HU210353A9

HU210353A9 - Új triciklusos vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a(z) 1-43. és 48. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU210353A9
Application number: HU9400007P
Authority: HU
Inventors: Jacob Berger; Douglas Robin Clark; Malcolm Richard Eglen; Levi William Smith; Kurt Klaus Weinhardt
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1994-07-01
Filing date: 1994-07-01
Publication date: 1995-03-28

Description

HU 210 353 A9

A találmány területe

A találmány új, gyógyhatású triciklusos vegyületekre, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és azok alkalmazási eljárásaira, valamint ezen vegyületek előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgyát áthidalt biciklusos amin helyettesítőt tartalmazó triciklusos 5-HT₃ receptro antagonisták képezik. A találmány kiterjed az új triciklusos vegyületek előállítására alkalmas új közbenső termékekre is.

A találmány háttere

Olyan vegyületek, amelyek szelektíven hatnak az 5-HT (5-hidroxi-triptamin, azaz szerotonin) receptor egyes altípusaira, világosan körülírható lehetőséget nyújtanak a terápiás alkalmazásra, és egyszersmind olyan hatóanyagok, amelyek segítségével a kutatók az 5-HT egyes betegségekben játszott szerepét jobban megérthetik. Az 5-HT receptor több, különböző altípusát azonosították: egyeseket ezek közül 5-HT_b 5-HT₂és 5-HT₃ elnevezéssel jelölnek. Egyes vegyületek, amelyek az 5-HT₃ receptor vonatkozásában közvetítő (mediáló) hatással rendelkeznek, hányás, központi idegrendszeri zavarok, a felismerési (kognitív) funkciók zavarainak gyógyszerpendencia-betegségeknek, fájdalomnak (például migrénnek), kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri) és gyomor-bélrendszeri megbetegedéseknek a kezelésére alkalmazhatók. Erre vonatkozó összefoglaló közlemény például: „Az 5-hidroxitriptamin receptorokon ható anyagok (gyógyszeranyagok)” (angolul, The Láncét 1989. szeptember 23.).

Új triciklusos vegyületeket állítottunk elő, amelyek - többek között - több olyan kóros állapot kezelésére alkalmazhatók, amelyek kialakulásában az 5-HT₃ receptor részt vesz. Ezek az új vegyületek igen kis koncentrációban hatásosak, és különösen hányás ellen, azonban más betegségek kezelésére is alkalmazhatók, amint ezt az alábbiakban megmutatjuk.

A találmány összefoglalása

Atalálmány tárgyát elsősorban az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói és N-oxid-származékai képezik a tiszta (egyedi) izomerek vagy izomerek elegyeinek az

Az (1) képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kettős kötést jelent: n értéke 1,2, vagy 3; p értéke 0,1,2 vagy 3; q értéke 0,1 vagy 2; valamennyi R¹ jelentése egymástól függetlenül: halogénatom; hidroxilcsoport; rövid szénláncú, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített alkoxicsoport; rövid szénláncú alkilcsoport; nitro-, arnino-, amino-karbonilcsoport; (rövid szénláncú alkil)-amino-, di(rövid szénláncú alkanoil)-amino-csoport; valamennyi

R² jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; és R³ jelentése

általános képletű csoport, amelyekben u, x, y és z értéke egymástól függetlenül 1,2 vagy 3; és R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; (3-8 szénatomos cikloalkil)-(l—2 szénatomos alkil)-csoport; vagy (CH^Rg általános képletű csoport, amelyben t értéke 1 vagy 2, R₆ jelentése tienil-, pirrolil- vagy furil-csoport, amelyek adott esetben még 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituáltak lehetnek; vagy adott esetben 1^4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, észterezett karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport is lehet, amely utóbbi esetben az 1-4 szénatomos alkil-csoport adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy karboxil-, észterezett karboxilcsoporttal vagy in vivő (fiziológiai körülmények között) hidrolízisre hajlamos acil-oxi-csoporttal és szubsztituálva lehet.

A találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet előnyösen egy vagy több megfelelő vivőanyaggal összekeverve tartalmaznak.

A jelen találmány további tárgyát képezi hányás, gyomor-bélrendszeri betegségek, központi idegrendszeri zavarok (így a felismerési funkciókban fellépő zavarok), gyógyszerdependencia (gyógyszerfüggőség), kardiovaszkuláris betegségek vagy fájdalom kezelésére alkalmas eljárás is; ez abban áll, hogy egy ilyen kóros állapotban szenvedő egyénnek egy (I) általános képletű vegyület terápiás szempontból hatásos mennyiséget beadjuk.

A találmány továbbá a (II) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, amelyek közbenső vegyületekként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek

HU 210 353 A9 előállítása során. A (II) képletben n, p, q, R¹, R² és R³jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben.

A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására is kiteljed, amelyet a későbbiekben részletesen ismertetünk.

A találmány részletes leírása Meghatározások

Ha külön megjegyzést nem teszünk, akkor a leíró részben és az igénypontokban az alábbi meghatározásokat használjuk.

„Alkilcsoporton” egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, a megadott számú szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot értünk: így például az 1-7 szénatomos alkilcsoport legalább egy és legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, ilyen például a metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, η-butil-, pentil-, heptilcsoport.

A „rövid szénláncú alkoxicsoport” 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.

A „rövid szénláncú alkoxicsoport”, „(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport”, „di(rövid szénláncú alkil)amino-csoport”, „(rövid szénláncú alkanoil)-aminocsoport” és ezekhez hasonló elnevezések olyan alkoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-csoportokra vonatkoznak, ahol az alkilcsoport - vagy mindegyik alkilcsoport - egy fentiekben meghatározott „rövid szénláncú alkilcsoport”.

A „halogénatomon” fluor-, klór-, bróm- vagyjódatomot értünk. Előnyös halogénatom a klór- és brómatom.

„Gyógyászati szempontból elfogadható” azt jelenti, hogy gyógyászati készítmény előállítása során alkalmazható, általában biztonságos, nem toxikus, és mind állatgyógyászati, mind embergyógyászati célra elfogadható (alkalmazható).

„Gyógyászati szempontból elfogadható sókon” olyan sókat értünk, amelyek a kívánt farmakológiai hatással rendelkeznek, és sem biológiai, sem egyéb szempontból nem kívánatosnak nem tekinthetők. Ilyen sók például a szervetlen savakkal - így sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval - alkotott savaddíciós sók; vagy szerves savakkal - így ecetsavval, propionsavval, hexánsavval, heptánsavval, ciklopentánpropionsavval, glikolsavval, piroszőlősawal, tejsavval, malonsavval, borostyánkősavval, almasavval, maleinsavval, íumársavval, borkősavval, citromsavval benzoesavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 1,2-etándiszulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-klórbenzolszulfonsavval, 2-naftalinszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, kámforszulfonsavval, 4-metil-diciklo[2.2.2]okt-2-én- 1-karbonsavval, glükoheptonsavval,

4,4'-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoesav)-val, 3-fenilpropionsavval, trimetil-ecetsavval, terc-butil-ecetsavval, lauril-kénsavval, glükonsavval, glutaminsavval, hidroxi-naftoesavval, szalicilsavval, szterainsavval és munkonsavval - képzett savaddíciós sók. Gyógyászati szempontból elfogadható, előnyös sók a sósavval alkotott savaddíciós sók.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹jelentése hidroxilcsoport, szerves vagy szervetlen bázisokkal sókat képezhetnek. Gyógyászati szempontból elfogadható bázisok például: a nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, alumínium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid; e célra szerves bázisként például a dietanol-amin, trometamin, N-metil-glükamin, etanol-amin, trietanol-amin alkalmazható.

E vegyület ,,Ν-oxid-származékán” egy (I) általános képletű vegyület olyan alakját értjük, amelyben az (I) általános képletű vegyület R³ szerkezeti egységében a nitrogénatom oxidált állapotban van; erre példa a

képletű csoport.

A jelen találmány tárgykörének meghatározásában felhívjuk a figyelmet az (R*)_p és (R²)_q szubsztituensek szerkezetére. Megjegyezzük, hogy R¹ és R² jelentései között nem szerepel a hidrogénatom, és mind p, mind q értéke 0 és lehet. Nyilvánvaló, hogy abban az esetben, ha p vagy q értéke 0, akkor az adott gyűrű szubsztituálatlan, tehát a gyűrűatomokhoz csak hidrogénatomok kapcsolódnak.

A leírásunkban „állaton” értjük az embert, továbbá az embertől különböző emlősöket (így a kutyát, macskát, nyulat, szarvasmarhát, lovat, birkát, kecskét, sertést és a szarvast), valamint a nem emlős állatokat, például a madarakat is.

„Betegségen” konkrétan egy állat vagy az állat egy testrészének kóros állapotát értjük, amelyet előidézhet az állaton alkalmazott orvosi vagy állatorvosi terápia, azaz egy ilyen terápia „mellékhatása” lehet. A „betegség” kifejezés magában foglalja az olyan hányingert és hányást is, amely hányásokozó mellékhatású hatóanyagokkal végzett terápia, különösen rák-kemoterápia, például citotoxikus hatóanyagokkal vagy besugárzással végzett terápia következménye.

„Kezelés” egy állat valamilyen betegségének a kezelését jelenti, ilyen például:

1) a betegség megelőzése, még mielőtt az adott állaton megmutatkoznék, olyan állatról van szó, amely az adott betegségre hajlamos, azonban rajta a betegség tünetei még nem léptek fel;

2) a betegség meggátlása, azaz a betegség kialakulásának gátlása; vagy

3) a betegség megszüntetése, azaz a betegség regressziójának (visszafejlődésének) kiváltása.

Egy betegség szempontjából a „hatásos mennyiség” azt a mennyiséget jelenti, amelyet egy ilyen kezelésre szoruló állatnak adagolva a fentebb meghatározottak szerint a betegség kielégítő kezelése érhető el.

Egyes (I) és (II) általános képletű vegyületek opti3

HU 210 353 A9 kai izomerek alakjában lehetnek. A találmány mind az egyes (tiszta) izomerekre, mind az izomerek keverékeire is vonatkozik, és az igénypontok mind az egyes izomerekre, mind azok keverékeire kiteijednek, ha erre vonatkozóan külön korlátozást nem teszünk. A találmány az (I) általános képletü vegyületek összes optikai izomeijeire, valamint azok keverékeire vonatkozik, ha azokban aszimmetriacentrum van jelen.

„Izoméria” olyan vegyületek esetében lehetséges, amelyek azonos számú, azonos atomtömegű atomot tartalmaznak, azonban egy vagy több fizikai vagy kémiai sajátságuk különböző. Különböző típusú izomerek például az alábbiak:

„Sztereoizomerek” azok a kémiai vegyületek, amelyek molekulatömege, kémiai összetétele és szerkezeti felépítése azonos, azonban különböző térbeli elrendezésű atomokat tartalmaznak. Ez annyit jelent, hogy egyes azonos kémiai szerkezetű egységeik térbeli elhelyezkedése különböző, s ennek következtében tiszta állapotban a polarizált fény síkját elforgatni képesek. Egyes tiszta sztereoizomerek optikai forgatóképessége azonban olyan csekély is lehet, hogy a jelenlegi műszerekkel nem érzékelhető.

Az „optikai izomerek” a sztereoizomerek egyik típusát alkotják, amelyek akár tisztán, akár oldatban a polarizált fény síkját elforgatják. Ez számos esetben annak a következménye, hogy a molekulának legalább egyetlen szénatomjához négy különböző atom vagy atomcsoport kötődik.

Azokat a sztereoizomereket vagy optikai izomereket, amelyek egymás tükörképei, „enantiomereknek” nevezzük. Azokat a királis csoportokat, amelyek egymás tükörképei, enantiomer csoportoknak nevezzük.

Az olyan enantiomerek, amelyek abszolút konfigurációja ismeretlen, jobbra forgató és balra forgató (+ előjellel, illetve - előjellel jelölve) jellegük szerint különböztethetjük meg attól függően, hogy a polarizált fény síkját meghatározott kísérleti körülmények között milyen irányban fordítják el.

Ha enantiomer molekulák azonos mennyiségben keverednek egymással, akkor az így kapott terméket racémnak nevezzük, függetlenül attól, hogy kristályos, cseppfolyós vagy gázalakú. Az enantiomer molekulák ekvimoláris mennyiségéből álló homogén, szilárd fázist racém vegyületnek nevezzük. Ha az enantiomer molekulák ekvimoláris mennyiségének keveréke az enantiomereket különálló szilárd fázisokként tartalmazza, akkor a neve racém keverék. Racemátnak nevezzük bármely homogén fázist, amely enantiomer molekulák ekvimoláris mennyiségét tartalmazza.

,,Diasztereomerek” az olyan sztereoizomerek, amelyek közül egyesek vagy valamennyi diszimmetrikus, azonban egymásnak nem tükörképei. Egy adott szerkezet képletnek megfelelő diasztereoizomerekben legalább két aszimmetrikus atomnak kell lennie. Két aszimmetrikus atomot tartalmazó vegyület általában négy diasztereoizomer alakban létezhet, ezek: a (-)eritro, (+)-eritro-, (-)-treo- és (+)-treo-formák.

A leírásban előforduló optikailag aktív vegyületek több konvenció szerint jelölhetők: így alkalmazható a

Cahn és Prelog szabályok szerint az R- és S-szekvenciális (jelölés); alkalmazható az eritro- és treo-izomerek elnevezés; vagy a D- és L-izomerek megjelölés; a d- és 1-izomerek elnevezés, valamint a (+) és (-) izomerek megnevezése is használható, mely utóbbi a polarizált fény síkjának a kémiai szerkezet által előidézett elfordulását jelzi akár tiszta állapotban, akár oldatban. Ezek a konvenciók a területen jártas szakember számára jól ismertek, részletes leírásuk megtalálható például a következő helyen: E. L. Eliel: Szénvegyületek sztereokémiája (angolul), kiadó a McGraw Hill Book Company, Inc. New York 1962; valamint az e helyen idézett irodalomban. Ennek alapján ezek az izomerek leírhatók, mint d-, l-izomerek vagy d,l-izomerpár; vagy D-, L-izomerek, illetve D,L-izomerpár; vagy mint R-, S-izomerek vagy R,S-izomerpár az alkalmazott nevezéktani rendszertől függően. E bejelentésünkben általában az (R), (S) és (RS) megjelölést alkalmazunk.

A „tetszőleges” vagy „adott esetben” kifejezés azt jelenti, hogy az utána leírt történés (folyamat) vagy körülmények bekövetkezhetnek vagy nem következnek be, és a leírás magában foglal olyan példákat, ahol a fenti történés vagy körülmények bekövetkeznek, valamint olyan példákat is, ahol ez nem történik meg. így például az „adott esetben szubsztituált fenilcsoport” kifejezés annyit jelent, hogy a fenilcsoport szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet, és a leírás mind a szubsztituálatlan, mind a szubsztituált fenilcsoportok esetére vonatkozik; „majd adott esetben a szabad bázist savaddiciós sójává alakítjuk” azt jelenti, hogy ezt az átalakítást elvégezhetjük vagy nem végezzük el abból a célból, hogy a leírt eljárás a találmány oltalmi körébe essék, és a találmány vonatkozik mindazokra az eljárásokra, ahol szabad bázist savaddiciós sójává alakítjuk, mindazokra az eljárásokra, ahol ezt nem hajtjuk végre.

Egyes R³ szubsztituensek a találmány szerinti vegyületek szempontjából különösen figyelemreméltók, ezért azokat konkrétan definiáljuk. Egyes esetekben az R³szubsztituens királis centrumot tartalmaz azon a gyűrűszénatomon, amely az amid-nitrogénhez kapcsolódik. Nyilvánvaló, hogy a kiralis szénatom és az amid-nitrogén közötti egyenes vonal, amely kovalens kötést jelent, mint az R-, mind az S-konfigurációt vagy ezek keverékét (nem szükségszerűen racém keverékét) jelentheti. Különösen érdekes R³ szubsztituensek az alábbiak:

1) a (B) képletü csoportok körébe tartozó

képletü csoport, amelyben y értéke 2, kémiai elnevezése: l-aza-biciklo[2,2.2]okt-3-il-csoport;

2) a (b) általános képletü csoportok körébe tartozó

képletü csoport, amelyben y értéke 2, kémiai elnevezése: l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport;

HU 210 353 A9

3) az (a) általános képletű csoportok körébe tartozó

képletű csoport, amelyben x értéke 3, és R⁴ metilcsoportot jelent; kémiai elnevezése endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-csoport;

4) az (a) általános képletű csoportok körébe tartozó

képletű csoport, amelyben x értéke 2, és R⁴ metilcsoportot jelent, kémiai elnevezése; endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport;

5) az (a) általános képletű csoportok körébe tartozó

képletű csoport, amelyben x értéke 2, és R⁴ metilcsoportot jelent, kémiai elnevezése: exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]-okt 3-il-csoport; és

6) a (c) általános képletű csoportok körébe tartozó

H képletű csoport, amelyben u értéke 2, kémiai elnevezése:

endo-1 -aza-biciklo[3.3. l]non-4-il-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket az általánosan elfogadott, a Chemical Abstracts által meghonosított nevezéktani szabályok szerint neveztük el. Az elnevezés elsősorban attól függ, hogy n értéke 1, 2 vagy 3. így például az (I) általános képletű vegyületek csoportjába tartozó

képletű vegyület, ahol n értéke 1, és R³ 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport - neve: 2-(l-aza-biciklo [2.2.2] okt-4-il) 1,2,4,5-tetrahidrociklopent[de]izokinolin-l-on.

Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó

képletű vegyület, ahol n értéke 2, és R³ 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-csoportot jelent - neve: 2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on.

Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó

képletű vegyület - ahol n értéke 3, és R³ jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport - neve: 2-(l-azabicklo-[2.2.2] okt-4-il)-1,2,4,5,6,7-hexahidrociklohept[de]izokinolin- 1-on.

Alkalmazás

A találmány szérinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek; különösen 5HT₃ szerotonin-receptor-antagonista hatásukkal tűnnek ki. Ehhez alapján e vegyületek állatok, különösen emberek számos olyan kóros állapotának kezelésére alkalmazhatók, amelyek előidézésében az 5-HT₃ receptor szerepet játszik. Az (I) általános képletű vegyületek például hányás, gyomor-bélrendszeri zavarok, központi idegrendszeri (CNS) betegségek, így kognitív (felismerési) funkciók betegségeinek, valamint gyógyszerdependencia, kardiovaszkuláris megbetegedések és fájdalom kezelésére alkalmazhatók.

E találmány céljainak szempontjából, és különösen az igénypontok szempontjából lényeges, hogy a „hányás” jelentése szélesebb körű, mint annak közönséges, szó szerinti definíciója, és nemcsak magát a hányást, hanem a hányingert és az öklendezést is magában foglalja. Ezt a hányást előidézheti kemoterápiás vagy citotoxikus hatóanyagok adagolása vagy besugárzás a rák kezelése során, vagy lehet sebészeti beavatkozások, altatás következménye, vagy utazási betegség kísérője (amit járművön, repülőgépen, vagy hajón történő utazás válthat ki). A találmány szerinti vegyületek antiemetikus (hányásgátló) hatással rendelkeznek, és különösen értékesen használhatók rákos betegek citotoxikus gyógyszeranyagokkal vagy besugárzással végzett kezelése következtében fellépő hányás kezelésére (és különösen megelőzésére). Ilyen citotoxikus hatóanyagok például: a platina-tartalmú rákellenes szerek, például a ciszplatin (cisz-diamin-diklór-platina), valamint a platinát nem tartalmazó rákellenes hatóanyagok,

HU 210 353 A9 így a ciklofoszfamid (citoxin) vinkrisztin (leurokrisztin), prokarbazin N-{ l-metil-etil-4-[(2-metil-hidrazino)-metil]-benzamid}, metotrexát, fluorouracil, mekloretamin hidroklorid [kémiailag 2-klór-N-(2-klór-etil)N-metil-etán-amin-hidroklorid], doxorubicin, adriamicin, daktinomicin (aktinomicin-D), citarabin, karmusztin, dakarbazin, valamint más, a J. of Clinical Oncologa 7, (8), 1143 (1989) irodalmi helyen felsorolt anyagok.

A találmány szerinti vegyűletek továbbá operációt követő hányinger és hányás, valamint utazási betegségek és minden, a fentiekben felsorolt kóros állapot kezelésére is alkalmasak lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyűletek gyomor-bélrendszeri (például a gyomor-nyelőcső, valamint a vékony- és vastagbél) betegségek kezelésére is felhasználhatók. A találmány szerinti vegyűletek konkrétan például diszpepszia (beleértve a nem fekélyes diszpepsziát), gyomorpangás, peptikus fekély, nyelőcsővisszafolyás, puffadás, epevisszafolyással járó gyomorgyulladás, ál-elzáródásos tünetcsoport, ingerlékeny vastagbél tünetcsoportja (amely krónikus székrekedést vagy hasmenést idézhet elő), diverticulum-betegség, az epehólyag mozgáshiánya (amely az Oddi-záróizom működési hiányát és „iszapot” vagy mikroszkopikus méretű kristályok kiválását okozhatja az epehólyagba), gyomorpetyhüdtség (például diabetikus, operáció utáni vagy idiopátiás gyomorparézis), bélingerlékenységi tünetcsoport és késlekedő gyomorürülés kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyűletek továbbá felhasználhatók rövid időtartamú prokinetikumokként a diagnosztikai céllal végzett radiológiai vizsgálatok és bél-intubáció megkönnyítésére. E vegyűletek a hasmenés, különösen kolera vagy karcinoid tünetcsoport által előidézett hasmenés kezelésére is alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyűletek hasznosnak bizonyulnak a központi idegrendszeri betegségeinek kezelésére. A találmány szerinti vegyietekkel kezelhető CNS betegségek például a kognitív betegségek (a felismerés, helyzetfelismerés kóros zavarai), pszichózisok, szorongás/depresszió, valamint a megszállottsággal járó kényszeres viselkedési formák, a kognitív funkciók betegségeihez tartozik a figyelem és emlékezet hiánya (kiesése), az elmegyengeség (beleértve az aggkori, Alzheimer-típusú elmegyengeséget is), az agyi vérellátás (keringés) elégtelensége és a Parkinson-betegség. A találmány szerinti vegyietekkel kezelhető pszichózisok közé tartozik például a paranoia és a szkizoffénia; a kezelhető szorongásos-depressziós állapotok, például az előzetesen (így sebészeti beavatkozás előtt vagy fogorvosi munka előtt) fellépő szorongás, depresszió, mánia; megszokást előidéző anyagok, például nikotin, alkohol, közönséges narkotikumok, kokain és más, abúzust előidéző hatóanyagok megvonása következtében fellépő görcsök és szorongás. Végül a megszállottsággal járó és kényszercselekvési formák - például amelyek elhízást eredményeznek - is kezelhetők a találmány szerinti vegyietekkel.

Az (I) általános képletű vegyietekkel kezelhetők olyan keringési (kardiovaszkuláris) betegségek, amelyek kialakulásában a szeretonin szerepet játszik. Ilyen betegségek például a ritmuszavarok és a magvas vérnyomás.

Nézetünk szerint a találmány szerinti vegyűletek egyes káros idegtranszmissziós (idegingerület-átviteli) folyamatokat és/vagy értágulatot meggátolnak, s így a fájdalomérzés erősségét csökkentik. A találmány szerinti vegyietekkel kezelhető fájdalomérzések közé tartoznak például: a nyalábszerűen jelentkező fejfájás, a migrénes fejfájás, a háromosztatú ideg fájdalma és a zsigeri fájdalom, például az üreges zsigeri szervek abnormális tágulata által előidézett fájdalom.

A találmány szerinti vegyűletek 5-HT₃ receptor-antagomsta hatásának meghatározására felhasználható a patkány agykérgén végzett kötési vizsgálat, azaz egy olyan in vivő becslési lehetőséget kínáló vizsgálat, amelynek útján egy vegyület 5-HT₃ receptorral szemben mutatott kötési affinitása igazolható. E módszert

G. J. Kilpatrick és munkatársai írták el [Natúré 330, 24 (1987)]. E vizsgálat találmány szerinti vegyietek tesztelésére végzett módosítását és eredményeinket all. példában részletezzük. Az (I) általános képletű vegyületek e vizsgálat során az 5-HT₃ receptor iránt affinitást mutattak.

A 5-HT₃ antagonista hatás in vivő meghatározására elfogadott vizsgálati módszer a von Bezold-Jarrisch próba, amelynek során altatott patkányokon a von Benzold-Jarisch reflexet mérjük. E módszer Butler és munkatársai általi leírása megtalálható például a következő helyeken: Brit. J. Pharmacol. 94, 397 (1988); J. Pharmacol. Exp. Ther. 248, 197 (1989); valamint Arch. Pharmacol. 326, 36 (1984). A találmány szerinti vegyületek a von Bezold-Jarisch vizsgálati módszer alkalmazása során hatásosnak bizonyultak. E módszer részletes leírását (azaz a találmány szerinti vegyűletek vizsgálata céljából tett módosításokat) és eredményeinket a 14. példában részletezzük. Az (I) általános képletű vegyűletek menyéten vizsgálva csökkentik a ciszplatin-előidézte hányást.

A ciszplatin-előidézte hányás vizsgálata menyéteken elfogadott vizsgálati módszer az in vivő antiemetikus (hányásgátló) hatás meghatározására. A módszer leírása megtalálható például a következő helyeken: Costall és munkatársai: Neuropharmacology 25, 959 (1986); valamint Miner és munkatársai: Brit. J. Pharmacol. 88, 487 (1986). Általános leírását és a kapott eredményeket a 13. példában részletezzük. Az (I) általános képletű vegyűletek menyéten a ciszplatin által előidézett hányást csökkentik.

A találmány szerinti vegyűletek antiemetikus sajátságait kutyákon platinatartalmú rákellenes hatóanyagok adagolásával kiváltott hányás gátlásában vizsgáltuk továbbá a Smith és munkatársai által leírt módszer módosításával is. E módszer leírása megtalálható például a következő helyeken: J. Pharm. Pharmacol. 41, 101 (1989); valamint Rés. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 23, 61 (1979). E módszer alkalmazása során ciszplatint 3 mg/kg dózisban intravénásán adagoltunk vegyesnemű, nem éheztetett kutyáknak. A cisz-platin adagolás után 60 perccel intravénásán adagoltuk a vizsgálandó hatóanya6

HU 210 353 A9 got konyhasóoldatban, 0,1 ml/kg térfogatban. Kutyákból álló kontrollcsoportban a ciszplatin után 60 perccel vizsgálandó hatóanyagot nem tartalmazó konyhasóoldatot adagoltunk. A kutyákat folyamatosan 5 órán át figyeltük, közben számoltuk a hányást epizódok számát, és összevetettük a kontrollcsoportban megfigyelt hányási epizódok számával.

A találmány szerinti vegyűletek gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére való alkalmasságát a gyomormozgásra kifejtett farmakológiai hatás vizsgálatával határoztuk meg; ehhez Droppleman és munkatársai módszerét alkalmaztuk [J. Pharmacol. Methods 4, 227 (1980)], aminek során egy próbaétel ürülési sebességét patkányokon vizsgáltuk, és hasonlítottuk össze a kontrollállatoknál mért ürülési sebességgel. E módszer elfogadott vizsgálat a gyomor-bélrendszeri hatás in vivő meghatározására. E módszer alkalmazása során a találmány szerinti vegyűletek hatásosnak bizonyultak, amint ezt a 12. példában kifejtjük.

A találmány szerinti vegyűletek CNS-betegségek például szorongás - kezelésére való alkalmazását Crealey és Goodwin elfogadott, kétrekeszes vizsgálati modelljén határoztuk meg. E módszert Kilfoil és munkatársai írták le a Neuropharmacology 28, 901 (1989) irodalmi helyen. Rövidesen összefoglalva e módszer annak vizsgálásában áll, hogy egy adott vegyület csökkenti-e egerek természetes szorongását fényesen megvilágított területeken. Ebben az elismert vizsgálati tesztben a találmány szerinti vegyűletek hatásosak. Erre példát adunk meg a 15. példában.

Akogmciós (felismerési) készséget erősítő hatás az egereken megfigyelhető szoktatási/felismerését erősítő hatás vizsgálatával határozható meg. E módszert részletesen leírták Bames és munkatársai [Br. J. Pharmacol. 98, 693P (1989)]. E vizsgálati eljárás során a fenti modellt alkalmaztuk idős egerek károsodott felismerési készsége (teljesítménye) javulásának a vizsgálatára. E vizsgálatainkat a 18. példában részletesen leírjuk. Az (I) általános képletű vegyűletek e vizsgálat során növelték a kognitív készséget (felismerési teljesítményt).

Az abúzust előidéző hatóanyagok elvonása következtében fellépő szorongás oldását, azaz az anxilotikus (szorongásoldó) hatást az egereken végzett „világos/sötét” szorongási próbában vizsgáltuk. Ennek az eljárásnak a során a fenti modellt alkalmaztuk alkohol, kokain vagy nikotin adagolása, majd hirtelen megvonása után fellépő szorongásra kifejtett antitoxikus hatás vizsgálatára. Ennek részletes leírását a 17. példában közöljük. E vizsgálati módszer alkalmazása során az (I) általános képletű vegyűletek a fenti hatóanyagok megvonása által előidézett szorongást képesek voltak hatásosan megfordítani.

Valamennyi fentebb említett, a találmány szerinti vegyűletek hatásosságának meghatározására alkalmazott in vitro és in vivő módszert, és más fentebb idézett dokumentumokat leírásunkban hivatkozásként beépítjük.

Összefoglalva tehát a találmány további tárgya módszer olyan állat kezelésére, amely 5-HT₃ receptorral összefüggő kóros állapotban szenved: ilyen kóros állapot például a hányás, gyomor-bélrendszeri zavarok, a központi idegrendszer betegségei, kardiovaszkuláris megbetegedések és fájdalom. E kezelési módszer abban áll, hogy egy ilyen állatnak egy (I) általános képletű vegyület terápiás szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyűletek emberek kezelése szempontjából különösen értékesek.

Egy vegyület terápiás szempontból hatásos menynyisége az a mennyiség, amely egy kóros állapot, azaz a betegség kezelése szempontjából hatékony. Az adag pontos mennyisége széles tartományban változhat a konkrét, kezelésre szoruló állapot súlyosságától, az egyén korától, az egyén viszonylagos egészségi állapotától és egyéb tényezőktől függően. A terápiás szempontból hatásos mennyisége naponta körülbelül 0,000001 mg/testtömeg-kg-tól (1 nanogramm/kg-tól röviden 1 ng/kg-tól) körülbelül napi 10,0 mg/kg-ig változhat. a hatásos mennyiség előnyösen körülbelül napi 10 ng/kg-tól körülbelül napi 1,0 mg/kg-ig változik, különösen akkor, ha a vegyületet hányás ellen alkalmazzuk. Ennek alapján egy 70 kg testtömegű egyén esetében a terápiás szempontból hatásos mennyiség körülbelül napi 70 ng és 700 mg között, előnyösen körülbelül napi 700 ng és 70 mg között lehet.

Adagolás és gyógyászati készítmények

A találmány szerinti vegyűletek bármely szokásos és elfogadható, ismert módon akár önmagukban, akár egy másik találmány szerinti vegyülettel vagy más gyógyászati hatású szerrel kombinálva adagolhatok. A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyászati készítmények alakjában, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve orálisan vagy szisztémásán (például bőrön át, ormyálkahártyán át vagy végbélkúpban), vagy parenterálisan (például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután úton) adagoljuk. így tehát a találmány szerinti vegyűletek félszilárd, poralakú, aeroszol, oldat, szuszpenzió vagy más megfelelő készítmény formájában alkalmazhatók, amint ezt az alábbiakban részletesen kifejtjük.

Egy gyógyászati készítmény egy (I) általános képletű vegyületet - ahol minden egyes szubsztituens a fentiekben meghatározott - előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinálva tartalmaz. E célra nem toxikus vivő anyagot alkalmazhatunk, amely elősegíti a találmány szerinti vegyület alkalmazását. E vivőanyag bármely szilárd, folyékony, félszilárd, gázalakú (aeroszol esetében) vivőanyag lehet, amely általában a tapasztalt szakember rendelkezésére áll, s amely a hatóanyag hatását károsan nem befolyásolja.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában valamely találmány szerinti vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét legalább egy vivőanyaggal keverve tartalmazzák. A formálás (gyógyszerforma) típusától, az adagolási egység méretétől, a vivőanyagok fajtájától és más tényezőktől függően - amelyek a tapasztalt szakember számára ismeretesek - a találmány szerinti vegyület mennyisége a készítményben széles határok között váltakozhat A

HU 210 353 A9 végleg kialakított készítmény általában körülbelül 0,001 tömeg%-tól körülbelül 99,5 tömeg%-ig terjedő mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet, fennmaradó része vivőanyag vagy vivőanyagok. A hatóanyagok koncentrációja előnyösen körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 10,0 tömeg%, legelőnyösebben körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 1,0 tömeg% között van, a készítmény fennmaradó része alkalmas vivőanyag (vagy vivőanyagok).

A gyógyászati készítmények előállítása céljából szilárd, félszilárd, folyékony vagy gázalakú, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények tabletták, pilulák, kapszulák, porok késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformák, oldatok, szuszpenziók, elixírek és aeroszolok lehetnek. Szilárd, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagként például keményítő, cellulóz, talkum, glükóz, laktóz, szacharóz, zselatin, maláta, rizs, liszt, szilikagél, magnéziumsztearát, nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, nátrium-klorid, sovány tejpor alkalmazhatók. Folyékony és félszilárd vivőanyagokként például víz, etanol, glicerin, propilénglikol, különböző olajok - például petróleumból származó olajok, növényi, állati vagy szintetikus eredetű olajok, például mogyoróolaj, szójaolaj, ásványolaj, szezámolaj - használhatók. Folyékony vivőanyagként előnyösen alkalmazhatunk vizet, konyhasóoldatot, vizes dextrózoldatot és glikolokat, különösen befecskendezhető oldatok céljára. Gyakran használunk komprimált gázokat a hatóanyag aeroszol alakjában történő kibocsátására. Inért gázként erre a célra például nitrogén, szén-dioxid, dinitrogénoxid alkalmazható. További, célszerűen alkalmazható, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagok és formálásuk megtalálható a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” című kézikönyvben (szerk. E. W. Martin).

A gyógyászati készítményt előnyösen az adagolási egység alakjában alkalmazzuk folyamatos kezelés során, vagy az adagolási egység alakjában tetszőleges időpontban, ha ezt konkrétan a tünetek enyhítése igényli.

A jelenleg előnyösnek tartott vegyületek

Jóllehet a találmány legszélesebb körű definíciójától az (I) általános képletű vegyületek jelentik, ahol minden egyes n, p, q, valamint R¹, R², R³, R⁴, R⁵, u, x, y, és z a legszélesebb körben definiált, egyes (I) általános képletű vegyületek előnyösek. így például előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben: p értéke 0,1 vagy 2; n értéke 1 vagy 2; q értéke 0; R* jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkoxi- vagy aminocsoport; és ha R³ magában foglal valamely R⁴ és R⁵ csoportot, akkor ezek mindegyike rövid szénláncú alkilcsoport, vagy R³ jelentése valamely fentebb konkrétan definiált, további szubsztituenseket nem tartalmazó, biciklusos szubsztituens. Az (I) általános képletű vegyületek ezen alcsoportjából kiemelkedően figyelemreméltók azok a vegyületek, amelyekben p értéke 0, a szaggatott vonal kémiai kötést jelent, és ha R³ R⁴ és R⁵ csoportot tartalmaz, akkor ezek mindegyike metilcsoport; különösen előnyös vegyületek ezek közül azok az anyagok, amelyekben R³ jelentése:

l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-, l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-, endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]non-3-il- vagy endo-l-aza-biciklo[3.3.1]non-4-il-csoport.

E csoportok alkalmazását a 4. és 5. példákban mutatjuk be.

Az (I) általános képletű vegyületek egy másik, különösen érdekes alcsoportját képviselik olyan anyagok, amelyekben: n értéke 1 vagy 2; p és q értéke 0; a szaggatott vonal 2 hidrogénatomot jelent; és ha R³, R⁴ és R⁵ csoportot tartalmaz, akkor ezek mindegyike metilcsoport; vagy R³ jelentése a fentiekben konkrétan meghatározott, további szubsztituenseket nem tartalmazó biciklusos szubsztituens. Ezek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R³ jelentése:

l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-, l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-, endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il- vagy endo-1 -aza-biciklo[3.3.1 ] non-3-il-csoport.

E vegyületeket a 7. példában részletesen leírt eljárással állíthatjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyületeknek egy további, különös figyelmet érdemlő alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: p értéke 0, 1 vagy 2 (különösen ahol p értéke 0); n értéke 3; q értéke 0; R* jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkoxi- vagy aminocsoport, és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵ csoport szerepel, akkor ezek mindegyike rövid szénláncú alkilcsoport (különösen metilcsoport); vagy R³ a fentiekben konkrétan meghatározott, további szubsztituenseket nem tartalmazó biciklusos szubsztituens. E vegyületek közül külön figyelmet érdemelnek azok az anyagok, amelyekben a szaggatott vonal kettős kötést jelent, különösen azok, ahol R³ jelentése:

l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-.

l-aza-biciklo[2.2.2]ok-4-il-, endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il- vagy endo-l-aza-biciklo[3.3.1]non-4-il-csoport.

Ezen alcsoportra jellemző vegyületek leírása a 6. példában részletesen megtalálható.

Nyilvánvaló, hogy a fentebb említett, különösen figyelemreméltó alcsoportok tagjai különösen kedvezően alkalmazhatók a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben és a kezelési módszerek megvalósításában.

Eljárások a találmány szerinti vegyületek előállítására

Az (I) általános képletű vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő. A különböző szintézisek irányait az általános képletbe rajzolt számozott (1-6),

HU 210 353 A9 szaggatott vonalak mutatják, amelyek szkematikusan jelzik a reakciók helyeit.

Az alábbi táblázat rövid áttekintést ad a különböző módszerekről, amelyeket az alábbiakban részletesen kifejtünk. A táblázat utolsó oszlopában a zárójelben látható betűszimbólumok az eljárási igénypontokban feltüntetett, megfelelő lépésekre vonatkoznak.

A szintézis iránya	Módszer	Lépés
1.	Hidrogénezés	(b)
2.	Formilezés	(a)
3.	Alkilezés	(d)
4.	N-Oxidáció vagy amin-oxid redukciója	(f)
. 5.	Az R¹ szubsztituens kialakítása	(g)
6.	Hidrogénezés	(h)
7.*	Sóképzés	(e)
8.*	Szabad bázis felszabadítása	(0
9.*	Optikai rezolválás	(f)
10*	Diasztereomerek elkülönítése	(i)

* Ezeket az (la) képlet nem tünteti fel

Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek előállítása egy vagy több alábbi lépésből áll:

(a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal kémiai (vegyérték-) kötést jelent, egy (Π) általános képletű vegyületet

- ahol n, p, g, q, R¹, R² és R³ jelentése a fentiekben meghatározott - erős bázis jelenlétében formilezőszerrel reagáltatunk;

(b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal két hidrogénatomot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyületben, ahol a szaggatott vonal kémiai (vegyérték-) kötést jelent, a kettős kötést redukáljuk;

(c) egy (I) általános képletű vegyület valamilyen sóját a megfelelő szabad bázisformává alakítjuk;

(d) egy R³-L általános képletű vegyületet - amelyben

R³ jelentése a fentiekben meghatározott, és L kilépő csoportot jelent - kondenzálunk egy (XIII) általános képletű vegyülettel,

amelyben R¹, R², n, p, q és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben meghatározott;

(e) egy (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk;

(f) egy (I) általános képletű vegyületet oxidálva előállítjuk azt a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amely az R³ komponenst a megfelelő N-oxid alakjában tartalmazza, vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely az R³ komponenst N-oxid alakjában tartalmazza, a megfelelő aminvegyületté redukálunk;

(g) egy R¹ helyén szubsztituensként nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő, R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté redukálunk; vagy egy R¹ helyén szubsztituensként aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk vagy acilezünk; vagy egy R¹ helyén szubsztituensként hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezünk; vagy egy R¹ helyén szubsztituensként alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dezalkilezünk, vagy egy R¹ helyén szubsztituensként benzil-oxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet debenzilezünk, s így jutunk a megfelelő (I) általános képletű vegyületekhez;

(h) egy (XIV) általános képletű vegyületet

amelyben R¹, R², R³, p és q jelentése a fentiekben meghatározott - 3a, 4, 5 és 6-helyzetben hidrogénezünk;

(i) egy (I) általános képletű vegyület izomerjeiből vagy diasztereomerjeiből álló keverékből az egyedi (tiszta) izomereket vagy diasztereomereket elkülönítjük;

(j) a fenti (a)—(i) lépések bármelyikét optikailag aktív reaktánsokkal hajtjuk végre.

A formilezési lépéssel az (I) általános képletű vegyületeket az I) reakcióvázlatban bemutatott módon állítjuk elő.

HU 210 353 A9

2. lépés

3. lépés

1. lépés

Az I) reakcióvázlatban

X jelentése: hidroxilcsoport; -OR általános képletű csoport, amelyben R alkilcsoportot jelent; vagy halogénatom; és n, p, q, R¹, R² és R³ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.

1. lépés

A találmány szerinti eljárás 1. lépésében a (ΙΠ) általános képletű kondenzált gyűrűs biciklusos savat, észtert vagy halogenidet megfelelő aminnal reagáltatva jutunk a (Π) általános képletű megfelelő amidhoz.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületek és az R³NH₂általános képletű aminok általában ismertek, kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy a jártas szakember számára rendelkezésre álló módszerekkel előálHthatók. így például azokat a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket, ahol X hidroxilcsoportot jelent, p értéke 1, R¹ jelentése metoxicsoport (különösen a savcsoporthoz képest meta-helyzetben), q értéke 0, és n értéke 1 vagy 2, Löwenthal és munkatársai közölték (J. Chem. Soc. Perkin Trans, I. 1976, 944). A szubsztituálatlan vegyületek (ahol p és q értéke 0, és n értéke 1, 2 vagy

3) könnyen megkaphatok, vagy ismert módszerekkel előállíthatok.

Egyéb kiinduló anyagok, amelyek felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek előállítására, a kereskedelmi forgalomból beszerezhető l-ciano-4-alkoxi-naftalinok és l-ciano-2-alkoxinaftalinok, amelyek hidrolizálhatók, majd olyan, megfelelő (Hl) általános képletű kiinduló savakká redukálhatok, ahol X hidroxilcsoportot, R¹ 4-alkoxi- vagy 2alkoxi-csoportot jelent, q értéke 0, és n értéke 2. A halogénnel szubsztituált tetralonok jól ismertek, és ohalogén-y-fenil-vajsavakból előállíthatok. E tetralonok alkálifém-[tetrahidrido-borát]-okkal, például nátriumvagy lítium [tetrahidrido-borát] segítségével a megfelelő alkohollá redukálhatok [Lásd a (X) általános képletet a H reakcióvázlatban], savvá alakíthatók, laktonformában reagáltathatók az R³NH2 aminnal, s így az alábbiakban ismertetett II reakcióvázlatban bemutatott módon egy (II) általános képletű amidhoz jutunk. E lépésben alkalmazható R³NH2 általános képletű aminok R³ csoportja ugyanazt jelenti, mint az (I) általános képletben. Különösen célszerű olyan aminok alkalmazása, ahol az R³ jelentése:

l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-, l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-, endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.l]okt-3-il- vagy endo-1 -aza-biciklo[3.3.1 ]non-4-il-csoport.

Az 1. lépést az amidképzés szempontjából standard reakciókörülmények között hajtjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy az amin közömbös (inért) szerves oldószerrel készült oldatát normál körülmények között [lásd: J. March: Advanced Organic Chemistry 3. ki10

HU 210 353 A9 adás, 370-376. old. (1985)] visszük reakcióba. Különösen jól alkalmazható az a módszer, amely szerint az amint dimetil-alumínium-amin (Me₂AlNHR³) alakjában reagáltatjuk egy (ΙΠ) általános képletű alkilészterrel, ahol X rövid szénláncú alkoxicsoportöt, például etoxicsoportot jelent. Közömbös szerves oldószerként például toluoit vagy diklór-etánt alkalmazhatunk; a reakciót enyhe körülmények között, például környezeti nyomáson és környezetinél alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -10 ’C és körülbelül 20 ’C közötti hőmérséklettartományban valósítjuk meg. A reakció általában néhány óra alatt teljessé válik.

2. lépés

E lépésben a találmány szerinti új, (II) általános képletű közbenső amidtermékeket erős bázis jelenlétében formilezőszerrel reagáltatjuk. E reakciót inért, étertípusú oldószerben, például dietil-éterben, dimetoxietánban vagy tetrahidrofuránban (THF) végezzük; legkedvezőbben alkalmazható a THF. Formilezőszerként e reakcióban bármely olyan vegyületet alkalmazhatunk, amelynek segítségével egy (I) általános képletű amidba a -CH=O formilcsoportot bevezethetjük: e célra különösen alkalmasak a dialkil-formamidok, például a DMF vagy dietil-formamid; vagy valamilyen N-arilN-alkil-formamid, például az N-fenil-N-metil-formamid. A formilezőszert a (II) általános képletű amidhoz képest általában moláris feleslegben, például körülbelül 1,1-től körülbelül 5,0-ig terjedő arányban, előnyösen 1,5-2,5 arányban alkalmazzuk. E reakcióban erős bázisként alkalmazhatunk olyan anyagokat, amelyek elősegítik a reakció előrehaladását, ilyenek például a megfelelő alkil-lítium vegyületek, vagy valamilyen Grignard-regens. Különösen alkalmas az n-butil-lítium, mert könnyen beszerezhető. E reakciót általában közömbös gáz (például argon) alatt végezzük, hogy az alkil-lítium oxidációját megakadályozzuk. Általában körülbelül -70 ’C és környezeti hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül -20 ’C és körülbelül 0 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk, mert nézetünk szerint az e lépésben kialakuló intermedier anionok ezen az alacsony hőmérsékleten stabilisek.

3. lépés

E lépésben a kettős kötést [amelyet az (I) képletben a szaggatott vonal ábrázol, és konkrétan az I reakcióvázlatban bemutatott (LA) általános képlet szemléltet], hidrogénezéssel redukáljuk. E reakció a standard hidrogénező körülmények között, standard hidrogénező katalizátor alkalmazásával körülbelül atmoszféranyomástól körülbelül 13 800 kPa-ig terjedő nyomásokon, a környezeti hőmérséklet és körülbelül 100 ’C közötti hőmérséklettartományban megy végbe. A hidrogénező reakciót megfelelő poláris, szerves oldószerben, például etanolban, DMF-ban, ecetsavban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, toluolban hajtjuk végre.

Jóllehet standard katalizátort (például alumíniumoxidra lecsapott ródiumot) használhatunk, különösen jól alkalmazható katalizátor a 20%-os csontszenes palládium-hidroxid, 10%-os csontszenes palládium, az Aldrich-cég Pearlman-katalizátor (50% vizet és 20% palládiumot tartalmazó katalizátor) vagy a báriumszulfátra lecsapott palládium. A redukció néhány órától két vagy több napig terjedő idő alatt végbemegy; ez az időtartam az alkalmazott katalizátortól, nyomástól, oldószertől és hőmérséklettől függ. Ha például 70%-os perklórsavat tartalmazó ecetsavat és 20%-os csontszenes palládium-hidroxidot alkalmazunk, akkor a redukció körülbelül 24 óra alatt, körülbelül 345 kPa nyomáson, körülbelül 85 ’C hőmérsékleten, körülbelül 24 óra alatt teljessé válik.

A redukálandó vegyületet szabad bázis vagy a fentebb említett valamilyen savaddiciós só - különösen hidroklorid, hidrobromid, kámforszulfonát vagy acetát - alakjában alkalmazhatjuk. Ha optikailag aktív savat alkalmazunk, akkor gyakran elérhetjük főként az egyik izomer képződését.

Izomerek előállítása

Az (I) általános képletből nyilvánvaló, hogy egyes találmány szerinti vegyületek legalább egy vagy két aszimmetrikus szénatomot (királis centrumot) tartalmazhatnak, Ha a 3-as és 3a-helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal kémiai kötést jelent, akkor az (I) általános képletű vegyületek az R³ szubsztituensben aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak a 3'- vagy 4'-helyzetben (amelyek a 2-es helyzetű gyűrűs nitrogénatomhoz kapcsolódnak).

Egyes R³ szubsztituensek, például az 1-aza-biciklo[2.2.2]ok-4-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt3-Π-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il- és az endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-szubsztituensek aszimmetrikus szénatomot (királis centrumot) nem tartalmaznak. Ezért azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek akirális R³ szubsztituenst tartalmaznak, és 3-, valamint 3a-helyzetű szénatomjaik között kettős kötés van, akirális vegyületek.

Ha a 3- és 3a-helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal két hidrogénatomot jelent, akkor az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak: ez a 3a számmal jelölt szénatom. Ha R³ királis szubsztituens, akkor ezt esetben az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy aszimmetrikus szénatom van jelen, két enantiomer formában létezhetnek, amelyeket a Cahn és munkatársai által felállított szabályok szerint (R)- és (S)formának nevezünk.

Az enantiomerek rezolválására számos alkalmas módszer áll rendelkezésre, a módszerek előnyös volta az enantiomerekből származó diasztereomer vegyületek előállításától függ. Jóllehet a rezolválás elvégezhető az (I) általános képletű vegyületekből a diasztereomer komplexekből származó kovalens diasztereomer vegyületekkel, az előnyös diasztereomer vegyületek disszociációra képesek. A kovalens diasztereomereket általában kromatográfiával különítjük el, előnyösen azonban olyan elkülönítési/rezolválási módszerek alkalmazhatók, amelyek oldhatósági különbségeken alapulnak.

A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint az egy aszimmetrikus szénatomot

HU 210 353 A9 tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit úgy különítjük el, hogy a racém (R, S) szubsztrátumból optikailag aktív savval kristályos diasztereomer sókat alakítunk ki. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeivel disszociáló sókat alkotó rezolválószerek például: a borkősav, o-nitro-tartranilsav, mandulasav, almasav, 2-fenoxi-propionsav, hidratropasav, 2-aril-propionsavak és a kámforszulfonsav. Alkalmazhatunk szelektív kristályosítást, közvetlen kristályosítást vagy kromatográfiás módszert. Az (I) általános képletű enantiomerek előállítására alkalmazható rezolválási módszerek leírása megtalálható a következő helyen: J. J. A, Collet és munkatársai: „Enantiomerek, racemátok és rezolválási módszerek” angolul, John Wiley and Sons, Inc. (1981).

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, összesen négy diasztereomer vegyület alakjában lehetnek, mivel az első aszimmetrikus szénatom, és ugyanígy a második is R vagy S konfigurációjú lehet. így például a (SaR^TR) molekula a (3aS,3'S) vegyület tükörképe, azaz ezek enantiomerek. A (3aS,3'R) vegyület a 3aR, 3'S) vegyület enantiomeqe. Az enantiomerek két párja egymással diasztereomer kapcsolatban áll, azaz nem enantiomer párok. Mivel enantiomerek, a (3aR,3'R) vegyület és a (3aS,3'S) vegyület fizikai sajátságai azonosak, kivéve, hogy azonos mennyiségeik a polarizált fény síkját ellentétes irányban ugyanúgy forgatják el. Továbbá, más optikailag aktív vegyületekkel különböző sebességgel reagálnak.

Egy diasztereomer pár enantiomerjeinek sajátságai azonban nem azonosak a másik diasztereomer pár tulajdonságaival. Más szavakkal kifejezve a (3aS,3'S) vegyület fizikai sajátságai különböznek a (3aR,3'S) és a (SaS.S'R) vegyület sajátságaitól. Olvadáspontjuk, forráspontjuk, olvadékonyságuk, reakcióképességük és más tulajdonságaik eltérőek.

Mivel a nem enantiomer pároknak - amelyek diasztereomerekből állnak — olvadáspontja, forráspontja és oldékonysága különböző, e párok a szokásos módszerekkel könnyen elkülöníthetők (elválaszthatók). Ilyen módszer például a sóképzés, amely lehetővé teszi, hogy az oldhatóság különbségére alapozott kristályosítási eljárást alkalmazzunk. Azok a szabad bázisok és sóik, amelyek diasztereomerek alakjában vannak, kromatográfiás eljárással is szétválaszthatók. mivel a diasztereomerek fizikai sajátságai különbözők, ehhez nem szükséges optikailag aktív reagensek - például rezolválószerek - alkalmazása. Sóképzés céljára valamennyi, fentebb felsorolt sóképző sav felhasználható, amennyiben kristályos sókat képez. A kromatográfiás rezolválás különös előnye, hogy általában mindkét diasztereomer terméket igen nagy tisztasággal eredményezi. A diasztereomerek elkülönítésére a preparatív kromatográfia bármilyen típusa alkalmazható (a gravitáción alapuló oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia, száraz oszloppal végzett kromatográfia, valamint a nagy nyomású és közepes nyomású folyadékkromatográfia). E módszerek részletes, konkrét leírása található a következő helyen: J. J. A. Collet és munkatársai: „Enantiomerek, racemátok és rezolválási módszerek” (angolul), John Wiley and Sons, Inc.,

5. fejezet (1981).

A két enantiomer pár elkülönítése után az egyes párok az enantiomerek elválasztására általánosan alkalmazott módszerekkel rezolválhatók az enantiomerekre, például közvetlen kristályosítással végzett rezolválással, amely az enantiomerek túltelített oldatban különböző sebességgel végbemenő, közvetlen kristályosodásán alapszik, a racemáthoz képest. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy rezolválószert és frakcionált kristályosítást alkalmazunk, ahogyan ezt a fentiekben az egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetére leírtuk.

A találmány szerinti eljárás egy másik megvalósítási módja értelmében optikailag aktív reakciópartnereket is alkalmazhatunk. így például az R³NH₂ általános képletű (R)- vagy (S)-konfigurációjú aminok alkalmazásával (ahol R³ jelentése a fentiekben meghatározott), előállíthatjuk a (II) általános képletű vegyületek egyedi izomeijeit, amelyek átalakíthatok az (IA) vagy (IB) általános képletű egyedi izomerekké. Ezt az alábbiakban az IA(2) és 2A példákban mutatjuk be a (II) általános képletű amidok esetére, és a 4A(2), valamint 5A, C, D példákban az (I) általános képletű vegyületek esetére, valamint a 7. példában az (IB) általános képletű vegyületek esetére.

Az (I) általános képletű vegyületek királis centrumainak térbeli konfigurációja cirkuláris dikroizmussal, előnyösen egykristályon végzett röntgen-analízissel aszignálható.

További előállítási módszerek

A területen jártas szakember számára könnyen átlátható, hogy az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sók vagy a megfelelő szabad bázisok alakjában állíthatók elő. Ha savaddíciós sót állítunk elő, akkor ez megfelelő bázissal - például ammóniumhidroxid oldattal, nátrium-hidroxiddal vagy káliumhidroxiddal - kezelve a szabad bázissá alakítható. Ha egy szabad bázist valamilyen savaddíciós sójává kívánunk átalakítani, akkor a szabad bázist a korábban már leírt, megfelelő szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk.

Világos továbbá, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait (azaz az R³ csoport gyűrűs aminrészének N-oxidjait) ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet oxidálószerrel - például trifluor-perecetsavval, permaleinsavval, perbenzoesavval, perecetsavval vagy 3-klór-peroxi-benzoesavval - reagáltatunk. 3Klór-peroxi-benzoesav alkalmazása során az oxidációt hűtés közben inért, szerves oldószerben - például valamilyen halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban - végezzük. Az oxidáció kedvező végrehajtása céljából az (I) általános képletű vegyületet előnyösen szabad bázis alakjában használjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai ismert módon redukálhatok. E célra számos redukálószer alkalmazható, ilyenek például: a kén; kén-dioxid; tria12

HU 210 353 A9 ril-foszfinok, például a trifenil-foszfin; alkálifém- [tetrahidrido-borát]-ok, például a lítium- vagy nátrium[tetrahidro-borát], valamint a foszfor-triklorid vagy tribromid. E reakciót 0 és 80 °C között hőmérsékleten hajtjuk végre a reakcióhőmérséklet fokozatos növelésével, miközben a reakcióelegyet alkalmilag rázogatjuk. Mivel egyes N-oxidok olvadáspontja alacsony, a redukciót oldószer hozzáadása nélkül is végrehajthatjuk. Ha oldószert alkalmazunk, akkor elsősorban acetonitril, etanol vagy víztartalmú dioxán vehető számításba.

Mivel számos redukálószer vagy több reakciótermék veszélyes jellegű, az előállítást zárt rendszerben kell végezni, hogy az ingerlő hatású gőzöket elkerüljük.

Az R³L általános képletű vegyületet - ahol R³ jelentése a fentiekben meghatározott, és L kilépő csoportot, például halogénatomot, mezil-oxi-, benzolszulfonil-oxi, etánszulfonil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot jelent - egy (XHI) általános képletű vegyülettel az amidalkilezés szokásos körülményei között kondenzáljuk. A (ΧΠΙ) általános képletű amidok igen gyenge bázisok, ezért az amidok aktiválása céljából, reakcióképességük növelésére előbb anionjaikká kell alakítanunk. Ezt erős bázisok, így például nátrium vagy előnyösen nátriumhidrid vagy alkil-alkálifém-vegyületek alkalmazásával, például butil-lítiummal érhetjük el, ami után adjuk hozzá az R³L alkilezőszert. Mivel az alkilezés során HL összetételű sav szabadul fel, az erős bázist általában a sztöchiometrikus mennyiséghez képest feleslegben alkalmazzuk. Az alkilezést általában inért oldószerben, 20 és 100 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük. Inért oldószerként például N,N-dialkil-formamidokat, például dimetil-formamidot vagy tetrahidrofuránt használunk.

Az alkilező reakciót egy más módon fázis-transzfer katalízis segítségével is kivitelezhetjük. Ez esetben a reakciót egy szokásos kétfázisú rendszerben, katalitikus megoldással hajtjuk végre úgy, hogy vizes fázisként tömény alkálifém-hidroxid oldatot, nemvizes fázisként pedig a terméket oldatban tartalmazó inért, oldószert alkalmazunk. E reakciót R³Br általános képletű alkilezőszerrel játszatjuk le, amelyet 10-50% feleslegben lassan adagolunk a vizes-transzfer katalizátort - például tetra(n-butil)-ammónium - hidrogén-szulfátot - tartalmazó rendszerhez. A kétfázisú, folyadék-folyadék rendszer szilárdfolyadék rendszerrel is helyettesíthető, amely inért oldószerben szuszpendált, porított alkálifém-hidroxidot vagy alkálifém-karbonátot tartalmaz a fázis-transzfer katalizátor - például a tetra(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfát -jelenlétében. A reakcióelegyet mindkét esetben az alkilezőszer hozzáadása után visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg a reakció teljessé nem válik. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az (I) általános képletű vegyületet a szerves fázis elkülönítése után vagy más szokásos módszerrel, például extrakcióval elkülönítjük. Ennek az eljárásnak a részletes leírása megtalálható a Synthetic Communications 1981, 1005 irodalmi helyen.

A (ΧΙΠ) általános képletű amidokat a fenti (a) lépésben leírt formilező módszerrel állítjuk elő.

Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹hidroxil-, nitro-, vagy aminocsoportot jelent, ismert módon más R¹ szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké is alakíthatók. így R¹, mint nitrocsoport, aminocsoporttá alakítható számos ismert módszer segítségével, például fémes redukálószerekkel, így cink, ón vagy vas és esetsav kölcsönhatásával, katalitikus hidrogénezéssel, szulfidokkal például nátrium-hidrogén-szulfiddal, ammóniumszulfiddal - vagy alumínium-trihídrid és alumíniumklorid komplexeivel, vagy hidrazinnal valamilyen katalizátor jelenlétében. Különösen hasznos módszereket írtak le e célra loffe és munkatársai [Russ. Chem. Rec. 35, 19 (1966)].

Az így kapott aminovegyületek alkilezhetők vagy acilezhetők. Az alkilezést alkil-halogenidekkel vagy alkil-szulfátokkal, például dimetil-szulfáttal, vagy szulfonátszármazékokkal végezhetjük. Az aminovegyületek ismert módon acilezhetők acil-halogenidekkel, savanhidridekkel, észterekkel vagy savakkal. Ennek során a jól ismert Schotten-Baumann módszer alkalmazható. Gyakran vizes alkálikus szert adunk a reakcióelegyhez a felszabaduló hidrogén-halogenid megkötésére. Ha az acilező reakcióhoz savakat használunk, akkor szobahőmérsékleten jó hozamokat érhetünk el vízelvonó szerek - például diciklohexil-karbodiimid vagy N,N'-karbonil-diimidazol - alkalmazásával. Az acilezés úgy is végrehajtható, hogy vízmentes körülmények között kapcsoljuk a megfelelő savkloridot az acilezendő szabad bázissal megfelelő szerves oldószer (például toluol, tetrahidrofurán vagy etil-acetát) jelenlétében, erélyes mechanikus keverés közben.

Olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹alkoxicsoportot jelent, előállíthatok olyan (I) általános képletű vegyületek alkilezésével is, ahol R¹ hidroxilcsoportot jelent. E reakció gyorsan, enyhe körülmények között és jó hozamokkal játszódik le diazovegyületek, például diazo-metán alkalmazásával. A legkedvezőbb módszer azonban a Williamson-reakció, amelyet bázis jelenlétében hajtunk végre.

A (XIV) általános képletű vegyületek hidrogénezését az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából az aromás vegyületek parciális hidrogénezésére leírt, ismert módszerek alkalmazásával érhetjük el.

A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy adott esetben szubsztituált 1,8-naftálsavanhidridet az R³NH₂ általános képletű aminnal közömbös oldószerben, 80 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten a reakció teljes végbemeneteléig hevítünk; e reakciót előnyösen vízelvonószer, például valamilyen anhidrid vagy diimid jelenlétében játszatjuk le; majd ezt követően a kapott a benz[de]izokinolin-l,3-dionszármazék 3-as helyzetében levő karbonilcsoportját valamilyen alkálifém-[tetrahidro-borát]-tal redukáljuk. A (XIV) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakítását, azaz a hidrogénezést naftilszármazékok tetralinszármazékokká alakításának ismert módszereivel végezzük.

Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ hidroxilcsoportot jelent, előállíthatok olyan (I) álta13

HU 210 353 A9 lános képletü vegyületekből, amelyekben R¹ jelentése alkoxi-, illetve fenil-alkoxi-csoport, különösen benziloxi-csoport: ez esetben dezalkilezést vagy debenzilezést végzünk.

A dezalkilezést előnyösen az alkil-aril-éter savas hasításával végezzük, amit célszerűen hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-bromiddal érhetünk el. E hasítási reakcióra célszerűen alkalmazhatók Lewis-savak, így bróm-trifluorid, bőr-triklorid, bór-tribomid vagy alumínium-klorid, vagy vízmentes szulfonsavak és Grignard-reagensek is. Amennyiben hidrogén-bromidot vagy -jodidot alkalmazunk, akkor a reakciót általában az alkil-aril-éter származék savaddiciós sójával hajtjuk végre, és a hasításra használt szert feleslegben, oldószer nélkül, magasabb hőmérsékleten, például 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten alkalmazzuk. E reakciót előnyösen 60-95 °C hőmérséklettartományban játszatjuk le.

A debenzilezést hidrogénezéssel végezzük, szobahőmérsékleten, palládium-, platina- vagy ródiumkatalizátor jelenlétében, a benzil-aril-éter inért oldószeres oldatában. A katalizátort legtöbbnyire szűréssel távolítjuk el, és regenerálás után ismételten használjuk.

A fentebb elmondottak értelmében a találmány szerinti, gyógyászati szempontból hatásos vegyületeket konkrétan úgy állítjuk elő, hogy (1) egy (II) általános képletü amidot erős bázis jelenlétében formilezőszerrel reagáltatunk, így egy (IA) általános képletü vegyülethez jutunk;

(2) egy (IA) általános képletü vegyületet hidrogénezéssel egy (IB) általános képletü vegyületté alakítunk;

(3) egy (I) általános képletü vegyület valamilyen savaddiciós sóját a megfelelő szabad bázissá alakítjuk;

(4) ^egy (I) általános képletü vegyület szabad bázisformáját a megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk;

(5) egy (I) általános képletü vegyületet a megfelelő, az R³ komponenst N-oxid alakjában tartalmazó (I) általános képletü vegyületté oxidálunk; vagy (6) egy (I) általános képletü vegyület izomeijeinek keverékéből az egyik izomert elkülönítjük.

A fenti eljárásokban említett (I), (ΙΑ), (IB) és (Π) általános képletü vegyületekben n, p, q, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, u, x, y és z jelentése a fentiekben meghatározott, legszélesebb körű.

A találmányt az alábbi nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

Közbenső termékek előállítása

A. Ez az előállítási mód általánosan alkalmazható (II) általános képletü vegyületek előállítására (különösen azokra, amelyekben q jelentése 0), amely vegyületek a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállításának hasznos közbenső termékei. Amint a II) reakcióvázlatból látható, ez az eljárás három lépésből áll.

3. XH -> Π

Jóllehet ez a háromlépéses szintézis felhasználható olyan (II) általános képletü vegyületek előállítására [s így (I) általános képletü vegyületek előállítására], amelyekben p, n, R¹ és R³ definíciója a legszélesebb értelmű, mégis különösen olyan (II) általános képletü vegyületek kialakítására alkalmas, ahol n értéke 3, és p értéke 0.

Ezen eljárás 1. lépésében egy (X) általános képletü 60 alkoholt erős bázissal - például valamilyen alkil-lítiummal, így n-butil-lítiummal - magasabb hőmérsékle55 ten reagáltatva aniont képzünk. E reakciót megfelelő inért szerves oldószerben — például valamilyen alkánban, így hexánban - általában a reakcióelegy forráspontján a közbenső anion kialakításához elegendő időtartammal hajtjuk végre. Ezt követően a reakcióelegyen át szén-dioxidot buborékoltatunk a reakció teljes

HU 210 353 A9 végbemeneteléig (ez körülbelül 5 órát vesz igénybe), s így a (XI) általános képletű laktont kapjuk.

Az eljárás 2. lépésében a fenti laktont a fentiekben részletezett körülmények között [tehát ugyanúgy, mint ahogyan az I. reakcióvázlat értelmében egy (ΠΙ) általános képletű észterből amidot képezünk], R³NH₂ általános képletű aminnal reagáltatjuk.

Az eljárás 3. lépésében az így kapott hidroxi-amidot standard redukciós (hidrogénező) körülmények között a szokásos katalizátor, például 20%-os csontszenes palládium-hidroxid jelenlétében redukáljuk (hidrogénezzük) a megfelelő (II) általános képletű vegyületté.

B. 2,6,7,8,9,9a-Hexahidrociklohept[cd]izobenzojurán-2-on [(XI) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 3, és p értéke 0] előállítása (1) 4,03 g (31,9 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-9H-benzocikloheptén-9-ol 100 ml hexánnal készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához 5 perc alatt 32 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot (80,0 mmol) csepegtetünk, utána a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben, majd 10 '’Cra hűtjük, és 5 órán át száraz szén-dioxidot buborékoltatunk át az elegyen, miközben fehér csapadék különül el. A reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldat pH-értékét tömény sósav hozzáadásával keverés és jeges vízzel való hűtés közben 2,0-ra állítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, és hexánból átkristályosítjuk. így a B. lépés cím szerinti vegyületét 2,63 g hozammal kapjuk, olvadáspontja 8485 ’C.

(2) -(3). E lépések részletes leírását lásd a 3. példában.

1. példa (II) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 1

A. N-(l-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-4-indán karboxamid [(II) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, p és q értéke 0, és R³ jelentése 1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport] előállítása

4-Indánkarbonsav-etil-észterből [(III) általános képletű vegyület, ahol X jelentése etoxicsoport; lásd az I reakcióvázlat 1. lépését]:

(1) 1,51 g (12 mmol) (RS)-3-amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán és 20 ml toluol oldatát keverés közben 12 mmol trimetil-alumínium 6 ml toluollal készült oldatához csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 10 ’C fölé ne emelkedjék, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük, és utána 2,16 g (11,3 mmol) 4-indánkarbonsav-etil-észter és 20 ml toluol oldatát adagoljuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 20 ml 10%-os vizes sósavoldathoz adjuk 0 ’C hőmérsékleten. Elválás után a vizes réteget 10 N vizes nátronlúggal lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk, szűrjük és bepároljuk. így 2,42 g (79%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek egy részét etil-acetátból átkristályosítva tiszta (RS)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3il)-4-indán-karboxamidot kapunk, olvadáspontja: 158—

158,5 ’C.

Elemzés a C_]7H₂₂N₂O összegképlet alapján számított: C 75,52; H 8,20; N 10,36;

talált: C 75,95; H 8,22; N 10,50%.

(2) A fenti A. (l)-ben leírt eljárást követve, azonban az (RS) keverék helyett (S) vagy (R)-3-amino-l-azabiciklo-[2.2.2]oktánt alkalmazva (S)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-4-indánkarboxamidot - hozama 60%, olvadáspontja: 159-160 °C, [a]§ = -47,5° (c = 0,4, kloroformban), illetve (R)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt3-il)-4-indánkarboxamidot kapunk.

B. További (II) általános képletű 4-indánkarboxamid-szártnazékok előállítása, ahol n értéke 1, és R³valamilyen más szubsztituens

E példa A. (1) eljárását követve, azonban az (RS)3- amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán helyett sorrendben

4- amino-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktánt, endo-3-amino-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonánt, endo-3-amino-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, exo-3-amino-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt vagy endo-4-amino-l-aza-biciklo[3.3.1]nonánt alkalmazva az alábbi (II) általános képletű vegyületekhez jutunk (a fenti sorrendnek megfelelően):

N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il)-4-indánkarboxamid, N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1] non-3-il)-4-indánkarboxamid,

N-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-3-il)-4-indánkarboxamid,

N-(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-indánkarboxamid, illetve

N-(endo-1 -aza-biciklo[3.2.1 ]non-4-il)-4-indánkarboxamid.

C. 5-Metoxi-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-4-indánkarboxamid előállítása

Az e példa A. (1) - vagy A. (2)-ben leírt eljárást követve, azonban 4-indánkarbonsav-etil-észter helyett

5- metoxi-4-indánkarbonsav-etil-észtert alkalmazva (RS)5-metoxi-N-( 1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-4-Índánkarboxamidhoz, illetve ennek (S)- vagy (R)-izomerjéhez jutunk.

2. példa (II) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 2

A. (S)-N-(l-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarboxamid [(II) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 2, p és q értéke 0, és R³jelentése (S)-I-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport[ előállítása

5,6,7,8-Tetrahidro-l-naftalinkarbonsavból [(Hl) általános képletű vegyület, ahol X hidroxilcsoportot jelent, lásd az I reakcióvázlat 1. lépését]:

2,06 g (11,7 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarbonsav [K. Ofosu-Asante és L. M. Stock, J. Org. Chem. 51, 5452 (1986)], 1 ml (11,7 mmol) oxalil-klorid, 0,1 ml dimetil-formamid (DMF) és 20 ml diklórmetán elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az így kapott oldatot 0 ’C hőmérsékleten 20 ml diklór-metánban oldott

1,48 g (11,7 mmol) (S)-3-amino-l-azabiciklo[2.2.2]ok15

HU 210 353 A9 tánhoz csepegtetjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így

2,75 g fehér, kristályos terméket kapunk, amelynek egy mintáját etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva jutunk az A. lépés címe szerinti tiszta vegyülethez, olvadáspontja: 159-160 °C, [α]§ = 42,1° (c = 0,65, kloroformban).

B. További 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarboxamidok, amelyek (II) általános képletében n értéke 2, és R³valamilyen más szubsztituenst jelent

A 2. példa A. lépésében leírt eljárást követve, azonban (S)-3-amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán helyett sorrendben

4-amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktánt, endo-3-amino-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonánt, endo-3-amino-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, exo-3-amino-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. ljoktánt, illetve endo-4-amino-1 -aza-biciklo[3.3.1 jnonánt alkalmazva az alábbi (II) általános képletű vegyületekhez jutunk (a fenti sorrendnek megfelelően):

N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-lnaftalinkarboxamid,

N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1] non-3-il)5,6,7,8tetrahidro-1 -naftalinkarboxamid, N-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-1 -naftalinkarboxamid, N-(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-1-naftalinkarboxamid, illetve N-(endo-l-aza-biciklo[3.3.1]non-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftalinkarboxamid.

C. 2-Metoxi-, 4-metoxi- és 4-(benzil-oxi)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarboaxmid előállítása

A 2. példa A. pontjában leírt eljárást követve, azonban 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarbonsav helyett 2metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l -naftalinkarbonsavat alkalmazva (S)-2-metoxi-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)5.6.7.8- tetrahidro-1 -naftalinkarboxamidot (olvadáspontja: 270-271 ’C), ennek 4 metoxi-izomerjét, illetve (S)-4-(benzil-oxi)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-5,67.8- tetrahidro-1 -naftalinkarboxamidot nyerünk.

D. 4-Klór-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-1-naftalinkarboxamid előállítása

A 2. példa A. pontjában leírt eljárást követve, azonban 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarbonsav helyett 4klór-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalinkarbonsavat alkalmazva (S)-4-klór-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarboxamidhoz jutunk.

E. N-( endo-9-Metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il)5.6.7.8- tetrahidro-l-naftalinkarboxamid [(II) általános képletű vegyület, amelynek értéke 2, p és q értéke 0, és R³ jelentése endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-ilcsoport] előállítása

571 mg (3,24 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarbonsav, 0,44 ml (5,0 mmol) oxalil-klorid, 0,05 ml DMF és 20 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot 10 ml toluolban oldjuk. Ezt az oldatot keverés közben 500 mg (3,24 mmol) endo-3amino-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonán, 700 mg (6,5 mmol) nátrium-karbonát, 5 ml víz és 25 ml toluol keverékéhez csepegtetjük, majd 2 órán elmúltával az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, a rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. így 700 mg fehér, kristályos terméket kapunk, amelynek egy mintáját etil-acetáttal átkristályosítva tiszta N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarboxamidot kapunk, olvadáspontja: 166-167 ’C.

3. példa (II) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 3

A. (RS)-N-l-(Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-9H-benzocikloheptén-l-karboxamid [(II) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 3, p és q értéke 0, és R³ jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilcsoport; lásd a II reakcióvázlat 2. és 3. lépését] előállítása

1,00 g (8 mmol) (RS)-3-amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán és 20 ml toluol oldatát keverés közben 10 ’C alatti hőmérsékleten 8 mmol trietil-alumínium és 10 ml toluol oldatához csepegtetjük, az elegyet 30 percig keverjük, majd 1,25 g (6,6 mmol) 2,6,7,8,9,9ahexahidrociklohept[cd]izobenzofurán-2-on (lásd: Közbenső termékek előállítása, B. pont) 10 ml toluollal készült oldatát adagoljuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és addig adagolunk hozzá vizet, amíg szilárd csapadék válik ki, majd az elegyet szűrjük. A szilárd terméket etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szerves fázist bepároljuk. így

1,42 g (68%) hozammal (RS)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-9H-9-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzocikloheptén-l-karboxamidot kapunk. E terméket etanolos hidrogén-klorid oldatból átkristályosítva a megfelelő sósavas sót nyerjük, olvadáspontja: 239 ’C.

1,42 g (4,5 mmol) (RS)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt3-il)-9H-9-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidrobenzocikloheptén-l-karboxamidot 20 ml etanolos hidrogén-klorid oldatban 0,5 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid jelenlétében 345 kPa nyomáson 24 órán át hidrogénezve redukálunk, utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként 10% metanolt és 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó diklórmetánt alkalmazunk), s így 0,52 g (39%) hozammal jutunk az A. pont cím szerinti termékéhez.

B. További (II) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 3, és R³ valamilyen más szubsztituenst jelent

A 3. példa A. pontjában leírt eljárást követve, azon16

HU 210 353 A9 bán (RS)-3-amino-l-aza-biciklo[2.2.2]oktán helyett sorrendben

4-amino-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktánt, endo-3-amino-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonánt, endo-3-amino-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, exo-3-amino-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, illetve endo-4-amino-1 -aza-biciklo[3.3.1 ]nonánt alkalmazva az alábbi (II) általános képletű vegyületekhez jutunk (a fenti sorrendnek megfelelően):

N-( 1 -aza-biciklo[2.2.2] okt-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9Hbenzocikloheptán-1-karboxamid, N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1 ]non-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-9H-benzocikloheptén-1 -karboxamid, N-(endo-8-metil-9-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-9H-benzocikloheptén-1 -karboxamid, N-(exo-8-metil-9-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-9H-benzocikloheptén-1 -karboxamid, illetve N-(endo-1 -aza-biciko[3.3.1 ] okt-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-benzocikIoheptén-1 -karboxamid.

4. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke I, és a szaggatott vonal kémiai kötést jelent A. 2-(l-Aza-biciklo[2.2,2]okt-3-il)-l,2,4,5-tetrahidm-ciklopent[de]izokinolin-l-on [(IA) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 1, p és q értéke 0, és R³jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il csoport; lásd azl reakcióvázlat 2. lépését] előállítása (1) 2,07 g (7,7 mmol) (RS)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-4-indánkarboxamid (lásd az 1. példát) 100 ml száraz tetrahidrofuránnal (THF) készült oldatát -70 °C hőmérsékleten 20 mmol n-butil-lítiummal kezeljük, utána a reakcióelegyet -10 °C-on 1 órán át keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük, és egyszerre 15 mmol DMF-ot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 90 perc alatt, utána 0 ’C-ra hűtjük, és 10%-os vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A rétegeket elkülönítjük, a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd 10 N vizes nátronlúgoldattal lúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűqük és bepároljuk. így 1,75 g (81%) fehér, kristályos terméket kapunk. Egy mintát etil-acetátból átkristályosítva tiszta (RS)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3il)-1,2,4,5-tetrahidrociklopent[de]izokinolin-1 -ont (A vegyületet) kapunk, olvadáspontja: 146-147 ’C.

Elemzés a C10H20N20 összegképlet alapján számított: C 77,11; H7,19; N9,99 talált: C 76,93; H7,23; N9,90%.

A fenti bázis hidrokloridjának 1 mól etanollal képezett szolvátját [A vegyület (HCl)] etanolos hidrogénklorid oldattal állítjuk elő, olvadáspontja: 188-190 ’C.

Elemzés a C^^o^O.HCl^HjOH összegképlet alapján számított: C 66,19; H7,50; N7,72;

talált: C 66,08; H7,55; N7,66%.

(2) A fenti eljárást követve, azonban kiinduló anyagként az (RS)-keverék helyett (S)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-4-indánkarboxamidot alkalmazva 50% hozammal kapunk (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt3-il)-1,2,4,5-tetrahidrociklopent[de]-izokinolin- 1-ont (B vegyület), melynek olvadáspontja etil-acetátból való átkristályosítás után 155,5-156 ’C, [a]ő = +47,l° (c = 0,41, kloroformban).

Elemzés a C_lgH2oN₂0 összegképlet alapján számított: C 77,11; H7.19; N9,99;

talált: C 77,45; H7,12; N9,48%.

A fenti bázis hidroklorídját [B vegyület (HCl)] etanolos hidrogén-klorid oldattal állítjuk elő, olvadáspontja: 285 ’C fölött, [<x]g = -12,8°.

Elemzés a C₁₈H₂oN2o.HC1.0,5H₂0 összegképlet alapján számított: C 66,35; H6,81; N 8,59;

talált: C 65,96; H6,86; N8,33%%.

Ugyanígy állítjuk elő az (R)-2-(l-aza-bicikIo[2.2.2]okt-3-il)-l,2,4,5-tetrahidrociklopent[de]izokinolin-l-on hidroklorídját is [W vegyület(HCl)], olvadáspontja: 285 ’C fölött, [a]²D⁵ = +17,1° (c = 0,6, vízben).

B. További (I) általános képletű 1,2,4,5-tetrahidrociklopentfde]izokinolin-l-on-származékot előállítása, ahol n értéke 1, és R³ valamilyen más szubsztituenst jelent

A 4. példa A. (1) lépésében leírt eljárást követve, azonban (RS)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-4-indánkarboxamid helyett más, az 1B. és IC. példában leírt vegyületeket alkalmazva a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jutunk.

5. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 2, és a szaggatott vonal kémiai kötést jelent A. (S)-2-(lAza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on[(IA) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 2. p és q értéke 0, és R³ jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; lásd az I reakcióvázlat 2. lépését] előállítása mmol hexános n-butil-lítium oldatot -70 ’C hőmérsékleten 7,70 g (21 mmol) (S)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -naftalinkarboxamid 400 ml THF-nal készült oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át -10 ’C-on keveijük, utána -70 ’C-ra hűtjük, és egyszerre 100 mmol DMF-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 0 ’C-ra hűtjük, és 10%-os vizes sósavoldattal savanyítjuk. Elkülönülés után a vizes réteget etil-acetáttal mossuk, 10 N vizes nátronlúggal lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így 7,58 g (95%) hozammal fehér, kristályos anyagként kapjuk a cím szerinti terméket (C vegyület), olvadáspontja: 117— 118 ’C, [a]g = +43,3°, (c = 0,98, kloroformban).

E terméket etanolos hidrogén-kloridból átkristályosítva 9,75 g hidroklorid-monoetanol-szovátot kapunk [C vegyület HCl)] fehér kristályos formában, olvadáspontja: 270 ’C fölött, [a]^ = -8,4° (c = 2,4, vízben).

Elemzés a C₁₉H22N₂O.HC1.C₂H₅OH összegképlet alapján számított: C 66,91; H7,75; N7,43;

talált: C 66,77; H7,65; N7,27%.

HU 210 353 A9

Ha a fenti bázist izopropanolos hidrogén-klorid oldatból kristályosítjuk, akkor a hidrokloridot szolvátmentes formában kapjuk.

Hasonlóan állítjuk elő az (RS)-2-(aza-biciklo[2.2.2]-okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-ont, hidrokloridjának [D vegyület (HCI)] olvadáspontja: 176-177 ’C.

Ugyanígy állítjuk elő az (R)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt 3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-ont, olvadáspontja: 275 °C fölött, hidrokloridjának [E vegyület (HCI)] [a]ő értéke +6,8° (c = 2, vízben).

B. 2-(endo-9-Metil-9-azfi-biciklo[3.3.1]non-3-il)2,4,5,6-tetrahidro-IH-benz[de]izokinolin-l-on [(IA) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 2, p és q értéke 0, R³ jelentése endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-csoport; lásd az I reakcióvázlat 2. lépését] előállítása (1) 5 mmol hexános n-butil-lítium oldatot -70 °C hőmérsékleten 0,7 g (2,24 mmol) 2-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]-non-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalinkarboxamid (lásd a 2. példa B. pontját) és 25 ml THF oldathoz csepegtetünk, a reakcióelegyet 1 órán át -10 ’C-on keverjük, majd -70 ’C-ra hűtjük, és egyszerre 13 mmol DMF-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 0 ’C-ra hűtjük, és 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Elkülönülés után a vizes réteget etil-acetáttal mossuk, tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. így a cím szerinti vegyülethez jutunk. E termék hidrokloridját [F vegyület (HCI)] etanolos hidrogén-kloriddal állítjuk elő, olvadáspontja: 236 ’C.

Elemzés a C21H27CIN2O.H2O összegképlet alapján számított: C 66,92; H7,75; N7,43;;

talált: C 66,45; H7.79; N7,32%.

(2) az előbbi eljárást követve, azonban 2-(endo-9metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro1-naftalinkarboxamid helyett más 2. példa B. szerinti

1- naftalin-karboxamid-származékokat alkalmazva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

2- (l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lHbenz[de]izokinolin-l-on-hidroklorid [G vegyület (HCI)], olvadáspontja: 335-337 ’C; 2-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,4,5,6tetrahidro- lH-benz[de]izokinolin- 1-on-hidroklorid [H vegyület (HCI)], olvadáspontja: 269-270 ’C; 2-(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-3-il)-2,4,5,6tetrahidro-1 H-benz[de]izokinolin-1 -on-hidroklorid [I vegyület (HCI)], olvadáspontja: 270 ’C felett; és 2-(endo- l-aza-biciklo[[3.3. l]non-4-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on-hidroklorid [J vegyület (HCI)], olvadáspontja: 360 ’C felett.

C. (S)-2-l-(Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-9-metoxi2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on előállítása

Az 5. példa A.-bán leírt eljárást követve, azonban a

2. példa C. szerinti előállított vegyület alkalmazásával kapjuk a cím szerinti vegyületet.

D. (S)-2-(l-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-klór-2,45,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on előállítása

Az 5. példa A.-ban leírt eljárást követve, azonban a 2. példa D. szerinti vegyület alkalmazásával állítjuk elő.

6. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 3, és a szaggatott vonal kémiai kötést jelent

A. (RS)-2-(l-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-l,2,4,5,67-hexahidrociklohept[de]izokinolin-l-on [(IA) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 3, p és q értéke 0, R³ jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport; lásd az I reakcióvázlat 2. lépését] előállítása

2,7 mmol hexános n-butil-lítium oldatot -70 ’C hőmérsékleten 0,37 g (1,2 mmol) (RS)-N-(l-aza-biciklo-[2.2.2]okt-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-benzocikloheptén-l-karboxamid (lásd 3. példa A.) és 10 ml száraz THF oldatához csepegtetünk, a reakcióelegyet -10 ’C-on 1 órán át keverjük, utána -70 ’C-ra hűtjük, és egyszerre 1,5 mmol DMF-ot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 90 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 0 ’C-ra hűtjük, és 10%-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. Elkülönülés után a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd vizes ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szufáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. így 0,15 g (40%) hozammal habszerű termékként kapjuk a 6. példa A. Cím szerinti vegyületet. Hidrokloridja [K vegyület (HCI)] etanolos hidrogén-kloriddal állítható elő, olvadáspontja: 285 ’C felett.

B. További (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 3, és R³ valamely másik szubsztituenst jelent

A 6. példa A. szerint eljárva, azonban (RS)-N-(laza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-benzocikloheptén-l-karboxamid helyett

N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 naftalinkarboxamidot,

N-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-1 -naftalinkarboxamidot, N-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-1 -naftalinkarboxamidot, N-(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1-okt-3-il)-5,6,7,8tetrahidro-naftalinkarboxamidot vagy N-(endo-l-aza-biciklo[3.3.1]non-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalinkarboxamidot alkalmazva az alábbi (I) általános képletű vegyületekhez jutunk (a fenti sorrendnek megfelelőien):

2-(l -aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il)-1,2,4,5,6,7-hexahidrociklohept[de]izokinolin-l -on; 2-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.l]non-3-il)-l,2,4,56,7-hexahidrociklohept[de]izokinolin-l-on; 2-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-l,2,4,56.7- hexahidrociklohept[de]izokinolin-l-on; 2-(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-l,2,4,56.7- hexahidrociklohept[de]izokinolin- 1-on, illetve 2-(endo-l-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-l,2,4,5,6,7-hexahidrociklohept[de]izokinolin-l-on.

HU 210 353 A9

7. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 1, 2 vagy 3, és a szaggatott vonal két hidrogénatomot jelent

A. (S)-2-(l-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)2,3,3a,4,5,6-hexahidro- lH-benz[de]izokinolin- 1-on előállítása [(ΓΒ) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 2, p és q értéke 0, és R³ jelentése 1-aza-biciklo[2.2.2] okt-3-il-csoport; lásd az I reakcióvázlat 3. lépését]

0,32 g (1,1 mmol) szabad bázis alakú (S)-2-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidrobenz[de]izokinolin-l-ont (az 5. példa A. szerint C vegyület) 5 ml ecetsavban és 3 csepp 70%-os perklórsavban oldva 0,1 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid jelenlétében 85 °C-on és 345 kPa nyomáson 24 órán át hidrogénezünk, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így (S)-2(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrolH-benz[de]izokinolin-l-ont kapunk diasztereomer keverékként, 0,18 g hozammal. Ez a termék félszilárd. E bázist etanolos hidrogén-klorid, izopropanol és éter elegyéből átkristályosítva fehér kristályos termékként 0,8 g hidrokloridot kapunk [L vegyület (HCl)], olvadáspontja: 270 °C felett.

Elemzés a CijHh^O.O^SHjO összegképlet alapján számított: C 67,64; Η 7,62; N 8,30;

talált: C 67,38; H7,70; N8,10%.

B. További (I) általános képletű vegyületeket - ahol n értéke 1, 2 vagy 3, és a szaggatott vonal két hidrogénatomot jelent - állíthatunk elő úgy, hogy ha a 4., 5., illetve a 6. példák szerint előállított vegyületeket alkalmazunk az (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6tetrahidrobenzjde]izokinotin-l -on helyett.

C. 19,7 g (59,5 mmol) (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2] okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinoIin-l-on-hidrokloridot 250 ml ecetsavban 2 g 20%-os csontszenes palládium-hidroxid jelenlétében 80-85 °C hőmérsékleten 414 kPa nyomáson 20 órán át hidrogénezünk, utána az elegyet szűrjük, és bepároljuk. A maradékot vizes ammóniaoldat és diklór-metán között megoszlatjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyers báziskeveréket 100 ml etanolban oldjuk, etanolos hidrogén-klorid oldattal savanyítjuk, és étert adunk hozzá. Ekkor a (3aS,3'S)-2-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on és a (3aR, 3'S)-diasztereomer hidrokloridjának keveréke csapadék alakjában leválik. Etanolból kétszer átkristályosítva kapjuk a tiszta (3aS,3'S)diasztereomer hidrokloridját [M vegyület (HCl)], olvadáspontja: 296-297 °C, [α]β =-98° (c = 0,5, vízben). A hozam 6 g. A szabad bázis (M vegyület) 87-88 °C-on olvad, [a]§-= 136° (c = 0,25, kloroformban).

A fentiek szerint végzett kristályosítások anyalúgjait egyesítjük, és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 10% metanolt és 1% ammóniát tartalmazó diklórmetánt alkalmazva (3aR,3'S)-diasztereomerben dús frakciót kapunk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva a tiszta (3aR,3'S)-diasztereomer bázisformájához jutunk, amelyet etanol és éter elegyében alakítunk át a hidrokloridjává [N vegyület (HCl)], olvadáspontja: 270-272 °C. [a]_D = -73° (c = 0,2, vízben).

D. Hasonló módon a C. szerinti hidrogénezéssel jutunk a (3aR,3'R)-diasztereomer hidrokloridjához [O vegyület (HCl)], olvadáspontja: 280 °C felett, [a]_D = -95° (c = 0,2, vízben) és a (3aS,3'R)-diasztereomer hidrokloridját [P vegyület (HCl)], olvadáspontja 275276 °C, [a]_D=-68° (c=0,3, vízben).

E. Az 5. példa A. szerint előállított C vegyületet 10%os csontszenes palládium és Pearlman-katalizátor jelenlétében THF-ban hidrogénezve kapjuk az M vegyületet (a hidroklorid olvadáspontja: 295 °C felett) és az ÍV vegyületet (a hidroklorid olvadáspontja: 272 °C) körülbelül 3:2 arányban. Ha a C vegyületet (+)- vagy (-)-kámforszulfonsavas só alakjában etil-acetátban 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, akkor az L és M vegyületeket mintegy 1:3 arányban kapjuk. Ha a hidrogénezést 10%-os csontszenes palládium jelenlétében etil-acetátban ecetsav só alakjában végezzük, akkor az L és M vegyületet körülbelül 0,85:1 arányban nyerjük. Ha 61,9% vizet tartalmazó 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort alkalmazunk (a Degussa-cég gyártmánya), és a C vegyületet szabad bázis alakjában toluolban hidrogénezzük, akkor az Lés M vegyület aránya 2,1:1. Végül, ha a C vegyületet 5%-os bárium-szulfátra lecsapott palládium jelenlétében etil-acetátban hidrogénezzük, akkor az L és M vegyületeket 2,71:1 arányban kapjuk.

8. példa

A. (S)-2-(l-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidrobenzfde jizokinolin-1 -on-hidroklorid előállítása [(I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója]

Az (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidrobenz[de]izokinolin-l-ont n-propanolos hidrogén-klorid oldatból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti hidrokloridot.

B. Ugyanígy állítjuk elő az 1-7. példák szerinti szabad bázisok hidrokloridjait.

9. példa

A. (S)-2-(l-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidmbenz[de]izokinolin-l-on előállítása [(l) általános képletű vegyület szabad bázis alakjában]

Az (S)-2-( 1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidrobenz[de]izokinolin-l-on hidrokloridját moláris feleslegben vett etanolos kálium-hidroxiddal kezelve kapjuk a megfelelő szabad bázist (C vegyület), olvadáspontja: 117-118 °C.

B. Ugyanígy állítjuk elő az 1-8. példák szerinti vegyületek megfelelő savaddíciós sóiból a szabad bázisokat

10. példa (S)-2-(l-Aza-biciklo[2.2.2jokt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de jizokinolin- 1-on-N-oxid előállítása [(I) általános képletű vegyület N-oxid alakja] 1,16 g (3,9 mmol) (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-319

HU 210 353 A9 il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on (5. példa A. szerinti vegyület) 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten kis részletekben 0,82 g (4,7 mmol) 3-klór-peroxid-benzoesavat adagolunk, s utána a reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 10%-metanolt és 1% ammónium-hidroxidot tartalmazó diklór-metánt alkalmazva 0,75 g (62%) hozammal amorf, szilárd termékét kapjuk a cím szerinti N-oxidot (Q vegyület), olvadáspontja: 73-75 °C.

A fenti eljárással, kiinduló anyagként a 4-6. példák szerint előállított vegyületeket alkalmazva további találmány szerinti N-oxidokat állítottunk elő.

77. példa

Λ találmány szerinti vegyületek 5-HT-$ receptoraffinitásának vizsgálata

E példában leírjuk a találmány szerinti vegyületek

5-HT₃ receptor-affinitásának in vitro meghatározási módszerét. E módszer lényegében a Kilpatrick és munkatársai által közölt, fentebb idézett eljárás, amelynek segítségével valamely vegyületek a patkány agykérgében jelenlevő 5-HT₃ receptorok iránti affinitását mérik. A találmány szerinti vegyületek patkány-agykéregben levő 5-HT₃ receptorok iránti affinitását [³H]-kvipazinnal radioaktívan jelzett receptoron mértük.

Membránkészítményt állítottunk elő patkány agykérgéből amelyet 50 mM Trisz-pufferban (7,4 pH értéken, 4 °C hőmérsékleten) Polytron P10 szöveti homogenizálóval (10-es állásban 2x10 másodperces időtartammal) homogenizáltunk. A homogenizátumot 12 percig 48 000xg sebességgel centrifugáltuk, a kapott pelletet mostuk, ismételten szuszpendáltuk, és háromszor centrifugáltuk a homogenizáló pufferoldatban. A szövetpelleteket ismét szuszpendáltuk a mérőpufferban, és felhasználásukig folyékony nitrogén alatt tároltuk.

A kötési vizsgálatokat Trisz-Krebs mérőpufferban végeztük, amelynek összetétele az alábbi volt (valamennyi érték mM-ban): 154 NaCl; 5,4 KC1; 1,2KH₂PO₄; 2,5 CaCl₂.2H₂O; 1,0 MgCl₂; 11 glükóz; 10 Trisz. A méréseket 25 °C-on, 7,4 pH-értéken, 0,25 végtérfogatban végeztük. A nemspecifikus kötés meghatározása céljából 1,0 μΜ zakopridet alkalmaztunk. A patkány-agykéreg membránjaiban lévő 5-HT₃ receptorokat 0,3-0,7 nM [³H]-kvipazinnal jelöltük (fajlagos aktivitás 50-66 Ci/mmol; a New England Nuclear intézettel kaptuk) 0,1 μΜ paroxetin jelenlétében, hogy az

5-HT felvételi helyeken a [³H]-kvipazin kötődését megakadályozzuk. A patkány-agykéreg membránokat [³H]-kvipazinnal a vizsgálandó vegyületek 10 különböző koncentrációjának jelenlétében inkubáltuk. E koncentrációk IxlO^-12 és IxlO⁴ mól/liter határérték között váltakoztak. Az inkubálásokat 45 percig 25 °C hőmérsékleten végeztük, majd vákuumszűrést végeztünk Whatman GF/B üvegrostszűrőn Brandel 48 üreges sejtgyűjtő eszközzel. Szűrés után a szűrőket 8 másodpercig 0,1 mólos konyhasóoldattal mostuk. A szűrőket használatuk előtt 18 órával 0,3% poli(etilénimin)-nel-kezeltünk, hogy a radioligandumnak a szűrőhöz kötődését megakadályozzuk. A szűrőkön visszamaradó radiokativitást folyadékszcintillációs számlálással határoztuk meg.

A radioligandum kötődését 50%-ban gátló koncentrációt az interatív görbék alkalmazásával állapítottuk meg. Az affinitásokat az IC₅₀ érték negatív logaritmusával (pIC₅₀) fejeztük ki. A találmány szerinti vegyületek pIC₅₀ értékei például 6-nál nagyobbnak adódtak, s ez 5-HT₃ receptor-antagonista affinitásra utal.

72. példa

A találmány szerinti vegyületek gyomorürítést befolyásoló hatásának vizsgálata patkányon próbaeledellel

E példában leírjuk a találmány szerinti vegyületek gyomor-bélrendszeri hatásának in vivő meghatározását; módszerünk lényegében Droppleman és munkatársai fentebb idézett módszerével azonos, amelynek útján patkányok által elfogyasztott próbaeledel gyomorból való kiürítését mérjük.

A patkányoknak az alábbi összetételű próbaeledelt adagoltuk.

g cellulózmézgát (Hercules Inc., Wilmington, Delaware) lassan, keverés közben egy Waring-keverőberendezésben (fordulatszáma megközelítőleg 20 000 rpm) 200 ml hideg desztillált vízhez lassú ütemben adagoltunk. A cellulózmézga keverését mindaddig folytattuk (megközelítőleg 5 percig), amíg az teljesen nem diszpergálódott és hidratálódott. Ezután három marhaleveskockát oldatottunk 100 ml forró vízben, és hozzákevertük a cellulóz-oldathoz, majd 16 g tisztított kazeint (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 8 g porított cukrot, 8 g kukoricakeményítőt és 1 g porított csontszenet adagoltuk, s így körülbelül 325 ml sötétszürke-fekete homogén pasztát kaptunk. Ezt az eledelt másnapig hűtőszekrényben tartottuk, hogy a benne rejlő levegő eltávozzék. Mérési vizsgálat előtt az eledelt kivettük a hűtőszekrényben és szobahőmérsékletre hagytuk felmelegedni. A szobahőmérséklet elérése után az eledelt 3 ml-enként 5 ml térfogatú eldobható fecskendőkbe töltöttük - amelyek állatok számára orális adagolásra használhatók - és minden egyes állatnak egy-egy fecskendő tartalmát adagoltuk. Öt próbaeledel-mintát analitikai mérlegen megmértük, és ezek tömegét átlagoltuk, hogy a próbaeledel átlagtömegét megkapjuk, amelyet azután az ürített táplálékra vonatkozó számításokban felhasználtunk.

170-204 g testtömegű, érett hím Sprague-Dawley patkányokat 24 órán át éheztettünk, de vizet szabadon ihattak. A vizsgálat reggelén az összes állatot mértük, és randomizáltan (találomra) csoportonként 10 állatból álló kezelési csoportokba osztottuk. A 0. órában az összes, azaz kontroll- és vizsgálati állatnak egyaránt, vizsgálandó vegyületet vagy összehasonlító anyagot (metoklopramidot) adagoltunk intraperitoneális befecskendezéssel. 30 perc múlva minden egyes állatnak orálisan 3 ml próbaeledelt adtunk orális úton. A kezdettől számítva 90 perc elmúltával az állatokat szén-dioxid belélegeztetésével leöltük, gyomrukat a has felmetszésével eltávolítottuk, gondosan elkötöttük, és kimetszettük a nyelőcsövet. A metszést közvetlenül a gyomorkapu záróizma alatt vé20

HU 210 353 A9 geztük ügyelvén, hogy a gyomortartalomból semmi ne menjen veszendőbe. Minden egyes gyomrot egy előzőleg mért és megfelelő címkével ellátott 7 ml térfogatú tömegmérő csónakba helyeztünk, és analitikai mérlegen a tömegét közvetlenül mértük, a tömegmérés után a gyom- 5 rőt a kisebb görbület mentén felvágtuk, csapvízzel átöblítettük, és a fölös víz eltávolítása céljából enyhén felitatva szárítottuk. Az üres gyomor tömegének megállapítása után a telt gyomor tömegének és az üres gyomor tömegének különbségéből a mérőcsónak tömegét levonva meg- 10 kaptuk a gyomorban maradt prőbaeledel mennyiségét, és ezt az értéket a 3 ml térfogatú próbaeledel átlagtömegéből levonva kaptuk a gyomorból a befecskendezés után eltelt 90 perces periódus alatt ürített próbaeledel mennyiségét. A vizsgálandó vegyülettel kezelt és összehasonlító 15 anyaggal kezelt csoportokban ürített próbaeledel menynyiségének átlagos és standard deviációját egybevetettük a kontrollcsoportba ürített próbaeledel átlagos és standard deviációjával; e számítást Dunnett-féle „t”-próba alkalmazásával végeztük (Statistical Association Journal, 20 1955. december, 1096-1121. oldal). A kísérleti csoportok esetére a kontrollcsoporttól megfigyelt eltérés százalékos értékét is kiszámítottuk.

A találmány szerinti vegyületek intraperitoneális adagolás után patkányokon a gyomortartalom ürülését 25 elősegítették (fokozták), amint ez az alábbi eredményekből látható:

A vegyület	Állatszám	ÁtIag±50 gm^c	%^c
Kontrollt	25	l,77±0,20	-
NHC1	6	2,44±0,18±	22,5
MHC1	10	2,32±0,25	16,3
CHC1	10	2,03±0,36±	27,2
Q	9	2,27±0,20±	32,7
Metoklopra- midt	29	2,42±0,26±	37,3

± A kontrolitól való eltérés szignifikanciája; PJ 0,05 $ 3 különálló kísérletből származó eredmények átlagai ^c A kontrollal való összehasonlításban megfigyelt százalékos növekvést úgy számítottuk, és a statisztikai elemzést úgy végeztük, hogy minden egyes kísérlethez külön-külön kontroli-csoportot alkalmaztunk.

73. példa

A találmány szerinti vegyületek hatása a menyéteken ciszplatinnal előidézett hányásra E vizsgálatunkban kimutattuk az intravénásán (i. v.) adagolt (I) általános képletű vegyületek hatását a menyéteken ciszplatinnal előidézett hányással szemben.

Érett, kasztrált hím menyéteknek tetszőleges mennyiségű táplálék és víz fogyasztását engedélyeztük a vizsgálati periódus előtt és annak teljes időtartama alatt. Valamennyi állatot találomra választottuk ki, metofán-oxigén keverékkel altattuk, tömegét mértük, és három kísérleti csoport egyikébe osztottuk. Altatás után a gyomor nyaki területén megközelítőleg 2-4 cm hosszúságú bemetszést végeztünk. A nyaki vénát kipreparáltuk, és sapkával lefedett, konyhasóval töltött PE50 polietiléncsővel kanülöztük. A kanült a koponyaalapnál vezettük ki, és a bemetszést sebkapcsokkal zártuk. Ezután az állatokat ketreceikbe visszahelyeztük, és hagytuk, hogy feléledjenek az altatásból, majd intravénása vagy vivőanyagot (1,0 ml/kg mennyiségben), vagy vizsgálandó vegyület (1,00 mg/kg mennyiségben) adagoltuk. A vizsgálandó vegyület adagolása után 2,0 perccel 10 mg/kg mennyiségben intravénásán ciszplatint adagoltunk az állatoknak, ezután 5 órán át megfigyeltük az állatokat, és a hányási válaszukat (a hányást és/vagy öklendezést) feljegyeztük. E példa és a 16. példa esetében a hányást egy definiáljuk, mint a gyomortartalom sikeres kiürítését, míg egyszeri öklendezési epizódot úgy definiálunk, mint gyors, egymást követő hányási kísérletet (1 perces időtartam alatt). A megfigyelési időszak végén halálos adag barbituráttal az összes állatot leöltűk.

A hányási (emetikus) válaszokat az alábbi paraméterek szerint értékeltük: (1) a hányás fellépéséig eltelt idő; (2) az összes hányási epizód száma; és (3) az összes öklendezési epizód száma. A vizsgálati csoportokban megfigyelt átlagértékeket és standard deviációkat egybevetettük az összehasonlításra alkalmazott (referens) csoportokban megfigyelt értékekkel. Az egyszer kezelt csoport és a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport összehasonlítása során a szignifíkanciát a Student-féle „t”-próbával határoztuk meg; az egynél többször kezelt csoportok és a vivőanyaggal kezelt csoport összehasonlítását a Dunnett-féle összehasonlító analízissel végeztük.

Alábbi eredményeink mutatják, hogy e vizsgálat során az intravénásán adagolt (I) általános képletű vegyületek hányásgátló (antiemetikus) hatást mutat45 tak.

A fenti módon eljárva, azonban a vizsgálati vegyületeket orális úton adagolva azt figyeltük meg, hogy az (I) általános képletű vegyületek orális adagolás után is antiemetikus hatást fejtettek ki.

Kezelés	Adag, p. o. mg/kg	Állatszám	A hányásig eltelt idő	Öklendezési epizódok száma	Hányási epizódok száma
Vivő^nyag	1,0 ml/kg	5	33,6±6,9	11,0+2,9	14,2±5,5
N(HC1)	0,1	6	79,7±16,6	3,5±2,3	3,3+2,7
Vivőanyag	1, ml/kg	5	33,6±6,9	11 ±2,9	14,2±5,6
M(HC1)	0,1	5	90,0+21,2	0,8±l,3	O,8±l,3
Vivőanyag	1,0 ml/kg	5	54,0+10,9	11,4+4,3	13,2±7,3

HU 210 353 A9

C(HC1)	0,1	6	86,5+2,1	1,0+1,5	0,7+1,0
Vivőanyag	1,0 ml/kg	6	50,0±4,0	11,7±2,3	11,7±2,3
M(HC1)	0,1	6	76,5±43,6	3,5+3,7	5,3±7,2
Vivőanyag	1,0 ml/kg	6		11,8+4,6	12,5±4,5
V(HBr)	0,1	5		7,4+3,3	6,8±3,4
Vivőanyag	1,0 ml/kg	6	37,2±5,0	16,5±2,6	19,50,2
M(HC1)	0,1	6	N/A	0,5±l,2	0+0

14. példa

A találmány szerinti vegyületek 5-HT^ receptroantagonista hatása patkányokon (a von-BezoldJarisch reflex alapján)

E példában mérési módszert közlünk a találmány szerinti vegyületek 5-HT₃ receptor-antagonista hatásának in vivő meghatározására. E módszer Butler és munkatársai, Cohen és munkatársai, valamint Fozard fentebb idézett módszereinek módosított változata. E vizsgálati módszer során az 5-HT₃ antagonista hatást patkányokon mértük, és 5-HT helyett 2-metil-5-hidroxi-triptamint alkalmaztunk.

250-380 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat 1,4 g/kg i. p. adott uretánnal elaltattuk, és légcsövüket, baloldali combvénájukat és a duodénumot vagy a nyaki vénát kanülöztük. A pulzusszámot Gould ECG/Biotech erősítővel észleltük. Legalább 30 percig tartó egyensúlyozási időszak után minden egyes patkány intravénásán 2-metil-5-hidroxi-triptaminnal (2m-5HT) titráltunk (kezeltünk), és kiválasztottuk azt a legkisebb dózist, amely kielégítő és egyenletesen megmaradó bradikardiát idézett elő.

Az intravénásán adott dózisok hatástartományának vizsgálata céljából a patkányt a fentiek szerint megválasztott 2-m-5HT adaggal kezeltük 12 percenként, a vizsgálandó vegyületet intravénásán, növekvő dózisokban, minden egyes 2-m-5HT befecskendezés előtt 5 perccel addig adagoltuk, amíg a 2-m-5HT-ra adott válasz gátlását el nem értük. A patkányoknak egy külön csoportját, amelyet vivőanyaggal kezeltünk, ugyanígy vizsgáltuk.

A hatás időtartamának vizsgálata céljából a vizsgálandó vegyületet vagy vivőanyagot egy ízben intravénásán vagy intraduodenálisan adagoltuk a patkányoknak, majd a patkányokat az adagolás után 5, 15,30,60, 120, 180,240, 300 és egyes esetekben 360,420 és 480 perccel 2-m-5HT-vel kezeltük.

Mind a hatás, mind a hatás időtartamának vizsgálata során a pulzusszámot (a szívverések percenkénti számát) a vizsgálat teljes időtartama alatt folyamatosan jegyeztük. Számítógép alkalmazásával monitoroztuk a 2-m5HT által a pulzusszámban kiváltott csökkenés csúcsértékét. A 2-m-5HT kezelésre adott válaszokban megfigyelt változást kiszámítottuk a vivőanyag vagy a vizsgálandó vegyület adagolása előtti és utáni időszakra. Ezt az értéket az adagolás előtti értékre vonatkozott százalékos gátlási értékben fejeztük ki. Az adatokat egyutas, ismételt ANOVA mérőmódszer alkalmazásával páronkénti összehasonlítást végeztünk a vivőanyaggal kezelt kontroliokkal végzett összehasonlítás útján. Az így megszerkesztett dózis-válasz görbéből kaptuk az ID^ értéket, azaz azt a dózist, amely a 2-m-5HT által előidézett bradikardiás hatást 50%-ban gátolta.

E mérőmódszer alkalmazása során a találmány szerinti vegyületek hatékonynak bizonyultak. Közelebbről a C(HC1), M, M(HC1), V(HC1) és /?(HC1) vegyületek az odanszetronnal azonosan hatékonyak, vagy annál hatásosabbak (ID₅₀-értékük körülbelül 3,2 mg/kg).

15. példa

A találmány szerinti vegyületek anxiolitikus (szorongásoldó) hatásának vizsgálata modellkísérletben E példában leírjuk a találmány szerinti vegyületek központi idegrendszeri hatásának, közelebbről anxiolitikús központi idegrendszeri hatásának, közelebbről anxiolitikus (szorongásoldó) hatásának in vivő meghatározási módszerét.

18-20 g testtömegű szűz hím C5BI/6J egereket 10 állatból álló csoportokban olyan térségben helyeztük el, ahol a hanghatást, hőmérsékletet és nedvességtartalmat ellenőriztük. Az állatok táplálékot és vizet szabadon fogyaszthattak. Az egereket 12 órás világos és 12 órás sötét ciklusban tartottuk; a megvilágítást reggel 6 órakor kezdtük, és este 6 órakor fejeztük be. Valamennyi kísérletünk kezdete előtt legalább 7 napig hagytuk az állatokat a környezethez hozzászokni.

Az állatok felderítő (keresgélő) viselkedésében beálló változások észlelésére az Omni-Tech Electronics cégtől (Columbus, Ohio) beszerzett automatizált berendezést alkalmaztunk, amely hasonló volt Crawley és Goodwin (1980) műszeréhez, amelyet Kilfoil és munkatársai (lásd a fentebb idézett közleményt) írtak le. Ez a berendezés (egyszerűsítve) egy kamra, amely 44x21x21 cm méretű, fekete plexiüveg-doboz. A két rekeszt elosztó falon 12x5 cm méretű nyílás van, amelyek az állatok könnyen átjuthatnak. A sötét kamrának - amelynek mérete 42x21x30 cm - oldalfalai átlátszók, és padlózata fehér. A kamrák fölé 40 wattos fluoreszkáló fénycsövet helyeztünk, az egyedüli világítás céljára. Az állatok tevékenységének monitorozására a Digiscan RXYZCM16 rendszert alkalmaztunk (Omni-Tech Electronics), amelynek segítségével a vizsgálati kamrákban elhelyezett állatok felderítő tevékenységéről felvételt készítettünk.

Mielőtt vivőanyagot (DDH₂O) vagy a vizsgálandó hatóanyagot az állatoknak 1,0-10 mg/kg dózisban adagoltuk, az összes állatot 60 percig akklimatizáltuk a laboratóriumi környezetben. Az összes állatot intraperitoneális befecskendezés útján kezeltük a hatóanyaggal vagy a vivőanyaggal, majd 15 perces előkezelési időszakra a ketrecükbe helyeztük vissza. A ketrecből minden egyes állatot külön-külön helyeztünk át az

HU 210 353 A9 egyik vizsgáló berendezés megvilágított területének középpontjába, és 10 percig monitoroztuk. Ennek során mértük az egyes rekeszekben eltöltött időt, az általános helyváltoztató tevékenységet, kapaszkodást és a latenciaidőt (azt az időt, amelynek eltelte után az egér a sötét 5 kamrába lépett át, miután előzőleg a megvilágított terület középpontjába helyeztük).

Crawley és Goodwin kétrekeszes felderítési modelljén vizsgálva az (I) általános képletű vegyűletek szorongásoldó hatását azt tapasztaltuk, hogy a vegyűletek megnövelték azt az időtartamot, amelynek során az állatok a megvilágított területen tartózkodtak; fokozták az állatok futkosó tevékenységét a megvilágított területen, és vagy nem befolyásolták, vagy fokozták az állatok helyzetváltoztatási tevékenységét a megvilágított területen.

Az alábbi táblázat eredményei mutatják, hogy a találmány szerinti vegyűletek e vizsgálati módszer alkalmazása során hatásosnak bizonyultak.

Avegyület	Futkosó tevékenység átlag±SD	Δ%	Helyzetváltoztató tevékenység a világos területen átlag+SD	Δ%	A sötét területen töltött idő mp átlag±SD	Δ%	Latenciaidő mp átlag ±SD	Δ%	Tevékenység a sötét területen átlag +SD	Δ%
Odan- szetron	121,0±12,4*	7,5	1528±77,8*	52,6	499,4±14,8*	-12,8	6,7±1,5	4,7	78,8+2,4*	-13,1
E(HC1)	266,5±43,4*	95,8	1677±66,9	34,6	504,8±13,2*	-9,4	2,6±0,2	4,0	78,1±2,3	-7,5
C(HC1)	159,8±22,8	40,2	1534±7,29*	41,1	452,4±17,9*	-20,1	7,6+0,9	80,0	77,4±2,7*	-12,3
M(HC1)	59,8±8,2	31,9	1844±54,4*	57,6	454,5±17,4*	-18,2	8,1±1,2	86,9	71,3±2,8	-18,1
P(HC1)	148,4±14,8*	92,7	1696±112*	33,4	479,0±12,5*	-12,5	7,6±1,1	65,2	74,4±1,9	-14,6

A táblázatban alkalmazott jelölések:

* A kontrolitól való eltérés szignifikanciája; p<0,05

A kontrolitól való eltérés százalékos értékét (Δ%) minden egyes kísérletben külön-külön alkalmazott kontrollcsoporthoz viszonyítva számítottuk, és ennek alapján végeztük a statisztikai elemzést.

²* Az állatok helyváltoztató tevékenységének százalékos értékének változatlansága vagy csökkenése a sötét területen arra utal, hogy a fokozott felderítő (keresgélő) tevékenység nem a helyváltoztató tevékenység összes növekvésének az eredménye, hanem a szorongásoldó hatás jele.

16. példa

A találmány szerinti vegyűletek ciszplatin-előidézte hányásra kifejtett antiemetikus hatásának a vizsgálata kutyákon

Az alábbiakban lenjük az (I) általános képletű, intravénás úton adagolt vegyűletek ciszplatinnal előidézett hányásra kifejtett hatásának meghatározását kutyákon.

6-15 kg testtömegű vegyesnemű kutyákat 1 csésze száraz kutyaeledellel etettük, majd az etetés után 1 órával intravénásán 3 mg/kg mennyiségben ciszplatint adagoltunk az állatoknak. A ciszplatin adagolása után 60 perccel intravénásán 0,1 ml/kg, illetve 1,0 mg/kg vivőanyagot vagy vizsgálandó vegyületet adagoltunk. Ezután a kutyákat 5 órán át folyamatosan figyeltük, és hányási válaszaikat (azaz a hányást és/vagy öklendezést) feljegyeztük.

A hányási (emetikus) válaszokat az alábbi paraméterek szerint értékeltük: (1) a hányás fellépéséig eltelt idő; (2) az összes hányási epizód száma; (3) az összes öklendezést epizód száma. A vizsgálati csoportokban megfigyelt átlagértékeket és standard deviációkat egybevetettük az összehasonlításra alkalmazott (referens) csoportokban megfigyelt értékekkel. Az egyszer kezelt csoport és vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport összehasonlítása során a szignifikanciát a Student-féle „t”-próbával határoztuk meg; az egynél többször kezelt csoportok és a vivőanyaggal kezelt csoport összehasonlítását a Dunnettféle összehasonlító analízissel végeztük.

E vizsgálati módszer alkalmazása során az (I) általános képletű vegyűletek antiemetikus hatást mutattak.

17. példa

A találmány szerinti vegyűletek hatása egérben a hatóanyagmegvonás által előidézett szorongásra, fény/sötétség módszerrel vizsgálva Az alábbiakban eljárást írunk le az (I) általános képletű vegyűletek olyan aggodalomra kifejtett hatásának vizsgálatára, amely megszokást előidéző hatóanyagok krónikus adagolása utáni hirtelen megvonásával jár.

25-30 kg testtömegű szűz hím BKW egereket tízes csoportokban olyan ketrecekbe helyeztünk, amelyek hanghatásait, hőmérsékletét és nedvességtartalmát ellenőriztük. Az állatok tetszőleges mennyiségű táplálékot és vizet fogyaszthattak. Az állatokat 12 órán át világosban, 12 órán át sötétben tartottuk úgy, hogy a megvilágítást reggel 6 órakor kezdtük, és este 6 órakor fejeztük be. Valamennyi kísérletünket legalább 7 nappal az állatoknak a ketrecükbe való elhelyezése után kezdtük.

A szorongásoldó hatást Crawley és Goodwin kétrekeszes felderítési modelljével határoztuk meg (lásd a

15. példát). Mértük a világos rekeszben eltöltött időt, a helyváltoztatási tevékenységét (a rácsozat keresztezéseinek számát 5 perc alatt), a kapaszkodást és a látenciáidét (azt az időt, amelynek eltelte után az egér a sötét kamrába lépett át, miután előzőleg a megvilágított terület középpontjába helyeztük).

A világos területen fokozott felderítő tevékenységet váltottunk ki úgy, hogy az egereket 14 napon át kezeltük alkohollal (8,0 tömeg/térf% az ivóvízben), vagy nikotinnal (0,1 mg/kg naponta kétszer intraperitoneálisan). Aha23

HU 210 353 A9 tóanyag adagolásának kezdetétől számítva 1, 3, 7, és 14 nap elmúltával értékeltük a szorongásgátló hatást. Ezután a kezelést hirtelen megszüntettük, és 8,24, illetve 48 óra múlva meghatároztuk az állatok felderítő tevékenységét a világos területen. A megvonási fázisban intraperitoneá- 5 lis befecskendezéssel vivőanyagot vagy vizsgálandó vegyületeket adagoltunk az állatoknak. Ezen anyagok hatását úgy mértük, mint a szorongásmentes viselkedés csökkenésének a gátlását az alkohollal, kokainnal vagy nikotinnal végzett kezelés hirtelen megszakítása után.

Az alábbi táblázatban bemutatott eredményeink igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek e vizsgálati modellen csökkentik a hatóanyagok megvonása következtében fellépő szorongást.

	Sötétben eltöltött idő %	Latencia-idő, mp	Kapaszkodások száma 5 perc alatt világosban	Keresztezések száma 5 perc alatt világosban
Kontroll	58,3±5,9	8,0±0,7	22,4±2,4	24,4±2,7
Diaz. W/D	70,0+8,0*	l,8±0,l*	8,4±0,9*	7,8±0,9*
W/D+C(HC1)°	29,4±3,2*+	27,8±2,9*$	97,8±10,7*$	113,2±13,1*$
Kontroll	59,Q±6,0	9,6±1,5	26,0+2,8	33,0+3,6
Nik. W/D	69,7±7,0*	2,0+0,01*	9,6±1,1*	10,4±l,4*
W/D+C(HC1)°	29,0±3,0*+	19,7±3,5*$	90,l±10,0*$	100,0+11,0*$
Kontroll	58,4+6,0	7,3+0,9	28,6±3,2	37,0+4,0
Alk. W/D	80,0±8,2*	2,0+0,3*	12,3±I,8*	14,3±1,7*
W/D+C(HC1)°	63,7±6,6$	9,6±1,4φ	73,5±7,6*	88,0±9,l*$
Kontroll	58,0+5,9	9,8±1,5	3O,2±3,3	34,2±3,6
Kok. W/D	74,5±7,5*	l,8±0,2⁺	8,6±l,0*	8,0±0,9
W/D+C(HC1)°	25,8±2,7*$	20,0+2,9*$	91,0+10,2*$	117,0+13,0*$

Jelölések és rövidítések:

W/D: megvonás

Diaz.: diazepam; Nik.: nikotin; Alk. alkohol; Kok.: kokain * a kontrolitól való eltérés szignifikanciája, p<0,01 t a W/D-től való eltérés szignifikanciája, P<0,01 ’ 1 gg/kg C(HC1) anyagot adagoltunk intraperitoneálisan

18. példa

A találmány szerinti vegyületek vizsgálata az egerek szoktatásán megfigyelt felismerési készség fokozása útján

Az alábbiakban modellt ismertetünk az (I) általános képletű vegyületek felismerési készséget fokozó hatásának meghatározására.

Fiatal, érett és idős BKW egereket tízes csoportokban olyan ketrecekbe helyeztük, amelyek hanghatásait, hőmérsékletét és nedvességtartalmát ellenőriztük. Az állatok táplálékot és vizet tetszőlegesen fogyaszthattak. Az egereket 12 órán át világosban, majd 12 órán át sötétben tartottuk úgy, hogy a megvilágítást reggel 6 órakor kezdtük, és este 6 órakor fejeztük, és este 6 órakor fejeztük be. Valamennyi kísérletünket legalább 7 nappal az állatok elhelyezése után kezdtük meg.

15. példát). Mértük a sötét területen eltöltött időt, a helyváltoztatási tevékenységet (a rácsozat keresztezéseinek számát 5 perc alatt), a kapaszkodást és a latenciaidőt (azt az időt, amelynek eltelte után az egér a sötét kamrába lépett át, miután előzőleg a megvilágított terület középpontjába helyeztük).

Az egereket 4 napon át tartottuk a kétrekeszes vizsgálati területen. A fiatal egerek 3 nap alatt megszokták a kísérleti terültet, és kevesebb időt töltöttek a világos terület felderítésével, ezzel szemben az idős egerek felderítő tevékenysége a 4. napig változatlan maradt Az idős egereknek a vivőanyagot vagy a vizsgálandó vegyületeket intraperitoneális befecskendezéssel adagoltuk. A hatásosságot a felderítő tevékenység csökkenéseként a 2., 3. és 4. napokon mértük.

Az alábbi táblázat eredményei mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek e vizsgálati modellen fokozták a felismerési készséget; a táblázatban a C(HC1) vegyülettel kapott eredményeinket mutatjuk be.

	Sötétben eltöltött idő¹ %	3. nap Latenciaidő² mp	Kapaszkodás³	Helyváltoztató tevékenység⁴
Fiatal kontrollegerek	83,7±7,8	2,7±0,6	14,6±1,4	26,2±1,9
Idős kontrollegerek	32,6±3,1	18,0±2,3	49,2±4,6	58,1±5,7
Idős kezelt egerek	75,2±6,2	4,7±0,6	13,8+1,5	21,0+1,9

Jelölések:

¹A sötét kamrában 1 percen túl töltött idő százalékban ² Az az idő, amelynek eltelte után a világos kamra közepére helyezett egér a sötét kamrába lép át ³ A kapaszkodások száma 5 perc alatt a megvilágított kamrában ⁴ A rácsozat keresztezéseinek száma 5 perc alatt a megvilágított kamrában.

HU 210 353 A9

19. példa

Az 1 hónapos intravénás toxicitás vizsgálata patkányon

A. Az alábbiakban leírjuk azt az eljárást, amelynek segítségével az (I) általános képletű vegyületek krónikus intravénás adagolásának hatásait patkányon vizsgáltuk.

Vegyesnemű patkányoknak egy (I) általános képletű vegyületet naponta egyszer, 1 hónapon át 0,1, 1,0 illetve 10,0 mg/kg mennyiségben intravénásán bóluszbefecskendéssel adagoltunk. Ezzel egyidőben a patkányok egy másik kontrollként alkalmazott csoportját ugyanígy kezeltük vivőanyaggal.

A kezelés során hetente mértük az állatok testtömegét, táplálékfogyasztását, és klinikai tüneteiket megfigyeltük. A kezelés utolsó hetében szemészeti vizsgálatokat végeztünk, és az állatok vizeletét elemeztük.

Az 1 hónapos kezelés elvégzése után valamennyi állatot felboncoltuk, és a vérmintákat klinikai, kémiai és hematológiai kiértékelésnek vetettük alá.

B. A fenti A.-ban leírt eljárást a C(HC1) anyaggal, azaz az 5. példa A. szerint előállított vegyülettel végezve az alábbi eredményeket kaptuk.

Klinikai megfigyelések

Valamennyi patkány az összes megfigyelés során klinikailag normálisnak bizonyult.

Mortalitás

Vizsgálatunk során az állatok váratlan pusztulása nem fordult elő.

A naponta 0,1 mg/kg C(HC1) vegyülettel kezelt hím patkányok csoportjának átlagos testtömege hasonló volt a vivőanyaggal kezelt kontrollállatok testtömegéhez. A naponta 1-10 mg/kg hatóanyaggal kezelt hím patkányok tömegszaporulata kissé (5—8%-kal) kevesebb volt, mint a hím kontrollállatoké. Ezzel szemben a C(HC1) vegyülettel kezelt nőstények testtömege valamennyi kezelt csoportban 17-23%-kal nagyobb volt, mint a kontroll nőstényállatoké. Bármely nemű állat esetében megfigyelt tömegszaporulati különbségek ha egyáltalán voltak ilyenek - a dózisoktól függetlenek voltak.

Táplálékfelvétel

Az állatok táplálékfelvétele az összes csoportban hasonló volt.

Szemészeti vizsgálatok

Nem tapasztaltuk a kezeléssel kapcsolatos szemészeti változásokat.

Klinikai-patológiai megfigyelések

A 0,1 vagy 1 mg/kg napi C(HC1) vegyülettel kezelt állatokon vagy napi 10 mg/kg hatóanyaggal kezelt hímeken a kezeléssel kapcsolatos hematológiai vagy klinikai-kémiai eltéréseket nem tapasztaltunk, a naponta 10 mg/kg hatóanyaggal kezelt nőstény patkányok vörösvérsejtszáma, valamint hemoglobin- és hematokritértéke kissé alacsonyabb volt a kontrollállatok megfelelő értékeinél; továbbá e csoportban a nőstények nátriumszintje némileg magasabb volt a kontrollállatokénál. A vizeletelemzés adatai nem mutattak a kezeléssel összefüggő eltéréseket.

Patológiai megfigyelések

A naponta 0,1,1 vagy 10 mg/kg C(HC1) vegyülettel kezelt hím vagy nőstény patkányokon durva vagy mikroszkóppal megfigyelhető, hatóanyaggal kapcsolatos patológiai elváltozásokat nem észleltünk. A máj tömege és a máj tömegének testtömeghez viszonyított aránya a naponta 10 mg/kg hatóanyaggal kezelt nőstény állatok esetében nagyobb volt, mind a vivőanyaggal kezelt kontroll nőstényeké.

C. Más (I) általános képletű vegyületek esetében sem figyeltük meg a krónikus toxicitás nem kívánt tüneteit.

20. példa

Savaddíciós sók

Körülbelül 0,3 kg 5. példa A. szerinti előállított C vegyület izopropanolos oldatához hidrogén-klorid gáz izopropanolos oldatát adagoljuk. A sav adagolását addig folytatjuk, amíg szilárd csapadék már nem válik ki. A szilárd terméket elkülönítjük, és izopropanollal mossuk. A szilárd anyagot izopropanolban oldjuk ionmentes víz hozzáadásával, amelyet azután azeotrópos desztillációval eltávolítunk. Az oldatot hűtjük, és legalább 2 órán át hidegben tartjuk. A terméket elkülönítjük, izopropanollal mossuk, és 50-75 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A termék minősége javítható izopropanolból végzett átkristályosítással, aminek során az oldás elősegítésére ionmentes vizet adunk hozzá. Az anyalúgot betöményítjük, és a maradékot izopropanolból átkristályositjuk; ennek során az oldást szintén ionmentes víz hozzáadásával segítjük elő. így a C(HC1) vegyületet 60-95% hozammal kapjuk, olvadáspontja ugyanaz, mint amelyet az 5. példa A.-ban megadtunk.

27. példa (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol n értéke 2, a szaggatott vonal kémiai kötést, és K^l hidrogénatomtól letérő szubsztituenst jelent

A. 830 mg (2,6 mmol) (S)-N-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftalonkarboxamid 75 ml THF-nal készült oldatát -50 ’Cra hűtjük, és 6,6 mmol n-butil-lítiumot adunk hozzá hexánosoldatban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet mintegy 30 perc alatt -20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Eközben mélyvörös oldat képződik. Az oldatot -40 °C-ra hűtjük, egyszerre hozzáadunk 0,5 ml DMF-ot, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 10%-os vizes sósavoldattal elbontjuk. A rétegek elválása után a vizes fázist ION vizes nátronlúggal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot konyhasóoldattal elbontjuk. A rétegek elválása után a vizes fázist 10 N vizes nátronlúggal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézi25

HU 210 353 A9 um-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot „flaxh” kromatográfiának vetjük alá, eluálószerként 5% metanolt és 1% ammóniát tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 80 mg (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-9-metoxi-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]-izokinolin-l-ont (T vegyület) kapunk, amelyet etanolos hidrogén-klorid oldat és éter alkalmazásával hidrokloridjává [T (HCl) vegyület] alakítunk, olvadáspontja: 270-271 ’C, [<x]g = -21,1°, (c = 0,27, vízben).

Elemzés számított: C 65,74; H7,03; N7,67%;

talált C 65,48; H7,04; N7,65%.

Β. E példa A. eljárását követve, kiinduló anyagként a 2. példa C. szerint előállított 1,81 g 4-metoxi-karboxamid alkalmazásával 1,6 g (S)-2(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoxi-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-ont kapunk hidrokloridja (X HCl vegyület) formájában, olvadáspontja: 296-297 ’C (bomlás közben).

C. E példa A. eljárásához hasonlóan 1,02 mmol (S)-N-(l-aza-biciko[2.2.2]okt-3-il)-4-(benzil-oxi)-5,67,8-tetrahidro-l-naftalonkarboxamid és 2,6 mmol nbutil-lítium felhasználásával, -70 ’C kezdeti hőmérsékleten, majd -60 ’C-ra hűtve a DMF hozzáadása előtt, 110 mg 7-(benzil-oxi)-analógot kapunk hidrokloridja alakjában [S (HCl) vegyület], olvadáspontja 244245 ’C.

D. 100 mg (0,31 mmol) e példa B. szerint előállított Y(HC1) vegyületet 5 ml 48%-os brómhidrogénsavval 16 órán át 80-90 ’C hőmérsékleten melegítünk, és a reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 5 ml dioxánt teszünk, és ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot 3 ml forró izopropanolban oldjuk, az oldatot forrón szűrjük, 1,5 ml-re betöményítjük, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. így vákuumban végzett szárítás után barna kristályok alakjában 40 mg (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-hidroxi-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on-hirdokloridot kapunk [V (HBr) vegyület], olvadáspontja: 319-321 ’C.

E. E. példa D. eljárását követve 500 mg X (HCl) vegyületből 180 mg V (HBr) vegyületet kapunk, [α]β = +41’ (c = 0,02, vízben).

F. E példa C. szerinti előállított 50 mg 5 (HCl) vegyületet 7 ml etanolban 15 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz alatt 15 órán át szobahőmérsékleten keverünk, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követjük, amely mutatja, hogy a V vegyület keletkezik, amely azonos az e példában D. szerint kapott vegyülettel. A katalizátort kiszűqük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva

17,4 mg V (HCl) vegyületet kapunk.

22. példa

Tabletta előállítása

Tablettákat állítunk elő az alábbi komponensekből:

tömeg% C vegyület, tömeg% permetezéssel szárított laktóz, NF tömeg% mikrokristályos cellulóz, NF és 1 tömeg% magnézium-sztearát.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, a képletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő kémiai kötést jelent; n értéke 1,2 vagy 3; p értéke 0, 1,2 vagy 3; q értéke 0, 1 vagy 2;

valamennyi R¹ jelentése egymástól függetlenül: halogénatom; hidroxilcsoport; rövid szénláncú, adott esetben fenil-csoporttal helyettesített alkoxicsoport; rövid szénláncú alkilcsoport; nitro-, amino-, aminokarbonil-csoport; (rövid szénláncú alkil)-, amino-, di(rövid szénláncú alkil)- amino- vagy (rövid szénláncú alkanoil)-amino-csoport;

valamennyi R² jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; és R³ jelentése általános képletű csoport, amelyekben u, x, y és z értéke egymástól függetlenül: 1, 2 vagy 3; és

R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül: 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport; (3-8 szénatomos cikloalkil)-(l—2 szénatomos alkil)-csoport; vagy (CH₂)_tRg általános képletű csoport, amelyben t értéke 1 vagy 2, Rg jelentése tienil-, pirrolil- vagy furilcsoport, amelyek adott esetben még 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituáltak lehetnek; vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, nitro-, karboxil-, észterezett karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogénatommal mo26

HU 210 353 A9 no- vagy diszubsztituált fenilcsoport, amely utóbbi esetben az 1-4 szénatomos alkilcsoport adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, észterezett karboxil-csoporttal vagy ín vivő (fiziológiai körülmények között) hidrolízisre hajlamos acil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy N-oxidjaik tiszta (egyedi) izomerek vagy ezen izomerek keverékei alakjában.
2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0, 1 vagy 2;

n értéke 1 vagy 2; q értéke 0;

R¹ jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkoxivagy aminocsoport;

és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵ szerepel, akkor ezek rövid szénláncú alkilcsoportok.
3. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 1.
4. A 3. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0, a szaggatott vonal kémiai (vegyérték-) kötést jelent, és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵ szerepel, akkor ezek metilcsoportok.
5. A 2. vagy 4. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben

R³ l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-, l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-, endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.2.1]non-3-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-vagy endo-1 -aza-biciklo[3.3.1 ] non-4-il-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, név szerint 2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-1,2,4,5-tetrahidrociklopent[de]izokinolin-1 -on.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1,2,4,5-tetrahidro-ciklopent[de]izokinolin-1 -on-hidroklorid.
8. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely (S)-2-81aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-1,2,4,5-tetrahidro-ciklopent[dejizokinolin- l-on-hidroklorid.
9. Az 5. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ jelentése 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilcsoport, név szerint 2-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-il)-1,2,4,5-tetrahidrociklopent[de]izokinolin-1 -on.
10. A 9. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³jelentése endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2. l]okt-3-il-csoport, név szerint 2-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il>

1,2,4,5-tetrahidrociklopent[de] izokinolin-1 -on.
11. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 2.
12. A11. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0, a szaggatott vonal kémiai kötést jelent, és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵ szerepel, akkor ezek metilcsoportok.
13. A12. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-, endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il- vagy endo- l-aza-biciklo[3.3.1] non-4-il-csoport.
14. A 13. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-csoport, név szerint 2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il)-2,4,5,6-tetrahidro-1 H-benz[de]izokinolin-1 -on.
15. A 13. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport, név szerint 2-(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-lon.
16. A 13. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport, név szerint 2-(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-lon.
17. A13. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, név szerint 2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tétrahidro-lHbenz[de]izokinolin-1 -on.
18. A 17. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on-hidroklorid.
19. A 17. igénypont szerinti olyan vegyület, amely (S)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,4,5,6-tetrahidro -1Hbenz[de]izokinolin-l-on szabad bázis alakjában.
20. A 17. igénypont szerinti olyan vegyület, amely (R)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]ok-3-il)-2,4,5,6-tetrahidrolH-benz[de]izokinolin-1-on.
21. A13. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-csoport, név szerint 2-(endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]-non-3il)-2,4,5,6-tetrahidro-lH-benz[de]izokinolin-l-on.
22. A 13. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ endo-l-aza-biciklo[3.3.1]non-4-il-csoport, név szerint 2-(endo-1 -aza-biciklo[3.3.1 ]non-4-il)-2,3,5,6tetrahidro-1 H-benz[de]izokinolin-1 -on.
23. A 2. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0, a szaggatott vonal két hidrogénatomot jelent, és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵ szerepel, akkor ezek metilcsoportok.
24. A 23. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

1-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-, endo-9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iI-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il- vagy endo- l-aza-biciklo[3.3. l]non-4-il-csoport.
25. A 24. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 1.
26. A 24. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 2.
27. A 26. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ l-aza-bicildo[2.2.2]ok-3-il-csoport, név szerint 2/-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3,3a,4,5,6-hexahidrolH-benz[de]izokinolin-l-on, különösen annak (3aS3'S)-izomerje és hidrokloridja.

HU 210 353 A9
28. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 3;

p értéke 0, 1 vagy 2; q értéke 0;

R¹ jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkoxi- vagy amino-csoport; és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵ szerepel, akkor ezek rövid szénláncú alkilcsoportok.
29. A 28. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0, szaggatott vonal kémiai kötést jelent, és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵ szerepel, akkor ezek metilcsoportok.
30. A 29. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, l-aza-biciklo[2.2.2]okt-4-il-, endo-9-metiI-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il-, endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il-, exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il- vagy endo-1 -aza-biciklo[3.3.1 ]non-4-il-csoport.
31. A 30. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben R³ l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, név szerint (RS)-2-(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-l,2,4,5,6,7-hexahidrociklohept[de]izokinolin-1 -on.
32. Gyógyászati készítmény, amely egy 1-31. vagy 40-43. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét, előnyösen gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt tartalmazza.
33. Anyag vagy készítmény, amely alkalmas a hányás, gyomor- és bélártalmak, központi idegrendszeri zavarok, kardiovaszkuláris rendellenességek és fájdalom kezelésére az ilyen kezelést igénylő állatokon; az anyag vagy készítmény az 1-31. igénypontok szerint vegyület vagy 40-43. igénypontok szerinti készítmény és a kezelés az anyag vagy készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségének beadásában áll.
34. A 33. igénypont szerint gyógyászati kezelésre alkalmas anyag vagy készítmény, amely gyomor- és bélártalmak kezelésére alkalmas.
35. A 33. igénypont szerint gyógyászati kezelésre alkalmas anyag vagy készítmény, amely központi idegrendszeri zavarok kezelésére alkalmas.
36. A 33. igénypont szerint gyógyászati kezelésre alkalmas anyag vagy készítmény, amely kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas.
37. A 33. igénypont szerint gyógyászati kezelésre alkalmas anyag vagy készítmény, amely fájdalmak kezelésére alkalmas.
38. Az 1-31. és 40-43. igénypontok bármelyike szerint anyag vagy a 32. igénypont szerinti készítmény, amely alkalmas a rákos megbetegedések ellen citosztatikus szerek vagy besugárzás hányást előidéző adagjaival kezelt embereken a hányásnak az anyag vagy készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségének beadása útján történő kezelésére.
39. Az 1-31. és 40-43. igénypontok bármelyike szerinti anyag vagy a 32. igénypont szerinti készítmény, amely alkalmas az állatok 5-HT₃ receptorral összefüggő kóros állapotainak az anyag vagy készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségeinek beadása útján történő kezelésére.
40. Az 1. igénypont szerinti vegyületek N-oxidja.
41. A 40. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0, 1 vagy 2;

q értéke 0;

R¹ jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkoxivagy amino-csoport;

és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵ szerepel, akkor ezek rövid szénláncú alkilcsoportok.
42. A 41. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben p értéke 0, és ha az R³ csoportban R⁴ és R⁵szerepel, akkor ezek metilcsoportok.
43. A 42. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 2, és R³ jelentése l-aza-biciklo[2.2.2]okt3-il-csoport.
44. Eljárás (I) általános képletü vegyületek,