HUT54118A - Process for producing fusionated benzene-rings and nitrogen atoms containing heterocyclic compounds - Google Patents

Process for producing fusionated benzene-rings and nitrogen atoms containing heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT54118A
HUT54118A HU90671A HU67190A HUT54118A HU T54118 A HUT54118 A HU T54118A HU 90671 A HU90671 A HU 90671A HU 67190 A HU67190 A HU 67190A HU T54118 A HUT54118 A HU T54118A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
oct
endo
acid
Prior art date
Application number
HU90671A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900671D0 (en
Inventor
Marco Turconi
Arturo Donetti
Rosamaria Micheletti
Angelo Sagrada
Giovanni Battista Schiavi
Henri Doods
Original Assignee
Angeli Inst Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angeli Inst Spa filed Critical Angeli Inst Spa
Publication of HU900671D0 publication Critical patent/HU900671D0/hu
Publication of HUT54118A publication Critical patent/HUT54118A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj, farmakológiailag aktív, fuzionált bensolgyürüket éa nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmasé gyógyászati készítmények előállítására· Az uj vegyületek muezkarln receptorokat blokkoló zzerek és a gyomor** és bélrendszer, valamint a légzőszervek rendellenességeinek a kezelésére használhatók·
Ismert, hogy a muszkarin receptorokat blokkoló szerek beadása számos farmakológia! hatást vált ki, igy a gyomor** és bélrendszer motilitásának a csökkenését, a savelválasztás gátlását, nörgőtágulatot, szájkiszáradást, pupillatágulást, vize letretenelót, megnövekedett lázadást, tachysardlát. Ezen túlmenően a tercier amin-tipusu antimuszkarin szerek központi hatást válthatnak ki annak következtében, hogy áthatolnak a véx> liquorgáton. az ilyen hatások közötti szelektivitás hiánya nehézzé teszi, hogy egy specifikus indikációra irányítsák a terápiát és ez szükségessé teszi az ilyen szerek kémiai módosítását· Bbben az értelemben lényeges javulást értek el a pirenzepin előállításával, ez az anyag nagy affinitással képes kötődni az idegsejtssöveteken (agy, idegduook), a bélrendszer idegeiben és a tüdő szöveteiben lévő (k^ ti_pusu) muszkarin receptorokhoz, a pirenzeplnt a terápiában kiválasztást éa fekélyt gátié szerként [dammer, R· és munkatársai, Natúré, 285·· 90· (1930·), Birdsall, N· J· M· és munkatársai, Scand. J. Gastroenterol., ££·, 66· kiegészítés, 1·, (1930.)] használják, valamint hörgőszükület kezelésére is javasolják (WO 3608 278 szánon nyilvánosságra hozott nemzetközi bejelentés)· A pirenzepinnel szemben alacsony affini-
tást mutató (Mg tipusu) receptorokat, amelyek főként, de nem kizárólag az idogvégazervokben vannak jelen, tovább lobét csoportosítani aszerint, hogy bizonyos antagonisták esetén hogyan gátolják szövetké szitáé nyakban, így tengerimalao hosszirányú csipőbélen és tengerimalac balpitvaron a muszkarin reakciókat [ Barlow, K, B. és munkatársai, Britisn Pharmaool·, 89·« 8}7· (1936·), Miohelotti, R· és munkatársai, J. Pharmacol. Bsp· Ther., 241«. 623« (1987·)· Barlow, R· B* és munkatársai, British* Pharmacol., £8., 6$1. (1976« )J.
az AF-DX-U6 jelű vegyület (U-2-[/2-(dletU-amino)-metil-l-piperidinil/ -ecet ill -5 ,ll-dihidro-6H-pirido (2, j-b > (l,4)bonzodiazepin-6-on) a kardioszelektiv vegyületek prototípusának tekinthető, míg a 4-DAMP jelű vegyület (4-diíonil-aoetoxi-B-metil-piperi4in-&etil-br^DÍd) a simaizom-szelek tiv vegyületek prototípusa·
A találmány értelmében a fuzionált benzolgyürüket és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek olyan uj csoportját állítottuk elő, amely az Mg receptorokra nézve nagyobb affinitáau és szolektivitásu, mint a pironzepln, ahogyan est a receptormegkötő kísérletek igazolják·
Ezenkívül a pirenzepinnel ellentétben in vitro és in vivő kísérletek azt mutatják, hogy ezek az uj vegyületek jelentősen éa szelektíven antagonizálják bizonyos simaizmokon a funkcionális muszkarin reakciókat· Ezért az uj vegyületek gasztrolntesztinális rendellenességek, igy gyomorfekély, tulérsékeny bél-szindróma, görcsös székrekedés, gyomorssájgörcs, gyomorkapugörcs, kezelésére használhatók, anélkül, hogy egyl^ dejüleg hatást gyakorolnának a szivfrekvonciára vagy más, at- 4 ropinszerü mellékhatást váltanának ki·
A találmány szerinti vegyületek a légzőrendszer akut és krónikus görcsös elzáródásának, így hörgösztikület, krónikus hörghurut, emphysema és asztma kezelésére is alkalmasak anélkül, hogy atrópinazerü mellékhatásokat okoznának, különösen a szívben.
A találmány szerinti vegyületek továbbá az epe- és vizeletvezető rendszer görcseinek és a vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére is használhatók*
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, a képletben
R hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
Rj. és Rg hidrogénatomot, halogénatomot, 1-6 szénatomos alkiXcsoportot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot, 1-6 szénatomos alkoxl-karbonil-csoportot, karboxilcsoportot, hidroxilcsoportot, nitrocsoportot, cianocsoportot, karbamoilosopQFtot, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatoros alkilcsoporttal lehet helyettesítve, aminocsoportot, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, 1-6 szónatomos acil-amino-csoportot, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoportot, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csopoxtot vagy 1*6 szénatomos aoilcsoportot képvisel, hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, aril-
csoportot vagy aralkilosoportot jelent vagy hiányolhat la, jelentése ^00, csoport, )a«s, o vagy
nitrogénatomot jelent, ha az Rj csoport hiányzik és B és D között egyszeres kötés van vagy pedig szénatomot jelent, jelentése χ00, -ΟΗ^-ΟΗ^-, * csoport, ha ' a5
B és D között egyszeres kötés van vagy pedig jelenl tése 0-R csoport, ha B és B között kettős kötés i| van, hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkiloeoportot, arilcsoportot, aralkilcsöpörtot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicaoportot és
R^ hidrogénatomot képvisel, oxigénatomot vagy ZN-R csoportot jelent vagy hiányzik és
a), b) vagy o) általános képletű bázikus csoport, amelyben n értéke 2 vagy J, p értéke 0 vagy 1 és a két index azonos vagy eltérő, q értéke 0, 2 vagy 3·
Rg és R? azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkiloeoportot vagy aralkilosoportot jelent vagy ha R? hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, • · ♦ *·· · ·444
444 44 · · ·4
4 4444 44·«
4444.444
- 6 R6 -CnN-R általános képletű csoportot is je«4 lsnthet, amelyben Ηθ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminoosoport.
Gyógyászati célokra az (I) általános képletű vegyületeket tautomer alakjaiban, valamint fiziológiásán elfogadható aevaddiciós sóik vagy azok tautomerjeinek az alakjában is alkalmazhatjuk. A savaddiciós só?! kifejezés szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókat foglal magában. A árképzéshez felhasználható, fiziológiailag elfogadható szerves savak példái a maleinsav, óitromsav, borkősav, fumársav, metánszulfonsav és benzolszulfonsav, megfelelő szervetlen sav például a sósav, hidrogén-bromid, salétromsav és kénsav·
A fiziológiailag elfogadható sók közé tartoznak az (I) általános képletű vegyületek kvatorner asármazókai is, amelyeket az említett vegyületek R^-Q általános képletű vegyületokkel való roagáltatásával állítunk aló, ahol a képegyenes vagy elágazó szénláncu, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 asénatomos oikloalkil-(CH2)B általános képletű csoport, amelyben m értéke 1 vagy 2 és egy kilépő csoport, igy halogénatom, p-toluolszulfoaátcspport vagy mesilátcsoport.
Előnyős csoport a metil-, etil-, izopropil-, oiklopropil-metil-csöpört· A fiziológiailag elfogadható sók közé tartoznak az (I) általános képletű vegyületek belső sói, Így N-oxidjai is· Az (I) általános képletű vegyületek és filetben “9 • ·· ···· ·· ·« ··· · · · ·· ·
Biológiailag elfogadható sóik fiziológiailag elfogadható szóltátok, igy hidrátok alakjóban is előfordulhatnak· a találmány az összes ilyen formát felöleli·
A találmány továbbá magában foglalja as olyan (I) általános képletű amidino-származékok tautomerjeit is, amelyekben b6 jelentése -CeN-R általános képlett! csoport, ahol Ha és R a fenti jelentésű, a találmány oltalmi körébe tartoznak ezek a tautomaat «lakok is és esek előállítási eljárásai·
Néhány (I) általános képlett! vegyület királis vagy prokirális centrumokat tartalmaz és igy különböző sztereoizomer formában létezhet, igy (♦) és (-) enantiomerek formájában vagy azok keverékeként. A találmány magában foglalja az egyes izomereket és «sok keverékeit· na a vegyületek az optikai izomerek keverékeként vannak jelen, a szokásos, az eltérő fizikai-kémiai tulajdonságokon alapuló rezolváló módszerekkel választhatók szét, így például megfelelő, optikailag aktív savval készített aavaddicióa sók frakcionált kristályosításával vagy megfelelő oldószerkeverékkel végzett kromatográfiás elválasztással·
Az (I) általános képletben a ''halogénatom” kifejezés általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent éa ha X Jelentése b) általános képletű csoport, ez a csoport előnyösen J-as vagy 4-es helyzetben kapcsolódó 1-azabiciklo[2.2.2J oktán-csoport. Ha Y jelentése o) általános képletű csoport, ez a csoport előnyösen >as vagy 4*ea helyzetben kapcsolódó piperidincsoport, 3-as helyzetben kapcsolódó 8-aza bioiklo ÍJ· 2.1] oktános oport vagy 5-as helyzet ben kapcsolódó 9-azabioiklo 15· 3*11 nonáncsoport·
Az (X) általános képletű vegyületekben az X azabioiklocsoport endo- vagy exohelyettesitett lehet. A tiszta ondo- vagy szócsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfeleld prekurzorokból kiindulva állíthatjuk elő vagy a nem sztereospeoifikusan előállított izomerkeveréket választjuk szét ismert módon, így például kromatográfiás utón.
Az (X) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek a képletében X endo-8-astil-d-azabiclklo(J.2.1Iokt-J-il-csöpört vagy endo-9-metil-9-azabiciklo[3*2.11okt-3-il-csoport, B nitrogénatom, R hidrogénatom, as R^ csoport hiányzik, a B-D kötés egyes kötés és Rg, D X a fenti jelentésű, bzok a vegyületek általában jó affinitásuak as receptorokra és as ileum-receptorokra nézve·
Az (I) általános képletű vegyületekekűkülönböző módokon állíthatjuk elő· A találmány értelmében »?gy járunk el, hogy
a) egy (XX) általános képletű vegyületet - ahol
R, R^, Rg, H^, a, B és D a fenti jelentésű - (XII) általános képletű vegyülőttel reagáitatünk, a képletben X és X a fenti jelentésű és Q egy kilépő csoport, igy halog-énatom,
1-4 szénátomos alkoxL-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi- vagy 1-4 ssénatomos alkoxi-karbsnil-oxi-csoport, előnyösen klóratom, aetoxi- vagy otoxicsoport. A (XI) általános képletű vegyületeket előzetesen valamilyen aktiválószorrel (IV) általános képletű, reakoióképes vegyűlotté kell alakítani, ebben • · • · · ···· · · • · · · · , • · · · · · ·« ·· • · · · ♦ · ·
- 9 a képletben lí fématom, Így lítium-· nátrium· vagy káliumatón· As áktiválósser n-butil-litium, lititBB-düzopropil-amid (LDA), nátriun-hidrid, nátrium-amid, kálíum-hidríd· kálium-tero-butilát· előnyösen n-butil-litima, IDA vagy nátrium» -hidrid. As aktiválást -70 °0-on vagy szobahőmérsékleten vége szűk protonmentes oldósserben· így tetrahidrofuránban vagy dinetil-formamidban, majd a reagáltatást ugyanabban as oldószerben valósítjuk meg -70 °C és 60 °C közötti* előnyösen -50 °o és szobahőmérséklet kösötti hőmérsékleten a választott oldószernek megfelelően·
b) Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani· amelyeknek a képletében B szénatom és X oxigénatom vagy /N-R csoport, egy (V) általános képlett vegyűl<_tet - ahol R, R^· Rg» 1 és D a fenti jelentésű és Q hídroxilosoportot vagy egy fontiekben említett csoportot képvisel * (VI) általános képlett vegytlettol reagáltatunk, a képletben X és X a fonti jelentést·
Abban as esetben, amikor Q halogénatom, előnyösen klóratom· a reagáltatást közömbös, protonmontos oldószerben, igy tetrahidrofuránban· metilén-dlkloridban, etil-aoetátban, aootonitrilbon· aoetonJsan vagy benzolban végezzük, adott esetben szerves vagy szervetlen savakoeptor» így tríotil-amin· piridin, lta-diazabioikloí5»4»Ol undeo-7-én (DBU), nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében· A roakoióhőmérséklet általában -10 °G és a választott oldószer forráspontja kösötti· előnyösen szobahőmérsékleten végezzük a reagáltatást· Bizonyos Ősötökben azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben x oxigénatomot jelent· reakoióképes száxnasékaik· így ··· · ·· ··· ·· · ·· · • · «··· ·· ·· ··· ·····
- 10 alkálifémekkel, előnyösen lítiummal vagy nátriummal alkotott sóik alakjában is reagáltáthatjuk· Atban az esetben, amikor ;
Q 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, előnyösen metoxi- vagy etoxLosoportot jelent, a reagáltatást általában olyan közömbös í oldószerben· igy benzolban· toluolban vagy heptánban végezzük, i amely képes a keletkező QOH általános képletű alkohol azootrop formájában való eltávolítására· adott esetben katalizátor» Így alkálifém jelenlétében. A reakcióhőmérséklet előnyősön a i választott oldószer forráspontja. Abban az esetben» amikor
Q hidroxilcsoportot jelent» a reakciót általában valamilyen protonmentes oldószerben» igy tetrahidrof uránban, motilén-di* kloridban vagy dimetil-formamidban valósítjuk meg, kondenzálószer, Így diolklohexil-karbodilnid vagy karbonil-dümidazol és kívánt esetben katalizátor» igy piridin» 4-(dimetil-amlno)-piridin vagy DBU jelenlétében. Azokat a (VI) általános kép•i letü vegyületeket, amelyeknek a képletében X oxigénatomot jelent, reakcióképes származékaik alakjában is reagáltáthatjuk a fentiekben ismertetett módok* A reagáltatást általában 0 ®0 és 80 °G közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük· Amikor Q 1*4 szénatomon alkanoil-oxi- vagy 1-4 szén- 1 atomos alkoxi-karbonil-oxi-Gsoportot, előnyösen propanoH-oxl* vagy propoxi-karbonil-oxi*CBOportot jelent» a reagáltatást általában ugyanúgy végezhetjük, mint az olyan vegyületek esetében, amelyeknek a képletében q helogénatomot jelent·
o) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében B nitrogénatom, R hidrogénatom és az csoport hiányzik, úgy állítjuk elő, hogy egy 0ΓΠ) ál- j talános képletű vegyületet * amelynek e képletében R^» Rg» • · ·· · · ·· ·· • · · · · · • · « · · · ·♦ • · · · · · • · · · · · ·
- 11 fi» X és X a tanti jelentésű - ΟΓΙΙΙ) általános képletű vegyülettel reagált a tünk, amelynek a képletében és Qg azonos vagy eltérő kilépő csoport, igy halogénatom, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkoxicaoport, imidazolllcsoport, adott esetben helyettesített fenoxicsöpört, előnyösen klóratom, etoxicsoport, fenoxicsoport» triklór-metoxi-csoport vagy Imldazolilcsopoxt· a reagáltatást általában protonmentes oldószerben, igy tetrahidrofurénban, metilén-dlkloridban, kloroformban, aoetonban, acetonitrilben, adott esetben savakceptor, igy trietil-amin, piridin, nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében végezzük, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten· Kívánt esetben ezeket a vegyületeket a (Ix) általános képletű, a fonti reakcióban keletkező éa elkülönített, közbenső vegyületek reagáltatásával is előállíthatjuk· A képletben Rj,» fi, X» X, Rg és a fenti jelentésű· A reagáltatást valamilyen oldószerben, Agy etanolban, tetrahidrofuránban, dimetil-formajnidban, benzolban vagy tduolban végezhetjük, szerves vagy szervetlen bázis, igy trietil-amin, trimetil-amin, DBU, nátrlum-hldroxid, nátrlum-hldrld, kálium-tero-butilát, előnyösen trletil-amin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérséklet és a választott oldószer forráspont ja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten·
A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (VII) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő, a képletben fi, X, x és Rg a fenti jelentésű· A redukciót általában • *· ···· · · ·* ··· ♦ · · ·· · • · ···· a· »· • · · ·····
- 12 · valamilyen oldószerben, igy visben, metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy azok keverékében végezzük hidrogén atmoszférában, megfelelő katalizátor, igy aktív szénre felvitt palládium, platina-oxid, Raneynikkel, előnyösen palládium vagy platina Jelenlétében, 20 °C és 60 °0 közötti hőmérsékleten, 9,8·10* - 19,6· 10-* kPa nyomáson, előnyösen 20 °G hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson.
A (X) általános képletű vegyületeket - a képletben Rp β2· D» x és ! a fenti jelentésű - a (XI) általános képlett! vegyületek (XXI) általános képletű vegyületekkel történő reagált atásával állíthatjuk elő· A reakciót közömbös vagy bázikus oldószerben, Így metiléa-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban· piridinben vagy azok keverékében valósítjuk meg 0 °C és 80 °0 közötti, előnyösen 20 °G és 50 °0 közötti hőmérsékleten.
A (X) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk , hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben D a fenti jelentésű - (VI) általános képletű vegyülettel reagálhatunk· A reakciót közömbös oldószerben· igy tetrahidrofuránban, metilén-kloriában, kloroformban· etil-aoetátban, acetonitrilben, aeetonban vagy azok keverékében· előnyösen metilén-kloridban valósítjuk meg, 0 °C éa 60 °C közötti, előnyösen 20 °c hőmérsékleten.
A (XIII) általános képletű vegyületeket in sitii is előállíthatjuk a megfelelő, (XIV) általános képletű karbonsav-esáraazék átrendezésével, a képletben kp Rg és D a fenti jelentéiért! és w -OORHg, -GOKHKHg vagy -00»^ csoportot képvisel· Az átrendezést a szokásos módon, így hofmann és • ·· ···· ·· ·· ·· · · · · « · · • · ···· ·· ·· • · · ·· ·· ·
Ourtis módszerével végezzük.
Az R, Ηχ, R2» R|» R^· Βθ és R? csoportokkal hslyst* teáitett (I) általános képletű vegyületeket más R, R^, Rg, R^, R^· Kg te Rr, csoportokkal helyettesített, szintén uj és értékes vegyületekké alakíthatjuk. Az ilyen átalakítások pél* dái * a lehetőségek nem kimerítő felsorolásával * az alábbiak.
1. igy halogéncsoport hidrogenolizissel hidrogénatommá alakítható.
2. igy karbamoilcsoport dehidratálással cianocsoporttá alakítható.
5. igy szekunder amidocsoport aktivátor, igy nátrium-hidrid jelenlétében végzett alkilezéesel tercier amidocsoporttá alakítható.
4. Így metiléncsoport oxidálással -CH-QH csoporttá alakítható.
5. Egy aminocsoport megfelelő'teakcióképss vegyülettel, Így imidasvak észterével, ciánamíddal* N-nitro-S-metil-isotiokarbamiddel vagy i-metil-izotiurónium-szulfáttal amidinocsopoxttá alakítható·
6. Egy szekunder aminocsoport alkilezéssel tercier amino* csoporttá alakítható.
7· Egy amino-benzil-származék hidrogénezéasel debenzilezhető.
Ezek az átalakítások a szakember számára ismertek.
A fenti eljárásokkal előállított (I) általános kép* letű vegyületek kívánt esetben skerves vagy szervetlen savakkal a megfelelő, fiziológiásán elfogadható savaddiciós sókká alakíthatók· A sókép zést a szokásos módokon, Így például a házikóé vegyületek megfelelő oldószerben a megfelelő sav oldatával való roagáltatáaával végezzük. Különösen előnyös sav például a sósav, nldrogén-bromld, oltromsav, borkőssv és benzolszulfonasv.
A találmány szerinti eljárásokkal előállítható, különösen értékes vegyületek az alábbiakt
1.4- dihidro-2 (H >2-oxo-3*kinazolinkarbonasv- (endo-8-metil-d-azabiclklo(5.2.1Iakt-3-il)-éezter (16. ez* vegyület) , N-(endo-8-metil-8-azabicikloí 3.2.11 okt-5-il >l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-kinazolin-3-karboxamid (23· ez· vegyület), 7-klór-l ,4-dihidro-2 (H )-2-oxo-3“kinazolinkarbonsav- (Sndo-3-metil-8-azabioikloí5.2.1Iokt-5-il)-észter (25· az. vegyület),
1.4- dihidro-6-f luor-2 (H )-2-oxo-3-kinazollnkarbonsav- (endo-8-matib-d-asablolkloí3»2.Uökt*3-il>észter (26. az· vegyület),
1.4- dihiüro-4~hldroxi-2(H)-2-oxo-3-kinazolinkarbonsav-(ondo-8-metU-8-asabiaiklo[3«2.1Jakt->il>>éazter (49· sz. vegyület).
Amint a fontiekben már említettük, az (I) általános képlett uj vegyületek melegvérüekon antagonizálják a fizioló* glal muszkarin hatásokat, Így értékes faxmakológlai tulajdonságokat mutatnak. Az uj vegyületek az olyan rendellenességek megelőzésére vagy kezelésére használhatók a terápiában, amelyek a muszkarin receptorokkal vannak összefüggésben, különösen a túlzott aavelválaaztásaal, megváltozott bélmozgással és a légzőrendszer olzáródáaos, görcsös rendellenességével összefüggésben lévő rendellenességek esetében, anélkül, hogy a szívműködésre bármilyen hatást kifejtenének.
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az ·· ··»· ·«* ·« • · · « · · · • · ··· ·· ·· • « e «. « ♦ · alábbi kísérletekkel szemléltetjük.
Antimuazkarin hatás éa szelektivitás az antimuszkarin hatást és szelektivitást a receptor megkötés in vitro mérésével vizsgáltuk és muszkarin receptorokkal rendelkező kétféle szöveten (agykéreg, szív), funkcionális kísérletekkel, izolált tengeri malac ileumon és bal artérián és in vivő funkcionális kísérleteket is végeztünk érzéstelenített tengeri malac hörgőkön és szíven*
In vitro receptormegkötő kísérletek
Az muszkarin aktivitást a ^i-pirenzepin agykéreg homogeoizátumból való kiszorításával határoztuk mag az alábbi módon.
Az agykéreg donorok 220250 g testtömegei hím CD-COOBBö patkányok voltak. A homogenizálást Potter-^velhjem-készülékben végeztük Na+/kg+* ffiSPES pufferben, amelynek pM-értéke 7,4 volt (100 mmol NaGl, 10 omol Mg012, 20 mmol ΗΕΡώΒ), a szuezpenziót kétrétegű fátyolszöveten szűrtük át. A kísérletben szereplő vegyületek megkötési görbéit közvetve kaptiic. meg az agykéreg muszkarin receptorait jelző 0,5 nmól ^1-pirenzep lnnél szemben mért kompetitiv kísérletekből. 1 ml homogenizátumot 45 percen át inkutáltunk 30 °G hőmérsékleten llgandum jelenlétében és a hideg ligendum különböző koncentrációinál olyan körülmények között, amelyeknél megfelelő, küJLön elvégzett kísérletek szerint egyensúly állt be. Az inkubálást szobahőmérsékleten végzett centrifugálással fejeztük be (12 000 fordulat/perc 3 percen keresztül) sppendorf-féle mikrocentrifugát használva, a keletkező pelletet a szabad radioaktivitás eltávolítása céljából 2 x 1,5 ml vizes nátrium*
- 16 -klorid-oldattal mostuk, majd hagytuk megszáradni. A pelletet tartalmazó csónak végét levágtuk, az anyaghoz 200 jil szövetstabilizátort (Lumasolve, Lumao) adtunk és éjszakán át állni hagytuk· Ezután hozzáadtunk 4 ml folyékony szcintilláoiós keveréket (dimilume/toluol 1+10 térfogatrész, Eackard) és megmértük a radioaktivitást·
A kísérleteket háromszor vagy négyszer végeztük el és a nem-specifikus kötődést és a pellethez kötődő radioaktivitásként definiáltuk, amikor az inkubációs közeg 1 pnol atropin-szulfátot tartalmazott· A nem-specifikus kötődés átlaga 30 %-nál kisebb volt· A K^-értékeket (disszociációé állandók) nem-lineáris regressziós analízissel kaptuk meg egy kötődő-helyes modell alapján a TOPflT farmakokinetikus programmal (Heinzel G·, Pharmacokinetics During Drug Revelopmentx Data Analysis and Evaluation Techniques, Bolzer, G· és Van Rónaun,
J. E., 207· oldal» G· Fisher, New Xoit, 1982·), miután a radiollgandum megkötés eltolódását a ♦ *0/ egyenlet szerint korrigáltuk, ahol *0 és a radloligandum koncentrációját. Illetve disszooiációs állandóját jelenti·
Az Mg muszkarin aktivitást a teljes szivhomogenizátumból való kiszorításával határoztuk meg a fentiekben az muszkarln aktivitás meghatározására leírt módon·
In vitro funkcionális kísérletek
Tengeri malac ileum cm hosszúságú ileua-véget az Edinbuxgh-féle módszerrel preparáltunk (Pharmacological Experdments on Isolated Preparations, 2· kiadás, 1974·, Edinburgh: Churchill Livingstone), tyrode-ddatban szuszpendált ük és növekvő koncentráció- 17 ju bethanechol-lal összehúzta (koncentráció-tartomány 0,3-10 |imol, BO^q ® 1,5 jumol )· A reakciókat izotóniásan Jegyeztük fel· A Kb-értékeket Arunlakshana és Shüd módszerével számítottuk ki (British Journal of Pharmaoology, il·, 43-54·, 1959·) Tengeri malac bal pitvar
A szöveteket hwen-féle oldatban (131,6 romol FaOl,
5,6 mmol K01, 2,16 omol CaCl2, 24,9 mmol NaHOOy 1,03 msei NaHgPO^, 11 mmol glükóz és 13 mmol szaharóz) tenyésztettük 32 °0 hőmérsékleten és platina elektródokon keresztül négyszög-impulzusokkal stimuláltuk (2 nusec, 3 Hz, 100 >-kal a küszöbfeszültség fölött, amelyet egy Grasa 3 48 stimulátor szolgáltatott)· az inotrop aktivitást izométriásan jegyeztük fel (ötatham-féle energiáét alakitó, Battaglia Rangon! RSO 300 rekorder)· A negatív inotrop hatást növelő koncentrációjú bethaneool-lal (1-30 fosol) indukáltuk. A Kb-értékeket a fontiekben ismertetett módon számítottuk ki·
A kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Vegyülot Receptoráégkötő kísérletek Funkcionális kísérletek sorszáma Kp (omol)Kb (nmol)
Μχ (agykéreg) h2 szív ileum szív
16. 1 135 1.5 122
23· 1 60 0,6 22
26· 3 400 4.5 250
25· 7 1470 16,0 2200
49· 2 250 l|0 75
• ··· ·♦ ·« « · · · ·
Érzéstelenített tengeri malac hörgők éa szív muszkarin receptorainak in vivő aktivitása
550-600 g test tömegű, him és nőstény tengeri malacokat uretánnal érzéstelenítettünk (1,4 g/kg, i.p. )· A nyak! vénába kanült helyeztünk a gyógyszerbeadás céljára· 200 N.E./kg heparint adtunk be intravénásén, a légcsőbe szintén kanült Helyeztünk és az állatokat mesterségesen lélegeztettük oxigénnel dúsított szobalevegővel, Braun-Melsungen-féle szivattyúval, 80 löket/perc sebességgel, a légcsőkanül elágazását 10 om magas vizes manóméterhez csatlakoztattuk· A belélegezett levegő térfogatmennyiségét úgy állítottuk be, hogy a lélegeztetés alett a maximális légcső nyomás éppen elérje a 10 om-es vizoszlop nyomását.
A vegyületeknek a hörgőtónusra gyakorolt hatását Konzett és Rössler (1940·) módszerével határoztuk meg· A hörgőösszehuzódás által belélegeztetett gázkeverék mennyiségét (overflow), amely a vizes manóméteren haladt át, FLBl80H-féle csöves pneumotachometer-rel (Model 0000) mértük, amely SP 2040 D differenciális nyomásátalakitóhoz (H8E) csatlakozott. a regisztrálást IFD rekorderrel végeztük· A kísérlet előtt a légcsövét rövid időre összeszorítottuk, hogy a kalibráláshoz maximális hörgőöaszehuzódást érjünkel·
A bal nyak! verőérbe kanült helyeztünk és IfD rekorderhez csatlakoztatott Bell and Howell 4-327 I nyomásátalakitón át mértük az artériás vérnyomást. A szivfrekvenoáát az artériás pulzushullámmal működő sebességmérővel határoztuk meg.
A vizsgálandó anyagokat a nyak! vénán át injektáltuk és 5 pere múlva megmértük a hörgőéilenállást (M) és az aootil-kolln beadásakor (50 /Jg/kg i.v. és i.a.) jelentkező azivfrekvenoia csökkenést (ütés/perc). Dózis-reakció görbéket készítettünk oly módon, hogy a hörgőöaszehuzódáa és bradycardia százalékos gátlását a vizsgálandó anyagok dózisának (mól/kg) logaritmusával szemben tüntettük fel. az eredmények átlagértékeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
In vivő kísérletek (-10 g BD^0)
Vegyület sorszáma Hörgők öziv
16· 3,1 6,0
A találmány tárgyát képezi továbbá egy el járás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiásán elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák egy vagy több gyógyászati hordozóanyaggal, higitószerrel vagy más segédanyaggal együtt. Gyógyászati alkalmazás céljára az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok fisiológiásan elfogadható savaddiciós sóit a szokásos, szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. A készítmények például orális, rektális vagy parenterális beadás céljára alkalmas !
készítmények lehetnek. Előnyösök például a kapszulák· tabletták, bevont tabletták, ampullák, végbélkúpok és orálisan beadható cseppek.
A hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállítására általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal· így tálkámmal, arab méagával, lakóózzal, zselatinnal, magnézium-sztearáttal, kukorioakeményitővel, vizes vagy nem-vizes vivőanyaggal, po_li(vinil-pirrolidon)-nal, zsírsavak félszintetikua gliceridjelvei, azorbittal, propilén-glik óllal, citromsavval vagy nátrium-citráttal keverhetjük össze· a készítményeket előnyösen beadási egységek alakjában készítjük el, ahol az egyes egységek a hatóanyag egyszeri adagját tartalmazzák· Az adagolási egységek általában 0,01-100 mg, előnyösen 0,05-50 mg hatóanyagot tartalmaznak·
A találmány szerinti uj vegyületek előállítását az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk·
1· példa
B—í (4-Klór~2-nitro )-f enill -®-etoxi-karbonil-propánsav-etilészter
0,69 g, olajjal készített, 80 λ-os nátrium-hidrid ml száraz tetrahidrofuránnal készített szusspenziójába szobahőmérsékleten, keverés közben becsöpögtetünk 3,5 ml ölet il-malonátot· A keverést 1 órán át folytatjuk, majd az elegyhez hozzáadjuk 2,9 g 4-klór-2-nitro-benzil-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát· A reakcióelegyet további egy órán keresztül keverjük, ezután vizet és etil-acetátot guunk hozzá· a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfát fölött megszáritjuk· Az oldószer lepárlása után olajszeru anyag marad vissza, ezt ledesztilláljük, igy 1,5 g óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek a forráspontja 157-160 °ü (0,65 Ί02 Pa).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket:
S- (2-nitro-f enil )-a>-etoxi-karbonil-®-íenil-propánsav-etilésztor, forráspont: 180-182 °C (13 la), * «
- 21 8- (2-nitro-f enil >eretoxl^arbonil-a-iiuet il-propánsav-etilészter, forrásponti 145-146 °C (26 Pa)
2· példa
7-Klór-l, 2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonssv-etilészter
1,8 g S-t(4-klór-2-nitro)-fenilI-4-etoxL-karbonll-propánsav-etilészter, 0,9 g vaspor és 20 al ecetsav elegyét 3 órán át keverjük 80 °0 hőmérsékleten· Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot etil-acetát és viz ©legyében felvesszük· A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött megszáritjük és az oldószert lepárolj vk· így 0,95 8 tiszta, óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 182-184 °0·
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi közbenső termékeketi
3-met il-1,2,3,4-tet rahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonsav-etilésztar, olvadásponti 110-111 °0,
3-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonssv-et ilésater, olvadáspont! 157-158 °C· >· példa
4-Fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonse(v-etilésztor £ 4—fenil—1,2,3,4—tetrgdiidro—2—oxo—3—kinolin— -karbonitril 70 ml etanollal készített szuszpenziéjához hozsácsöpögtetünk 80 g tömény kénsavat és az elegyet egy órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával· Lehűlés után a reakcióelegyet jégre öntjük és a vizes fázist etil-aoetáttal extrabáljuk· A szokásos feldolgozás után 20 g nyersterméket
- 22 kapunk· Kromatográfiás utón való tisztítás után (szilikagél, eluálészer 85»15 arányú matiléfr-klorid - etil-aoetát elegy) 8,5 g óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 178-180 °Q.
4. példa
7-Klór-l ,2,3,4-t e trahidro-2-oxo-3-kinolinkar bonsav
1,35 g 7-klór-l,2,3,4-tetrahidxo-2-oxo-3-kinolii>karbonsav-etilésztert szobahőmérsékleten, keverés közben feloldunk 0,76 g káliUBHhidroxid 15 ml etilalkohollel készített oldatában· Rövid idő múlva szilárd anyag válik ki, est 2 óra múlva szűréssel kinyerjük, majd hideg vízben feloldjuk és annyi sósavat adunk hozzá, amig fehér színű, szilárd anyag nem válik le· A óim szerinti vegyületet kiszűrjük és megszorítjuk. így 1,0 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 158-160 °0.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elé az alábbi vegyítleteketi
3-fenil-l,2e3e4-tetrahldro-2-oxo->-kinolinkarbonsev· olvadáspont» 169-170 °ű, >aetil-l ,2, 3,4-tetrahidro-2-o«>-3-klnolinkarbonsav, olvadáspont» 164-165 °C*
3- etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonsav, olvadáspont» 169-170 °C,
4- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonsav, olvadáspont» 175-177 °C·
5· példa (♦»Motil-lt2, 3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolitícarbonsav g ($)-5-metil-l,2,3,4-tetrahldxo-2-axo-3-kino23 linkarbonsav és 12,43 ni L-(-><*~metil-benzil-amin 4 liter etanollal készített, forró oldatát hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 48 órán át állni hagyjuk· A kivált, 9 8 tömegű, fehér szinü szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, olvadáspontja 173-174 °G. az anyag 3 g-ját vizben feloldjuk, 0 °G-ra lehűtjjik és az oldatot megsavanyitjuk· Szűréssel 0,75 g óim szerinti vegyületet kapunk, amely vékonyrétogkromatográfiás vizsgálat szerint (Chiralplate (Maonerey-Nagel), eluálóssert 5Oi5OilO arányú viz-metanol-aoetonitril-elegy) a raoém vegyülő thez hasonlítva nem tartalmazza a másik izomert· Olvadáspont» 139-141 °G.
· ♦ 37»19° (0 « 2,0, etanol).
6« példa (->5-ietil-l ,2,3,4-tetrahidro- 2-oxo- 3-kinolinkarbonsav
Az 5· példában lairt módon járunk el, Így 26 g raoém savból, 16,2 ml R(+>«»-eetil-benzil-aminból és 4,5 liter otanolból kiindulva 9,5 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja 173-176 °0· innék az anyagnak 3 g-jából 1,4 8 tiszta, óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 139-141 °U.
π -38*98° (o & 2,0, etanol)·
7· példa
N- C5-Fluor-2-nitro-f onil )-metil-ftálimid
4,9 g káliuz-ftálimld 40 ml dimetU-fowaamiddal készített szuszpenziójába keverés közben booeöpögtetjük 6,2 g
5-fluor-a-nitro-bonsil-bromid 20 ml dimetil-formamiddal készített áldatát· Az elegyot 2 órán át 50 °0 hőmérsékleten ke- verjük, majd lehűtjük és viszel felhígítjuk. Szűréssel 7,2 g óla szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 198-200 °Ű.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő as alábbi ve gyűlő teke ti
N- Ociano-2-nitro-f enil >metil-ftállmid,
W· (5-karbamoil-2-nitro-fenil>metil-ftállmid, olvadáspontι 265-267 %
N-(2-®etll-6-nitro-fenil>metll-ftállmid és N*(2-netil*5-nitro-fenil)-metil-ftálinid keveréke, olvadáspontι 100-124 °0, T^(2-4iidroxi-&-nitro-fenll>-metil-ftAlimid, olvadáspont t 245-246 °0,
N- (4-fluor-2-nltro-fenil)-metil-ftállmid, olvadáspontι 176-17» ®0.
8* példa
5-Fluor-2-nitro-benzll-amin
7,1 g N-(5-fluor-2-nitro-f enil >metil-£tálimid 90 ni etanollal készített szuszpenziójához 1,67 ml 85 z*_os hidrazin-hldrátot adunk. A reakcióelegyet 5 érán át forraljuk visssafolyató hűtő alkalmazásával, majd 40 °C~ra lehűtjük. Ezután sósavat adunk hozzá és a keverést további egy órán át folytatjuk ugyantsón a hőmérsékleten* majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot visben felvesszük és as elkülönült szilárd anyagot eldobjuk. As anyalugokat 10 $-os nátriuBb-hidroxiddal kezeljük és dietil-éterrel extrsháljuk. As oldószer lepárlása után 3,5 g cim szerinti vegyületet kapunk vöröses szinü, olajszerű anyag alakjában.
IH (nujol) Ψ (om*1)! 3400, 3300, 1620, 1580, 1515· • · • 25 * hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegy$leteketi
5-ciano-2-nitro-benzil-amin, 5-karbamoil-2-nitro-benzil-amin, olvadásponti 143-145 °O,
2-hidroxi-6-nitro-be nzil-aMnMiidroklorid, olvadáspont i 254-255 °0,
R-metil-6-nitro-benzÍl-amin és 2-metil-3-nitro-benzil-amin keveréke, olaj,
4-fluor-2-nitro-benzil-amin, olaj*
9· példa
W-(2-Witro-benzil)-(endo-3-metil-8-azabicikloí3.2.1] okt-J-il )-karbamát
13»9 g 2-nitro-benzil-amint és 10,17 g trietil-amint feloldunk 60 ml metilén-kloridban és a keletkező oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten belecaöpögtetjük 21»95 8 endo-e-metil-8-azabioikloí3*2»llokt-3-il-klór-formiét-hldroklorid 200 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójába* A sárgaszinü oldatot további 30 percen át keverjük, majd szárazra pároljuk* A maradékot híg sóesvoldatban felvesszük, kiamennyiségü etil-acetáttal mossuk, hig nátrium-hidroxid-oldattel kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk· Az oldószer lepárlása és etanolból való átkiistályositás után 26,1 g cim ssoninti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 143-145 ®0*
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyük letekett K- C5-metil-2-nitro-b«nzil > (endo-8-metll-8-azabicikloí3·2·1Ιokt-3-ilHcarbamát, olaj,
IR (nujol) l? (om*1)! >320, 1710. 1610* 1590* 1520.
- 26 N- (5-aotoxl-2-nltro-benzil > (endo-8-iaatil-8-a»abloiklo (3· 2.11 okt-3-U)-karbaffiát, olvadáspont: 216-218 °0,
Β- (5-klór*-2-nitro-benzil )- (ando-8-met il-8-azabioiklo [ 3· 2 · II okt-3-il)-karbamát-hidTaklorid, olvadáspont: 208-210 °0,
M- (2-nitro-benzil )-l-metil-piperidin-4-karboxainid, olvadáspont: 126-128 °0v
5- (2-nitro-banzil )-l-metil-piperidin-4-acatamid, olvadáspontt
93-95 °0»
N- (2-nitro-benzil )- (1-azabioiklo [ 2. 2· 21 okt-3-il >karbamát, olvadáspont: 112-116 °G,
B- (2-nltro-benzil)- (endo-8-benzil-8~azabiciklo í >· 2.11 okt-3-U)-karbaaiát· olvadáspont: 89-91 °u,
N- (2-nitro-benzll > (endo-8-atil-8-azabioiklo [ 3· 2· II okt-3-il > -karbonát, olvadáspont: 130-1J2 °C,
N- (2-nitro-benzil)- (endo-9-metil-9-azabioiklo [ 3. J.1J nonan-3-il)-karbanát, olaj,
IR (nujol) l? (oaT1)* 5320, 1720-1690, 1610, 1580, 1520,
N- (4-klór-2-nitro-benzil)- (enAo-d-netil-8-azabiolklo I $· 2· 11 okt-3-il)-karbamát-hidroklorid, olvadáspont* 204-206 °C,
N- (5-f 1 uor-2-nitro-be nsil)- (endo-8-nst il-8-a zabioiklo l 3· 2 · 1J okt-5-il)-karbamátt olvadáspont* 115-117 °0,
Tt- [2- (2-nitro-f enil >etil] - (endo-8-nat il-8-a zabioiklo [3.2.11okt->il>kaxbaaát-hidroklorid, olvadáspont* 198-201 °0,
W- (2-nitro-benzil >l-netil-pirrolidin-3-il-4carbaaát, olaj,
IR (nujol) í? (onT1)· 3520, 1710-1690, 1610, 1580, 1520.
N- (5-oiano-2-nitro-be nzil)- (endo-d-netil-8-azabioiklo í 3· 2.11¾ okt-3-ilJ-karbamát,
N-(5-karbamoil-a-nitro-bensil)-(endo-8-ffietil-8-«zabioiklo- 27 l3.2*l]okt-3-ilHcarbemát, olvadáspont i 135-186 °0, N-(4-fluor-2-nítro-be nsil)- (endo-a-metil-8-asabioíklo (3·2·1Ιokt-3*H>akarbaimátl olvadáspont i 120122 °0,
TJ- (a-metil-6-nitro-bensll > (ondo-8-B»til-8-azabiaiklo (3* 2»1J okt-3-il)-karbamÁt és N-(2-<aetil-3-nitro-benzil)-(endo-8-me1il-8-azabioiklo [ 5» 2,11 okt-5-11 )-karbamát-hidroklorid keveréke, olvadáspont: 233^235 °0»
O (2-hidroxi-6-nítro-benzü)- (endo-Ö-iastii-e-asabielkloÍ3.2.1Jokt-3-il)-karbamát, olvadáspont: 68-70 °c,
N- (4,6-diklór-2-nltro-K-anzll >- (endo-8-metil-8-azabioiklo13* 2*1 J okt—J—113-karbsanát,
N- (6-3t£ór-2-nitro-benzil)- (endo-d-metíl-d-asabíalklo í 3· 2.1] okt-3-il>karbe®át-hidroklorid, olvadáspont: 265-267 °C,
N— (2-amino-«-aetíl-be nzil)- (endo-8-iaetil-3-azabioiklo [3.2.11okt-3-ϋ)-karbamát, olvadáspont: 134-136 °C,
N- (2-nUbro-be nsil)- (endo-a-Glklopropil-Bwtil-8-azabíoíkloí3.2*ljakt-3-il>karbamát, olvadáspont: 93-94 °C,
N- (2-nÍtro-benzll)- (endo-8-izopropil-8-azabíolklo £3*2 «11 okt-3-íl)-karbamát, olvadásponti 110-112 °0.
10· példa
K- (2-Mltro-be nsil )-W·- (endo-8-metil-8-asabiolklo13.2.11 ókt-3-il >karbamát
0,39 g nátrium-azid 5 ml viszel készített oldatába keverés közben, szobahőmérsékleten beleosöpögtet jük 1,0 g (2-nitro-fenil>-aeetil-klorid 3 ml aeetónnal készített oldatát. 30 pere múlva szilárd anyag válik ki, amelyet viszel való felhígítás után szűréssel kinyerünk, majd 20 ml kloroformban feloldjuk, ás oldatot magnézium-szulfát fölött meg• 28 szárítjuk, leszűrjük és 50 percen át forraljuk vlsszafclyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldathoz 5 °0 hőmérsékleten hozzáadunk 0,55 g 5-«-amino-Ö-metil-Ö-azabiciklo£5«2.1]oktánt. Egy óra adva a keletkező oldatot szárasra pároljék. Sslllkagélen végzett kronatcgrafálás után (eluálószeri 80i20i2 arányú metilén-klorid - metanol - 52 %-os ammódu»-hidroxid-oldat) 0,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 191-195 °C·
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 2-nitro-benzoil-izodanátból az N-(2-nitro-bensoil>N’-(endo-8~matil-e-azabiciklo[5*2*l]okt-5-il)-karbeDiidot, amelynek az olvadáspontja 217-220 °0.
11. példa
B- (2-Amino-benzil)- (endo-d-metil-8-azabiciklo í J. 2» II < okt-5-il >karbaaát g 0(2-nltro-bensll)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[J.2.1Iokt-5-il>karbaMt 250 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomásom 1,5 g 10 -%-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezek. így a szokásos feldolgozás után 20,65 g da szerinti vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 150152 °0.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket i
B· (2-amlno-5-mstil-benzil)- (endo-8-metil-8-asabidklo £$.2.11okt-5-íl)-karbamát, olvadáspont 123-151 °o,
Β» (a-adno-5-mstoxi-benzil > (endo-8-metll-a-azabiaiklo £ 5· 2.11 okt-5-il)-karbamát, olvadásponti 115*118 °0,
B- (2-amlno-bensd >l-eetil-plporidln-4-il-karboxaald, olvadás- 29 ponti 128-130 °0,
N- (2-smino-benzil )-l-metil-piperidin-4-il-aoet amid, olaj,
IR (nujol) 0 (oaT1)! 1660, 1630, 1550.
N- (2-amino-be mii)- (1-azabioiklo í 2. 2. 21 okt-3-il >-karbamát, olvadásponti 125*128 °G,
K. (2-amino-benzil)-(endo-á-benzil-8-azabiciklo[3« 2.11okt-3-ilHcarbamát, olvadáspont i 129-152 °o,
N- (2-amino-benzil > (endo-8-etil-8-asabioiklo í 3·2.11 okt-3-il > -karbonát, olaj,
N-(2-amino-benzil>(endo-9-metil-9-asabioiklo í3·3·11nonan->il>karbaaát, olvadásponti 105-106 °C,
N-12- (2-amlno-f enil >etil] - (endo-8-met il-8-azabiciklo [ 3* 2.11 okt-3-il)-karbamát, olvadáspont t 145-147 °C,
1*· (2-amino-benzil >l-metil-pirrolidin-3-il-karbamát, olvadáspont i 129-131 °C,
W* (2-amino-5-karbamoil-benzil >- (endo-8-metil-8-azabioikl o13.2.ÍJoJct-3-11 >karbemát, olvadáspont > 1 74-75 ®0, (2-«mino-6-metil-benzil > (endo-d-metil-8-azabioiklo í 3· 2.11 okt-3-il 3-karbamát és 8- (3-amino-2-metil-benzil > (endo-8-metil-8-azabicikloÍ3.2.11okt-3-il>-karbamát keverék·, olvadáspont! 72-74 °C,
N- (2-amlno-6-hidroxl-benzil>- (endo-8-metü-B-azabiciklo[3.2.1Jokt-3-il)-karbamátt olvadáspont! 186-187 °C,
N- (2-amino-benzil )-N·- (endo-8-metil-8-azabioiklo [ 3. 2.11 okt-3-11>karbamid, olvadáspont* 176-178 °G,
W- (2-amino-benzoil >N·- (endo-8-metil-8-azabieiklo (3*2.11 okt-3-il)-karb8®iid-liidroklorid, olvadáspont! 239-240 °C,
F- (2-ámin-o-benzil)- (endo-8-ciklopropil-metil-8-azabiciklo-30Í3*2.1]ókt-3-il>-karbamát, olvadáspont ι 131-132 °0, M— (2-amino-benzll > (endo-8-izop ropil-3-azabiolklo [ 3. 2·11 akt-3-11 )-karbamát, olaj.
12. példa
W- (2-Amino-3-klór-benzll)- (endo-Ő-metil-8-azabicikloí3*2.11 ckt-3-H >karbamát
2,0 g K-(5-klór-2-nitro-benzll)-(endo-a-aietll-a-azablciklo[3«2.11okt-3-il>*karbamát-hidroklorld 40 ml viszel készített oldatát 30 percen át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával 0,87 g vaspor és katalitikus mennyiségű vas(III)-klorld jelenlétében. A lehűlt reakcióelegyet jégre öntjük, 10 >-os nátrinm-hidroxiddal kezeljük, metilétb-kloriddal extraháljuk és magnézium-szulfát fölött aegszáritjuk. Az oldószer lepárlása után 1,43 g óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek as olvadáspontja 15&-13Ö °0.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyülő teketi N- (2»aaino-4-klór-benzil > (ondo-d-motil-d-asabiolMloí 3.2.1] okt-3-il)-karbamát, olvadásponti 160-162 °C,
N- (2-amino-5-fluoj>.benzil)- (ondo-a-motil-8-azabieiklol3· 2.11 okt-3-il>karbamát, olvadáspont» 148-150 °0,
N- (2-amino-5-ciano-benzil)- (endo-d-metll-8-azabiolklo [ 3· 2.11 okt-3-il)-karbamát,
R- (2-asulno-4-fluor-be nzll)- (endo-8-metil-8-azabloiklo í 3· 2.11 okt-3-il>karbamát, olvadáspont» 143*146 °C,
W- (2-amino-4,6-dlklór-bonzll >» (endo-8-aetil-8-azablolklo[3.2.II okt->il )-karbasát, lí-(2-amlno-6-klór-benzil >- (endo-&-metil-8-azabialklo[3*2.11• ·
- 31 okt-3-il)-karbamát, olvadáspont: 165-167 °C·
13· példa
1.2.3.4- Tetx^hidro-2-oxo-3-kinolinkarbonsfiíV-(endo-ö-metil-8-azabioikloí3«2.IIokt-3-il)-észter (1. számú vegyület;
1.2.3.4- Tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonssv 6 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 2,54 g karbonll-diimidazolt és az «legyet 10 percen át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Ezután hozzáadjuk 2,42 g endo-8-®etil-e-azabioikloí3.2.1Joktán-3-ol és 0,048 g nátrium-hidrád 6 ml dimetil-forBiamiddal készített oldatát· A keverést 3 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet eoetsawal semlegesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot hig sósav-oldatban felvesszük és etil-acetáttal mossuk· Ezután a vizes fázist telített nátrium* -karbonát-oldattal kezeljük és a nyersterméket metilén-kloriddal extrabáljuk· Etil-aoetátból 3,7 g tiszta, cim szerinti vegyületet kapunk malelnsavas só alakjában, amelynek az olvadáspontja 195-197 °C.
Elemzési eredmények Ci^i22IÍ203*04H4®4 ösese Sápiét re: talált: Q 60,28 H 6,04 E, N 6,39 számított: 0 61,33 H 6,09 N 6,51 7*·
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyü* leteket: rí— £2— (1Ί’ jN’-dietil-amino )-etilI -1,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarboxamid (2· számú vegyület), olvadáspont: 121-122 °Q >2
Memzési eredmények °χ^25κ2°5 összegképlotrea talált! Q 66,44 %, H 8,16%, W 14,47%l számította 0 66,41 %, fl 8,01 %, N 14,52 %·
1.2.3.4- tetrahldro-2-oxo-3-kinolinkerbonaev- (1-motU-piperldln-4-U)-é8ztor (3· számú vegyület), olvadásponti 154 -156 °0 Elemzési eredmények ^^20^2°3 összegképletrea találta 0 66,71 %, H 7,08 %, N 9,68 %$ számított» 0 66,64 %, H 6,99 %, N 9,72 %·
1.2.3.4- to trahldro-2-oxo-3-kinolinkarbonsefV- í 2- (N,N-dietll-amino)-etilJ-észter, (4· széna vegyület), olvadásponti
92-95 °C
Elemzési eredmények ^1^^22^2^3 összegképletre: találta 0 66,25 %, H 7,65 %, K 9.61 %$ számította 0 66,18 %, H 7,64 %, W 9,65 %·
7-klór-l,2,3,4-tetrabidro-2-oxo-3-klnolinkarbonsav-(1-azabloikloí2.2.2lokt-3-il)-észter (5· számú vegyület)i a hidroklorld só olvadáspontja 244-246 °C
Elemzési eredmények C^pH-i^ClNgOyaoi Összegképletre: találta 0 54,71 %, H 5,57 %, N 7,45 %l számított: a 55,08 %, H 5,42 %, N 7,54 %·
1.2.3.4- tetrahidro-2-oxo-5-kinolinkarbonsav- (ondo-7-metil-7-azablGiklo[2.2.1jheptáö-ésBter (6. száma vegyület); a hidroklorld só olvadáspontja 97-100 °C (liofilizált)
Elemzési eredmények 07^20^2°3*001 összegképletre: találta 0 59,61 %· H 6,29 %» H 8,12 %{ számította 0 60,26 %, H 6,28 %, N 8,52 %.
4-fenil-l,2, 5,4-tetrahidro-2-oxo-5-kinolinkarbonsav- (1-azabiciklo[2-2-21okt-5-il)-észter (7· számú vegyület), olvadáspont: 204-205 °0
Elemzési eredmények C2^24N2°3 összegképletre: talált: 0 73,01 %, H 6,28 N 7,45 számított: 0 73,57 %, H 6,18 N 7,46 %.
14· példa
3-Metil-l ,2,3,4-t etrahidzx>-2-oxo-3-kinolinkar bonsav- (endo-3-metil-8-azabiolkloí3« 2*11okt-3-il)-észter (8· számú vegyület) .
1,5 8 5-metil-l,2,5,4-tetrahidro-2-ojco-5-kinolinkarbonsavat feloldunk 15 ml frissen desztillált tionll-kloridban és az oldatot másfél órán át 40 °C hőmérsékleten melegítjük· Azután a halogénesőssert bensői segítségével csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az igy kapott aavkloridot 30 ml száraz acetonitrilben (OH^OM) feloldjuk és keverés közben, szobahőmérsékleten becsöpögtet jük 1,13 8 endo-8-metil-3-azabiciklo[3,2.11oktán-J-ol és 0,96 g trietil-anin 40 al száraz acetonitrillel készített oldatába· A keverést éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A szokásos feldolgozás után 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk bázis alakjában, amelyből 0,35 8 borkősav sót állítunk elő· Olvadáspont: 101-102 °0 (liofilizálás után)·
Elemzési eredmények ci9H24N2°3’°4H606 ^eszegképletres talált: 0 57,03 H 6,34 %9 W 5,75 számított: C 57,73 H 6,52 Λ, N 5,66
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő as alábbi vegyük leteket!
5-e»til-l,2,3.4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonsav-(l*aaabioiklo[2.2.2Jokt-3-il)-é8zter (9· számú vegyület), a borkősavas só olvadáspontja »70 ®0 (liofilizált)
Elemzési eredmények °iöa22^2°3*°4ii^a6 ösee*eképletroi talált» 0 55.52 H 6,17 Á, N 5.81 zJ{ számitotti 0 56.88 >, H 6.07 /^. 8 6,03 Έ·
3-metll-l ,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3~kinolinkarbonsev- (1-metil-piperidin-3-il)-éazter (10· számú vegyület), a borkősavaa só olvadáspontja 98-100 °0 (liofillzált)
Elemzési eredmények ci^22N2°3*c4ü6°6 ^M^ehépletroi talált! 0 54,93 %, H 6,15 >. * 6,03 számított! 0 55,74 /·, H 6,24 >, N 6,19 %· (+3-3-motil-l, 2,3,4-te trahidro-2-03DO-3-kinolinkarbonsav- (endo-8-metil-3-azabioikloí3*2.1Iokt-3-il)-észter (11· számú vegyület), a bidroklorid só olvadáspontja 228-230 °0
Elemzési eredmények 0χ^24N2°3*ii01 összegképletre i talált! 0 62,36 H 6,95 *, W 7,51 számított! 0 62,54 fi 6,91 Λ, K 7,68 (ed*5 ♦ 21.29 °0 ( o « 1,5, ötanol) (- >3_motil-l ,2,3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbons<v- (endo-8-metil-8-azabioikloÍ3»2.11okt-3-il)-é5Zter (12· számú vegyület), a hidroklorid só olvadáspontja 228-230 °0
Elemzési eredmények összegképletre i talált! 0 62,15 H 6,9* *, * 7,55 számítotti o 62,54 H 6,91 F 7,68 («I*5 - 22,76 ®o (o « 1,5. stand)
1,2-dihldro-2-oxo-3-kinolinkarbonsav- (endo-8-metil-8-azabiolkloí3.2*l]okt-3-il)-ésster (13· számú vegyület), a oitromsava® só olvadáspontja 107-110 °0
Elemzési eredmények Összegképletről talált: C 56,83 /,, Η 5,56 ő, 5·3β >í számított: 0 57»14 %, H 5,59 £, N 5*55*·
3-otil-l ,2,3, 4-t etrahidro-^-ojK>-3-kinolinkarbonssv- (endo-8-metil-8-azabiolklo{3«2«lJakt-5-il)-é8Zter (14· a zámu vegyület), a borkősavas só olvadáspontja 57-59 °0 (liofilizált) Elemzési eredmények C20H26N2°3*04H606 Összegképletre: talált: 0 57»39 %, H 6,51 H 5»59 számított: 0 5#» 52 λ, H 6,55 W 5»68
3-f enil-1, 2, 3,4-tetrahidro-2-oxo-3-kinolinkarbonsEfV- (l-azabJL·oiklol2*2,2]okt->-il)-éflzt®r (15· számú vegyület), olvadáspont: 223-224 ®C
Elemzési eredmények C23H24^2°3 Összegképletre:
talált: 0 73»18 %, H 6,45 7,41 vi számított: 0 73»38 /*» H 6,43 >» 7,44 %·
15· példa , 4-Dihidro-2 (H )-2-oxo-3-kinazolinkarbonsav- (endo-d-metil-e-azabiciklo(3«2*lIokt-3-il)-észter (16. számú vegyület)
22,86 g trüclór-metil-klér-formiát 240 ml metilén-kloriddal készített, 3-6 °G-ra lehűtött oldatához 2,5 éra alatt oseppenként hozzáadjuk 3θ»4 g N-(2-nitro-benzil)-(endo-8-metil-8-azabiaikloÍ5.2.1jokt-3-il)-karbamát és 12,74 g • · *2 *· · 1··· ♦» ·· · · · · * · • · · ··· ·« • · · · · · · ·· · ·· > ·« ·· * 36 trlatil-amin 0,5 liter metllóo-kloriddal készített oldatát.
A keletkező oldatot további egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vizet adunk kossá és a ssexves fáslst eldobjuk· A vises fáslst 10 %-os nátrium-hldroxiddal kezeljük és meti* lén-kloriddal oxferaháljuk. Szárítás után as oldószert bepároljuk, a visszamaradó nyersterméket etanolból hldroklorld só alakjában klkristályosltjuk· Így 30,3 S terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 260 °G fölötti· A ssabad bázis olvadáspontja 175-177 °0.
Elemzési eredmények βχτ^Ι^Ο^ΗΟΙ összegképletre: talált! 0 58,28 %, H 6,36 %, W 11,68 %| számított: 0 58,03 %, H 6,30 %, N U,94 %·
Tömegspektrum ζθ·1·)ι 316 m/β (1UH] +
Hasonlóképpen eljárva Aliit j Λ elő az alábbi vegyülő tékát:
1.4- dihidro-&-metil-2 (H )-2-oxo-3-bin©bolinkarbonsae- (endo-8-Mtil-8-azabioikloí 3« 2.1 jokt-3-11 Mester (17* ssámu vegyület), oltromsavas só olvadáspontja 158-160 °o
Elemzési eredmények összegképletre:
talált! 0 54,72 %, H 6,02 >, H 7,90 %| számított: 0 55*27 %, H 5,99 *», * 8,05 %♦
1.4- dihidro-6-aetoxi*2(H >-a-oxo-5-kinazollnkarbonBsv- (endo-8-metil-8-asabiclkloí>·2.1Jokt-3-ilMester (IS· ssámu vegyület), a hidroklorid só olvadáspontja >260 °0
Elemzési eredmények 0xatt23S3°4*H0i eeew>6bópletrei talált! 0 56,19 %· Η θ·35 E, F 10,90 %i számított: G 56,61 %, H 6,33 %, H 11,00 %.
összegképletrei >
W 13,57%!
N 13,56 %·
6-klór-l, 4-dlhidxo-2 (H )-2-0jco-3-kinazolinkarbonsav- (endo-8*a»til-8-azabioiklo£3»2*lJokt-3-il)-é8zter (19· számú vegyület), J a hldroklorld só olvadáspont ja ^260 °0
Elemzési eredmények Ο^^θΟΙΝ^Ο^’ΗΟΐ összegképletre t talált; 0 52,88 >, H 5*50 /·, N 10,68 %; j számított» 0 52,86 %, H 5,48 ú, » 10,88 %.
3-1 (1-met il-piperidin-4-il >karbonill -1,4-diiiidro-2 (H. )-kinazo‘j lin-2-on (20· számú vegyület), a hidroklorid só olvadáspontja } 243-245 °0
Elemzési eredmények talált; 0 57,64 %, H 6,51 számitott» 0 58,16 %, H 6,51 %·
3-[2- (l-<aetil-piperidin-4-il >aoetil] -l,4-dihldro-2 (H )-kinazolin-2-cn (21· számú vegyület), olvadáspont» 159-161 °0 Elemzési eredmények ^,^21^3¾ öeeeeehópletro!
talált; 0 66,68 %, H 7,39 %, N 14,64 %l számított! 0 66,87 %, H 7,37%, N 14,6«%.
1,4-dihidro-2 (H )-2-oxo-3^inszolinkarbonseív- (1-azabiolklo(2.2.21okt-3-il)-éazter (22* számú vegyület), a malelassv só olvadáspontja U5-U8 °0 Elemzési eredmények °i6ai9lí503*04H404 összegképletre!
talált! 0 57,01 %, M 5,59 N 9,89 %i számított! 0 57,55 %, 8 5,55 /·, 10,07 %·
N-(endo-8-metil-8-ezabioiklo[3«2.1j okt->il )-l,4-dihidro-2(H>-2-oxo-3-kinazolinkarbonsav (23· számú vegyület), a hidroklorid só olvadáspontja >260 °0
- 38Elemzósi eredmények O^^HggK^Og-HOl összegképletre!
talált» 0 57,03 %, H 6,64 %, N 15.81 %;
számított! G 50.19 %· H 6.61 %, V 15.97 %.
1.4- díhidro-2 (H )-2-oxo-3-kinazolinkarbonsav- (endo-9-metil-9-azabíoikloÍ3*3*llnoö->-il)-észter (24· számú vegyület), a hidroklorid só olvadáspontja 220-222 °0
Elemzési eredmények Οχ^231ϊ303*Β0^ összegképletre!
talált» C 50.74%. H 6.65%. N 11,41 %j számított! 0 59.09 %, H 6.61 %, N 11,49 %.
7-klór-l,4-díhídro-2 (h >-2-oxo- 3-kínazolínkarbonsecv- (endo-8-metil-8-azabíoikloí3«2»lIokt-3-il>é6zter (25* számú vegyület), a hidrokloríd sé olvadáspontja >260 °C Elemzési eredmények Ο^^θΟίΝ^Ο^^ΗΰΙ összegképletre! talált! C 51,55 H 5.47 %. N 10,66 számított! 0 52.86 %, fí 5.48 %, Ν’ 10,88 %·
1.4- dihidro-6-fluor-2 (H >2-oxo->-kinazolinkaLj?bonssv- (endo-8-mstil-&-azabioiklo[3.2.1Jokt-3-il>-észter (26· számú vegyület), a hidrokloxid sé olvadáspontja >260 °0
Elemzési eredmények ^1^20^3^39^^ Összegképletre: talált! C 54.96 %, H 5.79 %» N 11.24 számított» 0 55.21 ..0, H 5.72 %, N 11,36
1.4- dih.ldro-4-metil-2 (H >2-oxo-3-kinazolinkarbonsetv- (endo-8-a8til-a-azabioiklQÍ3‘2.1Iokt-3-il)-észter (27* számú vegyület), a hidroklorid só olvadáspontja >260 °0 összegképletre; W 11*30 m W 11,49 >·
- 39 Elemzési eredmények talált; 0 53,73 >, H 6,65 számított; 0 59,09 ;., H 6,61 5, <
1,4-dihidro-2 (H )-2-oxo-3-kinazolinkarbonaeíV- (1-met il-pirrolidin-3-il)-észter (26. számú vegyület), a hidroklorid só (higroszkópoa) olvadáspontja 90-91 °0
Elemzési eredmények G^H^^O^HOl összegképletre i talált; 0 52*90 >, H 6,18 ,4, W 13,24 *;
számított; 0 53,93 . Η 5,32$, K 13,48 M
6-oiano-l, 4-dihidro-2 (H 3-a-oxo-3*-kinazolinkarbonsav- (endo-8-metil-e-azabieiklol>.2.1Jokt-5-il)-észter (29· számú vegyület)
6-karbamoll-l, 4-dihidro-2 (H )-2-o»>-2-kinazolinkarbonsatv- (endo-8-motil-a-azabioikloí 5.2.11 okt-3~il>éazter (30· számú vegyület), olvadáspont; 230-232 °G
Elemzési eredmények 0^^22^4°4 üeese6^öpletre;
talált; Ο 59.Ö3 *· H 6*23 7», W 15*51 t»I számított; 0 60,32 H 6,19 N 15*63 jó·
1,4»dlhidro-7-f 1 uor-2 (H )-2-oxo-3-kinazolinkarbonssv· (endo-8-aetil-d-azabiolklol3*2»l]Qkt-3»il>észter (31· azámu vegyület), a hidxoklorid sé olvadáspontja >260 °G Elemzési eredmények O^pH^gWy^'HOl összegképletről talált; 0 54*76 H 5.79 H 11,29 *1 számítotti 0 55*21 5, H 5,72 %, N 11,36 jS·
1,4-dihidro-2 (H )-&-oxo-3-kinazollnkarbonssv- (ondo-8-benzll-8-azabioiklol3«2«llokt-3_il>-é8ztor (32« számú vegyület)
- 40 a hidroklorid só olvadáspontja 257-258 °0 Elemzési eredmények O23Ü25N3O3*HÖ1 összegképletre! talált! 0 64,62 %, H 6,18%, N 9.71 számított! 0 64,56 %, H 6,12 %, N 9,82 %.
1.4- dlhidro-2 (H )-2-oxo-3-hlnazolinkarbonsav- (endo-8-oiklopropU-metil-d-asabioiklol3*2»lJoikt-3-il Mester (33· számú vegyület), olvadáspont! 184-186 °C
Elemzési eredmények c20^25K3°3 összegképletre! talált! 0 67,46 %, H 7,15 %, N 11,75 %i számit ott! 0 67,58 %· H 7,09 %« 11,82 %.
N— (endo-8-aetll-8-asabiolklo [ 3· 2«1I okt-3-il >l,4-dihidro-2(H)-2,4-di0JK>-3-Minazolinkarbonsav (34· számú vegyülot), a hidroklorid só olvadáspontja 184-185 °C (bomlik) Elemzési eredmények 0ith201?4°3*höí összegképletről talált! C 55.07 %, H 5,82 %, N 15,18 %i számított! Ο 55.97 %. H 5.80 %, N 15.36 %·
5-klóx>»1.4-dihidro-2 (H )-2-oxo-3-kinasolinkarbonsav- (endo-8-metil-8-azabioikloí3»2.11okt-3-il>-észter (35· számú ve gyű· let), a hidroklorid só olvadáspontja >260 °0 Elemzési eredmények Ο^^^ί^ΟΙΝ^Ο^’ΗαΙ összegképletre i talált! 0 52.67 %. H 5.47 %. N 10,83 %i számított! 0 52.86 %, H 5,48 %, N 10,88 %.
1.4- dihidro-5-metil-2 (H >2-oxo-3-kinatolinkarbonsav- (endo-8-metil-8-azabicikloÍ3»2»llokt-3-il^észter (36· számú vegyttlot), a hidroklorid só olvadáspontja >260 °0
·· • ••e ·· ··
e e • • e • e
• · ··· e· ee
• < • • · • ·
·* •et • e ··
Elemzési eredmények Ο^βΕ^^Ν^Ο^ΉΟΐ összegképletrea találta 0 58,53 H 6,67 a, 11,38 %i számította C 59,09 Μ» H 6,61 M, N 11,49
5,7-diklór-l, 4-dihidro-2 (H >2-ox»-3-kinaSolinkarbonsev- (endo-8-setil-8->azabioiklo(3«2«lJ okt-3-11 >ésster (37· számú vegyület)
1.4- dihidro-5-hldroxi-2 (H >2-oxo-3-kinazolinkarbonsav- (endo-8-®etil-8-azabioiklo í 3« 2.1J okt-3-il >ésster (38· számú vegyülöd), a hldroklorid só olvadáspontja >260 °0
Elemzési eredmények Οχρ^^Ο^ΗΟΙ összogképletrea találta 0 54,72 M, H 5,97 M, W 10,98 Mi számítotti o 55,51 Μ, H 6,0? Λ» N 11,42 %·
1.4- diiLldro-2 (H >2-oxo-3-kinazolinkarbonsav- (ondo-8-izopropil-8-azabioikloí3«2.1Iokt->>il)-észter (39· számú vegyület), s hldroklorid só olvadáspontja 265-266 °0
Elemzési eredmények összegképletre!
találta 0 59»9O Μ, H 6,97 Μ, N 10,98 Ml számította 0 60,07 Μ, H 6,90 M, 11,06 M·
2,3,4,5-t»otrahidro-a-oxo-l (H >l,3-bonzodiazepin-3-karbonssv-(endo-8-m6til-3-azabioiklo£3»2»l]okt-5-il)-észter (40· számú vegyület), olvadáspont a 144-145
Elemzési eredmények 018^23^3^3 ^MM8^pltürea találta C 65,33 Μ, H 7,09 Μ, N 12,67 Ml számította 0 65,63 Μ, H 7,04 Μ, N 12,76 M·
1.4- dihidro-2 (n >2-oxo-3-*klnazolinkarbonssv- (ondo-8-etil-8-azabioiklo£3«2«llokt-3-il>-ésator (41· számú vegyület), a • 4 ··
- 42 hidroklorid só olvadáspontja > 260 °0
Elenoési eredmények összegképletre!
talált! C 58,88 H 6,64 %, H 11,34 M számított! 0 59,09 ;s, H 6,61 N U,49 7*·
16. példa l,2,3,4-^etrahidrokinolin-3-[ (1-metil-piperidin-4~il)-karbonilI-2-on (42· számú vegyület)
1,87 g l,2,3,4-tetrahidrokinolln-2-ont 50 ml ázássá tetrahldrofuránban feloldunk és az oldatot -70 °0-ra hütjük. Keverés közben ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 10,2 ml 2,5 n, hexánnal készített 4-butil-litium-oldatot, majd a reakcióelegyet hagyjuk -15 °0-ra felmelegedni és 20 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakoióelegyet újra -70 °o-ra hütjük és cseppenként hozzáadjuk 2 g l-metil-pjperidin-4-karbonsav-etilészter 5 «1 tótrahidrofuránnal készített oldatát· Ezután a reakoióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és a keverést 2 érén át folytatjuk· Ezt követően a reakciót vízzel leállítjuk, a reakció* elegyet megesvanyitjuk és etil-aoetáttal mossuk· A terméket nátrium-karbonáttal való kezelés után etil-aoetáttal estrahál* juk. Így 0,34 g terméket kapunk, amelyet izopropiléter és izopropanol elegyéből kristályosítunk· Olvadáspont! 159-161 °0. Elemzési eredmények 0χ^20Ν2°2 Öaöae8hépletrei talált! 0 70,54 Λ, H 7,40 %, N 10,26 számitotti 0 70,56 H 7,40 /ά, N 10,28 %·
XB (nujol) V> (cm*1)! >200, 1705, 1670, 1595·
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet i
1.2.3.4- tetrshidrokiiwlin-a· ((l-metil-piperidln-3-il >kaxbonilI-2-on (43· számú vegyület), olvadáspont! 170-172 °0. Elemsési eredmények GxgK^o&pg ö®8*eképlotrei talált! 0 70,46 %, H 7,46 %, K 10,26 számított! 0 70,56 /&, H 7,40 e, H 10,28 *·
IB (nujol) V* (aaT1)» >200, 1710, 1670, 1595·
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő diizopropil-amiddal (UU) és (endo-8-metil-8-azabíaikloÍ3»2.1Jokt-3-il>*klór-foxmiát-bldxokloriddal a* alábbi vegyületet!
X · 3,4,5-tetrahidro-2-oxx>-2 (H )-l-benzazepin-3-karbonssv- (endo-8-metll-S-azabioiklo(3*2.11 okt-3-il)-é sztárt (44. számú vegyület ), a oitromsavas só olvadáspontja 105-110 °0.
Elemzési eredmények 0χ5Η24Ν203*0Λ07 öeeM6képletrei talált! 0 >7,14 ζ·, H 6,31 %, R 5,19 4i számított i 0 57,69 H 6,20 /i, N 5,38 %·
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő nátrium-nidríddel diaetil-fozmanidban az alábbi vegyületeket!
1.4- dihidro-2 (H >2,4-dioxo-5-kinazollnkarbonBSV- (endo-8-netil-8-azabicikloí3.2.1iokt-3-il)-é8Zter (45· számú vegyület), olvadáspont! 181-183 °0
Elemzési eredmények ^,7^9^564 összegképletre i talált: 0 61,73 >, H 5,89 /·>, N 12,56 %1 számítotti 0 62,04 H 5,81 N 12,76 %.
IR (nujol) (onT1)! 1780, 1725, 1680.
1.4- dihldro-2 (H )-2-oxo-3kinazolinkafrbonsav- (endo-8-metil-8-azabiolkloÍ3»2.1Iokt-3-il)-é8zter (16. számú vegyület), olvadáspont! 175-177 ®G
- 44 klemsési eredmények °17^22^3°5 összegképletre:
találta 0 64,51%, B 6,73%, N 13,21%;
számított, a 64,74 %, B 6,71 %, N 13,35 %»
1,4-dihidro-2 (H )-2-oxo-3-kinazolinkarbonsev- (1-azabicikloí2.2.2]okt-3-il)-éBZter (22· számú vegyület), olvadáspont 152-154 °G.
Elemzési eredmények összegképletre:
talált! 0 63,61 %, H 6,34 %, N 13,91 %l számított: 0 63,77 %, H 6,56 %, n 13,95 %♦
17· Példa
1,4-Dihidro-2 (H )-2-oxo-3-kinazolinkarboasav- (endo-8-metil-ö-azabioiklo í 3.2.1J okt-3-il )-é8Ster-metil-bromid (46· számú vegyület) «1 eceten és 15 ml 2 a, dietll-éterrel készített metil-bromid-oldat elegyében 0 °C hőmérsékleten oseppenként hozzáadjuk 0,5 g l,4*dihidro-2(H)-2-oxo-5-kinazolinkarbonsav-(endo-e-metll-8-aBabiaiklo£5.2.1Jokt-3-ll>észter 15 ml aoo* tonnái készített oldatát· A reakcióelegyet ezután lezárjuk és 20 érán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk· Az oldószer lepárlásával kapott nyersterméket etanolból átkristályosltjuk. így 0,3 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 260 °G fölötti.
Momzési eredmények θιβ^24ΒΓ^3^3 összegeépletre:
találta 0 52,44 %, H 5,67 %, N 10,14 %, Br 19,00 számított: 0 52,69 %· B 5,69 B 10,24 %, Br 19,47
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyük leteketa , 4-dihldro-2 (H )-a~oxo-3-kinazollnkarbonsav- (endo-a-izopropil-8-azabioiklo( 3*2.1] okt-3-11 )-é8Zter-aetil-broBÜLd (47· ssána vegyület), olvadáspont» 259-261 °G
Elemzési eredmények ^20^8^^3^3 összegképletre» talált» 0 54,22 >, H 6,46 %, N 9,45 M számított» 0 54,79 %· H 6,44 %* N 9,59 %·
1.4- dihidro-2(H)-2-oxo-3-kinazolinkarbonssv- (endo-8-olklopropil-mtil-8-asabioiklo(3.2.1] okt-3-11 >ésster-metil-bromid (48. szám vegyület), olvadáspont» 169-172 °G elemzési eredmények θ21Η28ΒΓΝ3°3 öoosegképletre» talált» 0 55*23 %· H 6,28 >, N 9*19 M számított» a 56,00 %, H 6,27 %* N 9*30 %·
1.4- dihidro-2 (H )-2-os>-3-kinazolinkarbonBa(V- (endo-8-metil-8-azabioiklo (3.2.11 okt-3-11 )-észtor-oikloprQpil-metil-brosiid (49· szám vegyület), olvadáspont» 257-250 °0
Elemzési eredmények 021^28^^3^3 összegképletre» talált» 0 55*48 %, H 6,28%, N 9,17%) számított» 0 56,00 %, H 6,27 %* N 9,33 %.
1,4-dihidro-2 (H )-2-oxo-3~kinazolinkarbonsav- (endo-8-ot il-8-azabioiklo £3.2.11 okt-3-il )-észtexMnstil-broiaid (50· számú vegyület), olvadáspont» 250-252 °0
Elemzési eredmények °i9H26BrN3°3 öoszogképlotro» talált» 0 53*19 %. H 6,22 %, N 9*63 %) számított» 0 53*78 %· H 6,18 %, N 9,90 %.
1,4-dihidro-2 (H >2-oxo-3-kinazolinkarbons«v- (endo-&*mstil-d-azabloiklo(3.2.1]okt->-il)-észter—Atll-bromld (51. számú vegyület), olvadáspont >260 °C
- 46 Elemzési eredmények 0^2$**összegképletre: táléit: 0 53.73%» H 6.25 %· N 9.76 %l ssámitott: 0 53.76 %, H 6,18 %, K 9.90 %« l,4-dihidro-2 (H )-2-oxo->kinasolii8Larbonsav- (endo-d-bensil-8-asabisáklo(5«2«l]&t-3-ilMsstsr-aelLál-bremid (52· számú vegyület), olvadáspont: 212-214 °0
Elemzési eredmények C^HggBzff^ összegképletre: talált: 0 59.01 %, H 5.76 %. N 8,56 Λ;
ssámitott: 0 59.26 %, Η 5.80%, H 6,64%·
16« példa l,4-Dihidro-l-metil-2(u)-a-oxo-3-kinasolinkarbonaav-(ondo-8-metil-8-azabiolklo[3«2*lIökt-3-il)-észter (53· számú vegyület)
0,5 6 1.4-dihidro-2(h)-2-oxo-3-kinazolinkarbons<v-(endo-a-metil-8-asabioikloí 3* 2*lIokt-3-il Mester száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten oseppenként hozzáadunk 0,048 g nátrium-hidrádét 80 %-os, olajjal kéasátett diszperzió alakjában· á gázfejlődés megszűnésekor a reakoiéolegyhez 0,1 ml metil-jodidot adunk és az elegyet 1 érán át keverjük· ás oldószer lepárlása után a maradékot viz éa metilén-klorid elogyébon felvesszük és a szerves fázisból a nyersterméket kinyerjük· Vékonyrétegkromatográfiás tisztítás után (szilikagél, eluálósser: 90:10:1 arányú metilén-klorid - metanol - 32 A-os ammónium-hidroxid elegy) 0,12 g óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 110-112 °0.
♦7
Elemzési eredmények 6^^25^5^5 összegképletre 1 találta 0 65,02 %, Η 7,06%, N 12,49%l szánitotts 0 65,65 %, H 7,04 %, N 12,76 %·
19· példa
1,4-£ihidro-4~hidraxl-2 (H >2-oxo-3-klnazolinkarbonsav- (endo-8>*metil-d-asab ioiklo [ 3· 2 · II okt-3-il >észtor (54 · széna vegyület)
3,45 g l,4-dihídro-2(H)-2-oxo-3-kinasolinkarbonBev- (ondo-8-motíl-8-azab ioiklo 1?· 2.11 okt-3-il ^ézzter-hidroklorid 100 ml vízzel készített oldatának a pH-értékét telített nátrium-karbonát-oldatcbászáadásával 7-ro állítják· á reakoíóology aljára 3,1 8 kálium-pormanganát 100 ml vízzel készített oldatát vezetjük be lassú ütemben, miközben as elegy pti-ját 0,1 n kénsav-oldat fokozatos hozzáadásával 7-es értéken tartjuk· 81 ni kálium-pormanganát oldat hozzáadásakor vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag eltűnt·
A reakcióelegyet leszűrjük· 10 %-os nátrium-hidroxíddal kezeljük és etil-acetáttal extraháljhk. Szárítás után a szerves fázis maradékát etil-aoetáttal kristályosítjuk· így 1,55 8 sín szerinti vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 178-180 °0.
Elemzési eredmények ^17^21^3^4 összegképletre s talált! 0 61,47 %, H 6,48 λ, N 12,65 számított 1 0 61,62 %, H 6,39 %, F 12,68 ,%·
Hasonlóképpen eljárva állítják elő as alábbi vegyületeket 1 • ·
1,4-dihidxo-7-fluor-4-hidTO3EL-2 (h )-2-ozo~5-kinazolinkarbonsav- (endo-8-metil-8-azabioiklo [5-2-11 okt-5-il >ésster (55· száau vegyület), olvadáspontt 169-170 °C
Elemzési eredmények ^17^20^5^4 ö**zegképletret talált» 0 58,05.4, H 5,81 λ, N 11,84 M számított 1 0 58,45 H 5,77 a, N 12,0$ Λ·
W- (endo-8-metil*8-azabioiklo [ $· 2.11 ókt-5-il >1,4-dihidro-4-b±droxi-2(H)-2-oxx>-5-*kinazolinkarboxanid (56· száau vegyület), olvadáspont 1 150152 °0 elemzési eredmények öi7íi22í74O5 ö»»®d8Bépletrei talált! 0 61,45 >· H 6,77 /·, N 16,84 ,4;
számit Ott! C 61,80 H 6,71 4, N 16,96 ;4,
20. példa
1,4-Dihidro-2(H 5-2-kinazolinkarbonsav-(endo-8-asabioiklol5.2·!]okt-5-il)-észter (57· számú vegyület)
0,4 g l,4-dihidro-2 (M >2-0300-5-kinazolinkarbonsav- (endo-8-bensll-d-azabiolklo £$·2·11 okt-5-il )-észter-hidroklorid 10 al etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 0,04 g 10 %-os, aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük· A szokásos feldolgozással 0,25 g da szerinti vegyületet kzpunk· A hidroklorid só olvadáspontja 260 °0 fölötti·
Elemzési eredmények G^gH^NjO^HCl összegképletre t talált! 0 55.81 /h H 6,04 /4, N 12,24 számított1 0 56,89 >, H 5*97 í. N 12,44 £·
21* példa
1,4-Dihidro-2 (H )-2-oxo-3-kinazolinkar bonsav- (endo-8-amidino-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-é6zter (58. számú vegyület )
0,6 g l,4-dihidro-2(H)-2-oxo-3-kinazolinkarbonsaV-(endo-8-asabiaiklo[3·2.11okt-3-il>észter-hidroklorid, 0,15 g oián^amid és 0,07 g viz elegyét a d<ii8 melegítjük 130140 °0 hőmérsékleten, amíg a folyékony masssa meg nem szilárdul. A lehűtött reakcióelegyet forró etanolban felvesszük és az oldhatatlan anyagot eldobjuk. Az anyaiugokat szárazra pároljuk és kromatográfiás utón 0,21 g óim szerinti vegyületet kapunk (el uáló szert 90i5i5 arányú n-butanol - viz - ecetsav elegy)· A hidreklorid só olvadáspontja 7075 °0 (liofilizálás után)·
Elemtési eredmények 012H21N5°3*H°1 összegképletrei talált;
53,61 %, H 5,87 %,
1T 18,33 %♦ 01 9·21 számított! 0 53,75 ^» H 5,84
N 18,44 %, 01 9,33 %·
22. példa
1,4—Dihiclro—2 (H )-2-oxo-3-kinazolinkarbonsav- (endo-8-(imino-metil)-8-azabioiklo[3.2.1]okt-3-il)-észter (59· számú vegyület)
0,5 g l,4-dihidro-2(H >2-oxo-3-kinazolinkarbonsav-
- (endo-3-azabioiklo [ 3· 2.1] okt-3-il )-észter 5 ml metilén-klorid és 5 ml etanol elegyével készített oldatához 0,22 g etil-formimidát-hidrokloridot adunk· A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket eltávolítjuk. Kromatográfiás utón (eluálószeri 80:10:10 arányú izopropanol-
- viz - ecetsav elegy) 0,13 g tiszta, óim szerinti vegyületet kapunk· A hidroklorid só olvadáspontja 7073 0 (lidfilizá-
-50lás után).
Elemzési eredmények Ο^^Ε^θΝ^Ο^ΗΟΙ összegképletre!
talált! 0 55,13%, H 5,91%, N 15,07%, 01 9,51 ,%l számított! 0 55,97 %, H 5,80 %, N 15,36 %, 01 9,72 %.
23· Példa
1.4— Dihidro-2 (H )-2-tioxo-3-kinazolinkarbonssv- (endo-8-metil-8-azabioiklo[3.2.11okt-3-il)-éezter (60. számú vegyület)
0,6 ml tlofősegén 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten oseppenként hozzáadjuk 2,0 g N-(2-nitro-benzil)-(endo-8-m6til-8-azabloikloÍ3.2.1Iokt-3-il)-karbamát és 1,2 ml trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát. 10 perc múlva szilárd anyag válik ki. A keverést további egy órán át folytatjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és 5 ml 1,2-diklór-benzolban szusspendáljük. A szuszpenziót 15 percen át 160-170 °0 hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a szilárd anyagot ugyanazzal az oldószerrel eldörzsöljük és szűréssel kinyerjük. Aoetonltrillel végzett kristályosítással 0,28 g tiszta, óim szerinti vegyületet kapunk hidroklorid só alakjában, amelynek olvadáspontja 224—225 °0 (bomlás).
Elemzési eredmények Gj.^Hg^NjOgS^iOl összegképletre!
talált! 0 55,47 %, H 6,05 %, * 11,34 %, S 8,64 %l számított! 0 55,50 %, Η 6,03 %, N 11,42 %, S 8,72 %·
24. példa
1.4- Dihidro-3(H 3-2,1,3-benzotiadiazin-3-karbonsev-(endo-8-metil-8-azabiolklo£3·2.11okt-3-ilMszte*-2,2-dioxld (62. számú vegyület)
- 51 1,0 g Tí-(2-nltro-bensil>(endo-8-aetil-8-asabioiklo[3*2*lIokt-5-ilMarbamát és 0,42 g tristil-amin 1> ml száraz natUán-klorlddal késsitett oldatáhos keverés kösben, szobahőmérsékleten oseppenként hozzáadunk 0,23 ®1 ssulfinll-kloridot 5 ml száras metilén-klorldban· A reakolóelegy megsötétedlk és kismennyiségü gumiszerü anyag válik ki· 30 pere múlva a keverést Xeálüt juk és a szerves fázist szárasra pároljuk· A maradékot visben felvesszük és as oldat ph-ját telített nátri* um*karbonát-oldattal 8,5-ra állítjuk· A nyersterméket etll-aoet át tál extraháljuk és szlllkagéíen való kromatografálásaal tisztítja (eluálóssort 70:30»3 arányú metilén-klorid - metanol - 32 %-os ammónium-hldroxid elegy)· Az eluálóazer elpárologtatásával 0,1 g tiszta, óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspont 155-160 °0.
Elenuzéai eredmények 0χ^21^3°48 összegképletre: talált» 0 54,27 Ε, H 6,04 %, N 11,54 %-l számított» 0 54,68 %, H 6,02 Ε, K 11,96 %·
25· példa
Endo-3-ί CL,4-dihidro-2 (H >2-oxo-3-klnazolin->»il > -karbonll-oxil -d-metil-8-asablolklo £ 3· 2» II ok tán-8-οχΜ (65· számú vegyület)
2,7 g l,4-dlhldro-2(H)-2-oxo-3-kinasolinkarbon8ev-(endo-d-metil-8-asábiaikloí3»2»lIokt-3-il Meztor és 2,5 g 35 %-os bldrogén-peroxid 45 ml 75 %-os etanollal készített keverékét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 napon át állni hagyjuk· Ezután nátrium-szulfitot adunk hozzá olyan mennyiségben, hogy peroxid már ne legyen jelen, majd vizet adunk hozzá és a keletkező tejsserü oldatot metilén-kloriddal * V
mossuk· a visos fázist szárasra pároljuk és a óim szarinti vegyületet sslUkagélen végsott kromatografálásmal (eluálószórt 80t20i2 arányú metilén-klorid - metanol - 32 >os ammónium-hidroxid-oldat elegy) tisztítjuk és aootonból átkristályosítjuk· Így 60 mg tiszta, óim szerinti vegyületet kapunk, amelynek as olvadáspontja 136-140 °C.
Elemzési eredmények C12li21N304*^2° összegképletről talált: 0 55.11 H 6,98 %, W 10,90 számított: o 52,96 *>. H 7,06 %, N 10,90 %·
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő as alábbi vegyülő tokét t
1,4-dihidro-5 (H >2,1, 3-benzotiadiazin-3-karbonsav- (endo-8-oetil-8-azabiaiklo[3«2«llokt-3-il>észter-2-oxid (61· ssámu vegyület)
6-klór-l, 4-díhidro-3 (H >2,1,3-bonzot íadiazin-3-karbonsav-
- (endo-a-metil-8-azabioiklo [ 3· 2·1Ι okt-3-il )-észter-2-oxid (63· számú vegyület)
6-klór-l ,4-dihidro-3 (H >2,1,3-bensotiadiazin-3-karbonsav-
- (öndo-8-iaetil-8-azabioiklo[ 3« 2.11 okt-3-il >ésster-2,2-dioxíd (64· számú vegyület)
A gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.
26« példa
Hatóanyag 10 mg
laktól 207 mg
busakeményitő 30 mg
magnézium-sstearát 5 mg
Előállitásmód
A hatóanyagot, laktózt és busakemé nyitót összekeverjük éa viszel homogénen megnedveeltjük. a nedv·» zutsezát át szitáljuk, tálcás száritón megszáritjuk, a keveréket újra átszitáljuk és hozzáadjuk a magnéziumHzztearátot· Ezután a keveréket 2$O mg tömegű tablettákká sajtoljuk· Mindegyik tab letta 10 mg hatóanyagot tartalmas·
27· példa
Kapszulák
Hatóanyag laktós magnózioa-sztearát
Elóállitásmód mg
188 mg mg
A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal, a keveréket átszitáljuk ée homogenizáljuk. A kapott keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük (kapszulánként 200 mg-ot), mindegyik kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmas·
28· példa ^ínpul lÁlr
Hatóanyag 2 mg nátriuto-klorid 9 mg
Elóállitásmód
A hatóanyagot és a nátxlum-kloridot megfelelő menynyiségü injekoiókéazitéahez alkalmas vizben feloldjuk. A kapott oldatot szűrjük és steril körülmények között ampullákba töltjük·
··»· ·« • a
29· Példa
Végbélkúpok
Hatóanyag 25 mg félasintetlkua zsiracv-glioeridek 1175 ag alőál látásmód
A félskictotikus ssirssv-glloerldaket megolvasztjuk, hozzáadjuk a hatóanyagot éa hősegenlzáljük. A masszát megfelelő hőmérsékletre htttjük, majd 1200 mg-os kúpok készítésére alkalmas kip-formákba töltjük. Az egyes kúpok 25 mg hatóanyagot tartalmaznak.
50. példa
Orális beadásra alkalmas cseppek
Hatóanyag csorbít propilén-glikol citromos?
nátrium-citrát ionmentes víz
Blőállitásimód «β
550 mg
200 mg mg «6 ad lil
A hatóanyagot, oitromsavat és nátrium-cltrátot feloldjuk megfelelő mennyiségű víz és propilén-glikol ele gyében · Hozzáadjuk a azorbitot és az oldatot leszűrjük. Az oldat 1 % hatóanyagot tartalmaz éa megfelelő osepegtetővel adjuk be.

Claims (15)

  1. szabadalmi igénypontok
    1· Eljárás (I) általános képlet# vegyületek, azok optikai izomer jelnek· tautomer formáinak és azok keverékeinek, valamint savaddíciós sóinak, belső sóinak vagy kvátér né r származékainak az előállítására - a képletben hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsöpörtot jelent*
    Ηχ és Bg hidrogénatomot, halogénatomot· 1-6 szénatomos alkilcsoport ot, 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot, 1-6 szénatomos alkoxl-karbonil-asoportot, hidroxilcsoportot, nitrocsoportot, cianoosoportot, karbamoilcsoportot, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilosoporttal lehet helyettesítve, aminocsoportot, amely adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoport tál lehet helyettesítve· 1-6 szénatomos aoil-amino-csoportot, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil* -amino-csoportot, 1—6 szénatomos alkil-szulfinil—osöpörtot, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot vagy 1-6 szénatomos acilcsoportot képvisel· hidrogénatomot· 1-6 szénatomos alK.il csoportot, árucsoportot vagy aralkilcsoportot jelent vagy hiányozhat Is» jelentése csoport, nitrogénatomot jelent, ha az R csoport hiányzik és B és D között egysasses kötés van vagy pedig • · ·
    - 56 szénatomot jelent.
    v X
    D jelentése ,00, -Ch,-GHO-, o csoport, ha £ z ^R5
    B és D között egyszeres kötés van, vagy pedig jeI lentése G-R csoport, ha B és D között kettős <1 kötés van,
    R^ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, árucsoportot, aralkilcsoportot, hidroxilaaoportot, 1-4 szénatomos alkoxiceoportot és
    R~ hidrogénatomot képvisel,
    X oxigénatomot vagy csoportot jelent vagy hiányzik és
    Y a), b) vagy c) általános képletű bázikus csoport, «selyben n értéke 2 vagy 5.
    p értéke 0 vagy 1 és a két index azonos vagy eltérő, q értéke 0, 2 vagy 3,
    R6 és R? azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy aralkilcsoportot jelent vagy ha R? Hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Ηθ -CsN-R általános képletű csoportot is jelent»8 hét, amelyben RQ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminoosöpört azzal jellemezve , hogy egy (II) általános képletei vegyületet, amelyet előzőleg aktiválószeroftl (IV) álta• ·
    - 57 lános képletű, reakcióképes származékká alakítottunk - ahol M lítium-, nátrium- vagy káliumatom és R, R^, Hg, R^, a, B és D a fenti jelentésű - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X éa X a fenti jelentésű és Q kilépő osoportot jelent - protonmentes oldószerben, -50 és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
  2. 2. Az 1· igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve , hogy az aktiválószer n-butil-litium, lítium-düzopropil-amid vagy nátrium—hidrid.
  3. 3· Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy kiindulási anyagként olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmasunk, amelynek a képletében a kilépő csoport klóratom, metoxi- vagy etoxiosoport.
  4. 4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és ások
    1. igénypontban szereplő származékainak az előállítására - a képletben Bt, %, R2, R3, A, B, D, X és X as 1· igénypontban megadott jelentésű azzal jellemezve , hogy ha B ssénatom és X oxigénatom vagy ^N-R csoport, egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek a képletében R, Rg, Ry A és D as 1. igénypontban megadott jelentésű és Q hidroxilcsoport vagy bármilyen, a 3· igénypontban megadott csoport - (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében x éa X as 1· igénypontban megadott jelentésű.
  5. 5· A 4· igénypont szerinti el^járás, aszal jel lemesve , hogy ha olyan (V) általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelynek a képletében Q hidroxilcsoportot jelent, a reagáltatást közömbös, protonmentes oldó*
    - - ’ - Τ V V w « • · · ··· ·· ·· • · · ·····
    - 58 szexben és megfelelő kondonsálóssor és adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük·
  6. 6* A 4« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy ha olyan (V) általános képletű kiindulási anyagot használunk, amelynek a képletében q klótatomot jelent, a reagáltatást közömbös, protonmentes oldószer» ben, adott esetben szewes vagy szervetlen aavakoeptor jelenlétében, -10 °0 és a választott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük·
  7. 7· A 4· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha olyan (V) általános képletű kiindulási anyagot használunk, melynek a képletében q metoxivagy otoxiesoportot jelont, a reagáltatást közömbös, a képződött, QOH általános képletű alkohol azeotrop formájában való eltávolítására alkalmas oldószerben végezzük, adott esetben katalizátor jelenlétében·
  8. 8· A 4· igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy ha X oxigénatom, a (VI) általános képletű vegyületet reakcióképes származéka alakjában reágálta tjük, 0 °G és 80 °0 közötti hőmérsékleten·
  9. 9· Eljárás (I) általános képletű vegyületek és azok 1· igénypontban szereplő származékainak az előállítására - a képletben R, R^» Rg, R^, A, B, D, X és ϊ az 1· igénypontban megadott jelentésű -, azzal jellemezve , hogy ha B nitrogénatom, R hidrogánatom és az csoport hiányzik, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rl· S2’ x ös I az 1· igénypontban megadott jelentésű (Vili) általános képletű vogyülettel reagáltatunk - a képlet• · · ··» ben és <^2 asonos vagy eltérő kilépő csoportot jelent protonmentes oldószerben és adott esetben savakoeptor jelenlétében, 20 °0 és 100 °C közötti hőmérsékleten·
  10. 10· A 9· igénypont szerinti eljárás, ássál jellemezve , hogyfxLyan (Vili) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek a képletében a kilépő csoport klóratom, etoxiesoport, fenoxicsoport, triklór-oetoxO-osoport vagy imidasolilcsoport·
  11. 11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (X) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek a képletében X endo-ö-metil-e-azabioikloí3.2.1Iokt-3-il-csoport vagy ondo-9-motil-9-azabioikloI 3*2*1 jokt-3-il-ceoport, B nitrogénatom, R hidrogénatom, az R^ csoport hiányzik, a B-D kötés egyes kötés és R^, Rg, B és X as 1· igénypontban megadott jelentésű, aszal jellemezv e , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk·
  12. 12· Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható sóinak az előállítására, aszal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmaztak·
  13. 13· A 12. igénypont őaorlnti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával sósavval, hidrogén-bromiddal, oitromsawsl, borkősawal vagy benzolssulfonsawal alkotott sót állítunk elé·
  14. 14* As elésé igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    1,4-dihídro-2 (H >2-oxo-3-kinasolin-kaTbonsafV- (ondo-3-metil-
    0· ·· • 60-ő-azabiciklo (3· 2·11 okt-J-il >ésster, N- (ando-d-nat il-&-azabioiklo I3· 2· 11 okt-3-il >1 ,4-dihidro-2 (H > -2-cxo-kinazolin->-karboxamid* i
    7-klór-l ,4-dihidro-2 (H >2-oxo-3-kinazolin-karbonsrr- (endo-ö- ! -metil-3-azabioiklo í 3· 2· ÍJ okt-3-il )-észter,
    1,4-dihidro-6-f luor-2 (H )-2-oxo-3-kinasolin-karbonsev- (endo-Ö-metil-8-azabioiklo í 3.2.11okt-J-il J-észter,
    1 ,4-dihidro-4-hidroxi-2 (n )-2-oxo-3-klnazolin-karbonsav-(endo-d-metil-ő-azabioiklo (3· 2· 11 okt-3-il >-észter ée azok fiziológiásán elfogadható eavaddiclós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk·
  15. 15« kijárás gyógyászati készítmények előállítására, J azzal jellemezve, hogy az előzó igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy azok 1· igénypontban megadott származókéit a képletben R, R^, Rg, Rj, A, B, D, X és X az 1« igénypontban megadott jelentésű - a gyógymzoxkéssltésbon szokásos módon egy vagy több segédanyaggal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
HU90671A 1989-02-06 1990-02-05 Process for producing fusionated benzene-rings and nitrogen atoms containing heterocyclic compounds HUT54118A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8919316A IT1228293B (it) 1989-02-06 1989-02-06 Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU900671D0 HU900671D0 (en) 1990-04-28
HUT54118A true HUT54118A (en) 1991-01-28

Family

ID=11156671

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90671A HUT54118A (en) 1989-02-06 1990-02-05 Process for producing fusionated benzene-rings and nitrogen atoms containing heterocyclic compounds
HU94P/P00048P HU210348A9 (en) 1989-02-06 1994-11-21 Benzofused-n-containing heterocycle derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU94P/P00048P HU210348A9 (en) 1989-02-06 1994-11-21 Benzofused-n-containing heterocycle derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5106851A (hu)
EP (1) EP0382687B1 (hu)
JP (1) JPH03197462A (hu)
KR (1) KR900012919A (hu)
AT (1) ATE132140T1 (hu)
AU (1) AU623733B2 (hu)
CA (1) CA2009300A1 (hu)
CZ (1) CZ277886B6 (hu)
DE (1) DE69024381T2 (hu)
DK (1) DK0382687T3 (hu)
ES (1) ES2081966T3 (hu)
FI (1) FI96686C (hu)
GR (1) GR3018549T3 (hu)
HU (2) HUT54118A (hu)
IL (1) IL93257A (hu)
IT (1) IT1228293B (hu)
MX (1) MX19368A (hu)
NO (1) NO173500C (hu)
PL (1) PL162682B1 (hu)
PT (1) PT93066B (hu)
RU (1) RU2040524C1 (hu)
YU (1) YU21590A (hu)
ZA (1) ZA90825B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
HU211081B (en) * 1990-12-18 1995-10-30 Sandoz Ag Process for producing indole derivatives as serotonin antagonists and pharmaceutical compositions containing the same
JPH0692948A (ja) * 1992-03-04 1994-04-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なアセタミド誘導体及びその用途
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5571820A (en) * 1992-11-20 1996-11-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound
US5340826A (en) * 1993-02-04 1994-08-23 Pfizer Inc. Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence
CA2184366A1 (en) * 1994-02-28 1995-08-31 Yutaka Ohuchi Heterocyclic compound
JP3829879B2 (ja) * 1994-05-18 2006-10-04 大正製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
CA2196979A1 (en) * 1994-08-25 1996-02-29 T. Y. Shen 7-azabicyclo¬2.2.1|-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
SK4699A3 (en) * 1996-07-29 2000-04-10 Pharmacia & Upjohn Ab Arylcycloalkane carboxylic esters, their use, pharmaceutical compositions and preparation
EP1229913A4 (en) * 1999-11-18 2005-01-19 Antexpharma Inc SUBSTITUTED 1-BENZAZEPINE AND THEIR DERIVATIVES
FR2801310B1 (fr) * 1999-11-24 2004-04-16 Adir NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
JP2005501021A (ja) * 2001-06-19 2005-01-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗細菌剤
EP1500652A4 (en) * 2002-04-26 2006-05-03 Nippon Shinyaku Co Ltd DERIVATIVE AND MEDICINAL PRODUCT OF QUINAZOLINE
DE10255040A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbaminsäureester mit anticholinerger Wirksamkeit
EP1689742B1 (en) * 2003-11-24 2010-03-17 Pfizer, Inc. Quinolonecarboxylic acid compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
NZ584773A (en) * 2004-09-17 2012-07-27 Whitehead Biomedical Inst Compounds, Compositions and Methods of Inhibiting Alpha-Synuclein Toxicity
CA2701126A1 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 Comentis, Inc. 4-substituted quinuclidine derivatives, methods of production, and pharmaceutical uses thereof
US9145396B2 (en) * 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
DK2685986T3 (da) * 2011-03-18 2020-03-02 Genzyme Corp Glucosylceramidsyntasehæmmer
MA37975B2 (fr) 2012-09-11 2021-03-31 Genzyme Corp Inhibiteurs de synthase de glucosylcéramide
EP3166940A4 (en) 2014-07-11 2018-04-25 Alpharmagen, LLC Quinuclidine compounds for modulating alpha7 -nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2018132829A1 (en) * 2017-01-16 2018-07-19 Drexel University Novel glutamate transporter activators and methods using same
AU2021215396A1 (en) 2020-02-03 2022-09-29 Genzyme Corporation Methods for treating neurological symptoms associated with lysosomal storage diseases
IL300090A (en) 2020-07-24 2023-03-01 Genzyme Corp Pharmaceutical preparations containing VENGLUSTAT

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284768A (en) * 1980-07-02 1981-08-18 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
US4599336A (en) * 1983-08-08 1986-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenamide
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
US4849513A (en) * 1983-12-20 1989-07-18 California Institute Of Technology Deoxyribonucleoside phosphoramidites in which an aliphatic amino group is attached to the sugar ring and their use for the preparation of oligonucleotides containing aliphatic amino groups
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS6463518A (en) * 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent

Also Published As

Publication number Publication date
CZ33590A3 (en) 1993-02-17
MX19368A (es) 1993-09-01
FI96686C (fi) 1996-08-12
HU900671D0 (en) 1990-04-28
AU4908690A (en) 1990-10-25
RU2040524C1 (ru) 1995-07-25
FI96686B (fi) 1996-04-30
KR900012919A (ko) 1990-09-03
YU21590A (sh) 1993-05-28
NO900542L (no) 1990-08-07
EP0382687B1 (en) 1995-12-27
FI900553A0 (fi) 1990-02-05
IT1228293B (it) 1991-06-07
ATE132140T1 (de) 1996-01-15
NO173500C (no) 1993-12-22
HU210348A9 (en) 1995-03-28
PT93066B (pt) 1997-01-31
US5106851A (en) 1992-04-21
NO900542D0 (no) 1990-02-05
PL283642A1 (en) 1991-02-11
EP0382687A2 (en) 1990-08-16
DK0382687T3 (da) 1996-02-05
NO173500B (no) 1993-09-13
IL93257A0 (en) 1990-11-29
EP0382687A3 (en) 1991-12-04
IT8919316A0 (it) 1989-02-06
DE69024381T2 (de) 1996-05-15
GR3018549T3 (en) 1996-03-31
ES2081966T3 (es) 1996-03-16
IL93257A (en) 1994-07-31
DE69024381D1 (de) 1996-02-08
AU623733B2 (en) 1992-05-21
ZA90825B (en) 1991-10-30
PL162682B1 (pl) 1993-12-31
PT93066A (pt) 1990-08-31
CA2009300A1 (en) 1990-08-06
CZ277886B6 (en) 1993-06-16
JPH03197462A (ja) 1991-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT54118A (en) Process for producing fusionated benzene-rings and nitrogen atoms containing heterocyclic compounds
US5591749A (en) Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 -antagonists
DE69111138T2 (de) Heterocyclische Verbindungen mit antiemetischer und Migräne unterdrückender Wirkung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
JP3315970B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
HU200770B (en) Process for producing new benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives with 5-ht receptor antagonist action, as well as pharmaceutical compositions comprising same
AU646332B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
HU218654B (hu) Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
JP2006503010A (ja) 数種の新規なイミダゾピリジンおよびその使用
RU2190612C2 (ru) Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима
HU194878B (en) Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them
US5612366A (en) Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
JPH0285253A (ja) 新規アミジノ及びグアニジノ誘導体
WO2001010860A2 (en) Quinazolinone and azaquinazolinone derivatives
EP0309424A2 (en) New amidino derivatives
HU194228B (en) Process for production of new, in 11-position substituated 5,11-dihydro-6h-pirido /2,3-b//1,4/-benzodiozepin-6-on and medical compounds containing thereof
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
RU2107686C1 (ru) Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина
US4409220A (en) Fused-ring amino-pyrazines as bradycardiac agents
US5516782A (en) New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
JP2673654B2 (ja) テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン誘導体およびその塩
HU199452B (en) Process for producing substituted dibenzo- and pyridobenzazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
DD297815A5 (de) Ir-prismenspektrometer
JPH06279444A (ja) インドリジン誘導体
EA010406B1 (ru) Новые индено[2,1-a]индены и изоиндоло[2,1-a]индолы
HU210353A9 (hu) Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.P.A., IT

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal