BRPI0616767A2

BRPI0616767A2 - derivados de pirazolo [1,5-alfa]pirimidinila úteis como antagonistas de receptores de fatores de liberação de corticotropina (crf), composição contendo tais compostos, bem como usos

Info

Publication number: BRPI0616767A2
Application number: BRPI0616767-5A
Authority: BR
Inventors: Frank Hossner
Original assignee: Sb Pharmco Inc; Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 2005-09-30
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2011-06-28
Also published as: RU2007118683A; WO2006044958A8; NZ554082A; WO2007039264A1; EP1934222B1; CA2584567A1; MA29850B1; CA2584567C; EP1802627A1; EA200801000A1; PE20070845A1; AU2006298995A1; KR20070088621A; WO2006044958A1; JP4901744B2; CA2624699A1; TW200626599A; PE20060586A1; GB0519957D0; EP1934222A1

Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOLO El,5-ALFAII PIRIMIDINILA úTEIS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE FATORES DE LIBERAçãO DE CORTICOTROPINA (CRE), COMPOSIçAO CONTENDO TAIS COMPOSTOS, BEM COMO USOS. A presente invenção geralmente se refere à Forma polimórfica 2 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)- 1-(3-metil-[1,2,4]oxiadiazol-5-il)-propil]-amina. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo a mesma e métodos de uso da mesma.

Description

"DERIVADOS DE PIRAZOLO [1,5-ALFA]PIRIMIDINILAÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE FATORES DELIBERAÇÃO DE CORTICOTROPINA (CRF), COMPOSIÇÃO CONTENDO TAISCOMPOSTOS, BEM COMO USOS"

A presente invenção geralmente se refere a Forma 2polimorfo de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]- [ (S)-1-(3-metil-[1,2,4]oxo-diazol-5-il)-propil]-amina. A presente invenção também serefere a composições farmacêuticas compreendendo as mesmas emétodos de usar as mesmas.

0 fator de liberação de corticotropina (CRF) é umpeptideo de 41 aminoácido que coordena a resposta total docorpo a tensão. Como um agonista de receptores de CRF (porexemplo, CRFl e CRF2) , CRF é bem conhecido como o secretago-go fisiológico primário controlando a atividade de eixo hi-potalâmico-pituitário-adrenal (HPA) que medeia a resposta detensão endócrina. CRF também representa uma função centralnas respostas autonômicas e comportamentais a tensão. A va-riação em níveis fisiológicos de CRF foi correlacionada comvários distúrbios incluindo depressão e ansiedade.

Os antagonistas de receptores de CRF foram mostra-dos efetivamente melhora as respostas de tensão comportamen-tal em modelos de animais. É bem estabelecido que adminis-tração sistêmica de antagonistas de receptores de CRFl indu-zi a efeitos de antidepressivos e ansiolíticos em roedores.A evidência de modelo de animal também mostrado que antago-nistas de CRFl podem ajudar alivia os sintomas de abstinên-cia de droga, convulsões induzidas pela tensão, e certas in-flamações. Uma função para CRF também tem sido requerida naetiologia e patofisiologia de doença de Alzheimer, doença deParkinson, doença de Huntington, paralisia supranuclear pro-gressiva, e esclerose lateral amiotrófica uma vez que elesse referem à disfunção de CRF de neurônios de CRF no sistemanervoso central. Os distúrbios alimentação, tal como anore-xia nervosa, também foi ligada a níveis elevados de CRF.

Embora amplamente dispersos em todo sistema nervo-so central, os receptores de CRF são também encontrados nossistemas periféricos incluindo tecidos do sistema glandular,vascular, gastrointestinal, e imune. Conseqüentemente, acre-dita-se que os antagonistas de CRF têm potencial em numero-sos tratamentos outros distúrbios fora do sistema nervosocentral.

Alguns distúrbios relacionados com CRF dos siste-mas periféricos incluem, por exemplo, hipertensão, taquicar-dia, parada cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral,síndrome de intestino irritável, íleo pós-operatório, e hi-persensibilidade colônica. Os estudos indicaram que os anta-gonistas de CRFl podem também ser úteis como estimuladoresde crescimento de cabelo.

O composto [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina foi identificado comoum antagonista receptor de CRF efetivo que pode ser útil notratamento, por exemplo, dos distúrbios acima mencionados.

Este composto é relatado no Pedido de Patente in-ternacional W02006/04 4958, que esta incorporada aqui por re-ferência em sua totalidade.Ao mesmo tempo em que numerosos antagonistas re-ceptores de CRF foram descobertos, como o composto acima,poucos tipicamente possuem as caracteristicas que são satis-fatórias para a preparação de composições farmacêuticas es-táveis. O ponto de fusão, higroscópicidade, estabilidade,solubilidade, cristalinidade, biodisponibilidade, e caracte-risticas de manipulação estão entre as numerosas proprieda-des que necessita a ser considerada na preparação de medica-mentos que podem ser efetivamente administrados. Conseqüen-temente, há uma necessidade continua para preparar compostoscom propriedades físicas e químicas que sejam tanto fisiolo-gicamente aceitáveis quanto adequados para preparar formula-ções farmacêuticas reproduzíveis. 0 polimorfo da presenteinvenção ajuda a realiza estas e outras necessidades. 0 po-limorfo da presente invenção é o mais termodinamicamente es-tável entre as duas Formas de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-(3-metil-[1, 2, 4]-oxadiazol-5-il)-propil]-amina da Fórmula (I). Na Se-ção Experimental um experimento de conversão de uma misturadas duas formas para a Forma 2 mais estável e um cálculo datemperatura de transição serão fornecidas.

A presente invenção fornece a Forma 2 de polimorfode [3-(4-metóxi-2-metil-fenila)- 2,5-dimetil-pirazolo[1, 5-a]pirimidina-7-il]-[ (S)-1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina.

[3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1, 5-a]pirimidina-7-il]- [ (S)-1- (3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina pode ser também designado de agora em di-ante como composto da Fórmula (I).

Copiar a Fórmula I da página 2.

A Forma 2 de polimorfo do composto da Fórmula (I)da presente invenção é uma base livre.

A Forma 2 de polimorfo do composto da Fórmula (I)da presente invenção foi caracterizada como relatado abaixonos Exemplos.

A presente invenção adicionalmente fornece compo-sições compreendendo o composto da presente invenção e umveiculo farmaceuticamente aceitável.

Outras modalidades incluem métodos de tratar umdistúrbio em um mamífero caracterizado por níveis anormaisde CRF, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidadeterapeuticamente efetiva do composto da presente invenção.conseqüentemente, presente invenção também fornece métodosde tratamento de ansiedade ou depressão ou síndrome de in-testino irritável em um mamífero compreendendo administrarao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva do com-posto da presente invenção.

Conseqüentemente, a presente invenção também for-nece composições farmacêuticas compreendendo Forma 2 de po-limorfo de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-1-(3-metil-[1,2, 4] oxa-diazol-5-il)-propil]-amina da Fórmula (I) e um veículo far-maceuticamente aceitável.

Um "veículo farmaceuticamente aceitável" se refereao meio geralmente aceitos na técnica para liberação de a-gentes biologicamente ativos a animais, em particular, mamí-feros.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são for-mulados de acordo com vários de fatores dentro do escopo a-quele de experiência ordinária na técnica. Estes incluem,5 sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo sendo for-mulado; o indivíduo ao qual a composição contendo agente de-ve ser administrada; a rotina pretendida de administração dacomposição; e, a indicação terapêutica sendo alvejada. Osveículos farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos meios10 líquidos aquosas e não aquosas, bem como uma variedade deformas de dosagem sólidas e semi-sólidas. Tais veículos po-dem incluir vários aditivos e ingredientes diferentes alémdo agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluí-dos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo,15 estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem co-nhecido por aquele de experiência ordinária na técnica. Asdescrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequa-dos, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontrados emuma variedade de fontes facilmente disponíveis tal como, por20 exemplo, Remington Phamaceutical Sciences, 11- ed., Mack Pu-blishing Company, Easton, PA, 1985, que esta incorporado a-qui por referência em sua totalidade.

A presente invenção também inclui métodos de tra-tar um distúrbio caracterizado por níveis anormais de fator25 de liberação de corticotropina em um mamífero administrando-se ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva docomposto da presente invenção, ou uma composição contendo ocomposto da presente invenção. De acordo com algumas modali-dades, ο distúrbio pode ser caracterizado por níveis eleva-dos de fator de liberação de corticotropina. Em algumas mo-dalidades, o distúrbio afeta o sistema nervoso central. Osexemplos de distúrbios do sistema nervoso central que podem5 ser tratados de acordo com os métodos descritos aqui incluemansiedade ou depressão.

Em outras modalidades, o distúrbio afeta sistemasperiféricos. Conseqüentemente, um exemplo de um distúrbiotratável dos sistemas periféricos de acordo com os métodos10 descritos aqui é a sindrome de intestino irritável.

Os antagonistas de receptor de CRF da presente in-venção podem demonstrar atividade no sitio receptor de CRF,e podem ser empregados como agentes terapêuticos para o tra-tamento de uma ampla faixa de distúrbios ou doenças incluin-15 do endócrino, psiquiátricas, e neurológicas ou doenças. Maisespecificamente, os antagonistas de receptor de CRF da pre-sente invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbio oucondições fisiológicas que surgem da hipersecreção de CRF.Porque acredita-se que CRF é deve ser um importante neuro-20 transmissor que ativa e coordena as o respostas endócrinas,comportamentais e automática a tensão, os antagonistas dereceptor de CRF da presente invenção podem ser úteis no tra-tamento de distúrbios neuropsiquiátricos. Os distúrbios neu-ropsiquiátricos que pode ser tratável pelos antagonistas de25 receptor de CRF desta invenção incluir distúrbios afetivostal como depressão; distúrbio relacionado com a ansiedadetal como distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio dopânico, distúrbio compulsivo obsessivo, agressão anormal,normalidades cardiovasculares tal como angina instável ehipertensão reativa; e distúrbios alimentares tal como ano-rexia nervosa, bulimia, e sindrome de intestino irritável.Os antagonistas de CRF podem também ser úteis em tratamento5 de supressão imune induzida por tensão associada com váriosestados de doenças, bem como acidente vascular cerebral. Ou-tros usos dos antagonistas de CRF desta invenção incluemtratamento de condições inflamatórias (tal como artrite reu-mática, uveite, asma, doença de intestino inflamatória e mo-10 tilidade G.I.), dor, doença de Cushing, espasmos infantis,epilepsia e outras convulsões em tanto em crianças quanto emadultos, e várias abstinência e abuso de substância (inclu-indo alcoolismo).

Dentro do contexto da presente invenção, os se-15 guintes termos descrevendo as indicações empregadas aqui sãoclassificados no Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders, 4â Edição, publicado por American Psychiatric As-sociation (DSM-IV) e/ou o International Classification of■Diseases, 10â Edição (ICD-10) . Os vários subtipos dos dis-20 túrbios mencionados aqui são contemplados como parte da pre-sente invenção. Os números em colchetes após as doenças lis-tadas abaixo se referem ao código de classificação em DSM-IV.

Dentro do contexto da presente invenção, o termo"distúrbio psicótico" inclui: Esquizofrenia incluindo os25 subtipo tipos Paranóicos (295,30), Tipo de Desorganizado(295,10), Tipo Catatônico (295,20), Tipo Não Diferenciado(295,90) e Tipo Residual (295,60); distúrbio esquizofreni-forme (295,40); distúrbio esquisoafetivo (295,70) incluindoos subtipos Tipo Bipolar e Tipo Depressivo; distúrbio da i-lusão (297,1) incluindo os subtipos tipos Erotomaníaco, Tipode Grandioso, Tipo Ciumento, Tipo Persecutory, Tipo Somáti-co, Tipo Misturado e Tipo Não especificado; Distúrbio Psicó-5 tico breve (298,8); Distúrbio Psicótico Compartilhado(297,3); Distúrbio Psicótico devido a uma Condição MédicaGeral incluindo os subtipos Com Ilusões e Com Alucinações;Distúrbio Psicótico induzido por Substância incluindo subti-pos Com Ilusões (293,81) e Com Alucinações (293,82); e Dis-10 túrbio Psicótico não Especificado de outro modo (298,9). Oscompostos da presente invenção incluindo sais e solvatosfarmaceuticamente aceitável podem também ser úteis no trata-mento dos seguintes distúrbios:

Distúrbio do humor e Depressão incluindo episódio15 Depressivo maior, Episódio Maníaco, Episódio Misturado e E-pisódio Hipomania; Distúrbio Depressivo incluindo Depressivomaior, Distúrbio Distimico (300,4), Distúrbio Depressivo nãoEspecificado de outro modo (311); distúrbios bipolares in-cluindo distúrbio Bipolar I, distúrbio Bipolar II (episódio20 depressivo maior de corrente com Episódios Hipomaniacos)(296,89), Distúrbio Ciclotimico (301,13) e distúrbio bipolarnão Especificado de outro modo (296,80); Outros Distúrbio doHumor incluindo Distúrbio do Humor devido a uma Condição Mé-dica Geral (293,83) que inclui os subtipos Com Caracter!sti-25 cas Depressivas, Com Episódio tipo Depressivo maior, (ComCaracterísticas Maníacas e Com Características Misturadas),Distúrbio do Humor induzido por Substância (incluindo ossubtipos Com Características Depressivas, Com Característi-cas Maníacas e Com Características Misturadas) e Distúrbiodo Humor não Especificado de outro modo (296,90):

Distúrbio da ansiedade incluindo Distúrbio da an-siedade Social, Ataque de pânico, Agorafobia, Distúrbio de5 pânico, Agorafobia Sem História de Distúrbio de pânico(300,22), Fobia Específica (300,29) incluindo os subtipo ti-pos de Animais, Tipo de Ambiente Natural, Tipo de lesão deinjeção de Sangue, Tipo de Situacional e Outro Tipo), FobiaSocial (300,23), distúrbio Compulsivo de Obsessivo (300,3),10 Distúrbio de tensão pós-traumático (309,81), Distúrbio detensão agudo (308.3), Distúrbio da ansiedade Generalizada(300,02), Distúrbio da ansiedade devido a uma Condição Médi-ca Geral (29,84), Distúrbio da ansiedade induzida por Subs-tância e Distúrbio da ansiedade não Especificado de outro15 modo (300,00):

Distúrbios relacionando com Substância incluindoDistúrbio de Uso de Substância tal como Dependência de Subs-tância, Ânsia de Substância e Abuso de Substância; Distúrbioinduzido por Substância tal como Intoxicação de Substância,20 abstinência de Substância, Delírio induzido por Substância,Demência Persistente induzido por Substância, Distúrbio Am-néstica persistente induzido por Substância, Distúrbio Psi-cótico induzido por Substância, distúrbio do Humor induzidopor Substância, Distúrbio da ansiedade induzido por Substân-25 cia, Deficiência Sexual induzido por Substância, Distúrbiodo somo induzido por Substância e Distúrbio de percepçãopersistente de Alucinógeno (Retrospectos); Distúrbio rela-cionados ao Álcool tal como Dependência de Álcool (303,90),Abuso de Álcool (305,00), Intoxicação de Álcool (303,00),abstinência de Álcool (291,81), Delírio de Intoxicação deÁlcool, Delírio de abstinência de Álcool, Demência Persis-tente induzido por Álcool, Distúrbio Amnéstica persistente5 induzido por Álcool, Distúrbio Psicótico induzido por Álco-ol, Distúrbio do Humor induzido por Álcool, Distúrbio da an-siedade induzido por Álcool, Deficiência Sexual induzido porÁlcool, Distúrbio do Sono induzido por Álcool e Distúrbiorelacionado ao Álcool não Especificado de outro modo10 (291,9); Distúrbio relacionado com Anfetamina (ou tipo Anfe-tamina) tal como Dependência de Anfetamina (304,40), Abusode Anfetamina (305,70), Intoxicação de Anfetamina (292,89),abstinência de Anfetamina (292,0), Delírio por Intoxicaçãode Anfetamina, Distúrbio Psicótico induzido por Anfetamina,15 Distúrbio do Humor induzido por Anfetamina, Distúrbio da an-siedade induzido por Anfetamina, Deficiência Sexual induzidopor Anfetamina, Distúrbio do Sono induzido por Anfetamina eDistúrbio Relacionado com Anfetamina não Especificado de ou-tro modo distúrbio do sono induzido por anfetamina e distúr-20 bio relacionado com a anfetamina não especificado de outromodo (292,9); Distúrbio Relacionado coma Cafeína tal comoIntoxicação de Cafeína (305,90), Distúrbio da ansiedade in-duzido por Cafeína, Distúrbio do Sono induzido por Cafeína eDistúrbio relacionado a Cafeína não Especificado de outro25 modo (292,9); Distúrbio relacionado com Maconha tal como De-pendência de Maconha (304,30), Abuso de Maconha (305,20),Intoxicação da Maconha (292,89), Delírio de Intoxicação deMaconha, Distúrbio Psicótico induzido por Maconha, Distúrbioda ansiedade induzido por Maconha e Distúrbio relacionadocom Maconha não Especificado de outro modo (292,9); Distúr-bio relacionado ,com Cocaína tal como Dependência de Cocaína(304,20), Abuso de Cocaína (305,60), Intoxicação de Cocaína5 (292,89), abstinência Cocaína (292,0), Delírio de Intoxica-ção de Cocaína, Distúrbio Psicótico induzido por Cocaína,Distúrbio do Humor induzido por Cocaína, Distúrbio da ansie-dade induzido por Cocaína, Deficiência Sexual induzido porCocaína, Distúrbio do Sono induzido por Cocaína e Distúrbio10 relacionado por Cocaína não Especificado de outro modo(292,9); Distúrbio relacionado com Alucinógeno tal como De-pendência de Alucinógeno (304,50), Abuso de Alucinógeno(305,30), Intoxicação de Alucinógeno (292,89), Distúrbio dePercepção Persistente Alucinógeno (Retrospectos) (292,89),15 Delírio de Intoxicação de Alucinógeno, Distúrbio Psicóticoinduzido por Alucinógeno, Distúrbio do Humor induzido porAlucinógeno, Distúrbio da ansiedade induzido por Alucinógenoe Distúrbio relacionado com Alucinógeno não Especificado deoutro modo (292,9); Distúrbio relacionado a Inalante tal co-20 mo Dependência de Inalante (304,60), Abuso de Inalante(305,90), Intoxicação de Inalante (292,89), Delírio de Into-xicação de Inalante, Demência Persistente induzida por Ina-lante, Distúrbio Psicótico induzido por Inalante, Distúrbiodo Humor induzido por Inalante, Distúrbio da ansiedade indu-25 zido por Inalante e Distúrbio relacionado com Inalante nãoEspecificado de outro modo (292,9); Distúrbio relacionado aNicotina tal como Dependência de Nicotina (305,1), abstinên-cia a Nicotina (292,0) e Distúrbio relacionado a Nicotinanão Especificado de outro modo (292,9); distúrbio relaciona-do a Opióide tal como Dependência de Opióide (304,00), AbusoOpióide (305,50), Intoxicação de Opióide (292,89), Abstinên-cia de Opióide (292,0), Delírio de Intoxicação de Opióide,5 Distúrbio Psicótico induzido por Opióide, Distúrbio do Humorinduzido por Opióide, Deficiência Sexual induzido por Opiói-de, Distúrbio do Sono induzido por Opióide e Distúrbio Rela-cionado a Opióide não Especificado de outro modo (292, 9);Distúrbio relacionado com Fenciclidina (ou tipo Fenciclidi-10 na) tal como Dependência de Fenciclidina (304,60), Abuso deFenciclidina (305,90), Intoxicação de Fenciclidina (292,89),Delírio de Intoxicação de Fenciclidina, Distúrbio Psicóticoinduzido por Fenciclidina, Distúrbio do Humor induzido porFenciclidina, Distúrbio da ansiedade induzido por Fencicli-15 dina e Distúrbio relacionado com Fenciclidina não Especifi-cado de outro modo (292,9); Distúrbio relacionado Sedativo,Hipnótico, ou Ansiolítico tal como Dependência de Sedativo,Hipnótico, ou Ansiolítico (304, 10), Abuso de Sedativo, Hip-nótico, ou Ansiolítico (305,40), Intoxicação de Sedativo,20 Hipnótico, ou Ansiolítico (292,89), Abstinência de Sedativo,Hipnótico, ou Ansiolítico (292,0), Delírio de Intoxicação deSedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Delírio de Abstinênciade Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Demência persistindode Sedativo, Hipnótico ou Ansiolítico, Sedativo, Hipnótico,25 ou Distúrbio de Amnéstica Persistindo de Sedativo, Hipnóti-co, ou Ansiolítico, Distúrbio Psicótico induzido por Sedati-vo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Distúrbio do Humor induzidopor Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Distúrbio da ansie-dade induzido por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolitico, Defi-ciência Sexual induzido por Sedativo, Hipnótico, ou Ansioli-tico, Distúrbio do Sono induzido por Sedativo, Hipnótico, ouAnsiolitico, e Distúrbio relacionado com sedativo, hipnóti-5 co, Ansiolitico não Especificado de outro modo (292,9); Dis-túrbio relacionado com Polisubstância tal como Dependênciade Polisubstância (304,80); e Outro Distúrbio relacionadocom Substância (ou Desconhecido) tal como Esteróides Anabó-licos, Inalantes de Nitrato e Óxido nitroso:10 Distúrbio do somo incluindo Distúrbio do sono pri-

mário tal como Dissonia tal como Insônia Primária (307,42),hipersonia primaria (307,44), Narcolepsia (347), Distúrbiodo somo relacionado com Respiração (780,59), Distúrbio doSono de Ritmo circadiano (307,45) e Dissonia não de modo Es-15 pecifica (307, 47); Distúrbio do sono primário tal como Pa-rassonias tal como Distúrbio do Pesadelo (307.47), Distúrbiode Terror do Sono (307,46), Distúrbio do Sonambulismo(307,46) e Parassonia não Especifico de outro modo (307,47);Distúrbio do somo Relacionado com Outro Distúrbio Mental tal20 como Insônia Relacionada com Outros Distúrbio Mental(307,42) e hipersonia relacionado com Outros Distúrbio Men-tal (307,44); Distúrbio do somo devido a uma Condição MédicaGeral; e Distúrbio do somo induzido por Substância incluindoos subtipos Tipo de Insônia, tipo de hipersonia, Tipo Paras-25 sonia e Tipo Misturado:

Distúrbio alimentar tal como Anorexia Nervosa(307, 1) incluindo os subtipos tipo restrição e tipo de bebe-deira/alimentar purgativo; Bulimia Nervosa (307,51) incluin-o os subtipos Tipo purgativo e Tipo de não purgativo; Obe-sidade; Distúrbio alimentar Compulsiva; e Distúrbio alimen-tar não Especificado de outro modo (307,50):

Distúrbio Autista (299,00); Distúrbio déficit de5 Atenção/Hiperatividade incluindo os subtipos tipo combinadode déficit de Atenção/ Distúrbio de Hiperatividade (314,01),Distúrbio de déficit de Atenção / Hiperatividade Predominan-temente Desatento (314,00), tipo impulso hiperativo do dis-túrbio do déficit Atenção / hiperatividade (314,01) e Dis-10 túrbio do déficit Atenção / Hiperatividade não Especifico deoutro modo (314,9); Distúrbio Hipercinético; Distúrbio Com-portamento Disruptivo tal como Distúrbio de Conduta incluin-do os subtipos tipo de inicio da infância (321,81), Tipo deinicio da Adolescência (312,82) e Começo Não especificado15 (312,89), Distúrbio Desafiante Oposicionista (313,81) e Dis-túrbio do Comportamento Disruptivos não Especificado de ou-tro modo; e Distúrbio de Tique tal como Distúrbio de Touret-te (307, 23) :

Distúrbio da Personalidade incluindo os subtipos20 do Distúrbio de Personalidade Paranóica (301,0), Distúrbioda Personalidade Esquizóide (301,20), Distúrbio da Persona-lidade esquizotipal (301,22), Distúrbio da Personalidade An-ti-social (301,7), Distúrbio da Personalidade Incerta(301,83), Distúrbio da Personalidade Histriônica (301,50),25 Distúrbio da Personalidade Narcisista (301,81), Distúrbio daPersonalidade esquiva (301,82), Distúrbio da PersonalidadeDependente (301,6), Distúrbio da Personalidade Obsessivo-compulsiva (301,4) e Distúrbio da Personalidade não Especi-fico de outro modo (301,9):

O realce da cognição incluindo o tratamento decomprometimento da cognição em outras doenças tal como es-quizofrenia, distúrbio bipolar, depressão, outros distúrbiospsiquiátricos e condições psicóticas associadas com compro-metimento cognitivo, por exemplo, doenças de Alzheimer: e

disfunções Sexuais incluindo Distúrbio de desejoSexual tal como Distúrbio de desejo Sexual Hipoativo

(302.71), e Distúrbio de Aversão Sexual (302,79); Distúrbiode estimulante sexual tal como Distúrbio de estimulante Se-xual Feminino (302,72) e Distúrbio de ereção Masculino

(302.72); Distúrbios orgasmo tal como Distúrbio do orgasmoFeminino (302,73), Distúrbio do orgasmo masculino (302,74) eejaculação precoce (302,75); Distúrbio a dor sexual tal comoDispareunia (302,76) e contração vaginismo (306,51); Disfun-ção Sexual não Especifico de outro modo (302,70); parafiliastal como Exibicionismo (302,4), Fetichismo (302,81), Frot-teurismo (302,89), Pedofilia (302,2), Masoquismo Sexual(302,83), Sadismo Sexual (302.84), Fetichismo de Travesti(302,3), Voyeurismo (302,82) e Parafilia não de outro modoespecificado (302,9); Distúrbio da identidade sexual tal co-mo Distúrbio da identidade sexual em crianças (302,6) e Dis-túrbio da identidade sexual em adolescentes ou adulto(302,85); e Distúrbio Sexual não de modo especificado(302, 9) .

Todas as várias formas e sub-forma dos Distúrbiosaqui mencionados são contempladas como parte da presente in-venção .O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" serefere a uma quantiade do composto da presente invenção efe-tivo para reduzir ou eliminar pelo menos um sintoma de umDistúrbio que o composto foi empregado para tratar.

5 0 composto da presente invenção pode ser adminis-

trado para tratar os distúrbios acima por qualquer meio ade-quado que permita o composto contatar o sitio de ação, talcomo um receptor de CRF, no corpo de um mamífero. 0 compostopode ser administrado por qualquer meio convencional dispo-10 nível para uso em junto com farmacêuticos ou como um agenteterapêutico individual ou em combinação com outros agentesterapêuticos. O composto da presente invenção pode ser admi-nistrado sozinho, ou em combinação com um veículo farmacêu-tico selecionado com base na rotina selecionada de adminis-15 tração e prática farmacêutica padrão.

A dosagem do composto da presente invenção paraadministração varia dependendo de vários fatores tal como ocaráter farmacodinâmico do composto particular, e seu modo erotina de administração; a idade, peso, e saúde do recipien-20 te; natureza e extensão de sintomas; tipo de tratamento con-corrente; freqüência de tratamento; e efeito desejado. Parauso no tratamento das doenças ou condições acima, os saisdesta invenção podem ser administrados oralmente diariamentea uma dosagem do ingrediente ativo (por exemplo, um sal da25 Fórmula I) de cerca de 0, 002 a cerca de 200 mg/kg de pesocorporal. Por exemplo, uma dose de cerca de 0,01 a cerca de10 mg/kg podem ser divididos em doses menores e administra-dos uma a quatro vezes por dia. Alternativamente, as formu-lações de liberação prolongada podem ser efetivas na obten-ção do efeito farmacológico desejado.

As formas de dosagem (composições) adequadas paraadministração podem conter de cerca de 1 mg a cerca de 2005 mg de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas com-posições farmacêuticas, o ingrediente ativo (por exemplo,Forma 2 de polimorfo da fórmula (I)) pode estar presente emuma quantidade de cerca de 0,5 a 95% em peso com base no pe-so total da composição.10 O ingrediente ativo (por exemplo, Forma 2 de poli-

morfo da fórmula (I)) pode ser administrado oralmente emformas de dosagem sólidas tal como cápsulas, comprimidos epós, ou em formas líquidas tal como elixires, xaropes, e/oususpensões. O composto desta invenção pode também ser admi-15 nistrada parenteralmente em formulações de dose líquidas es-téreis .

A cápsulas de gelatinas podem ser empregadas paraconter o ingrediente ativo e um veículo adequado tal como,porém não limitado a, lactose, amido, estearato de magnésio,20 ácido estérico, ou derivado de celulose. Os diluentes simi-lares podem ser empregados para fabrica comprimidos prensa-dos. Ambos comprimidos e cápsulas podem ser fabricados comoprodutos de liberação contínuos para fornece liberação con-tínua de medicamento durante um período de tempo. Os compri-25 midos prensados podem ser revestido de açúcar ou revestidode película para mascara qualquer gosto desagradável, ou em-pregado para proteger os ingredientes ativos da atmosfera,ou para permitir desintegração seletiva do comprimido notrato gastrointestinal.

As formas de dose líquidas para administração oralpodem também conter agente de flavorizante ou corante paraaumentar aceitação do paciente.

5 Tipicamente, água, óleos farmaceuticamente aceitá-

veis, salina, dextrose aquosa, e soluções de açúcar relacio-nadas e glicóis, tal como propileno glicol ou polietilenoglicol, são veículos adequados para soluções parenterais. Asoluções para administração de parenteral podem conter, por10 exemplo, um sal solúvel em água do ingrediente ativos e a-gente de estabilização adequados. Os Agentes anti-oxidante,tal como bissulfeto de sódio, sulfito de sódio, ou ácido as-córbico, ou sozinho ou em combinação, pode agir como agentesestabilizante adequados.15 Também adequado como agentes estabilizante são á-

cido cítrico e seus sais, e EDTA. Além disso, as soluções deparenteral podem conter preservativos tal como, por exemplo,cloreto de benzalcônio, metil- ou propil-parabeno, e cloro-butanol.20 EXEMPLO

Abreviações:

DCM: Diclorometano

DIC: Ν,N1-DiisopropilcarbodiimidaDMF: Dimetilformamida25 HOBT: I-Hidroxibenzotriazole

DM água: água desmineralisadaIntermediário 1

Preparação e caracterização da Forma 1 de polimor-fo do composto da Fórmula (I)

Forma 1 de Polimorfo do composto da Fórmula (I)pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema, comorelatado em WO 2006/044958:5 Copiar Fórmula (I) da página 10, com tradução:

- pirridinaEtapa 14A:

Uma suspensão de bicarbonato de sódio (28,7 g) eácido (S)-2-aminobutírico (21,7 g) em água (250 ml) foi adi-10 cionada a uma solução de 4d (preparado de acordo com o méto-do descrito em WO 2006/044958) (39,7 g) em dioxano (250 ml).A mistura foi agitada e aquecida para refluxo (banho de102°C) durante 14 hr. A mistura foi resfriada em temperaturaambiente, então HCI concentrado (16 ml) foi adicionado du-15 rante 10 min para pH 4,5 final. Um precipito branco copiosose formou. A mistura foi concentrada para um peso de cercade 250 g, em seguida o resíduo foi submetido a co-evaporaçãocom várias porções de acetato de etilo, resultando em umadensa, em uma suspensão aquosa pastosa grossa. A mistura foi20 filtrada, e a massa do filtro foi lavada com água (350 mL) .A massa do filtro foi então secada sob vácuo às 35°C, produ-zindo composto 14a (45,2 g) como um sólido branco.Etapa 14B:

Composto 14a (10 g) foi suspenso em tolueno (5025 mL) e evaporada para secagem. DCM foi adicionado seguido porHOBT (100 mL) (4,8 g) e oxima de acetamida (2,7 g.) DMF Ani-droso (11 mL) foi adicionado, em seguida a mistura de reaçãofoi agitada e resfriada em um banho de etileno glicol/geloseco a uma temperatura interna de -15,5°C sob uma atmosferade nitrogênio. DIC (5,3 mL) foi em seguida adicionado atra-vés da seringa. A mistura de reação foi agitada e permitidaaquecer durante 2 hr, tempo no qual a temperatura interna5 foi +16,5°C. Os solventes foram evaporados, em seguida o a-cetato de etila (150 mL) foi adicionado e a mistura foi la-vada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado,uma vez com 10% fosfato de diidrogênio de potássio aquoso, efinalmente com salmoura. A camada de acetato de etilo foi10 secada em sulfato de sódio, filtrado, e concentrado parafornece composto bruto 14b.

Etapa 14C:

Piridina (50 mL) foi adicionada ao composto 14b daEtapa 14B, em seguida a mistura foi aquecida sobre nitrogê-15 nio às 100°C durante 4 hr. A solução resultante foi permiti-da a resfriar, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi co-evaporado duas vezes com acetato de etilo e uma vez com hep-tano. 0 resíduo foi absorvido em 50 mL de éter, em seguidafiltrado para remover DIU, enxaguando com várias porções de20 éter. O filtrado foi evaporado, em seguida o resíduo foicromatografia em sílica gel, eluindo com 2:1 de hexano/ ace-tato de etilo para fornecer o composto 14-1 parcialmente pu-rificado como uma espuma ligeiramente amarela. A espuma foico-evaporada uma vez com heptano, então 5:1 de heptano/ ace-25 tato de etila (60 mL) foi adicionado, e a suspensão resul-tante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 hr. Osólido foi filtrado e enxaguado com 10:1 de heptano/ acetatode etilo, fornecendo base livre 14-1 (7,3 g) como um sólidobranco. 0 filtrado foi concentrado e uma segunda colheita debase livre 14-1 (0,7 g) foi coletada, também como um sólidobranco.

A base livre 14-1 (6,0 g) foi dissolvida em 80 mL5 de acetona e resfriada em um banho de etileno glicol/ geloseco a -12°C (interno). O cloreto de hidrogênio (8,9 mL deuma solução 2,0 M em éter) foi adicionado em uma porção. Asolução amarela clara foi agitada durante 1 min, em seguidao solvente foi evaporado. O resíduo foi co-evaporado com du-10 as porções de acetona, em seguida secado sob vácuo para pro-duzir uma espuma ambarina. A espuma foi pulverizada e em se-guida secada sob vácuo em temperatura ambiente durante 24hr, fornecendo o sal de hidrocloreto 14-1 (6,7 g) como um póbronzeado amorfo.15 Caracterização da Forma 1 de polimorfo do composto

da Fórmula (I)

A base livre 14-1 preparada como antes mostra oXPRD padrão (Figura 4) e foi identificado como Forma 1 de[3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1, 5-a] iri-20 midina-7-il] - [(S) -1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina.

Tabela 1: ângulo de XRPD e distância d para [3-(4-Metóxi-2-metil-fenil) -2, 5-dimetil-pirazolo [1, 5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil] -amina,25 Forma 1.

Tabela 1

Anglo 2-Theta valor d Ângstrom6, 721 13,1397<table>table see original document page 23</column></row><table>

Descrição das Figuras:

Figura 4 mostra os dados de difração de pó de rai-os X obtidos da Forma 1 de [3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-(3-metil-[1, 2, 4]oxa-diazol-5-il)-propil]-amina como descrito antes. AForma 1 é caracterizada por ter um XRPD padrão com sinaissubstancialmente como listado na Tabela 1.

Figura 5 mostra o espectro Raman da Forma 1 de [3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1, 5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-1-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina.

Figura 6 mostra um termograma de calorimetria devarredura diferencial (DSC) da Forma 1 de [3-(4-Metóxi-2-5 metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il] -[(S)-I-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina.

Será reconhecido que os dados de difração e espec-tros variarão ligeiramente de acordo com vários fatores talcomo a temperatura, concentração e instrumentação empregada.10 A pessoa versada reconhecerá que as posições pico de XRPDsão afetadas por diferenças na altura da amostra. As posi-ções pico citados aqui estão desse modo sujeitas a uma vari-ação de +/-0,15 graus de 2-theta.

Difração de Pó de Raios X15 Análise de difração de pó de raios X (XRPD) foi

realizada em Bruker D5005, empregando detector de Sol-X. Ascondições de aquisição foram: radiação: Cu Κα, tensão de ge-rador: 40 kV, corrente de gerador: 50mA, ângulo de partida:2,0° 20, ângulo final: 45,0° 20, tamanho de etapa: 0,02° 20,20 tempo por etapa: 0,5 segundos. A amostra foi preparada em umportador de amostra de base zero.

Espectroscopia Raman

Configuração de Instrumento: Kaiser RXN 1 KaiserOptical System Micro Raman. A amostra em panela de amostra25 Al, laser I = 785nm.

Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)

Configuração do Instrumento: PE DSC 7, a panela deamostra não ermetica, execução @10K/min a 150°C, amostra1,5-5 mg.

EXEMPLO 1

Síntese e caracterização da Forma 2 de polimorfodo composto da Fórmula (I)Método de HPLC

Coluna

Fase-A MóvelFase-B MóvelTemperatura da Coluna:Taxa de FluxoComprimento de onda de detecção 225nm

Volume de Injeção 5μ1

Tempo de execução 30 minutos

Concentração 0,3 mg/ml

Programa de Gradiente Gradiente Linear

Zorbax SB-C18(150x4,6mm) , 3,5micron

0,05% TFA(Aqueous)0,025% TFA(Acetonitrilo)4 0°C

1,0 ml/min

Fase-A móvel (%)7555

75

Fase-B móvel (!

25

95

25

Tempo em minuto0

25

29

30

pós-Tempo de execu- 5 minção

Tempo de retenção Forma 2 Cerca de 9 min

Diluente Fase-A móvel: fase-B móvel (1:1)

Forma 2 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo [1, 5-a] pirimidina-7-il] - [ (S)-I- (3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-araina foi preparada como se-gue :

Forma 1 de [3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-(3-metil-5 [1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina (0,74 g) foi suspensaem 50% de isopropanol aquoso (4 ml) . A temperatura foi ci-clada entre 0 e 40°C durante 24 horas, em seguida a misturaagitada em temperatura ambiente durante 3 dias, em seguida atemperatura foi ciclada entre 0 e 40°C durante 24 horas. 010 sólido residual foi filtrado e secado em temperatura ambien-te para produzir 0,70 g de Forma 2 de [ 3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina.

Preparação de Forma 2 de [3-(4-metóxi-2-metil-15 fenil)-2,5-dimetil-pirazolo [1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-

(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina foi então re-petida em grande escala como segue.

14-1 de base livre foi preparado em um modo análo-go como descrito antes, exceto pela falta da purificação20 cromatográfico presente na etapa 14C. A formação e liberaçãosucessiva do sal de mesilato proporcionou um composto dese-jado com uma pureza elevada sem a necessidade de uma croma-tografia.

14-1 de Base livre (2,48 kg, 6,10 Mol, pureza quí-25 mica 90%) foi agitado com acetato de n-Butila (12,5 L) du-rante 30 a 45 minutos em seguida ácido sulfônico de Metano(1,2eq, 7,32 Mol, 703g) foi adicionado. Após agitação duran-te 2-3 hrs às 25-30°C a mistura foi filtrada. 0 sólido foisuspenso lavada com acetato de n-Butila (5 L) seguido porHeptano (7,5 L) . Em seguida secado durante 4-6hrs às 50±5°Csob vácuo para produzir sal de Mesilato (2,48 kg, purezaquímica 97,37%).

O sal de mesilato foi agitado com água DM (12,5 L)

durante 15 a 30 minutos. A Amônia aquosa foi adicionada a umpH de 9,0-10. A suspensão foi extraída com acetato de etila(3 χ 7,5 L). Então os extratos combinados foram lavados comágua DM (5 L) e 20% de solução de Salmoura (5 L) . A solução10 orgânica foi concentrada sob vácuo abaixo de 50±5°C, remo-vendo 85 a 90% do solvente, em seguida o resíduo resfriado a30±5°C. Heptano (15 L) foi adicionado e a mistura agitadadurante 2 a 3 hrs às 25-30°C em seguida 60 a 70% do solventefoi destilada sob vácuo abaixo de 50±5°C. A mistura foi res-15 friada a 30±5+°C, agitada durante 1 a 2 horas, em seguidafiltrada. 0 sólido foi suspenso lavado com Heptano (5 L) emseguida secado sob vácuo abaixo de 50±5+°C para produzir aForma 1 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]- [ (S)-1-(3-metil-[1,2,4] xa-20 diazol-5-il)-propil]-amina (l,70kg, pureza química 99,34%).

Uma mistura de Forma 1 de (1,37 kg, 3,37 Mol, pu-reza por HPLC 99, 34%) de [3- ( 4-metóxi-2-metil-fenil) -2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-(3-metil-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-propil]-amina e acetato de etilo25 (2, 05 L) foram aquecidos até 40 a 45°C (uma solução clarafoi observada). A solução foi então resfriada a 30±5°C eHeptano (6,85 L) adicionado antes de aquecer 60±2,5°C. Forma2 de material de semeação de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-1-(3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina preparado como descritoacima (0,5% w/w) foi adicionado às 60±2,5°C em seguida amistura foi resfriada a 40±2,5°C, então aquecido novamente a50±2,5°C quando material de semeação adicional (0,5% w/w)foi adicionado. A suspensão resultante foi resfriada a30±5°C e agitada durante 12 hrs às 30±5°C. O Heptano (2,74 L)foi adicionado e a mistura agitada durante um adicional de12 hrs às 30±5°C. A suspensão foi filtrada e a suspensão só-lida lavada com heptano (2,74 L) . 0 sólido foi secado sobvácuo a 50±5°C durante 8 hrs para produzir 0,97 kg da Forma2 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1, 5-a]pirimidina-7-il]- [ (S)-1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina (pureza de HPLC 99, 58%) que tem sido caracte-rizado como segue.

Caracterização da Forma 2 de polimorfo do compostoda Fórmula (I)

Forma 2 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina mostra padrão de XPRD(Figura 1).

Tabela 2: ângulos de XRPD e distancia d para [3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1, 5-a] pirimidina-7-il]-[(S)-1- (3-metil- [ 1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina, Forma 2.

Tabela 2

Anglo (2-Tetha) Valor d (Ângstrom)6,721 13,1397<table>table see original document page 29</column></row><table>

Descrição das Figuras:

Figura 1 mostra dados de difração de pó de raios Xpara Forma 2 de [3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-1-(3-metil-[1,2,4]oxa-diazol-5-il)-propil]-amina como descrito antes. Forma 2 écaracterizada ter um padrão de XRPD com sinais substancial-mente como listado na Tabela 1.

Figura 2 mostra o espectro Raman da Forma 2 de [3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1, 5-a] pirimi-dina-7-il]-[(S)-1-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina.

Figura 3 mostra um termograma de calorimetria devarredura diferencial (DSC) da Forma 1 de [3-(4-Metóxi-2-metil-fenil)-2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S) -1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina.

Deve ser reconhecido que os dados de difração eespectros variarão ligeiramente de acordo com vários fatorestal como a temperatura, concentração e instrumentação empre-gado. A pessoa versada reconhecerá que as posições pico deXRPD são afetadas por diferenças na altura da amostra. Asposições pico citadas aqui estão desse modo submetidas a umavariação de +/- 0,15 graus de 2-theta.

realizada em Bruker D5005, empregando detector de Sol-X. Ascondições de aquisição foram: radiação: Cu Κα, tensão de ge-rador: 40 kV, corrente de gerador: 50mA, ângulo de partida:2,0° 20, ângulo final: 45,0° 20, tamanho de etapa: 0,04° 20,20 tempo por etapa: 1 segundo. A amostra foi preparada em por-tador de amostra de base zero.

Espectroscopia Raman

Configuração de Instrumento: Kaiser RXN 1 KaiserOptical System Micro Raman. A amostra na panela de amostra,25 laser I = 785nm.

Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC)

Configuração de Instrumento: Configuração do Ins-trumento: Q 1000 TA, a panela de amostra não ermetica, exe-cução @10K/min a 150°C, amostra 1,5-5 mg.

EXEMPLO 2

Relação termodinâmica entre a Forma 1 e Forma 2 docomposto da Fórmula (I)

Para uma substância polimórfico, uma propriedadede interesse particular é a estabilidade termodinâmica rela-tiva dos polimorfos. As questões a ser respondidas são a se-guinte :

a) se dois polimorfos são monotrópicos (um é maisestáveis o outro a qualquer temperatura ou enantiotrópica

(uma temperatura de transição (Tt, ) existe, abaixo ou acimado qual a ordem de estabilidade é reservada; e

b) para um sistema enantiotrópico onde (Tt, ) se

situa.

15 A relação termodinâmica entre a Forma 1 e Forma 2

do composto da Fórmula (I) foi calculada empregando os dadosde fusão de polimorfos medidos por DSC, de acordo com queesta descrito em: Lian Yur Journal of Pharmaceutical Scien-cer Vol. 84, no. 8, agosto de 1995.20 Com base nos dados de DSC (veja artigo de referên-

cia) , Forma 1 e Forma 2 têm uma relação de monotrópico eForma 2 podem ser consideradas a forma estável (termodinami-camente).

Tomando as amostras da Forma 1 e Forma 2 como for-25 mas puras 1 e 2 respectivamente, e empregando o ponto de fu-são e o ΔΗ obtenivel pelos dados de DSC, foi possível calcu-lar a relação termodinâmica e a temperatura de transição.

Forma 1: T = 100,09°C & ΔΗ =75,46 J/gForma 2: T=IlO,35°C & ΔΗ =83,43 J/g

Resolvendo a equação presente no artigo citado, atemperatura de transição corresponde a T = 356°C e é maiordo que as duas anteriormente para Forma 1 e Forma 2 e ΔΗ0 <0, ASo < 0, então a conclusão é que as duas formas polimór-fico têm uma relação de monotrópico.

O calculo acima foi realizada empregando dados deDSC para uma amostra diferente da Forma 1 polimorfo do com-posto da Fórmula (I), mostrando o termograma de Calorimetriade varredura diferencial (DSC) da Figura 7, obtido pelo omesmo método discrito acima.

Deve ser reconhecido que o pico de endotermo quan-do medido é dependente de vários fatores incluindo a máquinaempregada, a taxa de aquecimento, o padrão de calibração,15 umidade e a pureza da amostra empregada.

Um cálculo similar foi realizada empregando os da-dos de DSC da Forma 1 polimorfo do composto da Fórmula (I)mostrada na Figura 6, preparada de acordo com o processodescrito acima.20 Forma 1: T = 102,44°C & ΔΗ =75,18 J/g

Forma 2: T=IlO,35°C & ΔΗ =83,43 J/g

A temperatura de transição é agora correspondentea T = Ill0Cr maior do que as duas anteriormente para Forma 1e Forma 2, e ΔΗ0 < 0, AS0 < 0, confirmando novamente a rela-25 ção monotrópico entre as duas formas de polimórfico.

EXEMPLO 3

Conversão de mistura dos dois polimorfos do com-posto da Fórmula (!) para Formar 2Uma solução saturada em acetato de etilo /heptano= 1 /2 da Forma 1 do composto da Fórmula (I) (25 mg em400μΙ,) foi preparada.

20,4 mg da Forma 1 sólida do composto da Fórmula(I) foram misturados com 21,3 mg da Forma 2 sólida do com-posto da Fórmula (I) . Esta mistura sólida foi adicionada asolução saturada acima. A suspensão obteve foi agitada emtemperatura ambiente um dia inteiro. Os dias após, as fasessólida e liquida foram separadas por centrifugação, e o só-lido foi simplesmente deixado em ar para secar e então exa-minado por XPRD.

A análise mostrou que o sólido foi somente consti-tuído pela Forma 2 do composto da Fórmula (I).

EXEMPLO 4

Preparação Alternativa da Forma 2 do composto da

Fórmula (I)

14-1 de base livre foi preparado empregando umprocesso ligeiramente modificado de 14a. As condições de re-ações reexaminadas levaram à formação de quantidade menores20 de impurezas relacionadas então, ao invés de formação de salde mesilato e liberação sucessiva, o composto desejado foiobtido diretamente da preparação da reação de 14b sem a ne-cessidade de purificação adicional. A pureza bruta foi sufi-ciente para fornecer a Forma 2 de pureza química aceitável25 quando empregando um procedimento de cristalização semeadodireta. A vantagem desta cristalização alternativa é que aForma 2 desejada pode ser preparada direto da solução porsemeação com material da forma apropriada, desse modo permi-tindo melhor controle das características físicas do materi-al final se requerido no futuro.

A uma mistura de DCM (278 L) e 14a (55,5 kg) foramadicionados: HOBT (26,5 kg), acetamidooxima (15,1 kg) e DMF5 (55,5 L) sobre atmosfera de nitrogênio. Após agitado durante5 minutos a massa de reação foi resfriada de 0 - 5°C. Umasolução de DCC (40,5 kg) em DCM (278 L) foi adicionada du-rante 4 horas a baixo de 25°C. Após conclusão da adição, amassa de reação foi agitada durante 1,5 a 2 hrs a baixo de10 25°C. A temperatura de reação foi elevada a 25-35°C e a mis-tura de reação foi filtrada, lavando o resíduo com DCM (111L) . A camada de DCM combinada foi lavada com 5% de soluçãode bicarbonato (3 χ 280 L) seguido por água DM (166,5 L) efinalmente com 5% de solução de Salmoura (166,5 L). A camada15 orgânica foi concentrada sob vácuo abaixo de 50°C. Tolueno(278 L) foi adicionado e a temperatura de reação foi elevadapara refluxo durante 3 a 4 hrs. A reação foi resfriada a 30-35°C e extraída com 5N de HCl (3 χ 111 L). Os aquosos combi-nados foram tratados com Carvão vegetal (5 kg) e agitado du-20 rante 15 a 30 minutos em seguida a mistura de reação foifiltrada através de Celite e lavada com 5N de HCl (111 L) .As camadas aquosas combinadas da filtração de Celite foramadicionadas a amônio aquoso (500 L) e acetato de etila (278L) resfriado a 0-10°C. As camadas foram separadas e a camada25 aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 278 L) . As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com água DM (278 L)seguido por 20% de solução de salmoura (278 L) . 80 a 85% desolvente foi destilado da mistura de reação sob vácuo abaixo55°C. A massa de reação foi resfriada a 30±5°C e heptano(555 L) foi adicionado. Após agitar durante 1 a 2 hrs, 75 a85% de solvente foi destila da mistura de reação sob vácuoabaixo de 55°C. A massa de reação foi resfriada a 30±5 e a5 massa de reação foi filtrada, lavando com Heptano (100 L). 0material foi secado sob vácuo durante 4-6 hrs para produzirbase livre 14,1 (50,7 kg).

14,1 de base livre (50,7 kg) foi dissolvido comacetato de etilo (253, 5 L) . O heptano foi adicionado (111610 L) e a mistura foi agitada durante 15-20 hrs. A mistura dereação foi em seguida filtrada através de um filtro Nutschee lavado com mistura de acetato de etila /heptano (1:5) (36L) . O filtrado foi concentrado sob vácuo abaixo de 50±5°Caté remoção de 85 a 90% do solvente. A reação foi então res-15 friada às 30±5°C e Heptano (278 L) foi adicionado. Após agi-tar durante 1 a 2 hrs às 25-30°C, 75-85% do solvente foi re-movido sob vácuo abaixo de 50±5°C. Então a temperatura émantida a 30±5°C e heptano (167 L) foi adicionado e a massade reação foi agitada durante 15 a 30 minutos e em seguida20 filtrada. O sólido final foi lavado com Heptano (167 L) esecado para produzir a Forma 1 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil) -2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il] -[(S) -1-(3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)-propil]-amina (41,lkg, pu-reza química 93,6%).25 Uma mistura da Forma 1 (41,1 kg) e álcool de iso-

propila (123,5L) foi aquecida a 45-55°C, produzindo uma so-lução clara. A solução foi filtrada em seguida a temperaturafoi mantida a 30-40°C e as sementes da Forma 2 de [3-(4-etóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-1-(3-metil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-aminaforam adicionada. A agitação foi continua durante 5-6 hrs,em seguida a suspensão foi resfriada a 5-15°C e agitada du-5 rante 1-2 hrs. A suspensão é então filtrada e lavada com ál-cool de isopropila frio e secada sob vácuo às 50±5°C paraproduzir 30,2 kg da Forma 2 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-I-(3-metil-[1, 2, 4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina (pureza de HPLC10 98,63%).

EXEMPLO 5

A recristalização da Forma 2 do composto da Fórmu-la (I)

Se a pureza da Forma 2 preparada pelo processo15 descrito no Exemplo 4 não encontra a especificação requeri-da, uma outra recristalização semeada para produzir a Forma2 pode ser realizada.

3 kg da Forma 2 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2, 5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-1-(3-metil-20 [1,2, 4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina (preparado de acordocom o Exemplo 4, pureza de HPLC 98, 63%,) foi adicionado aoálcool de isopropila (9 L) e agitada durante 5 a 10 minutos.A temperatura de mistura de reação foi em seguida elevada a52,5±2,5°C e uma solução clara foi obtida. A temperatura foi25 reduzida para 35±5°C e sementes da Forma 2 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenií)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il] -[(S)-1-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-propil]-amina foramadicionadas. A mistura de reação foi em seguida agitada du-ante 2-3 hrs. às 30±5°C. Então a mistura de reação foi res-friada a 0°C+5°C e agitada durante 1-2 hrs. A suspensão foientão filtrada e lavada com álcool de Isopropila frio e se-cada sob vácuo às 50°C para produzir a 2,4 kg da Forma 2 de[3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1, 5-a] pi-rimidina-7-il]-[(S)-1- (3-metil- [ 1,2,4]-oxadiazol-5-il) -propil]-amina (pureza de HPLC 99,73%) que mostra o DSC daFigura 8.

EXEMPLO 6

Comparação dos dados de XRPD da Forma 1 e Forma 2

<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>

Sabe-se bem na técnica de cristalografia que, paraqualquer determinado polimorfo, as intensidades relativasdos picos de difração podem variar devido a orientação pre-ferida resultante de fatores tal como morfologia do crista-lina. Onde os efeitos de orientação preferida estão presenteas intensidades de picos são alteradas, porém as posições depico característica do polimorfo são inalteradas.

0 padrão de difração de pó de raios X da Forma 2de polimorfo como mostrado na Figura 1 exibe picos predomi-nantes (expresso em graus 2Θ +/- 0,15 graus 2Θ) nas seguin-tes posições: 10,415, 12,125, 19,457, 20,941 e 23,51.

O padrão de difração de pó de raios X da Forma 1de polimorfo como mostrado na Figura 4 exibe picos predomi-nantes (expresso em graus 2Θ +/- 0,15 graus 2Θ) nas seguin-tes posições: 6,721, 11,757, 13,323, 18,222, 21,426 e21, 974 .

EXEMPLO 7

15 dados Raman de comparação da Forma 1 e Forma 2 de

polimorfos do composto da Fórmula (I)

O espectro Raman da Forma 2 de polimorfo como mos-trado na Figura 2 exibe picos predominantes (expresso em cm"1J nas seguintes posições: 1606, 1561, 1506, 1323, 1301,20 1279, 1271, 1253, 889 e 720.

O espectro de Raman da Forma 1 de polimorfo comomostrado na Figura 5 exibe picos predominantes (expresso emcm-1) nas seguintes posições: 1619, 1611, 1581, 1574, 1555,1525, 1502, 1319, 1311, 1264, 882 e 728.25 EXEMPLO 8

Dados de DSC da Forma 1 e Forma 2 de polimorfos docomposto da Fórmula (I)

Deve ser reconhecido que o pico de endotermo comomedido é dependente de vários fatores incluindo a máquinaempregada, a taxa de aquecimento, a calibração padrão, umi-dade e a pureza da amostra empregada.

Como mostrado na Figura 3, a Forma 2 de polimorfoexibe um pico de endotermo predominante às cerca de 115,I0Ce um inicio a cerca de 110,35°C.

Como mostrado na Figura 6, a Forma 1 de polimorfoexibe um pico de endotermo predominante às cerca de 108,3°Ce um inicio a cerca de 102,44°C.

Como mostrado na Figura 7, uma amostra diferenteda Forma 1 de polimorfo exibe um pico de endotermo predomi-nante às cerca de 106,3°C e um inicio a cerca de 100,09°C.

Como mostrado na Figura 8, uma amostra diferenteda Forma 2 de polimorfo exibe um pico de endotermo predomi-15 nante às cerca de 115,08°C e um inicio a cerca de 110,72°C.

EXEMPLO 9

Exemplo ilustrativo de uma formulação contendoForma 2 de polimorfo do composto da Fórmula (I)

O desenvolvimento de comprimidos contendo Forma 220 de polimorfo do composto da Fórmula (I) tem sido realizadointroduzindo uma etapa passo de granulação por úmida paraobter grânulos com propriedades de fluxo aumentados. Estaetapa envolve a granulação por úmida de um ou mais componen-tes da formulação de comprimido por meio de um Granulador de25 Cisalhamento Elevado seguido por fase de secagem e calibração.

0 comprimido foi então formulado levando em contaas propriedades tecnológicas dos grânulos (tamanho, fluidez,desintegra e capacidade de ligação da mistura de pó final) etentativa para assegurar uma dissolução rápida da droga, co-mo comprimido de estagio final foi também revestido aplican-do-se um revestimento de película aquoso.

Os excipientes empregados foram Manitol e celuloseMicrocristalina (Avicel®) como diluente, Sódio de Croscarme-Iose (AcDisol®) como desintegrante, Estearato de Magnésiocomo lubrificante, Sulfato de Laurila de sódio como realçadode umectabilidade (tensoativo), HPMC como aglutinante e Opa-dry OY-S-28876 como agente de revestimento.

A composição final de ambos grânulos e comprimidossão relatados abaixo

200mg de dose de comprimidos AFC (revestido por

película aquosa)

Componente Quantidade % em pe- (mg)unidade so/pesoForma 2 64,0% de granulado 312,50 83, 33Corresponde a: Forma 2: 200,00 HPMC: 4 6,88 Sulfato de lauril de sódio: 3,13 Pó de manitol: 53,11 MCC Avicel PH 102 47, 50 12, 67Croscamelose de sódio 11,25 3, 00Estearato de magnésio 3, 75 1, 00Peso de núcleo total 375,00 100,00Opadry OY-S-28876 11,25 3, 00Peso total: 386,25 103,00Todas as publicações, incluindo, porém não limita-do a patentes e pedidos de patente, citadas nesta especifi-cação são aqui incorporadas por referência como se cada pu-blicação individual fosse especificamente e individualmenteindicada ser incorporado por referência aqui como se comple-tamente apresentado.

Deve ser entendido que a presente invenção abrangetodas as combinações de grupos particulares e preferidosdescritos aqui acima.

O pedido do qual estas descrição e reivindicaçãoforma parte pode ser empregado como uma base para prioridadeem relação a qualquer pedido subseqüente. As reivindicaçõesde tal pedido subseqüente pode ser voltadas a qualquer ca-racterística ou combinação de características descritas a-15 qui. Eles podem tomar a forma de reivindicações de uso, pro-duto, composição, ou processo e podem incluir, por via deexemplo e sem limitação, as seguintes reivindicações:

Claims

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser a For-ma polimórfica 2 de [3-(4-metóxi-2-metil-fenil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-il]-[(S)-1-(3-metil-

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que tem um termograma de calori-metria de varredura diferencial substancialmente como mos-trado na Figura 2, onde o DSC foi realizado a uma taxa devarredura de IOK por minuto.

3. Composto, de acordo com a reivindicação- 1 oureivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que tem um ter-mograma de calorimetria de varredura diferencial com um ini-cio a cerca de T = 110,35°C.

4. Composto, de acordo com quaisquer das reivindi-cações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que têm um espectrode difração de pó de raios X substancialmente como mostradona Figura 1, onde o padrão de XRPD é expresso em termos deângulos 2-theta e obtido com um difratômetro empregando ra-diação Ka de cobre.

5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindi-cações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que têm um espectrode difração de pó de raios X tendo picos compreendendo osvalores de 2-theta listados abaixo na tabela 2, obtidos comum difratômetro empregando radiação Ka de cobre:Tabela 2<table>table see original document page 44</column></row><table>

6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindi-cações 1-5, CARACTERIZADO pelo fato de que têm um espectrode difração de pó de raios X que compreende os seguintes pi-cos expressos em valores de 2-theta: 10,415 +/- 0,15, 12,125+/- 0,15, 19,457 + /- 0,15, 20,941 +/- 0,15 e 23,51 +/- 0,15;e obtidos com um difratômetro empregando radiação Ka de co-bre .

7. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que com-preende o composto de quaisquer das reivindicações 1-6 e umveiculo farmaceuticamente aceitável.

8. Uso do composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de um distúr-bio de níveis anormais de CRF.

9. Uso do composto como definido' em qualquer umadas reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de ansiedadeou depressão.

10. Uso do composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de síndromede intestino irritável.