MXPA06007415A - Inden [2, 1a] indenos e isoindol [2,1-a] indoles novedosos. - Google Patents

Inden [2, 1a] indenos e isoindol [2,1-a] indoles novedosos.

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MXPA06007415A
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MXPA06007415A
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Venkata Satya Niro Ramakrishna
Vikas Shreekrishna Shirsath
Rama Sastri Kambhampati
Venkateswarlu Jasti
Nagaraj Kandikere Vishwottam
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Suven Life Sciences Ltd
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Abstract

La presente invencion describe derivados de inden[2, 1A]indeno e isoindolo [2,1-A]indoles novedosos de la Formula (I), sus sales y sus estereoisomeros, en donde X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13 y R14 son tal como se describen en la especificacion. La invencion tambien proporciona un metodo para preparar un compuesto con la Formula (I), una composicion farmaceutica que contiene este tipo de compuestos, y un metodo para fabricar un medicamento. Estos compuestos son utiles en el tratamiento de varios trastornos CNS, trastornos hematologicos, trastornos alimentarios, enfermedades relacionadas con dolor, enfermedades respiratorias, trastornos genitourologicos, enfermedades cardiovasculares y el cancer.

Description

I DEN [2 , 1A] INDENOS E ISOINDOL [2 , 1-A] ÍNDOLES NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I) , el cual está determinado de la siguiente manera : (I) Los compuestos de la Fórmula (I) son útiles en el tratamiento de varios trastornos que involucran los receptores 5-HT (serotonina) (Solicitud de patente internacional WO 03/065046 A2) , de preferencia aquellos que tienen un perfil discriminatorio y una fuerte afinidad hacia el receptor particular. Se ha propuesto la meditación de los receptores 5-ht6 para el tratamiento varios trastornos del sistema central nervioso, trastornos hematológicos, trastornos alimentarios, enfermedades asociadas con dolor, 2-369 enfermedades respiratorias, trastornos genitourológicos, enfermedades cardiovasculares y el cáncer . Estos compuestos se pueden formular en varias formas de dosificación, por medio de la cual se pudiera suministrar una cantidad eficaz al paciente que la necesite, ya sea para obtener un beneficio terapéutico o diagnóstico . Las publicaciones de patente internacional WO 2004/000205, WO 2004/000845, WO 2004/000849, WO 2004/055026 Al, WO 2004/048331 Al, WO 2004/048330 Al y WO 2004/048328 A2 (todas asignadas a Suven Life Sciences Limited) describen poco de la técnica anterior relacionada. La solicitud de patente internacional WO 03/066056 Al reporta que el antagonismo del receptor 5-ht6 podria promover el crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero. Otra solicitud de patente internacional WO 03/065046 A2 describe una nueva variante del receptor 5-ht6 humano, y propone que el receptor 5- td humano está asociado con trastornos hematológicos, enfermedades asociadas con dolor, enfermedades respiratorias, trastornos genitourológicos, enfermedades cardiovasculares y el cáncer.
OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Uno de los objetivos importantes de la presente invención es proporcionar un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un estereoisómero del mismo: en donde X podría ser cualquiera de -CH2-, -CO-, -S- ó -S(0)? Ó 2; [ ] representa ya sea un enlace simple o uno doble; Ri, R2, R3, R4, Re, R, Rs y 9 de manera independiente representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alquilo (Ci-C3) , cicloalquilo (C3-C5) , alcoxi (C1-C3) , ciclo alcoxi (C3-C5) , arilo, ariloxi, araquilo, aralcoxi, heterociclilo, monoalquilamino, dialquilamino o tioalquilo; Rii/ R12, R?3 y Ri4/ de manera independiente representan hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhalcalcoxi, hidroxi, tiol o alquilo (C1-C3) . Otro objetivo de la presente invención es proporciona compuestos de la Fórmula (I) que podrían ser agonistas, antagonista o agonista parcial en los subtipos receptor 5-ht receptor 5-ht.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención proporciona derivados de inden [2 , la] indeno e isoindolo [2 , 1-Ajindol, de la Fórmula (I), sus sales y sus estereoisómeros, en donde X, Rx, R2 , R3 , R, R-6 R-7/ Rs, R-9 Rai/ R12, Ri3 Ri4 son tal como se describe en lo anterior.
Fórmula (I) La presente invención también proporciona un método para preparar un compuesto con la Fórmula (I) , una composición farmacéutica que contenga estos compuestos y también proporciona un método para fabricar un medicamento. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de varios trastornos CNS, trastornos hematológicos, trastornos alimentarios, enfermedades asociadas con dolor, enfermedades respiratorias, trastornos genitourológicos, enfermedades cardiovasculares y el cáncer. La siguiente es una lista parcial de los compuestos que pertenecen a la Fórmula (I) : 1] (R, S) 10-(l-Metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 2] (R, S) 10- (l-Etilipirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 3] (R,S) 2-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 4] (R,S) 2-Metoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 5] (R,S) l-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dio) dióxido; 6] (R,S) 2-Etoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 7] (R, S) 2-Etoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 8] (R,S) 2-Isopropoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 9] (R, S) l-Isopropoxi-10-(l-etilpirrolidin-3- il) -5-tia-4b-aza-inde [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 10] (R, S) 2-Ciclopentiloxi-10- (l-metilpirrolidin-3- il) -5-tia-4b-aza-inden[2,l-a] indeno-5, 5-dióxido; 11] (R,S) 3-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)- 5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 12] (R,S) 3-Cloro-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5- tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 13] (R,S) 10- (l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b- aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 14] (R, S) 2- etoxi-ll-(l-metilpirrolidin-3-il)- 6H-isoindol [2, 1-a] indol; 15] (S) 10-(l-Metilpirroiidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5 , 5-dióxido; 16] (S) 10-(l-Etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 17] (S) 2-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 18] (S) 2-Metoxi-10- (l-etilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 19] (S) l-Metoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 20] (S) 2-Etoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 21] (S) 2-Etoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 22] (S) 2-Isopropoxi-10- (l-metilpirrolidin-3- il) -5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 23] (S) l-Isopropoxi-10- (l-etilpirrolidin-3-il) - 5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 24] (S) 2-Ciclopentiloxo-10- (1-metilpirrolidin- 3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 25] (S) 3-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 26] (S) 3-Cloro-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 27] (S) 10-(l-Metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 28] (S) 2-Metoxi-ll-(l-Metilpirrolidin-3-il)-6H-isoindolo [2, 1-a] indol; 29] (R) 10- (l-Metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 30] (R) 10-(l-Etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 31] (R) 2-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 32] (R) 2-Metoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 33] (R) l-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin~3~il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 34] (R) 2-Etoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5- tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 35] (R) 2-Etoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5- tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 36] (R) 2-Isopropoxi-10- (l-metilpirrolidin-3- il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 37] (R) l-Isopropoxi-10- (l-etilpirrolidin-3-il) - 5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 15 38] (R) 2-Ciclopentioxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 39] (R) 3-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 40] (R) 3-Cloro-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inde [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 41] (R) 10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 42] (R) 2-Metoxi-ll-(l-metilpirrolidin-3-il)-6H-isoindolo [2, 1-a] indol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de la Fórmula (I); el proceso incluye: Esquema 1: ciclización de un compuesto de la Fórmula (II) de la siguiente manera: (II) en donde X podría ser cualquiera de -CH2-, -CO-, -S-ó -S(0)? 02; [ ] representa ya sea un enlace simple o uno doble; Rir R2 , R3, R4 R6? Rir Rs y R9 ele manera independiente representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C5) , alcoxi (C1-C3) , ciclo alcoxi (C3-C5) , arilo, ariloxi, araquilo, aralcoxi, heterociclilo, monoalquilamino, dialquilamino o tioalquilo; RH RI2? R13 y RI4? de manera independiente representan hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhalcalcoxi, hidroxi, tiol o alquilo (C1-C3) ; ya que sea que uno de los grupo R5 o Rio sea un átomo de halógeno, como por ejemplo, bromo, cloro o yodo, y el otro es hidrógeno; quizá sea necesario el uso de un derivado de Pd(0) o Pd(II) como un catalizador, por ejemplo, tetrakis trifenilfosfina paladio, (Bis-tri-o- tolilfosfina) paladio y opcionalmente una base. Opcionalmente, el proceso de la presente invención también puede incluir uno o más de los siguientes pasos, además quizá sea necesario obtener los compuestos de la Fórmula (I) : 1. convertir un compuesto racémico de la Fórmula (I) en una forma prácticamente pura y ópticamente activa; o 2. convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro; o 3. retirar cualquier grupo protector; o 4. formar una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de la misma. La presente invención además se refiere a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) según lo definido en el punto (i) anterior o reivindicación 1, en una cantidad eficaz junto con un adyuvante farmacéuticamente aceptable y adecuado. La presente invención también se refiere al uso de uno o más compuestos definidos en lo anterior o se refiere a una composición constituida por este o estos compuestos, para tratar o prevenir enfermedades relacionas con CNS, la alimentación, el intestino gástrico, la sangre, la sangre, la respiración, el sistema genitourinario, el sistema cardiovascular y con el cáncer, en donde está involucrada la disfunción del receptor de la 5-hidroxitriptamina. La presente invención también se refiere a medicamentos y a su fabricación en varias formas de dosificación, los cuales contienen por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) . Los trastornos CNS, en donde los receptores 5-ht están involucrados y aquellos que se pudieran tratar empleando los compuestos de esta invención incluyen psicosis, parafrenia, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofrénicos, cefalea por migraña, fármaco dependencia, trastornos convulsivos, trastornos de personalidad, hipertensión, autismo, síndrome de estrés postraumático, alcoholismo, ataque de pánico, trastornos obsesivo-compulsivo, anormalidades cronobiológicas y ritmos circadianos, trastornos en la memoria cognitiva, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo relacionado con la edad, ADHD (Attention Déficit Hyperactivity Disorder, trastorno de déficit de atención/Síndrome de hiperactividad) , esclerosis lateral amilotrófica, abstinencia del abuso de fármacos, como por ejemplo, cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, ataques de pánico, y también trastornos asociados con el trauma espinal y/o lesiones craneales, como por ejemplo, hidrocephalus y también deterioro cognitivo ligero y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Parkinson y corea de Huntington . Trastornos GI (gastrointestinales) , en donde está involucrado el receptor 5-ht, y en los tipos de trastornos que pudieran tratarse empleando los compuestos de esta invención, incluyen Sil (Síndrome de Intestino Irritable) o emesis inducida por quimioterapia. Se dice que el comportamiento alimentario está modulado por el receptor 5-ht, y los compuestos de esta invención se pueden emplear para reducir la morbididad y mortalidad asociadas con el exceso de peso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Grupos adecuados representados mediante sustituyentes como Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 , Re/ R9/ Rio, Rii Ri2, Ri3 y R?4, siempre y cuando sean aplicables, se pueden seleccionar de: halógenos, como por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo; perhaloalquilo, particularmente, perhaloalquilo (C?~C3) , como por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y lo similar; grupo alquilo (C?~ 52-369 C3) sustituido o no sustituido, como por ejemplo, metilo, etilo, 2-cloropropilo, isopropilo y lo similar; grupo ciclo-alquilo (C3-C5) , como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido; alcoxi (C1-C3) , como por ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi; grupo ciclo-alcoxi (C3-C5) , como por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, el grupo cicloalcoxi puede estar sustituido; grupo arilo, como por ejemplo, fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; el grupo ariloxi, como por ejemplo, feniloxi o naftiloxi, el grupo ariloxi puede estar sustituido; el grupo aralquilo, como por ejemplo, bencilo, fenetilo, C6ÍÍ5CH2CH2CH2, naftilmetilo y lo similar, el grupo aralquilo puede estar sustituido y el grupo sustituido es un grupo, como por ejemplo, CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6HCH2, CH3OC6H4CH2CH2 y lo similar; el grupo aralcoxi, como por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi, fenilpropiioxi y lo similar, el grupo aralcoxi puede estar sustituido; los grupos heterociclilo, como por ejemplo, aziridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y lo similar, el grupo heterociclilo puede estar sustituido; el grupo monoalquilamino (C1-C3) , como por ejemplo, CH3NH, C2H5NH, C3H-7NH y lo similar, el cual puede estar sustituido; el grupo dialquilamino (C1-C3) , como por ejemplo, N(CH3)2, CH3(C2H5)N y lo similar, el cual 52-369 puede estar sustituido; el grupo tio-alquilo (C1-C3) , el cual puede estar sustituido. Los estereoisómeros, como una regla, por lo general se obtienen como recematos que se pueden separar en los isómeros óptimamente activos de la manera conocida propiamente dicho. En el caso de los compuestos de la Fórmula general (I) que tienen un átomo de carbono asimétrico, la presente invención se refiere al R-isómero, S-isómero y las mezclas R,S-, y en el caso de un número de átomos de carbono asimétricos, las formas diastereoméricas y la invención se extienden a cada una de estas formas diastereoméricas y a las mezclas de las mismas, incluidos los racematos . Estos compuestos de la Fórmula general (I) que tienen un carbono asimétrico y, como una regla, se obtienen como recematos, se pueden separar entre sí mediante los métodos usuales, o se puede obtener cualquier isómero dado mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. Sin embargo, también es posible emplear desde el inicio un compuesto ópticamente activo, posteriormente se obtiene un compuesto ópticamente activo o diastereomérico como el compuesto final. Los estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula general (I) se pueden preparar con una o más de las maneras presentadas a continuación: i) Se pueden emplear uno o más de los reactivos 52-369 en su forma ópticamente activa. ii) En el proceso de reducción se puede emplear un catalizador ópticamente puro o ligandos quirales junto con el catalizador metálico. El catalizador metálico se puede emplear en el proceso de reducción. El catalizador metálico puede ser Rodio, Rutenio, Indio y lo similar. Los ligandos quirales de preferencia pueden ser fosfinas ( Principies of Asymmetdc synthesis, J. E. Bald in Ed. , Tetrahedron series, 14, 311-316) . iii) La mezcla de estereoisómeros se puede resolver mediante métodos convencionales, como por ejemplo, con la formación de sales diastereoméricas con ácidos quirales o aminas quirales, o amino alcoholes quirales, aminoácidos quirales. La mezcla resultante de diastereoisómeros después se puede separar con métodos, como por ejemplo, cristalización fraccional, cromatografía y lo similar, los cuales son seguidos por un paso adicional de aislamiento del producto ópticamente activo mediante la hidrolización o neutralización del derivado (Jacques et. al., "Enantiomers , Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981) . Los ácidos quirales que se pueden emplear puede ser: el ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido camforsulfónico, aminoácidos y lo similar. Las bases quirales que se pueden emplear pueden ser: alcaloides cinchona, brucina o un compuesto que 52-369 contenga un grupo amino básico, como por ejemplo, la usina, arginina y lo similar. iv) La mezcla de los estereoisómeros se puede resolver mediante métodos convencionales, como por ejemplo, la resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoisómeras formadas con los ácidos quirales o bases quirales. Se pueden preparar sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables y adecuadas de los compuestos de la Fórmula (I) . Las sales de adición acidas no tóxicas incluyen aquellas que tienen aniones farmacológicamente aceptable, como por ejemplo, el cloro, bromo, yodo, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, citartrato, sucinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato y oxalato. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención están destinadas a definir, pero sin limitarse a, la lista anterior. Además, se pueden obtener las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula general (I) al convertir los derivados que tienen grupos amino terciario en las sales de amonio cuaternario correspondiente en los métodos conocidos en la literatura 52-369 al emplear agentes cuarternizantes . Los agentes cuarternizantes posibles son, por ejemplo, haluros alquílieos, como por ejemplo, cloruro de bencilo o bromuro de 2-feniletilo. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención se pueden preparar al tratar el compuesto de la Fórmula (I) con 1 a 6 equivalentes de un ácido mencionado, según lo anterior, en solventes, como por ejemplo, el agua, alcoholes, éteres, acetato de etilo, dioxano, DMF o una cetona alquílica inferior, como por ejemplo, acetona o las mezclas de éstos. Además, se pueden formar las sales excepcionales como intermediarios durante la purificación, preparación de otras sales, o con la identificación y caracterización de los compuestos de la Fórmula (I) o intermediarios involucrados en la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) pueden existir como solvatos, como por ejemplo, el agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y lo similar. La fuente de este solvato puede provenir del solvente de cristalización, inherente en la preparación del solvente o cristalización, o en forma espontánea a este solvente. Puede resultar necesario preparar compuesto 52-369 radio-etiquetados relacionados con la estructura general (I) . Los isotipos adecuados que se pueden preparar con la incorporación de isotipos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, yodo, bromo y mTecnitio, ejemplificados con 2H, 3H, C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 18F, 99mTc, 31P, S, 123I y 125I. Estos compuestos que contienen los isotipos antes mencionados y/u otros isotipos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención son populares en ensayos de distribución de fármacos y substrato en tejidos y en ensayos de ocupación en tejidos. Por ejemplo, los compuestos isotópicamente etiquetados son particularmente útiles en SPECT ( single photon emission computed tomography, Tomografía computarizada por emisión de fotón único de protones) y en PET (posi trón emission tomography, tomografía por emisión de positrones) . Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica que contiene por lo menos uno de los compuestos de la Fórmula general (I) , tal como se ha definido en lo anterior, ya sea en formas puras o impuras, que forman un ingrediente activo, junto con portadores farmacocinético empleados, auxiliares y lo similar. Una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula general (I), o sus derivados, tal como se ha definido en lo 52-369 anterior, se puede emplear para producir un medicamento, junto con auxiliares, portadores y aditivos farmacéuticos convencionales. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se define como una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno en particular; (ii) atenuar, aliviar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno en particular; (iii) prevenir o retardar el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno en particular descritos en este documento. Esta terapia incluye múltiples elecciones: por ejemplo, administrar dos compuestos compatibles simultáneamente en una forma de dosificación unitaria, o administrar cada compuesto individualmente en una dosificación separada; o si de ser necesario, en un intervalo simultáneo o por separado con el fin de maximizar el efecto benéfico o con el fin de minimizar los potenciales efectos colaterales de los fármacos, de conformidad con los principios conocidos de la farmacología. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que constituyen una formulación, y/o con el mamífero que se está tratando con la misma. Los términos "tratar", curar" o "tratamiento" 52-369 abarca todos los significados, como por ejemplo, el preventivo, profiláctico o paliativo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular de manera convencional empleando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables . Por consiguiente, los compuestos activos de la presente invención se pueden formular para su administración oral, bucal, intranasal, parental (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o una adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación. Las composiciones farmacéuticas así como los medicamentos formulados preparados de acuerdo con la presente invención además pueden ser, por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) , opcionalmente en la forma de uno de sus estereoisómeros, de preferencia enantiómeros o diastereoisómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, de preferencia enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente o un solvato correspondiente, además comprende sustancias auxiliares convencionales conocidas por aquellos experimentados en la técnica, como por ejemplo, portadores, agentes de carga, solventes, diluyentes, agentes colorantes, agentes de revestimiento, agentes de matriz y/o aglutinantes. La dosis de los compuestos activos puede fluctuar 52-369 dependiendo de varios factores, como por ejemplo, la ruta de administración, edad y peso del paciente, naturaleza y severidad de la enfermedad a tratarse y factores similares . En consecuencia, cualquier referencia en esta descripción a una cantidad farmacológicamente eficaz de los compuestos en general (I) se refiere a los factores mencionados. Una dosis propuesta de los compuestos activos de esta invención, para ya sea la administración oral, parenteral, nasal o bucal, para un adulto humano promedio, para el tratamiento de las condiciones mencionadas en lo anterior, es 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, la cual se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. Los medicamentos adecuados para la administración parenteral, tópica o inhalatoria.se pueden seleccionar, de preferencia, del grupo formado por soluciones, suspensiones, preparaciones deshidratadas fácilmente reconstituibles y también aerosoles. Los medicamentos adecuados, por ejemplo, medicamentos para uso oral o percutáneo pueden liberar los compuestos de sulfonamida de la Fórmula general (I) de una manera retardada, por medio de la cual la preparación de estos medicamentos de liberación retardada se conoce en términos generales por aquellos experimentados en la técnica. Los medicamentos adecuados para la administración oral son, por ejemplo, tabletas, pildoras revestidas con 52-369 azúcar, cápsulas multiparticulados, como por ejemplo, granulos o comprimidos, opcionalmente comprimidos en tabletas, en cápsulas rellenas o suspendidas en un líquido, soluciones o suspensiones adecuados. Dado que las composiciones farmacéuticas pueden tener excipientes, como por ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) , agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glucolato de almidón sódico) ; o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio) . Las tabletas se pueden revestir con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en la forma de, por ejemplo, soluciones, sueros o suspensiones, o pueden tener una presentación de producto deshidratado para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar con el uso de medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, agentes de suspensión (por ejemplo, suero de sorbitol, etil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres 52-369 oleosos o alcohol etílico) ; y conservadores (por ejemplo, etil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) . Para la administración bucal, la composición puede tener la forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional . Los compuestos activos de la presente invención se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, incluidas el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en envases multidosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden estar en estas formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulantes, como por ejemplo, agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos activos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como por ejemplo, supositorios o enemas de retención, por ejemplo, los que contienen bases de supositorio convencionales, como por ejemplo, mantequilla de coco y otros glicéridos .
Para la administración intranasal o administración mediante inhalación, los compuestos activos de la presente invención se suministran de manera convencional en la forma de un atomizador en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, o desde una cápsula empleando un inhalador o insuflador. En el caso de un aerosol presurizado, se puede determinar un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, y se puede determinar la dosificación unitaria al proporcionar una válvula para suministrar la cantidad medida. El medicamento para el recipiente presurizado o un nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, mientras que para una cápsula el médicamente debe estar, de preferencia, en la forma de polvo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (elaborados, por ejemplo, de gelatina) , para usarse en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la presente invención y una base en polvo adecuada, como por ejemplo, la lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones mencionadas en lo anterior (por ejemplo, la migraña) en el adulto humano promedio se preparan de tal manera que cada dosis medida o "disparo" de aerosol contienen 20 µg a 1,000 µg del compuesto de la presente invención. La dosis diaria global con un aerosol deberá estar dentro del rango de 100 µg a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Las formas de liberación retardada adecuadas así como los materiales y métodos para su preparación se conocen por aquellos experimentados en la técnica, por ejemplo, las tabletas de contenidos de "Modified-Release Drug Delivery Technology" , Rathbone, M. J. Hadgraft, J. and Roberts, M. S. (Eds.). Marcel Dekker, Inc. New Cork (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology" , Wise, D. L. (ed.), Marcel Dekker, Inc. New Cork (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. 1, Basic Concepts, Bruck, S. D. (ed.), CRC Press Inc., Boca Ratón (1983) y de Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery" , Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed. ) , John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J. , "Oral Drug Delivery, Small Intestine and Colon" , Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698. Las descripciones descriptivas se incorporan como referencia y son parte de la descripción. El medicamento de la presente invención también puede tener por lo menos un revestimiento entérico, el cual se disuelve como una función del pH. A causa de este revestimiento, el medicamento puede pasar a través del estómago sin disolverse, y los compuestos de la Fórmula general (I) se liberan únicamente en el tracto digestivo. El revestimiento entérico se disuelve, de preferencia, en un pH entre 5 y 7. Los materiales y métodos adecuados para la preparación de revestimientos entéricos también se conocen por aquellos experimentados en la técnica. Por lo general, las composiciones farmacéuticas y medicamentos comprende 1 a 60% en peso de uno o más derivados de sulfonamida de la Fórmula general (I) , y 40 a 99% en peso de uno o más excipientes. La preparación de las composiciones farmacéuticas correspondientes así como los medicamentos formuladas se pueden llevar a cabo con métodos convencionales conocidos por aquellos experimentados en la técnica, por ejemplo, a partir de las tabletas de contenido de "Pharmaceutics : the Science of Dosage Forms" , Second Edition, Aultonm, M. E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002) ; "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition, Sawrbrick, J. and Boylan J. C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Moderm Pharmaceutics" , Fourth Edition, Banker G. S. and Rhodes C. T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York (2002); y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" , Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). Las descripciones de la literatura respectiva se incorporan como referencia y son parte de la descripción. 52-369 Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción descritos en este documento proporcionan rutas potenciales para la síntesis de los compuestos de la presente invención así como para los intermediarios claves. Para una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos. Aquellos experimentados en la técnica apreciarán que se pueden emplear otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de invención. Aunque en los esquemas y discusiones anteriores se han descrito materias primas y reactivos en específico, con facilidad estos pueden ser sustituidos por otras materias primas y reactivos con el fin de proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los^ compuestos preparados mediante los métodos descritos anteriormente se pueden modificar aún más a la luz de esta descripción empleando la química convencional bien conocida por aquellos experimentados en la técnica. La siguiente descripción ilustra el método para la preparación de compuestos sustituidos de maneras diferentes de la Fórmula general (I) , de conformidad con los métodos descritos en este documento. Ejemplos adicionales de la unión al receptor y de evaluación biológica se proporcionan únicamente a manera de ejemplo y por ello no constituyen limitante alguna del alcance de la invención. 52-369 Se utilizaron reactivos comerciales sin alguna purificación adicional. El término temperatura ambiente se refiere a 25 a 30°C. Los puntos de fusión no están corregidos. Se tomaron espectros IR empleando KBr y en estado sólido. A menos que se establezca de otra manera, todos los espectros de masa se llevaron a cabo empleando condiciones ESI. Se registraron espectros 1H RMN a 400 MHz en un instrumento Bruker. Se empleó cloroformo deuterizado (99.8% D) como solvente. Se evaluó TMS como el estándar de referencia interno. Los valores de desplazamiento químico se expresaron en partes por millón (d) -valores . Las siguientes abreviaciones se emplearon para la siguiente multiplicidad para las señales RNM: S = singulete, bs = singulete amplio, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quíntuplo, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble tiplete, tt = triplete de tripletes, m = multíplete. Se recolectaron de masas, RMN para los picos antecedentes . Se midieron las rotaciones específicas a la temperatura ambiente empleando el sodio D (589 nm) . El término cromatografía se refiere a la cromatografía de columna llevada a cabo empleando gel de sílice de malla 60 - 120 y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía instantánea) . 52-369 Ejemplo - 1: (R,S) 10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5- tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5 ,5-dióxido : Una solución agitada de l-bencenosulfonil-3- (1-metil?irrolidin-3-il) -lH-indol (0.286 moles) se tomó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mi, junto con N,N-dimetil acetamida (40 mL) , acetato de potasio (0.286 moles, 0.281 g) y dicloro bis (tri-o-tolilfosfina) paladio (0.0143 moles, 0.0126 g) . La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 160°C con agitación durante 16 horas. Después de la conclusión de la reacción, se destiló el exceso de dimetil acetamida bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna con gel de sílice empleando 20 % de metanol en acetato de etilo como un eluyente. El compuesto final deseado de la Fórmula general (I) pudiera purificarse aún más con la preparación de sus sales de adición acidas. Espectros IR (cm-1): 2940.65, 1325.79, 1181.79, 583.29; Masa (m/z) : 339 (M+H)+;x H-RMN (ppm): 2.20 - 2.25 (1H, m) , 2.33 -2.37 (1H, m) , 2.50 (3H, s) , 2.83 - 2.97 (4H, m) , 4.02 - 4.07 (1H, m) , 7.250 - 7.253 (1H, m) , 7.38 - 7.48 (2H, m) , 7.670 - 52-369 7.672 (1H, m), 7.70 - 7.72 (1H, d) , 7.83 - 7.89 (2H, d) , 8.05 - 8.07 (1H, d) , rango de fusión (°C) : 167.8 -173.1 Ejemplo - 2: (R,S) 10- (l-Etilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5 , 5-dióxido : Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1): 2924.70, 1334.60, 1180.99, 582.08; Masa (m/z) : 353 (M+H)+; aH-RMN (ppm): 1.28 (3H, s), 1.32 - 1.36 (1H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.36 - 2.39 (1H, m), 2.75 (1H, m) , 2.96 - 3.01 (1H, m) , 3.45 (3H, m) , 4.05 - 4.09 (1H, m) , 7.23 (1H, m) , 7.36 - 7.40 (1H, mO, 7.46 - 7.50 (1H, t), 7.65 - 7.73 (2H, m) , 7.83 - 7.86 (2H, t) , 8.12 - 8.13 (1H, d) ; Rango de fusión (°C) : 977-106.8. 2-369 Ejemplo - 3: (R,S) 2- etoxi-10- (1-metilpirrolidin- 3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2 ,1-a] indeno-5,5-dióxido: Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1): 2796.60, 1325.04, 1165.97, 580.47; Masa (m/z) : 369 (M+H)+; aH-RMN (ppm): 2.16 - 2.21 (1H, m) , 2.32 - 2.35 (1H, m) , 2.48 (3H, s), 2.75 - 2.77 (1H, q) , 2.82 - 2.87 (1H, t) , 2.93 - 2.97 (2H, m) , 3.86 (3H, s) , 3.97 - 4.01 (1H, m) , 6.98 - 7.01 (1H, dd) , 7.44 - 7.48 (2H, m) , 7.5.8 - 7.61 (1H, d) , 7.63 -7.67 (1H, m) , 7.81 - 7.83 (1H, d) , 8.01 -8.03 (1H, d) ; Rango de fusión (°C): 132.3 -143.5.
Ejemplo 4: (R,S) 2- etoxi-10- (l-etilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5 , 5-dióxido : Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, 52-369 se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1): 2967.25, 1332.38, 1178.78, 580.50; Masa (m/z) : 383 (M+H)+; XH-RMN (ppm): 1.12 - 1.16 (3H, t) , 1.97 (1 H, m) , 2.21 (1 H, m) , 2.35 - 2.37 (1 H, m) , 2.71 - 2.72 (3 H, m) , 3.00 - 3.02 (2H, q) , 3.87 (3H, s) , 4.03 - 4.05 (1H, m) , 6.69 - 7.01 (1H, dd) , 7.44 - 7.48 (2H, m) , 7.59 - 7.61 (1H, d) , 7.63 - 7.66 (1H, m) , 7.81 - 7.83 (1H, d) , 8.06 - 8.08 (1H, d) ; Rango de fusión (° C) : 98.8 108.8 (No es claro).
Ejemplo - 5: (R,S) l- etoxi-10- (1-metilpirrolidin- 3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2 , 1-a] indeno-5 ,5-dióxido: Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1): 2938.51, 1330.88, 1182.16, 582.69; Masa (m/z): 369 (M+H)+; aH-RMN (ppm): 2.20 - 2.23 (1H, m) , 2.33 - 2.35 (1H, m) , 2.51 (3H, s), 2.78 - 2.81 (1H, ) , 2.87 - 2.92 (1H, t) , 3.01 - 3.05 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 4.32 - 4.36 (1H, m) , 6.67 - 6.69 (1H, dd) , 7.28 - 7.34 (2H, m) , 7.43 - 7.47 (1H, t) , 7.63 - 7.67 (1H, t) , 7.80 - 7.82 (1H, d) , 8.25 - 8.27 52-369 (1H, d) ; Rango de fusión (°C): 117.1-124. 1.
Ejemplo - 6: (R,S) 2-Etoxi-10- (1-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2,1-a] indeno-5,5-dióxido Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1) : 2922.71, 1329.37, 1175.85, 559.38; Masa (m/z): 383 (M+H)+; 1H- RMN (ppm): 1.42 - 1.47 (3H , t) , 2.18 - 2.22 (1H, m) , 2.32 - 2.43 (1H, m), 2.49 (3H, s) , 2.77 - 2.79 (1H, m) , 2.86 - 2.88 (1H, m) , 2.92 - 2.95 (2H, m) , 3.89 - 3.99 (1H, m) , 4.06 - 4.11 (2H, q) , 6.98 - 7.01 (1H, dd) , 7.44 - 7.48 (2H, ) , 7.57 - 7.60 (1H, d), 7.62 - 7.66 (1H, t) , 7.80 - 7.83 (1H, m) , 8.01 - 8.03 (1H, m) ; Rango de fusión (°C) : 115.9 -118.9.
Ejemplo - 7: (R,S) 2-Etoxi-10- (1-etilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5 , 5-dióxido : Empleando esencialmente el procedimiento general 2-369 descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1) : 2966.41, 1328.87, 1179.74, 559.05; Masa (m/z): 397 (M+H)+; ^-RM (ppm): 1.17 - 1.21 (3H, t) , 1.44 - 1.47 (3H , t) , 2.18 - 2.19 (1H, m) , 2.32 - 2.38 (1H, m) , 2.59-2.68 (2H, m) , 2.74 - 2.80 (1H, m) , 2.88 - 2.90 (1H, t) , 2.95 - 2.99 (2H, m) , 4.06 - 4.11 (3H, m) , 6.982 - 6.988 (1H, dd) , 7.44 - 7.48 (2H, m) , 7.57 - 7.60 (1H, d) , 7.62 - 7.64 (1H, m) , 7.80 - 7.82 (1H, m) , 8.05 - 8.07 (1H, m) ; Rango de fusión (°C) : 110.0 - 115.1.
Ejemplo - 8: (R,S) 2-Isopropoxi-10- (1-metilpirrolidin-3-il) -5—tia-4b-aza-inden[2,1-a]indeno-5,5-dióxido: Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1) : 2972.78, 1325.35, 1180.78, 586.00; Masa (m/z): 397 (M+H)+; XH-RMN (ppm): 1.36 - 1.38 (6H, d) , 2.17 -.20 (1H, m) , 2.33 (1H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.74 - 2.76 (1H, m) , 2.81 - 2.83 (1H, t) , 2.90 - 2.94 (2H, m) , 3.95 - 3.97 (1H, m) , 4.53 - 4.56 (1H, m) , 6.97 - 6.99 (1H, dd) , 7.46 - 7.49 (2H, m) , 7.57 - 7.59 52-369 (1H, d) , 7.62 - 7.64 (1H, m) , 7.81 - 7.82 (1H, d) , 8.00 - 8.01 (1H, d) ; Rango de fusión (°C): 141.8 -145.7.
Ejemplo - 9: (R,S) l-Isopropoxi-10- (1-etilpirrolidin- 3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2,1-a]indeno-5,5-dióxido: Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1): 2970.99, 1335.29, 1182.51, 580.92; Masa (m/z): 411 (M+H)+; ^-R N (ppm): 1.25 (3H, m) 1.45 - 1.47 (6H , d) , 2.27 -2.29 (2H, m) , 2.72 - 2.74 (1H, m) , 2.84 - 2.86 (1H, t) , 2.92 - 2.95 (2H, ) , 3.04 - 3.06 (1H, m) , 3.15 - 3.17 (1H, m) , 4.45 - 4.48 (1H, m) , 4.76 - 4.82 (1H, m) , 6.67 - 6.69 (1H, d) , 7.24 - 7.30 (2H, m) , 7.42 - 7.46 (1H, t) , 7.63 -7.67 (1H, t), 7.79 - 7.81 (1H, d) , 8.56 - 8.58 (1H, d) ; Rango de fusión (°C): 133.4 - 139.7. 52-369 Ejemplo - 10: (R,S) 2-Ciclopentiloxi-10- (1-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5 , 5-dióxido : Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1) : 2955.86, 1324.77, 1180.75, 586.63; Masa (m/z) : 423 (M+H)+; XH-RMN (ppm) : 1.63 - 1.66 (2H, m) , 1.83 - 1.94 (6H, m) , 2.18 - 2.26 (1H, m) , 2.32 - 2.41 (1H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.68 - 2.74 (1H, m) , 2.78 - 2.82 (1H, t) , 2.91 - 2.95 (2H, m) , 3.96 - 4.04 (1H, mO, 4.76 - 4.78 (1H, m) , 6.94 - 6.97 (1H, dd) , 7.43 - 7.47 (2H, m) , 7.56 - 7.58 (1H, d) , 7.62 - 7.66 (1H, m) , 7.80 - 7.82 (d, 1H) , 7.98 - 8.00 (1H, d) ; Rango de fusión (°C): 176.4 -180.2.
Ejemplo - 11: (R,S) 3-Metoxi-10- (1-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2,1-a] indeno-5,5-dióxido: Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1): 2924.59, 1333.23, 1183.39, 590.00; Masa (m/z): 369 (M+H)+.
Ejemplo - 12: (R,S) 3-Cloro-10- (1-metilpirrolidin- 3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2 ,1-a] indeno-5 ,5-dióxido: Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1) : 2925.28, 1337.48, 1181.26, 585.32; Masa (m/z): 373 (M+H)+, 375 (M+3)+.
Ejemplo - 13: (R,S) 10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2 , 1-a] indeno-5 , 5-dióxido : Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1): 2768.42, 1469.12, 1445.60, 742.41; Masa (m/z): 289 (M+H)+; aH-RMN (ppm): 2.21 - 2.41 (2H, m) , 2.52 (3H, s) , 2.85 - 2.89 (2H, m) , 3.02 - 3.05 (2H, m) , 4.09 - 4.18 (1H, m) , 5.04 (2H, s) , 7.09 - 7.11 (1H, m) , 7.18 - 7.20 (1H, m) , 7.28 - 7.34 (2H, m) , 7.38 - 7.46 (2H, m) , 7.79 - 7.81 (1H, d) , 7.90 - 7.92 (1H, d) .
Ejemplo - 14: (R,S) 2- etoxi-ll- (1-metilpirrolidin-3-il) -6H-isoindolo [2 ,1-a] indol .
Empleando esencialmente el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el siguiente derivado. Espectros IR (cm-1): 2935.40, 1472.68, 1435.62, 752.08; Masa (m/z): 337 (M+H)+; aH-RMN (ppm): 2.38 - 2.42 (2H, m) , 2.59 (3H, s) , 3.01 - 3.10 (4H, m) , 3.89 (3H, s), 4.07 - 4.09 (1H, m) , 4.97 (2H, s) , 6.87 - 6.90 (1H, m), 6.96 - 6.97 (1H, m) , 7.21 - 7.23 (1H, d) , 7.28 - 2.29 (1H, d) , 7.35 - 7.38 (1H, m) , 7.63 - 7.66 (1H, dd) .
Ejemplo - 15: MEDICIÓN DE INGESTA ALIMENTICIA Se emplearon 15 ratas (100-270 g) obtenidas de National Institute of Nutri tion, Hyderabad, India. Los animales se aclimataron en las instalaciones para animales durante al menos 7 días antes de se sometieran a algún tratamiento. Durante este periodo, los animales se alojaron (en grupos de tres) en jaulas translúcidas y se les proporcionó alimento y agua a voluntad. Por lo menos 24 horas antes de que iniciara el tratamiento, los animales se adaptaron a las condiciones de alojamiento singulares. Posteriormente, se determinó el efecto crónico de los compuestos de la Fórmula general (I) sobre la ingesta alimenticia en ratas bien alimentadas de la siguiente manera. Las ratas se alojaron en sus jaulas individuales durante 28 años. Después de este periodo, a las ratas se les dosificó por vía oral una composición que comprendía un compuesto de la Fórmula (1) o una composición correspondiente (vehículo) sin dicho compuesto, una vez al día. A la rata se le proporcionó alimento y agua a voluntad. En los días 0, 7, 14, 21 y 28, la rata se dejó con alimento pesado previamente. Se cuantificó la ingesta alimenticia y la ganancia de peso. 52-369 Ejemplo - 16: Tableta que comprende un compuesto de la Fórmula (I) Los ingredientes se combinaron y granularon empleando un solvente adecuado, como por ejemplo, el etanol. La formulación después se secó y formó en tabletas (que contenían aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina tableteadota apropiada.
Ejemplo - 17 : Composición para administración oral Los ingredientes se mezclaron y despacharon en cápsulas que contenían aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula estaría aproximada a una dosificación diaria total. 52-369 Ejemplo - 18: Formulación oral liquida Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para administración oral.
Ejemplo - 19: Formulación parenteral El ingrediente activo se disolvió en una porción del agua para inyección. Después se agregó una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para hacer la solución isotónica. La solución se complementó con el 52-369 remanente del agua para su inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se empacó bajo condiciones estériles.
Ejemplo - 20: Formulación de supositorio Los ingredientes se disolvieron juntos y mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes que contenían un peso total de 2.5 g.
Ejemplo - 21: Formulación tópica Todos los ingredientes, excepto el agua, se combinaron y calentaron a aproximadamente 60°C con agitación. 52-369 Después se agregó una cantidad suficiente de agua a aproximadamente 60°C. con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y después se agregó la cantidad suficiente de agua (c. s . ) agua aproximadamente 100 g.
Ejemplo - 22 : Ensayo de unión del receptor 5HT6 Materiales y métodos: Fuente receptor: Humano recombinante expresado en las células HEK293 Radioligando: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) Concentración final de ligando - [1.5 nM] Determinante no específico: Mesilato de metiotepina - [0.1 µM] Compuesto de referencia: Mesilato de metiotepina Control positivo: Mesilato de metiotepina Condiciones de incubación Las reacciones se llevaron a cabo en 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4) que contenía 10 mM MgCl2, 0.5 mMEDTA durante 60 minutos a 37 °C. La reacción se terminó con la filtración rápida al vacío sobre filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radioactividad atrapada sobre las fibras y comparó con valores de control con el fin de averiguar cualquier interacción del o los compuestos de prueba con la serotonina clonada - sitio de unión al 5HT6. 52-369 Referencia de la literatura: Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs . Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993) . 2-369

Claims (2)

    REIVINDICACIONKS : 1. Un derivado de inden [2, 1A] indenos e isoindolo [2,1] índoles de la Fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o uno o varios estereoisómero del mismo en donde: X podría ser cualquiera de -CH2-, -CO-, -S- Ó -S (0)162/ [ ] representa ya sea un enlace simple o uno doble; Ri, R2, R3, R4, R6, R, RB y Rg de manera independiente representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alquilo (C?-C3) , cicloalquilo (C3-C5) , alcoxi (C1-C3) , ciclo alcoxi (C3-Cs) , arilo, ariloxi, araquilo, aralcoxi, heterociclilo, monoalquilamino, dialquilamino o tioalquilo; ii/ Ri2f R13 y RI ? de manera independiente 52-369 representan hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhalcalcoxi, hidroxi, tiol o alquilo (C1-C3) . 2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el siguiente grupo: 1. (R, S) 10-(l-Metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza- inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 2. (R,S) 10-(l-Etilipirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza- inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 3. (R, S) 2-Metoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia- 4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 4. (R,S) 2-Metoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 5. (R, S) l-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dio) dióxido; 6. (R,S) 2-Etoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia- 4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 7. (R, S) 2-Etoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 8. (R, S) 2-Isopropoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 9. (R, S) l-Isopropoxi-10- (l-etilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 10. (R, S) 2-Ciclopentiloxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 11. (R,S) 3-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5- 52-369 tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 12. (R,S) 3-Cloro-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia- 4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 13. (R,S) 10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza- inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 14. (R,S) 2-Metoxi-ll-(l-metilpirrolidin-3-il)-6H- isoindol [2, 1-a] indol; 15. (S) 10-(l-Metilpirroiidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 16. (S) 10-(l-Etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 17. (S) 2-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 18. (S) 2-Metoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno~5, 5-dióxido; 19. (S) l-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 20. (S) 2-Etoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 21. (S) 2-Etoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 22. (S) 2-Isopropoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 23. (S) l-Isopropoxi-10- (l-etilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 52-369
  1. 24. (S) 2-Ciclopentiloxo-10- (l-metilpirrolidin-3- il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 25. (S) 3-Metoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia- 4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 26. (S) 3-Cloro-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia- 4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 27] (S) 10-(l-Metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza- inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 28. (S) 2-Metoxi-ll-(l-Metilpirrolidin-3-il)-6H-isoindolo [2, 1-a] indol; 29. (R) 10-(l-Metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 30. (R) 10-(l-Etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 31. (R) 2-Metoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia- 4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 32. (R) 2-Metoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 33. (R) l-Metoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 34. (R) 2-Etoxi-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 35. (R) 2-Etoxi-10-(l-etilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 36. (R) 2-Isopropoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5- 52-369 tia-4b-aza-inden[2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 37. (R) l-Isopropoxi-10- (l-etilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 38. (R) 2-Ciclopentioxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden[2, 1-a] indeno-5,5-dióxido; 39. (R) 3-Metoxi-10- (l-metilpirrolidin-3-il) -5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 40. (R) 3-Cloro-10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 41. (R) 10-(l-metilpirrolidin-3-il)-5-tia-4b-aza-inden [2, 1-a] indeno-5, 5-dióxido; 42. (R) 2-Metoxi-ll-(l-metilpirrolidin-3-il)-6H-isoindolo [2, 1-a] indol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 3. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general 1 según la reivindicación 1, el proceso comprende : Esquema 1: ciclización de un compuesto de la Fórmula (II) de la siguiente manera: 2-369 00 en donde X podría ser cualquiera de -CH2-, -CO-, -S-ó -S(0)?62; [ ] representa ya sea un enlace simple o uno doble; Ri, R2, R3, R4, Re, R?, Re y RT de manera independiente representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C5) , alcoxi (C1-C3) , ciclo alcoxi (C3-C5) , arilo, ariloxi, araquilo, aralcoxi, heterociclilo, monoalquilamino, dialquilamino o tioalquilo; Rii/- R?2/ R13 y Ri4 de manera independiente representan hidrógeno, halógeno, oxo, tio, perhaloalquilo, perhalcalcoxi, hidroxi, tiol o alquilo (C1-C3) ; ya que sea que uno de los grupos R5 o Rio sea un 52-369 átomo de halógeno, como por ejemplo, bromo, cloro o yodo, y el otro es hidrógeno; empleando un derivado de Pd(0) o Pd(II) como un catalizador. 4. Un proceso según la reivindicación 3, que comprende además convertir un compuesto racémico de la Fórmula (I) en forma ópticamente activa y prácticamente pura; o convertir un compuesto de la Fórmula (I) en otro; o, y/o retirar cualquier grupo protector; y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo, para obtener compuestos útiles de Fórmula (I) . 5. Un proceso según la reivindicación 3 ó 4, en donde este derivado Pd(0) o Pd (II) se selecciona de tetrakis trifenilfosfina paladio, (Bis-tri-o-tolilfosfina) paladio, esta ciclización se lleva a cabo en la presencia de una base. 6. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde esta ciclización se lleva a cabo en la presencia de una base. 7. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas en que contienen además de los excipientes farmacéuticamente aceptables, por lo menos un compuesto de la Fórmula (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, según las reivindicaciones 1 y 2. 8. El uso del compuesto de la Fórmula (I) según la reivindicación 1, para la prevención o tratamiento de 52-369 trastornos CNS, trastornos alimentarios, trastornos gastrointestinales, trastornos hematológicos, enfermedades asociadas con dolor, enfermedades respiratorias, trastornos genitourológicos, enfermedades cardiovasculares y el cáncer. 9. El uso del compuesto de la Fórmula (I), según la reivindicación 6, de preferencia en trastornos CNS, como por ejemplo, psicosis, parafrenia, ansiedad, depresión, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofrénicos, cefalea por migraña, fármaco dependencia, trastornos convulsivos, trastornos de personalidad, hipertensión, autismo, síndrome de estrés postraumático, alcoholismo, ataque de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, anormalidades cronobiológicas y ritmos circadianos, trastornos en la memoria cognitiva, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo relacionado con la edad, ADHD (Attention Déficit Hyperactivity Disorder, (trastorno de atención deficiente/Síndrome de hiperactividad) , esclerosis lateral amilotrófica, abstinencia del abuso de fármacos, como por ejemplo, cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, ataques de pánico, y también trastornos asociados con el trauma espinal y/o lesiones craneales, como por ejemplo, hidrocephalus y también deterioro cognitivo ligero y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Parkinson y corea de Huntingto . 10. El uso del compuesto de la Fórmula (I), según la reivindicación 6, de preferencia en trastornos GI (gastrointestinales) , como por ejemplo, Sil (Síndrome de Intestino Irritable) o emesis inducida por quimioterapia. 11. El uso del compuesto de la Fórmula (I), según la reivindicación 6, de preferencia en la modulación de trastornos alimentarios . 12. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de las condiciones clínicas listadas en las reivindicaciones 7, 8 y 9. 13. El uso del compuesto de la Fórmula (I), según lo definido en la reivindicación 6 o una composición farmacéutica según lo definido en la reivindicación 5, en donde la actividad del subtipo de receptor 5-HT está selectivamente modulada. 14. El uso de un compuesto radioetiquetado relacionado con un compuesto según la reivindicación 1, como una herramienta de diagnóstico para modular la función del receptor 5-HT. 15. Un método de tratamiento para la prevención o tratamiento de trastornos CNS, trastorno alimentario, trastornos gastrointestinales, trastorno hematológico, enfermedad relacionada con dolor, enfermedad respiratoria, trastorno genitourológico, enfermedad cardiovascular y el cáncer, empleando los compuestos de la Fórmula (I) según lo definido en la reivindicación 1.
  2. 2-369
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