EA010406B1

EA010406B1 - Новые индено[2,1-a]индены и изоиндоло[2,1-a]индолы

Info

Publication number: EA010406B1
Application number: EA200601270A
Authority: EA
Inventors: Венкатесварлу Джасти; Венката Сатья Нироги Рамакришна; Рама Састри Камбхампати; Викас Шрикришна Ширсатх; Нагарадж Кандикере Вишвоттам
Original assignee: Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date: 2004-01-02
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2008-08-29
Also published as: EP1704154B1; PL1704154T3; CN1918173A; CY1109278T1; KR20070008541A; RS50824B; AU2004312229B2; ZA200604748B; DE602004021031D1; EA200601270A1; CA2552106C; HRP20090419T1; CA2552106A1; PT1704154E; JP2007517791A; WO2005066184A1; KR101049868B1; NZ548743A; JP4886522B2; US20070054946A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным индено[2,1-а]индена и изоиндоло[2,1-а]индола формулы (I), их солям и их стереоизомерам, где X, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rописаны в описании. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), фармацевтической композиции, содержащей такие соединения. Эти соединения полезны в лечении различных нарушений ЦНС, расстройств пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), приведенной ниже,

Соединения формулы (I) пригодны для лечения различных нарушений, в которые включены 5-НТ₆рецепторы (серотонин) (публикация АО 03/065046 А2 международного патента), предпочтительно имеющих профиль селективности и сильное сродство к специфическому рецептору. Использование в качестве посредников 5-НТ₆ рецепторов было предложено для лечения различных нарушений ЦНС, расстройств пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, сердечно-сосудистых заболеваний.

Данные соединения могут быть приготовлены в различных лекарственных формах, при этом пациенту, который нуждается в лечении, может быть доставлено эффективное количество для получения терапевтического или диагностического эффекта.

Публикации АО 2004/000205, АО 2004/000845, АО 2004/000849, АО 2004/055026 А1, АО 2004/048331 А1, АО 2004/048330 А1 и АО 2004/048328 А2 международных заявок (все переданные 8иуеп ЫГе 8с1епсез Ытйей) раскрывают уровень техники, близкий к настоящему изобретению.

В публикации АО 03/066056 А1 международной заявки сообщается, что антагонизм рецептора 5НТ₆ был в состоянии вызывать рост нейронов в центральной нервной системе млекопитающего. В другой публикации АО 03/065046 А2 международной заявки раскрыт новый вариант рецептора 5-НТ₆ человека и делается предположение, что рецептор 5-НТ₆ человека связан с заболеваниями, связанными с болью, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Одной из важных задач настоящего изобретения является создание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера(ов),

где X может представлять собой любой из -СН₂- или -8(О)₂;

[......] представляет либо одинарную, либо двойную связь;

К.1, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, К₈ и К₉ независимо представляют водород, галоген, гидрокси, (С₁-С₃) алкил, (С3-С5) циклоалкил, (С1-С3) алкокси или цикло (С3-С5) алкокси;

К₁₁, К₁₂, К₁₃ и К₁₄ независимо представляют водород или (С₁-С₃) алкил.

Другой задачей настоящего изобретения является создание соединений формулы (I), которые могут быть агонистами, частичным агонистом или антагонистами подтипов рецептора 5-НТ6.

Соответственно, настоящее изобретение относится к производным индено[2,1-а]индена и изоиндоло[2,1-а] индола формулы (I), их солям и стереоизомерам, где X, К₁, К₂, К₃, К₄, Кб, К₇, К₈, К₉, К₁₁, К₁₂, К₁₃ и К₁₄ описаны выше.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), фармацевтической композиции, содержащей такие соединения. Эти соединения полезны в лечении различных нарушений

- 1 010406

ЦНС, расстройств пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, сердечно-сосудистых заболеваний.

Ниже приведен частичный список соединений, описываемых общей формулой (I):

1) (К,8) 10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

2) (К,8) 10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

3) (К,8) 2-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5, 5-диоксид;

4) (К,8) 2-метокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

5) (К,8) 1-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

6) (К,8) 2-этокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

7) (К,8) 2-этокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

8) (К,8) 2-изопропокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

9) (К,8) 1-изопропокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

10) (К,8) 2-циклопентилокси-10-(1 -метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид;

11) (К,8) 3-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

12) (К,8) 3-хлор-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

13) (К,8) 10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

14) (К,8) 2-метокси-11-(1-метилпирролидин-3-ил)-6Н-изоиндоло[2,1-а]индол;

15) (8) 10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

16) (8) 10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

17) (8) 2-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

18) (8) 2-метокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

19) (8) 1-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

20) (8) 2-этокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

21) (8) 2-этокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

22) (8) 2-изопропокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

23) (8) 1-изопропокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

24) (8) 2-циклопентилокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5- диоксид;

25) (8) 3-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

26) (8) 3-хлор-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

27) (8) 10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

28) (8) 2-метокси-11-(1-метилпирролидин-3-ил)-6Н-изоиндоло[2,1-а]индол;

29) (К) 10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

30) (К) 10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

31) (К) 2-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден-5,5-диоксид;

32) (К) 2-метокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

33) (К) 1-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

34) (К) 2-этокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

35) (К) 2-этокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

36) (К) 2-изопропокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

37) (К) 1-изопропокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

38) (К) 2-циклопентилокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5- диоксид;

39) (К) 3-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

40) (К) 3-хлор-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

41) (К) 10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

42) (К) 2-метокси-11-(1-метилпирролидин-3-ил)-6Н-изоиндоло[2,1-а]индол;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), который включает циклизацию соединения формулы (II), приведенной ниже,

- 2 010406 где X может представлять собой любой из -СН₂- или -8(О)₂;

[------] представляет либо одинарную, либо двойную связь;

К.!, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, К₈ и К₉ независимо представляют водород, галоген, гидрокси, (С₁-С₃) алкил, (С₃-С₅) циклоалкил, (С₁-С₃) алкокси или цикло (С₃-С₅) алкокси;

К₁₁, К₁₂, К₁₃ и К₁₄ независимо представляют водород или (С₁-С₃)алкил, при этом одна из групп К₅или К₁₀ представляет собой атом галогена, такой как бром, хлор или иод, и другая представляет собой водород; в присутствии в качестве катализатора производного Рй(0) или Рй(П), например, тетракистрифенилфосфин палладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия и, необязательно, в присутствии основания.

Способ в соответствии с настоящим изобретением может также, необязательно, включать один или более следующих этапов, которые могут дополнительно быть необходимыми для получения соединения формулы (I):

1) превращение рацемического соединения формулы (I), по существу, в чистую оптически активную форму; или

2) превращение одного соединения формулы (I) в другое; или

3) удаление любых защитных групп; или

4) образование его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтически приемлемой композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено в пункте (ί) выше или пункте 1 формулы изобретения, в эффективном количестве вместе с подходящим фармацевтически приемлемым адъювантом.

Настоящее изобретение также относится к применению одного или более соединений, определенных выше, или содержащей их композиции для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с ЦНС, пищевым поведением, желудочно-кишечным трактом, сердечно-сосудистой системой, в которых участвует дисфункция 5-гидрокситриптаминового рецептора.

Нарушения ЦНС, в которых участвуют рецепторы 5-НТ₆ и которые можно лечить с применением соединения в соответствии с данным изобретением, включают психоз, парафрению, тревогу, депрессию, манию, шизофрению, шизофрениформные расстройства; головную боль при мигрени, привыкание к наркотическим средствам, судорожные синдромы, расстройства личности, гипертензию, аутизм, синдром посттравматического стресса, алкоголизм, приступы паники, обсессивно-компульсивные расстройства, хронобиологические расстройства и циркадные ритмы, нарушения когнитивной памяти, например болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательных способностей, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), боковой амиотрофический склероз, абстиненцию от злоупотребления наркотическими средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, приступы паники, а также нарушения, связанные с травмой спинного мозга и/или травмой головы, такие как гидроцефалия, а также умеренную когнитивную недостаточность и другие нейродегенеративные нарушения, как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

ЖК (желудочно-кишечные) расстройства, в которых участвует рецептор 5-НТ₆, и такие нарушения, которые можно лечить с применением соединения в соответствии с данным изобретением, включают СРК (синдром раздраженного кишечника), или рвоту, вызванную химиотерапией.

Как сообщается, пищевое поведение модулируется 5-НТ₆ рецептором, и соединения в соответствии с данным изобретением могут быть использованы для снижения заболеваемости и смертности, связанной с лишним весом.

Подробное описание изобретения

Подходящие группы, представленные заместителями, как К₁, К₂, К₃, К₄, К₅, К₆, К₇, К₈, К₉, К₁₁, К₁₂, К₁₃ и К₁₄, если применимы, могут быть выбраны из галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; замещенной или незамещенной (С₁-С₃) алкильной группы, такой как метил, этил, 2-хлорпроп-1-ил, изопропил и т.п.; цикло (С₃-С₅) алкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклоалкильная группа может быть замещена; (С₁-С₃) алкокси, такого как метокси, этокси, пропилокси; цикло(С₃-С₅) алкоксигруппы, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклоалкокси группа может быть замещена.

По существу, стереоизомеры, как правило, получают в виде рацематов, которые могут быть разделены на оптически активные изомеры методом, известным рег 8е. В случае соединений общей формулы (I), содержащих асимметричный атом углерода, настоящее изобретение относится к К-изомеру, 8изомеру и К,8-смесям и, в случае множества асимметричных атомов углерода, диастереоизомерным формам, изобретение имеет отношение к каждой из данных стереоизомерных форм и их смесям, включая рацематы. Соединения общей формулы (I), содержащие асимметричный углерод и, как правило, получаемые в виде рацематов, могут быть разделены обычными способами, или любой данный изомер может быть получен с помощью стереоспецифического или асимметричного синтеза. Однако также сначала может быть использовано оптически активное соединение, с последующим получением соответствующего оптически активного или диастереоизомерного соединения в качестве конечного соединения.

Стереоизомеры соединений общей формулы (I) могут быть приготовлены одним или более путями, представленными ниже:

- 3 010406

ί) могут быть использованы один или более реактивов в оптически активной форме.

й) В процессе восстановления может быть использован оптически чистый катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором. В процессе восстановления могут быть использованы металлические катализаторы. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и т.п. Хиральные лиганды, предпочтительно могут представлять собой хиральные фосфины (Ргтар1е8 оГ Азуттейгс зупШезщ, 1. Ε. Β;·ι1ά\νίπ Εά., Те1гайебгоп зепез, 14, 311-316).

ίίί) Смесь стереоизомеров может быть разделена обычными способами, такими как формирование диастереоизомерной соли с хиральными кислотами, или хиральными аминами, или хиральными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Полученная смесь диастереоизомеров затем может быть разделена такими способами, как дробная кристаллизация, хроматография и т.п., с последующей дополнительной стадией выделения оптически активного продукта, путем гидролиза или нейтрализации производного (4асс.|ие5 е1. а1., Епайютегз, КасетаЮз апб Ке8о1ийоп, Айеу Шйгзыепсе, 1981). Хиральные кислоты, которые могут быть использованы, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания, которые могут быть использованы, могут представлять собой алкалоиды хинного дерева, бруцин или соединение, содержащее основную аминогруппу, такое как лизин, аргинин и т. п.

ίν) Смесь стереоизомеров может быть разделена обычными способами, такими как микробиологическое разделение, путем разделения диастереоизомерных солей, образованных хиральными кислотами или хиральными основаниями.

Могут быть приготовлены подходящие фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли соединений формулы (I). Нетоксичные кислотные аддитивные соли включают соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фссфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, пальмоат и оксалат. Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли, являющиеся частью данного изобретения, служат только в качестве примера, но не ограничены приведенным выше списком.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) могут быть получены путем превращения производных, содержащих третичные аминогруппы, в соответствующие четвертичные соли аммония способами, известными в литературе, при использовании квартернизирующих реагентов. Возможные квартернизирующие реагенты, например, представляют собой галоидалкилы, такие как метилйодид, этилбромид и н-пропилхлорид, включая арилалкилгалиогены, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид.

Фармацевтически приемлемые соли, являющиеся частью данного изобретения, могут быть приготовлены путем обработки соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами кислоты, отмеченной выше в таких растворителях, как вода, спирты, эфиры, этилацетат, диоксан, ΌΜΕ или кетон низшего алкила, такой как ацетон или их смеси.

Дополнительно исключительные соли могут быть образованы как промежуточные соединения в ходе очистки, приготовления других солей или идентификации и исследования соединений формулы (I), или промежуточные соединения, включенные в процесс приготовления соединений формулы (I).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут существовать в виде таких сольватов, как сольваты с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и т.п. Источником такого сольвата может быть растворитель кристаллизации, характерный растворитель для приготовления или кристаллизации, или быть дополнительным по отношению к такому растворителю.

Может быть потребность в приготовлении радиоактивно меченых соединений, имеющих отношение к общей структуре (I). Примерами подходящих изотопов, которые могут быть приготовлены путем включения изотопов водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, йода, брома и мТехнеция, являются ^ΖΗ, ³Н, С ¹³С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁵Ν, ¹⁵О, ¹⁸Е, ^99тТс, ³¹Р, З, ¹²³Σ и ¹²⁵й Данные соединения, содержащие описанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения, меченные изотопами соединения в соответствии с настоящим изобретением являются популярными в анализах на распределение в тканях лекарственного средства и/или субстрата и на поглощение радиоактивности мишенью. Например, меченные изотопами соединения, в частности, применимы в ОЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) и в ПЭТ (позитронная эмиссионная томография).

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I), как определено ранее, в чистых или загрязненных формах, включающую активный ингредиент вместе с фармацевтически применимыми носителями, вспомогательными веществами и т. п.

Для получения лекарственного средства может быть использовано эффективное количество соединения общей формулы (I) или его производных, как определенно выше, вместе с традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками. Терапевтически эффективное количество определено как количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое (ί) лечит или предупреждает отдельное заболевание, состояние или нарушение, (ίί) уменьшает, улучшает,

- 4 010406 или устраняет один или более симптомов специфического заболевания, состояния или нарушения, или (ίίί) предотвращает или задерживает проявление одного или более симптомов специфического заболевания, состояния или нарушения, описанного в настоящем изобретении.

Такая терапия включает множество вариантов: например, введение двух совместимых соединений одновременно в форме единой дозы или введение отдельно каждого соединения в раздельной дозировке; или если требуется, в том же временном интервале или раздельно для увеличения до максимума благоприятного действия или сведения к минимуму потенциальных побочных эффектов препаратов в соответствии с известными принципами фармакологии.

Фраза фармацевтически приемлемый указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащими препарат, и/или млекопитающим, которое лечат с их помощью.

Термин лечение охватывает все значения, такие как предупреждающее, профилактическое и ослабляющее.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены обычным методом с применением одного или более фармацевтически приемлемого носителя. Таким образом, активные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены для перорального, защечного, нозального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или представлять собой форму, подходящую для введения путем ингаляции или вдувания.

Фармацевтические композиции так же, как и приготовленные лекарственные средства в соответствии настоящим изобретением, могут в дополнение по меньшей мере к одному соединению формулы (I), необязательно в форме одного из его стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереоизомеров, его рацемата или в форме смеси по меньшей мере двух из его стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереоизомеров, в любом соотношении концентраций компонентов смеси, или соответствующей физиологически приемлемой соли или соответствующего сольвата, содержать дополнительные обычные вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области, такие как носители, наполнители, растворители, разбавители, красители, покровные вещества, вещества матрицы и/или связывающие вещества. Как также известно специалистам в данной области, выбор используемых вспомогательных веществ и их количества зависит от предполагаемого пути введения, например перорального, ректального, внутривенного, интраперитонеального, внутримышечного, внутриносового, защечного или местного пути.

Доза активных соединений может изменяться в зависимости от таких факторов, как путь введения, возраст и вес пациента, природа и тяжесть заболевания, и подобные факторы. В связи с этим, любое указание в настоящем изобретении на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) относится к вышеупомянутым факторам. Предлагаемая доза активных соединений в соответствии с данным изобретением для перорального, парентерального, носового или для защечного введения среднему взрослому человеку для лечения приведенных выше состояний составляет 0,1-200 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которая может быть введена, например, 1-4 раза в сутки.

Лекарственные средства, подходящие для парентерального, местного или ингаляционного введения предпочтительно могут быть выбраны из группы, состоящей из растворов, суспензий, легко восстанавливаемых сухих препаратов, а также спреев.

Подходящие лекарственные средства, например, лекарственные средства для перорального или чрескожного введения, могут высвобождать сульфонамидные соединения общей формулы (I) с задержкой, в соответствии с чем приготовление данных лекарственных средств с отсроченным высвобождением известно специалистам в данной области.

Лекарственными средствами, подходящими для перорального введения, являются, например, таблетки, покрытые сахаром пилюли, капсулы или сыпучие препараты, такие как гранулы или зернистые препараты, необязательно, спрессованные в таблетки, заключенные в капсулы или суспендированные в подходящей жидкости, растворы или суспензии. Такие фармацевтические композиции могут содержать формообразующие, такие как связующие вещества (например, пептизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или кремнезем); дезинтегранты (например, картофельный крахмал или крахмальный гликолят натрия) или увлажняющие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки могут быть нанесены покрытия способами, хорошо известными из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут, например, быть в форме растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены обычным способом с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие вещества (например, лецитин или гуммиарабик); неводные носители (например, миндальное масло, маслообразные сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил п-гидрокибензоаты или сорбиновая кислота).

- 5 010406

Для защечного введения композиция может быть в форме таблеток или пастилок, приготовленных обычным образом.

Активные соединения в соответствии с изобретением могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, в том числе с применением обычных методик катетеризации или вливания. Препараты для инъекции могут быть представлены в монолитной лекарственной форме, например в ампулах или в емкостях для множественных доз с добавлением консерванта. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вещества препарата, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для восстановления подходящим транспортным средством, например стерильной апирогенной водой, перед применением.

Активные соединения в соответствии с изобретением могут также быть приготовлены в виде ректальных композиций, таких как свечи или удерживающие клизмы, например, содержащих обычные основы для свечей, такие как масло какао или другие глицериды.

Для внутриносового введения или введения путем ингаляции активные соединения в соответствии с изобретением удобным образом доставляются в форме аэрозольного спрея из емкости под давлением или распылителя, или из капсулы с применением ингалятора или инсуффлятора. В случае с аэрозолем, под давлением подходящий сжатый газ, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, углекислый газ или другой подходящий газ и единица дозировки могут быть определены путем обеспечения клапана для доставки измеренного количества. Лекарственное средство для емкости под давлением или распылителя может содержать раствор или суспензию активного соединения, в то время как для капсулы оно предпочтительно должно быть в форме порошка. Капсулы и картриджи (например, сделанные из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть приготовлены с содержанием порошковой смеси соединения в соответствии с изобретением и подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал.

Аэрозольные препараты для лечения состояний, приведенных выше (например, мигрени), у среднего взрослого человека предпочтительно устроены таким образом, чтобы каждая измеренная доза или струя аэрозоля содержала 20 мкг-1000 мкг соединения в соответствии с изобретением. Полная суточная доза с аэрозолем находится в пределах диапазона 100 мкг-10 мг. Введение может проводиться несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, с приемом, например, 1, 2 или 3 доз каждый раз.

Подходящие формы с отсроченным высвобождением, а также материалы и способы для их приготовления известны специалистам в данной области, например, из оглавления МобШеб-К.е1еа8е Эгид ЭеМ'егу Тескпо1оду, КаШЪоие, М.1. Набдгак!, 1. апб КоЪегЦ М.8. (Ебз.), Магсе1 Эеккег, Шс., №\ν Уогк (2002); НапбЬоок ок Ркагтасеи11са1 Соп1го11еб Ке1еазе Тескпо1оду, У1зе, Э.Ь (Еб.), Магсе1 Эеккег, Мс. Ыете Уогк, (2000); Соп1го11еб Эгид Пекуегу, Уо1. 1, Баас Сопсер1з, Вгиск, 8.Ό. (Еб.), СКС Ргезз Мс., Воса Ка1оп (1983) апб &от Такаба, К. апб УозЫката, Н., Ога1 Эгид бекуегу, Епсус1ореб1а ок Соп1го11еб Эгид Эекуегу, МаМютекх, Е. (Еб.), 1окп У11еу & 8опз, Мс., Ыете Уогк (1999), Уо1. 2, 728-742; Ρίχ, 1., Ога1 бгид беМ'егу, зта11 ш1ез1ше апб со1оп, Епсус1ореб1а ок Соп1го11еб Эгид Эекуегу, МаИютаМ, Е. (Еб.), 1окп У11еу & 8опз, Мс., Ыете Уогк (1999), Уо1. 2, 698. Соответствующие описания включены в качестве ссылочного материала и являются частью раскрытия.

Лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением может также содержать по меньшей мере одно энтеросолюбильное покрытие, которое растворяется в зависимости от рН. За счет данного покрытия лекарственное средство может пройти через желудок, не растворяясь, и соединения общей формулы I высвобождаются только в кишечнике. Энтеросолюбильное покрытие предпочтительно растворяется при рН между 5 и 7. Подходящие материалы и способы для приготовления энтеросолюбильных покрытий также известны специалистам в данной области. Обычно фармацевтические композиции и лекарственные средства содержат 1-60% по весу одного или более производных сульфонамида общей формулы (I) и 40-99% по весу из одного или более формообразующих.

Приготовление соответствующих фармацевтических композиций, а также приготовление лекарственных средств может быть выполнено обычными способами, известными специалистам в данной области, например, из оглавления РкагтасеиИсз: Не 8с1епсе ок Эозаде Рогтз, 8есопб ЕбМоп, Аикоп, М.Е. (Еб.) СкигскШ Ьгушдз1опе, ЕбтЬигдк (2002); Епсус1ореб1а ок РЬагтасеибса1 Тескпо1оду, 8есопб ЕбМоп, 8^агЬг1ск, 1. апб Воу1ап 1.С. (Ебз.), Магсе1 Эеккег, Мс. Ыете Уогк (2002); Мобегп Ркагтасеиксз, Роикк ЕбМоп, Вапкег О.8. апб Ккобез С.Т. (Ебз.) Магсе1 Эеккег, Мс. Ыете Уогк 2002; апб Тке Ткеогу апб Ргасбсе ок !пби81г1а1 Ркагтасу, Ьасктап Ь., ЫеЬегтап Н. апб Кашд 1. (Ебз.), Ьеа & РеЫдег, Рк11абе1рк1а (1986). Описания соответствующей литературы включены в качестве ссылочного материала и являются частью раскрытия.

Для иллюстративных целей схемы реакции, изображенные в настоящем изобретении, обеспечивают потенциальные пути синтеза соединения в соответствии с настоящим изобретением, а также ключевых интермедиатов. Для более подробного описания отдельных этапов реакции смотри секцию примеров.

Специалистам в данной области известно, что могут использоваться другие пути синтеза соединений в соответствии с изобретением. Несмотря на то, что в схемах ниже изображены и обсуждаются определенные исходные материалы и реактивы, они могут быть легко замещены другими исходными мате

- 6 010406 риалами и реактивами для обеспечения различных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие из соединений, подготовленных с помощью способов, описанных ниже, могут быть дополнительно изменены в свете данного раскрытия с использованием обычной химии, известной специалистам в данной области.

Следующее описание иллюстрирует способ приготовления различных замещенных соединений общей формулы (I), в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении. Дальнейшие примеры связывания с рецептором и биологической оценки предоставлены только с целью иллюстрации и, в связи с этим, не должны рассматриваться для ограничения объема изобретения.

Коммерческие реактивы использовали без дополнительной очистки. Под комнатной температурой подразумевается 25-30°С. Температуры плавления нескорректированы. ИК-спектры считывали с применением КВг и в твердом состоянии. Если не указано иначе, все масс-спектры регистрировали с применением условий Ε8Ι. Спектры 1Н ЯМР регистрировали при 400 МГц на приборе Вгикег. В качестве растворителя использовали дейтерированный хлороформ (99,8% Ό). В качестве внутреннего стандарта для сравнения использовали ΊΜ8. Значения химического сдвига выражены в частях на миллион (δ)значения. Следующие сокращения используются для разнообразия сигналов ЯМР: 8=синглет, Ь§=широкий синглет, ά=дуплет, !=триплет, ц=квартет, с.|ш=квинтет. 11=гептет. бб=двойной дуплет, Ш=двойной триплет, 11=триплет триплетов, м=мультиплет. ЯМР и масс-спектры были откорретированы под фоновые пики. Определенные вращения измеряли при комнатной температуре с применением Όлинии натрия (589 нм). Под хроматографией подразумевается колоночная хроматография, выполняемая с применением силикагеля 60-120 меш и проводимая в условиях атмосферы азота под давлением (флешхроматография).

Пример 1. (К.Я) 10-(1-Метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид

Перемешиваемый раствор 1-бензолсульфонил-3-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-индола (0,286 моль) в 100 мл трехгорлой колбе с круглым дном смешивали вместе с Ν,Ν-диметилацетамидом (40 мл), ацетатом калия (0,286 моль, 0,281 г) и дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладием (0,0143 моль, 0,0126 г). Реакционную смесь поддерживали в атмосфере азота и нагревали до 160° С при перемешивании в течение 16 ч. После завершения реакции избыток диметилацетамида отгоняли при пониженном давлении и очищали остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента 20% метанола в этилацетате. Конечное требуемое соединение общей формулы (I) могло быть дополнительно очищено путем приготовления его кислотных аддитивных солей. ИК-спектры (см^-1): 2940,65, 1325,79, 1181,79, 583,29; масса (т/ζ): 339 (М+Н)⁴; ¹Н-ЯМР (ч/млн): 2,20-2,25 (1Н, м), 2,33-2,37 (1Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,83-2,9 (4Н, м), 4,02-4,07 (1Н, м), 7,250-7,253 (1Н, м), 7,38-7,48 (2Н, м), 7,670-7,672 (1Н, м), 7,70-7,72 (1Н, д), 7,83-7,89 (2Н, д), 8,05-8,07 (1Н, д); диапазон плавления (°С): 167,8-173,1.

Пример 2. (К.,8) 10-(1-Этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, с помощью процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2924,70, 1334,60, 1180,99, 582,08; масса (т/ζ): 353 (М+Н)⁺; ¹Н-НМР (ч/млн): 1,28 (3Н, с), 1,32-1,36(1Н, м), 2,25 (1Н, м), 2,36-2,39 (1Н, м), 2,75 (1Н, м), 2,96-3,01 (1Н, м), 3,45 (3Н, м), 4,05-4,09 (1Н, м), 7,23 (1Н, м), 7,36-7,40 (1Н, м), 7,46-7,50 (1Н, т), 7,65-7,73 (2Н, м), 7,83-7,86 (2Н, т), 8,12-8,13 (1Н, д); диапазон плавления (°С): 97,7106,8.

Пример 3. (К.,8) 2-Метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]индея 5,5диоксид

- 7 010406

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2796,60, 1325,04, 1165,97, 580,47; масса (т/ζ): 369 (М+Н)⁺; ’Н-ЯМР (ч/млн): 2,16-2,21 (1Н, м), 2,32-2,35 (1Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,75-2,77 (1Н, кв), 2,82-2,87 (1Н, т), 2,93-2,97 (2Н, м), 3,86 (3Н, с), 3,97-4,01 (1Н, м), 6,98-7,01 (1Н, дд), 7,44-7,48 (2Н, м), 7,58-7,61 (1Н, д), 7,63-7,67 (1Н, м), 7,81-7,83 (1Н, д), 8,01-8,03 (1Н, д); диапазон плавления(°С): 132,3-143,5.

Пример 4. (К,8) 2-Метокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2967,25, 1332,38, 1178,78, 580,50; масса (т/ζ): 383 (М+Н)⁺; ’Н-ЯМР (ч/млн): 1,12-1,16 (3Н, т), 1,97 (1Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,35-2,37 (1Н, м), 2,71-2,72 (3Н, м), 3,00-3,02 (2Н, кв), 3,87 (3Н, с), 4,03-4,05 (1Н, м), 6,69-7,01 (1Н, дд), 7,44-7,48 (2Н, м), 7,59-7,61 (1Н, д), 7,63-7,66 (1Н, м), 7,81-7,83 (1Н, д), 8,06-8,08 (1Н, д); диапазон плавления (°С): 98,8-108,8 (не отчетливый).

Пример-5. (К.,8) 1-Метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК спектры (см-1): 2938,51, 1330,88, 1182,16, 582,69; масса (т/ζ): 369 (М+Н)⁺; ’Н-ЯМР (ч/млн): 2,20-2,23 (1Н, м), 2,33-2,35 (1Н, м), 2,51 (3Н, с), 2,78-2,81 (1Н, м), 2,87-2,92 (1Н, т), 3,01-3,05 (2Н, м), 3,96 (3Н, с), 4,32-4,36 (1Н, м), 6,67-6,69 (1Н, дд), 7,28-7,34 (2Н, м), 7,43-7,47 (1Н, т), 7,63-7,67 (1Н, т), 7,80-7,82 (1Н, д), 8,25-8,27 (1Н, д); диапазон плавления (°С): 117,1-124,1.

Пример 6. (К.,8) 2-Этокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2922,71, 1329,37, 1175,85, 559,38; масса (т/ζ): 383 (М+Н)⁺; ’Н-ЯМР (ч/млн): 1,42-1,47 (3Н, т), 2,18-2,22 (1Н, м), 2,32-2,43 (1Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,77-2,79 (1Н, м), 2,86-2,88 (1Н, м), 2,92-2,95 (2Н, м), 3,89-3,99 (1Н, м), 4,06-4,11 (2Н, кв), 6,98-7,01 (1Н, дд), 7,44-7,48 (2Н, м), 7,57-7,60 (1Н, д), 7,62-7,66 (1Н, т), 7,80-7,83 (1Н, м), 8,01-8,03 (1Н, м); диапазон плавления (°С): 115,9-118,9.

Пример 7. (К.,8) 2-Этокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2966,41, 1328,87, 1179,74, 559,05; масса (т/ζ): 397 (М+Н)⁺; ’Н-ЯМР (ч/млн): 1,17-1,21 (3Н, т), 1,44-1,47 (3Н, т), 2,18-2,19 (1Н, м), 2,32-2,38 (1Н, м), 2,59-2,68 (2Н, м), 2,74-2,80 (1Н, м), 2,88-2,90 (1Н, т), 2,95-2,99 (2Н, м), 4,06-4,11 (3Н, м), 6,982-6,988 (1Н, дд), 7,44-7,48 (2Н, м), 7,57-7,60 (1Н, д), 7,62-7,64 (1Н, м), 7,80-7,82 (1Н, м), 8,05- 8 010406

8,07 (1Н, м); диапазон плавления (°С): 110,0-115,1.

Пример 8. (К,8) 2-Изопропокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК спектры, (см-1): 2972,78, 1325,35, 1180,78, 586,00; масса (т/ζ): 397 (М+Н)⁺; Ή-ЯМР (ч/млн): 1,36-1,38 (6Н, д), 2,17 -2,20 (1Н, м), 2,33 (1Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,74-2,76 (1Н, м), 2,81 -2,83 (1Н, т), 2,90 -2,94 (2Н, м), 3,95 -3,97 (1Н, м), 4,53-4,56 (1Н, м), 6,97-6,99 (1Н, дд), 7,46- 7,49 (2Н, м), 7,57-7,59 (1Н, д), 7,62-7,64 (1Н, м), 7,81-7,82 (1Н, д), 8,00-8,01 (1Н, д); диапазон плавления (°С): 141,8-145,7.

Пример 9. (К,8) 1-Изопропокси-10-(1-этилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2970,99, 1335,29, 1182,51, 580,92; масса (т/ζ): 411 (М+Н)⁺; Ή-ЯМР (ч/млн): 1,25 (3Н, м) 1,45-1,47 (6Н, д), 2,27-2,29 (2Н, м), 2,72-2,74 (1Н, м), 2,84-2,86 (1Н, т), 2,92-2,95 (2Н, м), 3,04-3,06 (1Н, м), 3,15-3,17 (1Н, м), 4,45-4,48 (1Н, м), 4,76-4,82 (1Н, м), 6,67-6,69 (1Н, д), 7,24-7,30 (2Н, м), 7,42-7,46 (1Н, т), 7,63-7,67 (1Н, т), 7,79-7,81 (1Н, д), 8,56-8,58 (1Н, д); диапазон плавления (°С): 133,4-139,7.

Пример 10. (К,8) 2-Циклопентилокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК спектры (см^-1): 2955,86, 1324,77, 1180,75, 586,63; масса (т/ζ): 423 (М+Н)⁺; Ή-ЯМР (ч/млн): 1,63-1,66 (2Н, м), 1,83-1,94 (6Н, м), 2,18-2,26 (1Н, м), 2,32-2,41 (1Н, м), 2,48 (3Н, с), 2,68-2,74 (1Н, м), 2,78-2,82 (1Н, т), 2,91-2,95 (2Н, м), 3,96-4,04 (1Н, м), 4,76-4,78 (1Н, м), 6,94-6,97 (1Н, дд), 7,43-7,47 (2Н, м), 7,56-7,58 (1Н, д), 7,62-7,66 (1Н, м), 7,80-7,82 (д, 1Н), 7,98-8,00 (1Н, д); диапазон плавления (°С): 176,4-180,2.

Пример 11. (К,8) 3-Метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2924,59, 1333,23, 1183,39, 590,00; масса (т/ζ): 369 (М+Н)⁺.

Пример 12. (К,8) 3-Хлор-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2925,28, 1337,48,

- 9 010406

1181,26, 585,32; масса (т/ζ): 373 (М+Н)⁺, 375 (М+3)⁺.

Пример 13. (К,8) 10-(1-Метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2768,42, 1469,12, 1445,60, 742,41; масса (т/ζ): 289 (М+Н)⁺; Ή-ЯМР (ч/млн): 2,21 -2,41 (2Н, м), 2,52 (3Н, с), 2,85-2,89 (2Н, м) 3,02-3,05 (2Н, м), 4,09-4,18 (1Н, м), 5,04 (2Н, с), 7,09-7,11 (1Н, м), 7,18-7,20 (1Н, м), 7,28-7,34 (2Н, м), 7,38-7,46 (2Н, м), 7,79-7,81 (1Н, д), 7,90-7,92 (1Н, д).

Пример 14. (К..8) 2-Метокси-11-(1-метилпирролидин-3-ил)-6Н-изоиндоло[2,1-а]индол

Приведенное выше производное приготовили с использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритических изменений. ИК-спектры (см^-1): 2935,40, 1472,68, 1435,62, 752,08; масса (т/ζ): 337 (М+Н)⁺; Ή-ЯМР (ч/млн): 2,38-2,42 (2Н, м), 2,59 (3Н, с), 3,01-3,10 (4Н, м), 3,89 (3Н, с), 4,07-4,09 (1Н, м), 4,97 (2Н, с), 6,87-6,90 (1Н, м), 6,96-6,97 (1Н, м), 7,21-7,23 (1Н, д), 7,282,29 (1Н, д), 7,35-7,38 (1Н, м), 7,63-7,66 (1Н, дд).

Пример 15. Измерение потребления пищи.

Используют самцов крыс \У181аг (100-270 г), полученных от (Ναΐίοηαΐ ΙηκΙίΙυΙο о£ Νπΐήίίοη, НуйегаЬай, Ιηάία). Животных акклиматизируют к установке для животных в течение, по меньшей мере, 7 дней прежде, чем подвергать их какому-либо лечению. В течение данного периода животных помещают (в группах по три) в просвечивающие клетки и обеспечивают им пищу и воду без ограничений. По меньшей мере за 24 ч до начала лечения животных адаптируют к условиям одиночного содержания.

Затем определяют хроническое действие соединений общей формулы (I) на потребление пищи у откормленных крыс следующим образом. Крыс содержали в одиночных клетках в течение 28 дней. По истечении данного периода крысам перорально вводят дозу композиции, содержащей соединение формулы (I) или соответствующей композиции (носителя) без указанного соединения, один раз в день. Крысе обеспечивают пищу и воду без ограничений. На 0, 7-ой, 14-ый, 21-ый и 28-ой день крысу оставляют с предварительно взвешенной пищей. Измеряют потребление пищи и увеличение веса.

Пример 16. Таблетка, содержащая соединение формулы (I)

Соединение в соответствии с примером 1	5 мг
Лактоза	60 мг
Кристаллическая целлюлоза	25 мг
Повидон К 90	5 мг
Пептизированный крахмал	3 мг
Коллоидный диоксид кремния	1 мг
Стеарат магния	1 мг
Общий вес на таблетку	100 мг

Ингредиенты объединяют и гранулируют с применением подходящего растворителя, такого как этанол. Затем препарат сушат и формируют в виде таблеток (содержащих приблизительно 20 мг активного соединения) с помощью подходящей таблетировочной машины.

Пример 17. Композиция для перорального введения

Ингредиент	% вес./вес.
Активный ингредиент	20,0%
Лактоза	79, 5%
Стеарат магния	0,5%

- 10 010406

Ингредиенты смешивают и распределяют в капсулы, содержащие около 100 мг каждая; одна капсула должна приблизительно соответствовать полной ежедневной дозировке.

Пример 18. Жидкий пероральный препарат

Ингредиент	Количество
Активное соединение	1,0 г
Фумаровая кислота	0,5 г
Хлорид натрия	2,0 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
Кристаллический сахар	25,5 г
Сорбит (70% раствор)	12,85 г

Вигум К' (УапбегЫИ. Со.)	1, 0 г
Отдушка	0,035 г
Красители	0,5 г
Дистиллированная вода	Необходимое количество до 100 мл

Ингредиенты смешивают для образования суспензии для перорального введения. Пример 19. Парентеральный препарат

Ингредиент	% вес./вес.
Активный ингредиент	0,25 г
Хлорид натрия	Необходимое количество до образования изотонического раствора
Вода для инъекции до	100 мл

Активный ингредиент растворяют в части воды для инъекции. Затем добавляют достаточное количество хлорида натрия с перемешиванием для того, чтобы сделать раствор изотоническим. Раствор доводят до полного веса с помощью остатка воды для инъекции, фильтруют через 0,2-микронный мембранный фильтр микрона и упаковывают в стерильных условиях.

Пример 20. Препарат в форме свечи__

Ингредиент	% вес./вес.
Активный ингредиент	1,0%
Полиэтиленгликоль 1000	74,5%
Полиэтиленгликоль 4000	24,5%

Ингредиенты сплавляют и перемешивают на паровой бане и вливают в формы, содержащие 2,5 г общего веса.

Пример 21. Препарат для местного введения

Ингредиенты	граммы
Активное соединение	0,2-2 г
Зрап 60	2 г
Тиееп 60	2 г
Минеральное масло	5 г
Вазелин	10 г
Метилпарабен	0, 15 г
Пропилпарабен	0,05 г
ВНА (бутилированный гидроксианизол)	0,01 г
Вода	100 мл

Все ингредиенты, кроме воды, объединяют и нагревают до около 60° С с перемешиванием. Затем добавляют достаточное количество воды при около 60° С с энергичным перемешиванием для эмульгирования ингредиентов и затем добавляют необходимое количество воды около 100 г.

Пример 22. Анализ на связывание для 5НТ₆ рецептора человека

Материалы и способы

Источник рецептора: рекомбинант человека, экспрессированный в клетках НЕК293.

Радиолиганд: |³Н|БЗО (60-80 Ки/ммоль).

Конечная концентрация лиганда- [1,5 нМ].

Неспецифичный детерминант: мезилат метиотепина - [0,1 мкМ].

Стандартное соединение: мезилат метиотепина.

Положительный контроль: мезилат метиотепина.

- 11 010406

Условия инкубирования

Реакции выполняют в 50 мМ ТК18-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС1₂, 0,5 мМ ΕΌΤΑ, в течение 60 мин при 37°С. Реакцию завершают быстрой фильтрацией в вакууме на фильтрах из стекловолокна. Радиоактивность, захваченную фильтрами, определяют и сравнивают с контрольными значениями с целью определения любых взаимодействий тестируемого соединения (соединений) с клонированным сайтом 5НТ₆ связывания серотонина.

Ссылка на литературный источник:

Мопкта Р. ί. 1г., с1 а1., Мо1еси1аг С1ошпд аиб Ехргеккюп о£ Νονοί 8его1оп1п КесерФг \νί11ι Ηί§1ι Αίίϊηйу £ог Тисусйс Ркусйо1горю Эгидк. Мо1. Рйагтасо1. (43): 320-327(1993).

Структура	Κί нМ	1С50 мкМ
	88,10	0,205

Claims

1. Производное изоиндоло[2,1-а]индола общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер/стереоизомеры где X может представлять собой любой из -СН₂- или -8(О)₂;

[-—] представляет либо одинарную, либо двойную связь;

К’, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, К₈ и К₉ независимо представляют водород, галоген, гидрокси, (С’-С₃)алкил, (С₃-С₅)циклоалкил, (С’-С₃)алкокси или цикло(С₃-С₅)алкокси;

К”, К₁₂, К₁₃ и К₁₄ независимо представляют водород или (С’-С₃)алкил.

2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:

3. Способ получения соединения общей формулы 1 по п.1, включающий циклизацию соединения формулы (II), приведенной ниже, где X может представлять собой любой из -СН₂- или -З(О)₂;

К₁, К₂, К₃, К₄, К₆, К₇, К₈ и К₉ независимо представляют водород, галоген, гидрокси, (С1-С₃)алкил, (С₃-С₅)циклоалкил, (С1-С₃)алкокси или цикло(С₃-С₅)алкокси;

Кп, К1₂, К1₃ и К1₄ независимо представляют водород или (С1-С₃)алкил, при этом если одна из групп К₅ или К₁₀ представляет собой атом галогена, такой как бром, хлор или иод, другая представляет собой водород;

с использованием в качестве катализатора производного Ρά(0) или Ρά(Π).

3) (К.8) 2-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

4. Способ по п.3, где указанное производное Ρά(0) или Ρά(Π) выбрано из тетракистрифенилфосфин палладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия, причем указанную циклизацию проводят в присутствии основания.

5. Способ по любому из пп.3-4, где указанную циклизацию проводят в присутствии основания.

6. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит, кроме фармацевтически приемлемого формообразующего, по меньшей мере одно соединение формулы (I) или одну из его физиологически приемлемых солей по пп.1 и 2.

7. Применение соединения формулы (I) по п.1 для профилактики или лечения нарушения ЦНС, расстройства пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболевания, связанного с болью и сердечно-сосудистого заболевания.

8. Применение соединения формулы (I) по п.7 предпочтительно для профилактики или лечения нарушений ЦНС, таких как психоз, парафрения, тревога, депрессия, мания, шизофрения, шизофрениформные расстройства; головная боль при мигрени, привыкание к наркотическим средствам, судорожные синдромы, расстройства личности, гипертензия, аутизм, синдром посттравматического стресса, алкоголизм, приступы паники, обсессивно-компульсивные расстройства, хронобиологические расстройства и циркадные ритмы, нарушения когнитивной памяти, например, болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательных способностей, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), боковой

9. Применение соединения формулы (I) по п.7 предпочтительно для предотвращения или профилактики ЖК (желудочно-кишечных) расстройств, таких как СРК (синдром раздраженного кишечника) или рвота, вызванная химиотерапией.

10. Применение соединения формулы (I) по п.7 предпочтительно при модуляции расстройства пищевого поведения.

10) (К,8) 2-циклопентилокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид;

11. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики клинических состояний, перечисленных в пп.7-9.

12. Применение соединения формулы (I), как определено в п.1, для селективного модулирования активности подтипа рецептора 5-НТ₆.

- 12 010406

24) (З) 2-циклопентилокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5- диоксид;

25) (З) 3-метокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

26) (З) 3-хлор-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

21) (З) 10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5-диоксид;

28) (З) 2-метокси-11-(1-метилпирролидин-3-ил)-6Н-изоиндоло[2,1-а]индол;

38) (К) 2-циклопентилокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено[2,1-а]инден 5,5диоксид;

или их фармацевтически приемлемая соль.

13. Применение фармацевтической композиции, как определено в п.6, для селективного модулирования активности подтипа рецептора 5-НТ₆.

- 13 010406 амиотрофический склероз, абстиненция от злоупотребления наркотическими средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, приступы паники, а также нарушения связанные с травмой спинного мозга и/или травмой головы, такие как гидроцефалия, а также умеренная когнитивная недостаточность и другие нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

14. Применение радиоактивно меченого соединения, родственного соединению по п.1, в качестве диагностического инструмента для модулирования функции рецептора 5-НТ₆.

14) (К,8) 2-метокси-11-(1-метилпирролидин-3-ил)-6Н-пзоиндоло[2,1-а]индол;

22) (8) 2-изопропокси-10-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-тиа-4Ь-азаиндено [2,1-а] инден 5, 5-диоксид;

15. Способ профилактики или лечения нарушения ЦНС, расстройства пищевого поведения, желудочно-кишечных расстройств, заболевания, связанного с болью, сердечно-сосудистого заболевания, включающий введение пациенту соединения формулы (I), как определено в п.1, в эффективном количестве.