン
酸−（エンド−８−シクロ７０ピルメチル−８−−アザ
ビシクロ〔３．２．１〕オクト−−３−イル）エステル
（化合物３３）ｍ、ｐ、１８４＝１８６℃ 元素分析　Ｃ２ｏＨ２ＳＮ　３０３ 実測値％　　口６７．４６　　ＩＩ　７．１５　　Ｎ　
１１．７５計算値％　　Ｃ６７，５８Ｈ７，０９Ｎ　１
１．８２Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
Ｃ３，２，１〕オクト−８３−イル）−１４−ジヒドロ
−２（Ｈ）　−２，４−ジオキソ−３−キナソリン力ル
ポキザミド（化合物３４） 塩酸塩、ｍ、ｐ、１８４−１８５℃（分解）元素分析　
Ｃ，、Ｈ２ｏＮ４０３・ＨＣｊｌ！実測値％　　Ｃ５５
，０７ＩＩ　５．８２　　Ｎ　１．５．１８計算値％　
　Ｃ５５，９７Ｈ５，８０Ｎ１．５．３６５−クロロ−
１，４−ジヒドロ−２（Ｉｆ）　−２オキソ−３−キナ
ゾリンカルボン酸−（エンド７ ８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクト３
−イル）エステル（化合物３５） 塩酸塩、ｍ、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ，７ｌ−１２０ＣＡＮ３０３・Ｉ−Ｉ（Ｊ
！実測値％　　Ｃ５２，６７１１５，４７Ｎ　１０．８
３計算値％　　Ｃ５２，８６Ｈ５，４８Ｎ　１０．８８
１．４−ジヒドロ−５−メチル−２（Ｈ）　−２オキソ
−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド８−メチル−８
−−アザビシクロ〔３．２，１：］］オクト３−イルエ
ステル（化合物３６） 塩酸塩、ｍ；ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ、ｅＨ２３Ｎ　３０３・ＨＣβ実測値％　
　Ｃ５８，５３Ｈ６，６７Ｎ　１１．３８計算値％　　
Ｃ５９，０９Ｈ６，６１、Ｎ　１１．４９５７−ジクロ
ロ−１４−ジヒドロ−２（Ｈ）２−オキソ−３−キナゾ
リンカルボン酸−（エンド−８−メチル−８−−アザビ
シクロ〔３．２，１）オクト−３−イル）エステル（化
合物３７）１４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２（Ｈ）
２−オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１１オクト−３
−イル）エステル（化合物３８）塩酸塩、ｍ、ｐ、＞２
６０℃ 元素分析　Ｃ１７Ｈ２ＩＮ　３０４・ＨＣβ実測値％　
　Ｃ５４，７２Ｈ５，９７Ｎ　１０．９８計算値％　　
〔　５５．５１　　Ｈ６，０３Ｎ　１１４２１．４−ジ
ヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ−３キナゾリンカルボン
酸−（エンド−８−イソプロピル−８−−アザビシクロ
〔３．２，１３オクト−３イル）エステル（化合物３９
） 塩酸塩、ｍ、ｐ、２６５−２６６℃ 元素分析　Ｃ１９Ｈ２５Ｎ　３０　、ｌ’　ＨＣβ実測
値％　　Ｃ５９，９０Ｈ６，９７Ｎ　１０．９８計算値
％　　Ｃ６０，０７Ｈ６，９０Ｎ　１１．０６２．３，
４．５−テトラヒドロ−２−オキソ−１（Ｈ）−１，３
−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸−（エンド−８−
メチル−８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−−
３−イル）エステル（化合物４０） ｍ、ｐ、１４４−１４５℃ ９ ０ 元素分析　Ｃ，８Ｈ２３Ｎ３０３ 実測値％　　Ｃ６５゜３３　　Ｎ７．０９　　Ｎ１２６
７計算値％　　Ｃ６５，６３Ｈ７，０４Ｎ　１２．７６
１．４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ−３キナゾリ
ンカルボン酸−（エンド−８−エチル８−−アザビシク
ロ〔３．２，］］ｌオクトー３−イルエステル（化合物
４１） 塩酸塩、ｍ、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ，８Ｈ２３Ｎ３０３・ＨＣＩ実測値％　　
Ｃ５８，８８Ｈ６，６４Ｎ　１１．３４計算値％　　Ｃ
５９，０９Ｈ６，６１Ｎ　１１．４９実施例１６ １．２．３．４−テトラヒドロキノリン−３〔（１−メ
チルピペリジン−４−イル）カルボニルシー２−オン（
化合物４２） １．２，３．４−テトラヒドロキノリン−２オン（１，
８７ｇ）を乾燥ＴＨＦ　（５０ｄ）に溶解し、溶液を一
７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２
．５Ｎ溶液の１０．２証）を撹拌不同温度で滴下し、つ
いで反応混合物を放置して−１５℃とし、この温度で２
０分保持した。反応混合物をついで一７０℃に冷却し、
ＴＨＦ　（５雁）中１−メチルピペリジンー４−カルボ
ン酸エチルエステル（２ｇ）の溶液を滴下した。反応混
合物を室温になるまで放置し、２時間撹拌した。

反応を水を加えることにより終了させ、酸性化し、酢酸
エチルで洗浄した。炭酸ナトリウムで処理後、目的化合
物を酢酸エチルに抽出した。該化合物（０，３４ｇ）を
イソプロピルエーテル／イソプロパツールから結晶化し
た。

ｍ、ｐ、　１５９−１６１℃ 元素分析　Ｃ、−８２ＯＮ　２０２ 実測値％　　Ｃ７０，５４Ｎ７．４０　　Ｎ　１０．２
６計算値％　　Ｃ７０，５６Ｈ７，４０Ｎ　１０．２８
ＩＲ（ヌジョール）ｖ　　（ｃｍ−’）：３２００．１
７０５．１６７０．１５９５ 同様にして以下の化合物を製造した： １．２，３．４−テトラヒドロキノリン−３［（１−メ
チルピペリジン−３−イル）カルボニルシー２−オン（
化合物４３） １ ２ ｍ、ｐ、　１７０−１７２℃ 凡素分析　Ｃ、、Ｈ２，Ｎ　２０２ 実測値％　　Ｃ７０，４６Ｉｆ　７．４６　１ｔ１１０
．２６計算値％　　Ｃ７０，５６Ｉｆ　７．４０　　Ｎ
　１０２８丁Ｒ（ヌジョール）ｖ　　（ｃｍ　’）：　
３２００゜１７１０．１６７０，１５９５ 同様にして、リチウムジイソプロピル了ミド（ＬＤＡ）
及び（エンド−８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．
２，１〕オクト−３−イル）クロロホメート・塩酸塩を
用いて以下の化合物を得た：１、　３．　　／１．　５
−テトラヒドロ−２−オキソ−２（＋（＞　、、−、、
−、１，−−ベンズアゼピン−３−カルボン酸（エンド
−８−メチル−８−アザ′ビシクロｃ３．２１〕オクト
−３−イ刺エステル（化合物４４）クエン酸塩、ｍρ、
　Ｉ　０５−１．１．　Ｏを元素分析　ｃ　、、Ｈ２４
Ｎ　２０３−　Ｃ６１−１８０７実測値％　　ＩＴ　５
７，１４　　Ｈ６，３１Ｎ　５．１９計算値％　　Ｃ５
７，６９ＩＩ　６．２０　　Ｎ　５．３８同様にして、
ＤＭＦ中の水素化すｌ−ＩＪウムを用いて以Ｆの化合物
を得た １、４−ジヒドロ−２（Ｈ） ８−キナゾリンカルボン酸 チル−８−アザビシクロ〔３，２ イル）エステル（化合物４５） ｍ、ｐ、１８１−１８３℃ 元素分析　Ｃ１□Ｉ−（、、Ｎ、、０４実測値％　　Ｃ
６１，７３Ｉｔ　５８９計算値％　　Ｃ６２，０４Ｈ５
，８１ １Ｒ（ヌジョール）ν　（（シｍ１）＝７ ］、４−ンヒトｎ−２（Ｊ（）　　−２キナソ゛リンカ
ルホ゛ン酸−（エンド ８−アザビシクロ〔３．２．１３オク エステル（化合物１６） ｍ、ｐ、　１７５−１７７°１ 元素分析　ｃ　１７１（２，Ｎ　、、ｏ　、ｌ実測値％
　　Ｃ６４５１ｆｔ 計算値％　　Ｃ６４７４１１ １，４−ジヒドロ−２（Ｈ） キナゾリンカルボン酸−（１ ２，４−ジオキソ （エンド−８−メ １〕オクト−３ （５７３〜　１４．２＋ ６，４　　　Ｎ　　＋３　３３ ２−オキソ−３ アザビシクロ〔？ Ｎ　　１２　５［１ Ｎ１２．７ｆｉ １　７８０゜ ２５、１　　ｆｉ　８　［） オキソ−３ ８−メチル ト　　３−イル〉 ３ ４ ２．２］オクト−３−イル）エステル（化合物２２）ｍ
、ρ、　１５２、−１５４　を 元素分析　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　３０３ 実測値％　　Ｃ６３，６Ｌ　　Ｈ６，３４計算値％　　
Ｃ６３，７７Ｎ　６．３６実施例１７ １．４−シヒドｒｉ　−２（Ｉ（）　、、、、、−、、
２キナゾリンカルボン酸−（エンド ８−アザビシクロＣ３，２，ｌｌオクトエステル・メト
プロミド（化合物４６）アセトン（１５ｍン）中１．４
−ジヒドロ−２（Ｈｌ−２−オキソ−３−キナゾリンカ
ルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３
゜２．１〕オクト−３−イル）エステル（０，５ｇ）の
溶液をアセトン（１，５ｄ＞及び臭化メチル（ジエチル
エーテル中の２Ｍ溶液、１５ｍ１２）の混合物に（）℃
で滴下した。ついで反応容器を閉鎖し、室温で２０時間
放置した。溶媒を蒸発して組物質を得、エタノールから
晶出した。標記化合物０．３　ｇを得た１、ｍ４＋、　
＞　２６０℃。

Ｎ　　１３　９１ Ｎ　　１３９５ オキソ−３ ８−メチル ３−イル） 元素分析　Ｃ、、Ｉ−１２，８ｒＮ　０３実測値％　Ｃ
５２，４４Ｈ５，８？　Ｎ　ｌｔ’１．１４日ｒ　Ｉ！
ｌ　［Ｈ１計算値％　Ｃ５２，６９１＋　５．８９凡１
１０２４　Ｂｒ　］！ｌ　４７同様にして以下の化合物
を得た： １．４−ジヒドロ−２（ｉ（＞　−２オニ１−ソ　：３
キナゾリンカルホン酸−（エンド−８−イソブｆ１ピル
ー８−アザビシクロ〔　３．２．１　ｇ＋オクト−：）
イル）エステル・メトプロミド（化合物１）ｍ、ｐ、　
２５９−２６　］℃。

元素分析　Ｃ２ｏＨ２８１汁Ｎ、０３ 実測値％　　Ｃ５４，２２ｔｌ　６．４６　　Ｎ　９．
４．３計算値％　　Ｃ５４，７９ＩＩ　６．４４　　Ｎ
　９．５９■、４−ジヒドロ−２（Ｈ）　、、、、−、
−２−オキソ−３キナゾリンカルボン酸−（エンド−８
−シクロプロピルメチル−８−アザビシクロＣ３，２，
ｌｌオクト−３−イル）エステル・メトプロミド　（化
合物４８） ｍ、ｐ、　１６　Ｌ−１７２℃ ５ ６ 元素分析　Ｃ２１Ｈ２８ＢＩ’Ｎ　３０３実測値％　　
Ｃ５５，２３Ｈ６，２８ 計算値％　　Ｃ５６，００Ｈ６，２７ １，４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２ キナゾリンカルボン酸−（エンド ８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−エステル・
シクロプロピルメトプロ ４９） ｍ、ｐ、２５７−２５８℃ 元素分析　Ｃ２，Ｎ２．ＢｒＮ３０３ 実測値％　　Ｃ５５，４８ＩＩ　６．２８計算値％　　
口５６．　Ｏｆ）　　Ｈ６，２７１４−ジヒドロ−２（
Ｈ）　−２ キナゾリンカルボン酸−（エンド ８−アザビシクロ〔３．２．１３オクトエステル・メト
プロミド（化合物５ ｍ、ｐ、２５０−２５２℃ 元素分析　ＣＩ９Ｈ２６［１ｒＮ　３０３実測値％　　
Ｃ５３，１９Ｈ６，２２ 計算値％　　Ｃ５３，７８Ｈ６，１８ Ｎ９．１９ Ｎ９．３３ オキソ−３ ８−メチル ３−イル） ミド（化合物 Ｎ９．１７ Ｎ９．３３ オキソ−３ ８−エチル ３−イル） Ｏ） Ｎ９．６３ Ｎ９．９０ １．４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ−３キナゾリ
ンカルボン酸−（エンド−８−メチル８−アザビシクロ
〔３．２．１１オクト−３−イル）エステル・エトプロ
ミド（化合物５１） ｍ、ｐ、＞２６０℃ 元素分析　Ｃ１゜Ｎ２６ＢｒＮ３０３ 実測値 計算値％　　Ｃ５３．７８　　８６．１８　　Ｎ９．９
０１、４−ジヒドロ−２　　（Ｈ）−２−オキソ−３キ
ナゾリンカルボン酸−（エンド−８−ベンジル８−アザ
ビシクロ〔２．１〕オクト−３−イル）エステル・メト
プロミド（化合物５２） ｍ，ｐ，２　１　２−２　１　４℃ 元素分析　Ｃ　２．Ｈ　２ａＢｒＮ　３０　３実測値％
　　Ｃ　５９．０１　　ＩＩ　５．７６　　Ｎ　８．５
８言１算値％　　Ｃ　５９．２６　　ＩＩ　５．８０　
　Ｎ　８．６４実施例１８ １、４−ジヒドロ−１−メチル−２　　（Ｈ）　−２オ
キソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド８−メチル
−８−アザビシクロ〔３．２，１〕オクト７ ３−イル）エステル（化合物５３） 水素化す）　ＩＪウム（油中の８０％分散液０．　０４
８ｇ）を乾燥ＤＭＦ中１，４−ジヒドロ−２　（Ｈ）２
−オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド−８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２、１〕オクト−３−
イル）エステル（０．５ｇ）の溶液に室温で少しずつ加
えた。ガスの発生が止んだ後、ヨウ化メチル（０．］、
ｍｌｌ’）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒
を蒸発させて残渣を得、これを水及び二塩化メチレンに
取った。有機層から粗化合物を得、これをフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤二二塩化メチレ
ン／メタノール／３２％水酸化アンモニウム９０：１０
：１）で精製した。標記化合物０．　１　２　ｇを得た
。

ｍ，ｐ，　１　１　０−１　１　２℃。

元素分析　Ｃ　、、Ｈ　２３Ｎ　３０　３実測値％　　
［　６５．０２　　Ｈ　７．０６　　Ｎ　１２．４９計
算値％　　Ｃ　６５．６３　　Ｈ　７，０４　　Ｎ　１
２．７６実施例１９ １、４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２　（Ｈ）２−オ
キソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２，１〕オクト−３−イル
）エステル（化合物５４）水（１０，Ｏｍｉり中１．４
ージヒドＤ−２　　（Ｈ）２−オキソ−３−キナゾリン
カルボン酸−　（エンド−８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１，］］オクトー３ーイルエステル・塩酸
塩（３．４５ｇ）の溶液を飽和Ｎａ２Ｃ　０　３の添加
によってｐＨ７にした。

０、ＩＮ硫酸の徐々の添加によってｐＨ７を維持しなが
ら、水（１００ｒｎｆり中通マンガン酸カリウム（３．
１ｇ）の溶液を反応容器の底に徐々に加えた。

ＫＭｎ０４溶液３１ｍｆｆを加えた時点で、薄層クロマ
トグラフィーによる出発物質の消失が検出された。

反応混合物を濾過し、１０％水酸化す）　ＩＪウムで処
理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥して残渣を
得、これを酢酸エチルから晶出した。標記化合物１．５
５ｇを得た。ｍ，’ｐ．　１　７　８　−　１　８　０
℃０９ ０ 元素分析　ｃ：　ｌ　７Ｈ２１Ｎ　ｓ　０４実測値％　
　Ｃ６１，４７Ｈ６，４８Ｎ　１．２．６５計算値％　
　〔　６１．６２　８６．３９　　Ｎ　］、２．６８同
様にして以下の化合物を得た： １．４−ジヒドロ−７−フルオロ シー２　　（Ｈ）−２−オキソ−３ ボン酸−（エンド−８−メチル ロ〔３．２．１〕オクト−−３−イル）物５５） ｍ、ｐ、　１６９−１７０℃ 元素分析　Ｃ、、Ｈ２ｏＦ　Ｎ　、０　。

実測値％　　Ｃ５８，０３ＩＩ　５．８１計算値％　　
Ｃ５８，４５ＩＩ　５．７７Ｎ−（エンド−８−メチル
−８ 〔３．２．１〕オクト−３−イル ロー４−ヒドロキシ−２（Ｈ） キナゾリン力ルポキザミド ｍ、ｐ、　１５０−１５２℃ Ｎ　　１１．８４ Ｎ　　１２　０３ アザビシクロ １、　４−ジヒド ２−オキソ−３ （化合物５６） ４−ヒドロキ キナゾリンカル ８−アザビシク エステル（化合 元素分析　Ｃ１７Ｈ２゜Ｎ４０３ 実測値％　　Ｃ６１，４５Ｉｔ　６．７７　　Ｎ　１６
．８４計算値％　　ｆ’：　６１．８０　　＋１６，４
．　　Ｎ　１．６．９６実施例２０ １４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ　３キナゾリン
カルボ゛ン酸＝（エンド−８−−アザビシクロ〔３．２
，Ｎオクト−３−イル）エステル（化合物５７） エタノール（１０ｍｆ）中１．４−ジヒドロ−２（ト１
）−２−オキソ−３−キナゾリンカルボン酸（エンド−
８−ペンシル−８−アザビシクロ［’３．２．１〕オク
トー　３−イル）エステル・塩酸塩（０，４ｇ）の溶液
を１０％Ｐｄ／Ｃ（０，０４ｇ）の存在下室温大気圧下
で水素化した。通常の仕−トげによって標記化合物・塩
酸塩０．２５　ｇを得た。

ｍ、ｐ、＞２６０℃。

元素分析　Ｃ１６Ｆ”ｉ　＋ｓＮ　３０３・ＨＣ１実測
値％　　Ｃ５５，８１）１６．ｆＩ　　Ｎ　１２．２４
計算値％　　Ｃ５６，８９Ｈ５，９７Ｎ　１２．４４１ ２ 実施例２１ １．４−ジヒドロ−２（Ｈｉ２−オキソ−３キナゾリン
カルボン酸−（エンド−８−アミジノ８−アザビシクロ
Ｃ３，２，１〕オクト−３−イル）エステル（化合物５
８） １．４−ジヒドロ−２（１−（）　−２−オキソ−３キ
ナゾリンカルボン酸−（エンド−８−−アザビシクロ〔
３．２，１１）オクト−３−イル）エステル・塩酸塩（
０，６ｇ）、シアナミド（０，１５ｇ）及び水（０，０
７ｇ＞の混合物を流体塊が固体になるまで１３（１−１
４０℃に加熱した。冷却した反応混合物を熱エタノール
に取り、不溶物質を捨てた。

母液を蒸発乾固し、フラッシュクロマトクラフィ技術（
溶出剤：ｎ−ブタノール／水／酢酸９０５゛５）によっ
て標記化合物（０，２１ｇ）を得た。

塩酸塩、ｍ、ｐ、７０−７５℃（凍結乾燥）元素分析　
Ｃ，、Ｈ２，Ｎ＝、０３・ト■ｃβ実測値％　Ｃ５３，
６１Ｈ５，８７Ｎ　１８．３３　　ＣＡ　９．２１計算
値％　Ｃ５３，７５Ｈ５，８４Ｎ　１８．４４　　ＣＡ
　９３３実施例２２ １．４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ−３キナゾリ
ンカルボン酸−（エンド−８−（イミノメチル）−８−
−アザビシクロ〔３．２，１）オクト３−イル）エステ
ル（化合物５９） −塩化メチレン（５ｍｆｆ）及びエタノール（！′ｉｍ
＋りの混合物中１，４−ジヒドロ−２（１１）−２−オ
キソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド−８アザビ
シクロ〔３．２．ｌ：］］オクトー３−イルエステル（
０，５ｇ）の溶液にエチルホルムイミデト・塩酸塩（０
，２２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し
、ついで溶媒を除去した。、フラッシュクロマトクラフ
ィー（溶出剤：イソプロパノール／水／酢酸８０：１０
：１０）によって純粋な標記化合物（０，１３ｇ）を得
た。塩酸塩、ｍ、ｐ、７０−７３℃（凍結乾燥） 元素分析　Ｃ，７Ｉ（２，Ｎ、○、・ｉ（ｌ実測値％　
Ｃ５５，１３ｔｌ　５．９１　Ｎ　１５．０７　　Ｃｉ
　９５１計算値％　Ｃ５５，９７Ｈ５，８０Ｎ　１５．
３６　　ＣＩ２９．７２３ ４ 実施例２３ １□　４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−チオキソ−３キナ
ゾリンカルボン酸−（エンド−８−メチル８−アザビシ
クロ〔３．２，１〕オクト−３−イル）エステル（化合
物６０） 二塩化メチレン（１０ｒｄ）中チオホスゲン（０，６証
）の溶液に撹拌下室温で二塩化メチレン（３０ｍｆｆ）
中Ｎ−（２−ニトロベンジル）−（エンド−８−メチル
−８−−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−−３−イ
ル）カルバメー）（２，０ｇ）及びトリエチルアミン（
１，２ｍ１．）の溶液を滴下した。

１０分後固体が分離した。さらに１時間撹拌を続けた後
、固体を濾取した。この固体を１，２ジクロロベンゼン
（５ｍｌ）に懸濁し、懸濁液を１６０−１７０℃に１５
分加熱した。冷却後、固体を同じ溶媒でトリチュレート
し、濾取した。アセトニ）　ＩＪルから晶出後、塩酸塩
として純粋な標記化合物０．２８　ｇを得た。ｍ、ｐ、
２２４−２２５℃（分解）。

元素分析　ＣＩ、Ｎ２１Ｎ３０□５−ＨＣＩｌ実測値％
　　Ｃ５５，４７Ｈ６，０５Ｎ　１１．３４　８８．６
４計算値％　　Ｃ５５，５０Ｈ６，０３Ｎ　１１．４２
　３８．７２実施例２４ １４−ジヒドロ−３（Ｈ）−２，１，３−ベンゾチアジ
アジン−３−カルボン酸−（エンド−８メチル−８−−
アザビシクロ〔３．２，１Ｅオクト３−イル）エステル
−２，２−ジオキシド（化合物６２） 乾燥二塩化メチレン（５ａｌｌり中の塩化スルホニル（
０，２３ｄ）を同じ溶媒（１５ｍｉり中入−（２ニトロ
ベンジルｌ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イルカルバメート　（１，
０ｇ＞及びトリエチルアミン（０，４２ｇ）の溶液に室
温撹拌下に滴下した。反応混合物は薄黒くなり、ガム状
物質が分離した。

３０分後、撹拌を止め、有機層を濃縮乾固した。

残渣を水に取り、飽和重炭酸すｌ−ＩＪウムで溶液のｐ
Ｈを８．５にした。粗標記化合物を酢酸エチルに抽出し
た。これをシリカゲルのフラッシュクロマト５ ６ クラフィー（溶出剤：二塩化メチレン／メタノール／３
２％ＮＨ，ＯＨ７０：３０：３）で精製した。

溶出剤を蒸発させて純粋な標記化合物０．１ｇを得た。

ｍ、ｐ、　１５５−１６０℃。

元素分析　Ｃ，６Ｈ２，Ｎ３０．Ｓ 実測値％　　Ｃ５４，２７ＩＩ　６．０４　　Ｎ　１１
゜５４計算値％　　Ｃ５４，６８Ｈ６，０２Ｎ　１１．
９６実施例２５ エンド−３−［（１，４−ジヒドロ−２（Ｈ）２−オキ
ソ−３−キナゾリン−３−イル）カルボニルオキシクー
８−メチル−８−アナビシクロ〔３゜２．１〕オクタン
・８−オキシド（化合物６５）７５％ＥｔＯＨ（４５証
）中１，４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ−３−キ
ナゾリンカルボン酸−（エンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔３．２．１１オクト−３−イル）エステル（
２，７ｇ）及び３５％過酸化水素（２，５ｇ）の混合物
を室温で３時間撹拌し、ついで２日放置した。過酸化物
が存在しなくなるまで亜硫酸す）　ＩＪウムを加え、つ
いで水を加え、得られた乳状溶液を二塩化メチレンで洗
浄した。水相を蒸発乾固し、標記化合物をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出剤二二塩化メチレン
／メタノール／３２％ＮＨ４旧８０：２０：２）で精製
し、アセトンから再結晶した。標記化合物５０ｍｇを得
た。

ｍ、ｐ、　１．３６−１４０℃。

元素分析　Ｃ，、Ｎ２．Ｎ３０．・３Ｎ２０実測値％　
　Ｃ５３，１１，Ｈ，６，９８Ｎ１０．９０計算値％　
　Ｃ，５２，９８Ｈ７，０６Ｎ　１０．９０以下の化合
物も製造できる： ■、４−ジヒドロー３　　（Ｈ）　−２，１，３−ベン
ゾチアジアジン−３−カルボン酸＝（エンド−８メチル
−８−アザビシクロＣ３，２，Ｉｌｌオフト３−イル）
エステル・２−オキシド（化合物６１）；６−クロロ−
１，４−ジヒドロ−３（Ｈ）−２１，３−ベンゾチアジ
アジン−３−カルボン酸（エンド−８−メチル−８−−
アザビシクロ〔３．２゜１］オクト−３−イル）エステ
ル・２−オキシド（化合物６３） ６−クロロ−１，４−ジヒドロ−３（Ｈ）　−２゜７ ８ １．３−ベンゾチアジアジン−３−カルボン酸（エンド
−８−メチル−８−−アザビシクロ〔３．２゜１〕オク
ト−３−イル）エステル・２２−ジオキシド（化合物６
４） 本発明により、以下の非限定的医薬組成物例を示ず゛ 実施例２Ｇ 錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　１０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　２０７ｍｇコーンスターチ　　　　
　　　　３０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　３
ｍｇ調製方法 活性成分、ラクトース及びコーンスターチを混合し、水
で均一に湿らせる。湿潤塊を篩にかけ、箱形乾犬桑機で
乾燥し、混合物を再び篩に通し、ステアリン酸マグネシ
ウムを加える。ついで混合物を圧縮して各２５０ｍｇの
錠剤を得る。各錠剤は活性成分１．０ｍｇを含有する１
゜ 実施例２７ カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　１０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　１８８　ｍｇステアリン酸マグネシ
ウ１．　　　　２　ｍｇ調製方法 活性成分を補助剤と混合し、混合物を篩に通し、適当な
装置で均一に混合する。混合物を硬セラチンカプセル（
各２００ｍ１ｌりに詰める。各カプセルは活性成分１０
ｍｇを含有する。

実施例２８ アンプル 活性成分　　　　　　　　　　　　２ｍｇ塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　９ｍｇ調製方法 活性成分及び塩化すＩ−ＩＪウドを適当量の注射用水に
溶解する。溶液を濾過し、無菌下にバイアルに入れる。

９ ００ 実施例２９ 平削 活性成分　　　　　　　　　　　２５ｍｇ半合成脂肪酸
クリセリド　　１１７５ｍｇ調製方法 半合成脂肪酸グリセリドを溶融し、均一撹拌下に活性成
分を加える。適当な温度に冷却後、塊りを各１２００ｍ
ｇの平削を作成するための予め形成した型に注ぐ。各平
削は活性成分２５ｍｇを含有する。

実施例３０ 経口点滴剤 活性成分　　　　　　　　　　　５ｍｇソルビトール　
　　　　　　３５０ｍｇプロピレングリコール　　　２
００ｍｇクエン酸　　　　　　　　　　　　１１．ｌ１
ｇクエン酸ナトリウム　　　　　　　３ｍｇ脱イオン水
　　　　十分量　　　１ｍｌ調製方法 活性成分、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを適当量の
水とプロピレンクリコールの混合物に溶解する。ソルビ
トールを加え、最終溶液を濾過する。溶液は１％の活性
成分を含有し、適当な点滴器を用いて投写される。

　０１ ０２

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）で表わされる化合物、それら
   のすべての光学異性体、互変異性体形態、その混合物、
   それらの酸付加塩、内部塩または４級誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 ＲはＨまたはＣ＿１＿−＿６アルキルを表し、Ｒ＿１及
   びＲ＿２はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ
   、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル、カルボキシル
   、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、 Ｃ＿１＿−＿４アルキルでモノもしくはジ置換されてい
   てもよいカルバモイル、Ｃ＿１＿−＿４アルキルでモノ
   もしくはジ置換されていてもよい アミノ、Ｃ＿１＿−＿６アシルアミノ、Ｃ＿１＿−＿４
   アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
   スルフィニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニルまた
   はＣ＿１＿−＿６アシルを表し、 Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、アリールまたは
   アラルキルを表すか、またはＲ＿３は存在せず、 ＡはＣＯ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ→Ｏまたは▲数式、化学式、表等
   があります▼を表し、 ＢはＲ＿３が存在せずＢ−Ｄ結合が単結合の場合窒素を
   表し、またはＢは炭素であり、 ＤはＢ−Ｄ結合が単結合の場合、ＣＯ、 ＣＨ＿２−ＣＨ＿２または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中、Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、
   アリール、アラルキル、ヒドロキシまたはＣ＿１＿−＿
   ４アルコキシを表し、Ｒ＿５はＨを表す）を表し：Ｄ−
   Ｂ結合が二重結合の場合Ｃ−Ｒを表し、 Ｘは酸素もしくはＮ−Ｒを表すかまたはＸは存在せず、 Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ｃ） 〔式中、ｎは２または３であり、ｐは同時にまたはそう
   でなく０または１であり、ｑは０、２または３であり、
   Ｒ＿６及びＲ＿７は同時にまたはそうでなく、Ｈ、Ｃ＿
   １＿−＿４アルキルまたはアラルキルであるか、Ｒ＿７
   がＨまたはＣ＿１＿−＿４アルキルである場合、Ｒ＿６
   は ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿８はＨ
   、Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはアミノを表す）であっ
   てもよい〕から選ばれる塩基性基を表す｝。
2. （２）Ｙがエンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３
   ，２，１〕オクト−３−イルまたはエンド−９−メチル
   −９−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イルを
   表し、Ｂが窒素であり、Ｒが水素であり、Ｒ＿３が存在
   せず、Ｂ−Ｄ結合が単結合であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｄ
   及びＸが請求項（１）におけると同義である請求項（１
   ）の一般式（ I ）の化合物、それの互変異性体及び／
   または上記化合物の酸付加塩。
3. （３）請求項（１）又は（２）の一般式（ I ）の化合
   物ょ生理的に許容される酸付加塩。
4. （４）塩酸、臭化水素酸、クエン酸、酒石酸またはベン
   ゼンスルホン酸と形成させた請求項（３）の塩。
5. （５）１，４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ−３−
   キナゾリンカルボン酸−（エンド−８−メチル−８−ア
   ザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）エステル
   、Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
   ２．１〕オクト−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２（
   Ｈ）−２−オキソ−キナゾリン−３−カルボキサミド、
   ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−２（Ｈ）−２−オキソ
   −３−キナゾリンカルボン酸−（エンド−８−メチル−
   ８ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）エス
   テル、１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−２（Ｈ）−２
   −オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド−８−
   メチル− ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）エ
   ステル、１，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２（Ｈ）
   −２−オキソ−３−キナゾリンカルボン酸−（エンド−
   ８−メチ ル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル
   ）エステル、及びそれらの生理的に許容される酸付加塩
   。
6. （６）請求項（１）の一般式（ I ）の化合物の製造方
   法であって、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ、Ｂ及びＤは
   請求項（１）におけると同義である）の化合物を予め活
   性化剤によって一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムから選
   ばれる金属原子である）の反応性誘導体に活性化し、つ
   いで式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） であり、Ｑは脱離基を示す。） の化合物と非プロトン性溶媒中−５０℃と室温の間の温
   度で反応させることを特徴とする方法。
7. （７）活性化剤がｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソ
   プロピルアミド（ＬＤＡ）または水素化ナトリウムから
   選ばれる請求項（６）の方法。
8. （８）脱離基が塩素、メトキシ、エトキシから選ばれる
   請求項（６）の方法。
9. （９）請求項（１）の一般式（ I ）の化合物の製造方
   法であって、Ｂが炭素であってＸが酸素またはＮ−Ｒで
   ある場合、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ及びＤは請求
   項（１）におけると同義であり、Ｑはヒドロキシルまた
   は請求項（８）で定義されたいずれかの基である）の化
   合物を式（VI） Ｈ−Ｘ−Ｙ（VI） （式中、Ｘ及びＹは請求項（１）におけると同義である
   ）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
10. （１０）Ｑがヒドロキシルである場合、反応を不活性非
    プロトン性溶媒中適当な縮合剤の存在下、任意的に触媒
    の存在下に行う請求項（９）の方法。
11. （１１）Ｑが塩素である場合、反応を不活性非ピロトン
    性溶媒中、任意的に有機もしくは無機酸受容体の存在下
    、−１０℃及び選ばれた溶媒の沸点の間の温度で行う請
    求項（９）の方法。
12. （１２）Ｑがメトキシまたはエトキシである場合、反応
    を生成したアルコールＱＯＨを共沸除去できる不活性溶
    媒中、任意的に触媒の存在下に行う請求項（９）の方法
    。
13. （１３）式（VI）の化合物をＸが酸素である場合その反
    応性誘導体として０及び８０℃の間の温度で反応させる
    請求項（９）の方法。
14. （１４）請求項（１）の一般式（ I ）の化合物の製造
    方法であって、Ｂが窒素でＲが水素でＲ＿３が存在しな
    い場合、一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｄ、Ｘ及びＹは請求項（１）
    におけると同義である）の化合物を一般式 （VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、お互いに同一であるかもしくは異なるＱ＿１及
    びＱ＿２は脱離基である）の化合物と非プロトン性溶媒
    中、任意的に酸受容体の存在下２０及び１００℃の間の
    温度で反応させることを特徴とする方法。
15. （１５）脱離基が塩素、エトキシ、フェノキシ、トリク
    ロロメトキシまたはイミダゾリルから選ばれる請求項（
    １４）の方法。
16. （１６）活性成分としての請求項（１）に定義した一般
    式（ I ）の少なくとも１つの化合物またはその互変異
    性体もしくは生理的に許容される酸付加塩、及び医薬的
    に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤よりなる医薬
    組成物。
17. （１７）胃腸障害、特に消化性潰瘍病、過敏性腸症候群
    、痙攣性便秘、心臓痙攣及び幽門痙攣を患っている患者
    の治療に使用するための請求項（１６）の医薬組成物。
18. （１８）気道の閉塞性急性及び慢性痙攣性障害、特に気
    管支収縮、慢性細気管支炎、気腫及び喘息を患っている
    患者の治療に使用するための請求項（１６）の医薬組成
    物。
19. （１９）尿路及び胆道の痙攣性障害を患っている患者の
    治療及び尿失禁の治療に使用するための請求項（１６）
    の医薬組成物。