JP2023546729A - デルタオピオイドモジュレーターの結晶形及び非晶形 - Google Patents

デルタオピオイドモジュレーターの結晶形及び非晶形 Download PDF

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Abstract

本開示は、δ－オピオイドエフェクターとして作用する化合物の新規結晶形、該化合物の非晶形及び結晶形を調製及び沈殿させるプロセス、ならびにそれらの使用を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６３／１０６，２０２号に基づく優先権を主張するものであり、参照によりその全体を本明細書に援用するものである。
本開示は、δ－オピオイドエフェクターとして作用する化合物の新規結晶形、該化合物の非晶形及び結晶形を調製及び沈殿させるプロセス、ならびにそれらの使用を記載する。
米国特許第１０，２４６，４３６号は、ＧＰＣＲ受容体（例えば、デルタオピオイド受容体（ＤＯＲ））のＧＰＣＲモジュレーターとして作用する化合物を開示している。例えば、ＧＰＣＲアゴニストは、ヘテロ三量体「Ｇタンパク質」の活性化を引き起こす。このような活性化は、セカンドメッセンジャー／下流シグナル伝達（例えば、ジアシルグリセロール、イノシトール三リン酸、カルシウムなどを介して）につながり、生理学的機能の変化（例えば、疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、不安、及び／または過活動膀胱）を引き起こす。米国特許第１０，２４６，４３６号に開示されている１つの特定の化合物は、明細書中で「（－）－６－｛［（トランス，トランス）－４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メチル－１－［２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル］ピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン」と呼ばれ、式Ｉの式を有する。
Figure 2023546729000001
米国特許第１０，２４６，４３６号で言及されている式Ｉの化合物は、ＤＯＲのモジュレーターである。式Ｉの化合物、Ｇタンパク質媒介シグナル伝達またはＧＰＣＲ活性をもたらす該化合物の能力、またはそのようなシグナル伝達／活性の不在、式Ｉの化合物の調製方法、及び他の関連化合物は、本明細書に参照によりその全体を援用するところの米国特許第１０，２４６，４３６号に開示されている。
改善された特性を有する式Ｉの化合物の改善された形態が当該技術分野において依然、求められている。式Ｉの化合物の化合物を調製するための改善されたプロセスも、当該技術分野において依然、求められている。
本開示は、式Ｉの化合物の新規な結晶変態、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス、及び場合によりそのような形態を単離するためのプロセスを提供する。
驚くべきことに、式Ｉの化合物の化合物は、遊離塩基形態で結晶化することができ、優れた特性を示す。驚くべきことに、遊離塩基形態の式Ｉの化合物を沈殿させることにより、式Ｉの化合物の非晶形を調製することができる。遊離塩基形態の式Ｉの化合物の結晶形は、改善された安定性、加工性によって従来技術と異なり、医薬製剤にも使用することができる。
いくつかの実施形態では、遊離塩基形態の式Ｉの化合物の結晶形が提供される。いくつかの実施形態では、結晶形は、遊離塩基形態の式Ｉの化合物の形態Ｉ（以下、「結晶形Ｉ」）である。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１８．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１８．３及び約１７．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．１及び約１７．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３及び約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２１．２及び約１７．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２１．２及び約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２１．２、約１７．１、及び約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３、約１８．３、及び約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１８．３、約１７．１、約１７．３、約２１．２及び約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、図１６に示されるような１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約６．３、約５．１、約５．２、約４．９、及び約４．２±０．５°オングストロームに１つ以上のｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形Ｉを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、形態Ｉを含む医薬組成物は、疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、ならびに関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療するためのさらなる薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を結晶化させて結晶形Ｉを形成することと、場合により式Ｉの化合物の結晶形Ｉを単離することと、を含むプロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を沈殿させることと、場合により式Ｉの化合物を単離することと、を含むプロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を沈殿させることによって調製された式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、ならびに関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする患者に、式Ｉの化合物の結晶形または非晶形を投与することを含む、方法が提供される。
１つ以上の実施形態の詳細を、以下の説明文に記載する。本教示の他の特徴、目的、及び利点は、実施例の記載より、また、特許請求の範囲より明らかとなろう。
遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。 偏光下及び非偏光下での遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形の顕微鏡画像を示す。 遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形の熱重量／示差走査熱量測定（ＴＧ／ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形の赤外線分光法（ＦＴ－ＩＲ）分析を示す。 遊離塩基形態及びＨＣｌ塩形態の式Ｉの化合物の非晶形のプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示す。 遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形の炭素核磁気共鳴分光法（１３Ｃ ＮＭＲ）分析を示す。 遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 貧溶媒添加後に直接単離された物質（湿潤固体）のＸ線粉末回折パターンを示す。 貧溶媒添加後かつ真空下での乾燥後に単離された物質（乾燥固体）のＸ線粉末回折パターンを示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％及びＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％から単離された物質の顕微鏡画像を示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から単離された物質の熱重量／示差走査熱量測定（ＴＧ／ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％から単離された物質の熱重量／示差走査熱量測定（ＴＧ／ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から単離された物質のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％から単離された物質のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％、ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％、及びＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ）％の溶媒条件への貧溶媒添加後（湿潤固体）に直接単離された結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％、ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％、及びＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ）％の溶媒条件への貧溶媒添加後かつ真空下での乾燥後（乾燥固体）に直接単離された結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。 偏光下及び非偏光下でｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの顕微鏡画像及び粒径を示す。 偏光下及び非偏光下でＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの顕微鏡画像及び粒径を示す。 偏光下及び非偏光下でＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの顕微鏡画像及び粒径を示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの熱重量／示差走査熱量測定（ＴＧ／ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの熱重量／示差走査熱量測定（ＴＧ／ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの熱重量／示差走査熱量測定（ＴＧ／ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示す。 ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示す。 ＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉのプロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）分析を示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温プロットを示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形Ｉの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）質量変化プロットを示す。 動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析前後のｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形ＩのＸＲＰＤパターンを示す。 ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形ＩのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形ＩのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 ＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ）％から調製された結晶形ＩのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 異なるバッチについて、貧溶媒添加後（湿潤固体）及び真空下での乾燥後（乾燥固体）に直接単離された固体のＸ線粉末回折パターンを示す。 スケールアップからの乾燥固体と、実施例１からの非晶形及び実施例３Ｂからの結晶形Ｉとの間のＸ線粉末回折パターンの比較を示す。 実施例３Ｃにおけるスケールアップからの結晶形ＩのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 実施例３Ｃのスケールアップからの結晶形Ｉの分光測定（ＵＶ測定）ｐＫａの結果を示す（安田－シェドロフスキー外挿）。 実施例３Ｃのスケールアップからの結晶形Ｉの電位差測定（ｐＨ測定）ＬｏｇＰの結果を示す。 式Ｉの化合物の遊離塩基形態Ｉ及び投入物質と比較して、様々な条件から直接単離された式Ｉの化合物のＨＣｌ塩のＸ線粉末回折パターンを示す。 式Ｉの化合物の遊離塩基形態Ｉ及び投入物質と比較して、様々な条件から直接単離された式Ｉの化合物のＨＣｌ塩のＸ線粉末回折パターンを示す。 周囲条件及び４０℃／相対湿度７５％でそれぞれ１４日前及び後の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。 周囲条件下で１４日後の結晶形ＩのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 ４０℃／相対湿度７５％で１４日後の結晶形ＩのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 乾燥形態及び湿潤形態での水溶解度試験から単離された物質のＸ線粉末回折パターンを示す。 水溶解度試験から単離された物質のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。 水溶解度試験からの式Ｉの化合物が溶解した溶液のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
「塩」または「塩類」という用語は、遊離酸の付加塩または遊離塩基の付加塩を含む、任意の酸付加塩を指し得る。これらの塩（または他の類似の塩）はすべて、従来の手段によって調製することができる。そのような塩は、それらが非毒性であり、所望の薬理学的活性を実質的に妨げない限り、すべて許容される。
「治療有効量」という用語は、状態、疾患、または病態を治療するために哺乳動物に投与される際に治療（下記に定義される）をもたらすうえで充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、治療される哺乳動物の年齢、体重、健康状態及び応答性に応じて異なる。
「薬学的に許容される」という用語は、動物またはヒトにおけるインビボでの使用に生物学的または薬理学的に適合することを意味し、好ましくは、動物、特にヒトでの使用について連邦政府または州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方または他の一般的に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を遅延（軽減）するか、または有益もしくは望ましい臨床結果を得ることを目的とした、治療的及び予防的処置の両方を意味する。本発明の目的では、有益なまたは望ましい臨床結果には、症状の緩和；状態、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態、障害、もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）；状態、障害、もしくは疾患の進行の開始の遅延もしくは緩徐化；検出可能または検出不可能かにかかわらず、状態、障害、もしくは病状の改善もしくは寛解（部分的もしくは全体的のいずれか）；患者が認識できる必要はないが少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善；または状態、障害、もしくは疾患の強化もしくは改善が含まれるが、これには限定されない。治療には、過度の副作用を伴うことなく、臨床的に有意な応答を引き出すことが含まれる。治療にはまた、治療を受けない場合に期待される生存期間と比較して生存期間を延長することが含まれる。したがって、「疼痛の治療」または「疼痛を治療すること」は、本明細書に記載の疼痛または他の状態に関連する一次現象または二次症状のいずれかを緩和または改善する活動を意味する。
「貧溶媒」（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ）または「貧溶媒」（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）という用語は、貧溶媒が添加される溶媒よりも化合物の溶解度が低い溶媒である。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、結晶化される化合物を含む溶媒への貧溶媒の添加は、溶媒中の化合物の溶解度を低下させ、それにより化合物を溶液から結晶化または沈殿させる。本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物（その遊離塩基形態またはその薬学的に許容される塩形態（複数可）を含むが、これらに限定されない）に関して使用される場合に、貧溶媒とは、式Ｉの化合物の遊離塩基、またはその薬学的に許容される塩の溶解度が低い溶媒である。例えば、該化合物がより溶けやすい溶媒は、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、ニトロメタン、またはそれらの組み合わせであってよい。いくつかの実施形態では、該化合物がより溶けやすい溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、またはテトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせである。したがって、いくつかの実施形態では、貧溶媒とは、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、ニトロメタン、またはそれらの組み合わせと比較して該化合物がより溶けにくい溶媒である。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、またはテトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせと比較して該化合物がより溶けにくい溶媒である。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ヘプタンである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ペンタンである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ｔ－ブチルメチルエーテルである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ヘプタンとｔ－ブチルメチルエーテルとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ペンタンとｔ－ブチルメチルエーテルとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、水である。本明細書に記載の貧溶媒沈殿または結晶化では、本明細書に記載の１つ以上の貧溶媒を、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の溶液に添加して過飽和溶液を形成することで、式Ｉの化合物の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩を沈殿または結晶化させる。式Ｉの化合物の遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の溶液は、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、ニトロメタン、及びそれらの組み合わせなどの本明細書に記載の有機溶媒と形成される。
「相乗作用」という用語は、それらを組み合わせた作用が個々の作用の総和よりも大きくなるような、２つ以上の薬剤の相互作用として定義される。例えば、ある病気を治療する薬剤Ａ単独の作用が２５％であり、病気を治療する薬剤Ｂ単独の作用が２５％であるが、２つの薬剤を併用した場合にその病気を治療する作用が７５％である場合、ＡとＢの作用は相乗的である。
「相加作用」という用語は、それらを組み合わせた作用が個々の作用の総和と同じであるような、２つ以上の薬剤の相互作用として定義される。例えば、ある病気を治療する薬剤Ａ単独の作用が２５％であり、病気を治療する薬剤Ｂ単独の作用が２５％であるが、２つの薬剤を併用した場合にその病気を治療する作用が５０％である場合、ＡとＢの作用は相加的である。
「薬学的に許容される」または「治療的に許容される」という用語は、生理学的に許容可能であり、好ましくは、ヒトに投与された場合に、胃の不快感、めまいなどのアレルギー反応または同様の有害な反応を一般的に引き起こさない分子実体及び組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用する「薬学的に許容される」という用語は、動物、より詳細にはヒトでの使用について、連邦政府または州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．１９８５））に記載されていることを意味する。
「約（ａｂｏｕｔ）」、「約（ｃａ．）」、または「およそ」という用語は、±５％を意味する。いくつかの実施形態では、「約（ａｂｏｕｔ）」、「約（ｃａ．）」、または「およそ」という用語は、±１０％を意味する。
ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）とは、約５０％（ｖ／ｖ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと約５０％（ｖ／ｖ）のヘプタンを含む溶液を意味する。いくつかの実施形態では、ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）とは、５０％（ｖ／ｖ）のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと５０％（ｖ／ｖ）のヘプタンを含む溶液を意味する。
ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）とは、約２０％（ｖ／ｖ）のメチルエチルケトンと約８０％（ｖ／ｖ）のヘプタンを含む溶液を意味する。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）とは、約２０％（ｖ／ｖ）のメチルエチルケトンと約８０％（ｖ／ｖ）のヘプタンを含む溶液を意味する。
ＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）とは、約２２％（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフランと約７８％（ｖ／ｖ）のヘプタンを含む溶液を意味する。いくつかの実施形態では、ＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）とは、２２％（ｖ／ｖ）のテトラヒドロフランと７８％（ｖ／ｖ）のヘプタンを含む溶液を意味する。
本実施形態は、遊離塩基形態の式Ｉの化合物を結晶化する方法を提供する。式Ｉの化合物は、「（－）－６－｛［（トランス，トランス）－４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メチル－１－［２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル］ピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オン」と呼ぶこともでき、式Ｉの式を有する。
Figure 2023546729000002
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の非晶形は、本明細書に参照によりその全体を援用するところの米国特許第１０，２４６，４３６号に記載の合成法に従って調製することができる。次いで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の非晶形を、凍結乾燥を用いて単離することができる。凍結乾燥は、商業生産のための化合物のラージスケールの製造には適さない場合がある。あるいは、遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形は、本明細書に記載の対応する塩から調製することができる。さらに、式Ｉの化合物の非晶形またはＨＣｌ塩形態は、実質的に油状であり、取り扱いが困難であり、医薬製剤で使用するのに有利ではない。したがって、医薬組成物の製造及び使用においてより手軽に使用できる結晶形が必要とされている。場合によっては、化合物の結晶形を調製することは簡単であるが、これは式Ｉの化合物の場合には当てはまらなかった。本実施形態は、式Ｉの結晶形の驚くべき予想外の結果を与えるものである。いくつかの実施形態では、その形態は、本明細書で提供される形態Ｉである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を沈殿させ、式Ｉの化合物の結晶形を調製する方法が提供される。
式Ｉの化合物の非晶形の例を図１に示す。図１は、式Ｉの化合物の非晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。図３は、遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形の熱重量／示差走査熱量測定（ＴＧ／ＤＳＣ）サーモグラムを示す。図４は、遊離塩基形態の式Ｉの化合物の非晶形の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形Ｉ（以下、「結晶形Ｉ」）が提供される。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、実質的に図１６に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、表９に示される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、表９に示されるピークの実質的にすべて、またはすべてを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約６．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１５．８±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１６．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．６±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１８．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１９．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１９．４±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２０．９±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２１．８±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２２．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２２．８±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２３．５±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２４．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２８．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°、２θ＝約１７．１±０．５°、２θ＝約１８．３±０．５°、２θ＝約２１．２±０．５°、２θ＝約１４．０±０．５にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２８．１、約２４．３、約２３．５、約２２．８、約２２．７、約２２．３、約２０．９、約１９．４、約１９．０、約１７．６、約１６．３、約１５．７、及び約６．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約６．３±０．５°、２θ＝約１４．０±０．５°、２θ＝約１５．８±０．５°、２θ＝約１６．３±０．５°、２θ＝約１７．１±０．５°、２θ＝約１７．３±０．５°、２θ＝約１７．６±０．５°、２θ＝約１８．３±０．５°、２θ＝約１９．０±０．５°、２θ＝約１９．４±０．５°、２θ＝約２０．９±０．５°、２θ＝約２１．２±０．５°、２θ＝約２１．８±０．５°、２θ＝約２２．３±０．５°、２θ＝約２２．８±０．５°、２θ＝約２２．８±０．５°、２θ＝約２３．５±０．５°、２θ＝約２４．３±０．５°、及び２θ＝約２８．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約３．４±０．５°、２θ＝約６．３±０．５°、２θ＝約６．７±０．５°、２θ＝約８．５±０．５°、２θ＝約１０．０±０．５°、２θ＝約１０．６±０．５°、２θ＝約１１．１±０．５°、２θ＝約１２．５±０．５°、２θ＝約１４．０±０．５°、２θ＝約１４．６±０．５°、２θ＝約１４．８±０．５°、２θ＝約１５．８±０．５°、２θ＝約１６．３±０．５°、２θ＝約１７．１±０．５°、２θ＝約１７．３±０．５°、２θ＝約１７．６±０．５°、２θ＝約１８．３±０．５°、２θ＝約１９．０±０．５°、２θ＝約１９．４±０．５°、２θ＝約１９．９±０．５°、２θ＝約２０．６±０．５°、２θ＝約２０．９±０．５°、２θ＝約２１．２±０．５°、２θ＝約２１．５±０．５°、２θ＝約２１．８±０．５°、２θ＝約２２．３±０．５°、２θ＝約２２．８±０．５°，２θ＝約２３．２±０．５°、２θ＝約２３．５±０．５°、２θ＝約２４．３±０．５°、２θ＝約２５．６±０．５°、２θ＝約２６．０±０．５°、２θ＝約２６．９±０．５°、２θ＝約２７．５±０．５°、及び２θ＝約２８．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°及び２θ＝約１７．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．１±０．５°及び２θ＝約１８．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１８．３±０．５°及び２θ＝約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約２１．２±０．５°及び２θ＝約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°、２θ＝約１７．１±０．５°及び２θ＝約１８．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１８．３±０．５°、２θ＝約２１．２±０．５°及び２θ＝約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°、２θ＝約１７．１±０．５°、２θ＝約１８．３±０．５°及び２θ＝約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°、２θ＝約１７．１±０．５°、２θ＝約１８．３±０．５°にピークを有し、場合により、２θ＝約６．３±０．５°、２θ＝約１５．８±０．５°、２θ＝約１６．３±０．５°、２θ＝約１７．６±０．５°、２θ＝約１９．０±０．５°、２θ＝約１９．４±０．５°、２θ＝約２０．９±０．５°、２θ＝約２１．８±０．５°、２θ＝約２２．３±０．５°、２θ＝約２２．８±０．５°、２θ＝約２３．５±０．５°、２θ＝約２４．３±０．５°、及び２θ＝約２８．１±０．５°に１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°、２θ＝約１７．１±０．５°、２θ＝約１８．３±０．５°、２θ＝約２１．２±０．５°、２θ＝約１４．０±０．５°にピークを有し、場合により、２θ＝約６．３±０．５°、２θ＝約１５．８±０．５°、２θ＝約１６．３±０．５°、２θ＝約１７．６±０．５°、２θ＝約１９．０±０．５°、２θ＝約１９．４±０．５°、２θ＝約２０．９±０．５°、２θ＝約２１．８±０．５°、２θ＝約２２．３±０．５°、２θ＝約２２．８±０．５°、２θ＝約２３．５±０．５°、２θ＝約２４．３±０．５°、及び２θ＝約２８．１±０．５°に１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、２θ＝約１７．３±０．５°、２θ＝約１７．１±０．５°、２θ＝約１８．３±０．５°、２θ＝約２１．２±０．５°、２θ＝約１４．０±０．５°にピークを有し、場合により、２θ＝約３．４±０．５°、２θ＝約６．３±０．５°、２θ＝約６．７±０．５°、２θ＝約８．５±０．５°、２θ＝約１０．０±０．５°、２θ＝約１０．６±０．５°、２θ＝約１１．１±０．５°、２θ＝約１２．５±０．５°、２θ＝約１４．６±０．５°、２θ＝約１４．８±０．５°、２θ＝約１５．８±０．５°、２θ＝約１６．３±０．５°、２θ＝約１７．６±０．５°、２θ＝約１９．０±０．５°、２θ＝約１９．４±０．５°、２θ＝約１９．９±０．５°、２θ＝約２０．６±０．５°、２θ＝約２０．９±０．５°、２θ＝約２１．５±０．５°、２θ＝約２１．８±０．５°、２θ＝約２２．３±０．５°、２θ＝約２２．８±０．５°，２θ＝約２３．２±０．５°、２θ＝約２３．５±０．５°、２θ＝約２４．３±０．５°、２θ＝約２５．６±０．５°、２θ＝約２６．０±０．５°、２θ＝約２６．９±０．５°、２θ＝約２７．５±０．５°、及び２θ＝約２８．１±０．５°に１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
本明細書で使用する場合、特に断らない限り、語句「１つ以上のピーク」とは、（ｉ）この語句の後に記載されるすべてのピーク値にＸＲＤピークを有する結晶形、（ｉｉ）このフレーズの後に記載されるピーク値の１つのみにＸＲＤピークを有する結晶形、及び（ｉｉｉ）このフレーズの後に記載されるピーク値の２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、さらには７つ以上）にＸＲＤピークを有する結晶形を含むものとして理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、図２５に示されるＤＳＣサーモグラムを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、上記データの任意の組み合わせを特徴とする。
いくつかの実施形態では、特定の実施形態について本明細書に記載されるＸ線粉末回折ピークは、２θ＝±０．４°、２θ＝±０．３°、２θ＝±０．２°、または２θ＝±０．１°変化し得る。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約１４．１、約６．３、約５．６、約５．４、約５．２、約５．１、約５．０、約４．８、約４．７、約４．６、約４．３、約４．２、約４．０、約３．９、約３．８、約３．７、及び３．２±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むピークを含むＸ線粉末回折ピークを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約６．３、約５．１、約５．２、約４．９、及び約４．２±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約１４．１±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約６．３±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約５．６±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約５．４±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約５．２±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約５．１±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約５．０±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約４．９±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約４．７±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約４．６±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約４．３±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約４．２±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約４．１±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約４．０±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約３．９±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約３．８±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約３．７±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、約３．２±０．５オングストロームにｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、実質的に表９に示されるｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、ｄ間隔値を有する特定の実施形態について本明細書に記載されるＸ線粉末回折ピークは、±４％ｎｍ、±３％ｎｍ、±２％ｎｍ、または±１％ｎｍ、または±４％オングストローム、±３％オングストローム、±２％オングストローム、または±１％オングストローム、変化し得る。
当業者には、Ｘ線粉末回折によって得られるピークの相対強度及び位置は、とりわけ、使用される試料調製技術、試料取り付け手順、及び特定の機器に応じて異なり得る点は理解されよう。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形Ｉについて記載されたＸ線粉末回折パターンのピークは、２θ＝約±０．２°である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形Ｉは、高速液体クロマトグラフィー及び顕微鏡法を使用して特徴付けられる。図３２は、形態ＩのＨＰＬＣクロマトグラムの例を示す。形態Ｉを特徴付けるための他の方法も使用することができる。
形態Ｉは、製剤中の他の物質または成分と比較して、任意の所望の純度を有することができる。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、製剤中の他の物質または成分と比較して、例えば、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．２％超、９９．４％超、９９．５％超、９９．６％超、９９．７％超、または９９．９％超の純度を有するなど、実質的に純粋であるように提供される。
例示的な実施形態では、結晶形Ｉは、製剤中の他の物質または成分と比較して、純度約４５％～９５％、例えば、純度約５０％～９５％、純度約５５％～９０％、純度約６０％～９５％、または純度約７０％～９９％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約９５％～９９％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約９０％～９５％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約８５％～９０％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約８０％～８５％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約７５％～８０％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約７０％～７５％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約６５％～７０％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約６０％～６５％である。他の実施形態では、結晶形Ｉは、純度約５５％～６０％である。さらに他の実施形態では、結晶形Ｉは、純度約５０％～５５％である。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、純度約４５％～５０％である。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、加水分解産物、アセチル化産物、ホルミル化産物、酸化産物、水媒介分解産物、及び／または脱アミド化産物などの１つ以上の不純物及び／または分解産物を含み得る。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉを含む組成物は、加水分解産物、アセチル化産物、ホルミル化産物、酸化産物、水媒介分解産物、及び／または脱アミド化産物などの１つ以上の不純物及び／または分解産物を含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の不純物は生物学的に活性であり得る。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉ及び／または結晶形Ｉを含む組成物は、加水分解産物（複数可）に対して任意の所望の純度を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、形態Ｉ及び／または組成物の総重量に対して約１０重量％未満の加水分解産物（複数可）、例えば、約７．５重量％未満、約５重量％未満、または約２重量％未満の加水分解産物（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉ及び／または組成物は、約０．０５重量％～約５重量％の加水分解産物（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉ及び／または組成物は、約０．０５重量％～約２重量％の加水分解産物（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉ及び／または組成物は、約０．１重量％～約２重量％の加水分解産物（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉ及び／または組成物は、約０．０１重量％～約２重量％の加水分解産物（複数可）を含む。
上記に代えるかまたは上記に加えて、結晶形Ｉ及び／または結晶形Ｉを含む組成物は、アセチル化産物（複数可）に対して任意の所望の純度を含み得る。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、結晶形Ｉ及び／または組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、結晶形Ｉ及び／または組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、結晶形Ｉ及び／または組成物の５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、結晶形Ｉ及び／または組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、結晶形Ｉ及び／または組成物の１重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、結晶形Ｉ及び／または組成物の０．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、アセチル化産物は、組成物の約０．０１重量％～約２重量％を構成することができる。
上記に代えるかまたは上記に加えて、結晶形Ｉ及び／または結晶形Ｉを含む組成物は、ホルミル化産物（複数可）に対して任意の所望の純度を含み得る。いくつかの実施形態では、ホルミル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、ホルミル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、ホルミル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、ホルミル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、ホルミル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、ホルミル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、ホルミル化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。
上記に代えるかまたは上記に加えて、結晶形Ｉ及び／または結晶形Ｉを含む組成物は、酸化産物（複数可）に対して任意の所望の純度を含み得る。いくつかの実施形態では、酸化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、酸化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、酸化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、酸化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、酸化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、酸化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、酸化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、酸化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０１重量％～約２重量％を構成することができる。
上記に代えるかまたは上記に加えて、結晶形Ｉ及び／または結晶形Ｉを含む組成物は、水媒介分解産物（複数可）に対して任意の所望の純度を含み得る。いくつかの実施形態では、水媒介分解産物（複数可）は、形態Ｉ及び／または組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、水媒介分解産物（複数可）は、形態Ｉ及び／または組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、水媒介分解産物（複数可）は、形態Ｉ及び／または組成物の５重量％未満を構成することができる。他の実施形態では、水媒介分解産物（複数可）は、形態Ｉ及び／または組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、水媒介分解産物（複数可）は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、水媒介分解産物（複数可）は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、水媒介分解産物（複数可）は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、水媒介分解産物（複数可）は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０１重量％～約２重量％を構成することができる。
上記に代えるかまたは上記に加えて、結晶形Ｉ及び／または結晶形Ｉを含む組成物は、脱アミド化産物（複数可）に対して任意の所望の純度を含み得る。いくつかの実施形態では、脱アミド化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の１０重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、脱アミド化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の７．５重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、脱アミド化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の５重量％未満を構成することができる。他の実施形態では、脱アミド化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の２重量％未満を構成することができる。いくつかの実施形態では、脱アミド化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、脱アミド化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０５重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、脱アミド化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．１重量％～約２重量％を構成することができる。いくつかの実施形態では、脱アミド化産物は、形態Ｉ及び／または組成物の約０．０１重量％～約２重量％を構成することができる。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉと、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満の加水分解産物、ホルミル化産物、酸化産物、水媒介分解産物、及び／または脱アミド化産物などの分解産物を合わせた合計と、を含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉと、２０重量％未満、例えば、１８重量％未満、１６重量％未満、１４重量％未満、１２重量％未満、１０重量％未満、８重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満の加水分解産物、アセチル化産物、ホルミル化産物、酸化産物、水媒介分解産物、及び／または脱アミド化産物などの分解産物を合わせた合計と、を含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉと、１０重量％未満、例えば、８重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満の加水分解産物、ホルミル化産物、酸化産物、水媒介分解産物、及び／または脱アミド化産物などの１つ以上の不純物及び／または分解産物を合わせた合計と、を含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉと、２０重量％未満、例えば、１８重量％未満、１６重量％未満、１４重量％未満、１２重量％未満、１０重量％未満、８重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満の加水分解産物、アセチル化産物、ホルミル化産物、酸化産物、水媒介分解産物、及び／または脱アミド化産物などの１つ以上の不純物及び／または分解産物を合わせた合計と、を含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形Ｉと、約４０重量％未満、例えば、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約８重量％未満、約６重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、または約０．０１重量％未満の非晶形とを含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、約５０：５０～９９：１の式Ｉの化合物の形態Ｉと非晶形、例えば、約５５：４５～９５：５の式Ｉの化合物の形態Ｉと非晶形、約６０：４０～９０：１０の式Ｉの化合物の形態Ｉと非晶形、約７０：３０～８５：１５の式Ｉの化合物の形態Ｉと非晶形、または約７５：２５～９９：１の式Ｉの化合物の形態Ｉと非晶形を含む組成物が提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスが提供される。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、式Ｉの化合物を沈殿及び結晶化し、場合により結晶形Ｉを単離することによって生成される。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、有機溶媒中の式Ｉの化合物を沈殿及び結晶化し、場合により結晶形Ｉを単離することによって生成される。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、過飽和有機溶媒中の式Ｉの化合物を沈殿及び結晶化し、場合により結晶形Ｉを単離することによって調製される。
これに関して、例えば、水、ＤＭＳＯ、酸、及び極性または非極性溶媒などの任意の適当な有機溶媒を、さまざまな強度または濃度で使用することができる。そのような溶媒としては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、ニトロメタン、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、酢酸エチル、メタノール、水、２－プロパノール、エタノール、及び組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、水には追加の成分または溶媒が添加されていない。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メチルエチルケトンとヘプタンを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとヘプタンを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、テトラヒドロフランとヘプタンを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ヘプタンである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ｔ－ブチルメチルエーテルである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、水を含有しない。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、水を含有する。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉは、任意の適当な方法を用いて、同定し、特性評価し、非晶形と区別することができる。当業者には、結晶形Ｉの同定及び特性評価の多くの異なる方法が周知である。例えば、式Ｉの化合物の結晶形Ｉは、非晶形及び結晶形の回折、熱、及び強度、及び／または分光学的特性の差に基づいて同定及び特性評価することができる。適当な方法としては、これらに限定されるものではないが、Ｘ線回折法、キャピラリー融点測定、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、及び／または分光法が挙げられる。
いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、水から沈殿させられる。図１６及び２５は、Ｘ線粉末回折及びＤＳＣを用いた結晶形Ｉの特性評価の例を示す。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉを有機溶媒から沈殿させ、ＨＰＬＣ及び顕微鏡検査によって特性評価を行った。図３２～３４は、異なる有機溶媒から調製された結晶形Ｉの例示的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
図１は、有機溶媒を用いて得られた式Ｉの化合物の非晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、結晶形Ｉは、過飽和有機溶媒から沈殿させられる。過飽和有機溶媒からのＸＲＤ特性評価は、結晶形Ｉが、図１６に示されるような結晶性物質であることを示す。図２５の結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムはまた、式Ｉの化合物の非晶形とは異なる吸熱相転移を示し、最後の吸熱ピークは約９５℃～９８℃であった。
図８及び３２は、式Ｉの化合物の非晶形及び結晶形Ｉの例示的なＨＰＬＣクロマトグラムをそれぞれ示す。図３２と図８を比較すると、ＨＰＬＣクロマトグラムによって、有機溶媒から調製された結晶形が式Ｉの化合物の非晶形と化学的に同じであることが確認された。これらの結果は、形態Ｉが、式Ｉの化合物の結晶形であることを示している。
結晶形Ｉを、偏光顕微鏡を使用してさらに調べた。図１９～２１は、偏光下及び非偏光下での結晶形Ｉの例示的な顕微鏡画像及び粒径を示す。これらの結果から、図１９～２１において偏光下で試料に複屈折が観察されたことから、形態Ｉが結晶性物質であることが裏付けられた。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、式Ｉの化合物を沈殿させ、場合により式Ｉの化合物を単離することによって調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、アセトン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ペンタン、ヘプタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、または水、またはそれらの組み合わせを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、メタノールとｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、メタノールと水を含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、アセトニトリルとｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、ヘプタンとｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、エタノールと水を含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、２－プロパノールと水を含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、アセトンと水を含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の非晶形は、テトラヒドロフランとヘプタンを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、ジクロロメタンとヘプタンを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、ジクロロメタンとペンタンを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、ジクロロメタンとジエチルエーテルを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、ヘプタンを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む溶液から沈殿された。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の非晶形は、テトラヒドロフランを含む溶液から沈殿された。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物を結晶化させて結晶形Ｉを形成することと、場合により式Ｉの化合物の結晶形Ｉを単離することと、を含むプロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、式Ｉの化合物を有機溶媒に溶解して溶液を形成することを含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ただし、これに限定されない）の有機溶媒に溶解した後、ヘプタンを添加することができ、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は、約９５％～５％（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約９０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約８０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約７０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約６０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約５５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約５０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約４５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約４０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約３５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約３０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約２５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約２０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約１５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約１０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの割合（％）は約５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、メチルエチルケトン（ただし、これに限定されない）の有機溶媒に溶解した後、ヘプタンを添加することができ、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は、約９５％～５％（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約９０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約８０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約７０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約６０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約５５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約５０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約４５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約４０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約３５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約３０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約２５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約２０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約１５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約１０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のメチルエチルケトンの割合（％）は約５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、例えば、テトラヒドロフラン（ただし、これに限定されない）の有機溶媒に溶解した後、ヘプタンを添加することができ、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は、約９５％～５％（ｖ／ｖ）である。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約９０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約８０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約７０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約６０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約５５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約５０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約４５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約４０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約３５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約３０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約２５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約２４％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約２３％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約２２％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約２１％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約２０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約１５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約１０％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。いくつかの実施形態では、得られる溶液中のテトラヒドロフランの割合（％）は約５％（ｖ／ｖ）であってよく、溶液の残部はほぼヘプタンである。
さらに、これに関して、例えば、水、ＤＭＳＯ、酸、及び極性または非極性溶媒などの任意の適当な有機溶媒を、さまざまな強度または濃度で使用することができる。そのような溶媒としては、これらに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、ニトロメタン、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、酢酸エチル、メタノール、水、２－プロパノール、エタノール、及びそれらの組み合わせから選択される。
例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとヘプタンの溶液、メチルエチルケトンとヘプタンの溶液、及びテトラヒドロフランとヘプタンの溶液を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の溶液からの沈殿物は、式Ｉの化合物の非晶形と同じＸＲＤパターンを示す沈殿物を生成する。本明細書に記載の結果は、沈殿物が、非晶形、ほぼ非晶形、非晶形と結晶形との混合物、１つ以上の結晶形、または非晶形と１つ以上の結晶形との混合物を含むことを示している。上記のそれぞれは、別個の実施形態とみなされる。
いくつかの実施形態では、これらに限定されるものではないが、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとヘプタンの溶液、メチルエチルケトンとヘプタンの溶液、またはテトラヒドロフランとヘプタンの溶液からの結晶形Ｉの沈殿物は、非晶形、ほぼ非晶形、非晶形と結晶形との混合物、１つ以上の結晶形、または非晶形と１つ以上の結晶形との混合物を含むことができる。上記のそれぞれは、別個の実施形態とみなされる。
いくつかの実施形態では、約５０：５０～９９：１の式Ｉの化合物の結晶形Ｉと非晶形とを含む沈殿物が提供される。いくつかの実施形態では、沈殿物は、式Ｉの化合物の非晶形を含むことができる。いくつかの実施形態では、例えば、沈殿物は、約９９重量％～約１重量％、約９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、１重量％未満、０．５０重量％未満、０．２５％重量％未満の範囲の式Ｉの化合物のほぼ非晶形を含むことができる。
いくつかの実施形態では、沈殿物は、約９９重量％～約１重量％で、約９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、１重量％未満、０．５０重量％未満、０．２５％重量％未満の範囲で、式Ｉの化合物のほぼ結晶形を含むことができる。いくつかの他の実施形態では、例えば、沈殿物は、式Ｉの化合物の１つ以上の結晶形を含むことができる。
いくつかの実施形態において、沈殿物は、式Ｉの化合物の１つ以上の結晶形と式Ｉの化合物の非晶形との混合物を含むことができる。例えば、沈殿物は、混合物の約９９重量％～約１重量％で、約９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、１０重量％未満、０．５０重量％未満、０．２５％重量％未満の範囲で、式Ｉの化合物の結晶形を含むことができる。あるいは、沈殿物は、約９９重量％～約１重量％で、約９０重量％未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、１重量％未満、０．５０重量％未満、０．２５％重量％未満の範囲で、式Ｉの化合物の非晶形を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を加熱することをさらに含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、溶液は、周囲温度または特定の温度に冷却または冷ます前に、少なくとも、または約１０、２０、３０、４０、５０、または６０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、３０～４０、３０～５０、３０～６０、４０～５０、４０～６０、５０～６０、２５～４５、３５～４５、または３５～５０、４５～５５、または４５～６０℃、またはそれぞれの範囲の間の任意の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、所定の温度で約０．５～約２時間、約１～約２時間、約０．５～約１．５時間、または約１～約１．５時間、加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、所定の温度で約０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、または５時間、加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で、約０．５～約２時間、約１～約２時間、約０．５～約１．５時間、約１～約１．５時間、またはそれぞれの範囲の間の任意の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で、約０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、または５時間、加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で約０．５時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で１．５時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で２時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で２．５時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で３時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は約４０℃で３．５時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で４時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で４．５時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃で５時間加熱される。いくつかの実施形態では、溶液を、約４０℃で約１時間撹拌した。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、加熱された溶液を周囲温度に冷却することをさらに含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、周囲温度は２０～２５℃である。いくつかの実施形態では、溶液は、１０～２０℃に冷却される。いくつかの実施形態では、加熱された溶液は、約０．５℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、加熱された溶液は、約１℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、加熱された溶液は、約１．５℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、加熱された溶液は、約２℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、加熱された溶液は、約２．５℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、加熱された溶液は、約３℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、加熱された溶液は、約３．５℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、加熱された溶液は、約４℃／分の速度で冷却される。
いくつかの実施形態では、結晶形は、約５～約４０℃、約５～約３５℃、約５～約３０℃、約５～約２５℃、約５～約２０℃、約５～約１５℃、約５～約１０℃、１０～約４０℃、約１０～約３５℃、約１０～約３０℃、約１０～約２５℃、約１０～約２０℃、約１０～約１５℃、１５～約４０℃、約１５～約３５℃、約１５～約３０℃、約１５～約２５℃、約１５～約２０℃、２０～約４０℃、約２０～約３５℃、約２０～約３０℃、約２０～約２５℃、３０～約４０℃、約３０～約３５℃、約３５～約４０℃、またはそれぞれの範囲の間の任意の温度で沈殿される。いくつかの実施形態では、沈殿物を、約、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間、形成させる。いくつかの実施形態では、沈殿物を、約２～約２４、約２～約１７、約２～約１２、約２～約１０、約２～約８、約２～約６、約２～約４、約４～約２４、約４～約１７、約２～約１２、約４～約１０、約４～約８、約４～約６、約５～約２４、約５～約１７、約５～約１２、約５～約１０、約５～約８、約５～約６、約６～約２４、約６～約１８、約６～約１２、約６～約１０、約６～約８、約８～約２４、約８～約１７、約８～約１２、または約８～約１０時間、形成させる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、冷却された溶液に１つ以上の貧溶媒を加えて混合物を形成することをさらに含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、冷却された溶液に１つの貧溶媒を加えて混合物を形成することをさらに含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、本明細書に記載の実施形態で定義される通りである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ヘプタンである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ヘプタンである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、ｔ－ブチルメチルエーテルである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、水である。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、本明細書に記載される実施形態に記載されるように、ヘプタンとｔ－ブチルメチルエーテルとの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加容量の貧溶媒は、溶液に１回、添加される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、式Ｉの化合物を含む溶液への貧溶媒の添加から得られる混合物を加熱することをさらに含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、混合物は、周囲温度または特定の温度に冷却または冷ます前に、少なくとも、または約１０、２０、３０、４０、５０、または６０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、２０～６０、３０～４０、３０～５０、３０～６０、４０～５０、４０～６０、５０～６０、２５～４５、３５～４５、または３５～５０、４５～５５、または４５～６０℃、またはそれぞれの範囲の間の任意の温度に加熱される。いくつかの実施形態では、溶液は、約４０℃に加熱される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、式Ｉの化合物を含む溶液への貧溶媒の添加から生じる混合物に温度サイクルを行うことをさらに含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、混合物の温度サイクルは、４０～５℃の間である。いくつかの実施形態では、混合物は、約０．５℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、約１℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、約１．５℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、約２℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、約２．５℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、約３℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、約３．５℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、約４℃／分の速度で冷却される。いくつかの実施形態では、混合物は、約０．５℃／分の速度で加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は、約１℃／分の速度で加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は、約１．５℃／分の速度で加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は、約２℃／分の速度で加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は、約２．５℃／分の速度で加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は、約３℃／分の速度で加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は、約３．５℃／分の速度で加熱される。いくつかの実施形態では、混合物は、約４℃／分の速度で加熱される。いくつかの実施形態において、混合物は、各サイクルの間、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５時間、約４０℃で保持される。いくつかの実施形態では、混合物は、約４０℃で約１時間保持される。いくつかの実施形態では、温度サイクルは、約５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間維持される。いくつかの実施形態では、温度サイクルは約１７時間維持される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、温度サイクルの後に約５℃で混合物を静置することをさらに含む、プロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、単離する工程が、結晶化した式Ｉの化合物を遠心分離して結晶形を単離することを含む、プロセスが提供される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、式Ｉの化合物の沈殿物を乾燥させることをさらに含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、沈殿物は結晶形である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、結晶化する工程が、式Ｉの化合物の結晶形を乾燥させることをさらに含む、プロセスが提供される。いくつかの実施形態では、結晶形は、真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、結晶形は、約３０℃～約５０℃、約３５℃～約５０℃、約３０℃～約４５℃、約３５℃～約４５℃、または約４０℃～約４５℃の温度で乾燥される。いくつかの実施形態では、結晶形は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃または約５０℃の温度で乾燥される。誤解を避けるため、特定の温度での乾燥は真空下で行うことができる。いくつかの実施形態では、乾燥された物質は、凍結乾燥もされる。
いくつかの実施形態では、上記の沈殿及び結晶化工程を繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、プロセスは、１回、２回、または３回繰り返される。
医薬組成物／製剤
本明細書に記載の実施形態は、医薬組成物に使用することができ、１つ以上の生理学的に許容される担体または賦形剤を使用して標準的な技術によって製剤化することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、緩衝剤及び／または保存剤を含むことができる。結晶形Ｉ及びそれらの生理学的に許容される塩、無水物、水和物及び／または溶媒和物は、吸入、局所、経鼻、経口、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内または髄腔内）または直腸投与を含む任意の適当な経路による投与のために、その割合が投与経路及び標準的な生物学的実践によって決定される、１つ以上の薬学的に許容される担体中で製剤化することができる。他の投与経路も本明細書に記載されており、同様に使用することができる。
いくつかの実施形態では、例えば、薬学的に許容される希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び／または他の担体とともに有効量の結晶形Ｉを含む医薬組成物が提供される。このような組成物は当業者には周知のものであり、組成物は標準的な技術を使用して製剤化することができる。例えば、これらに限定されるものではないが、ＴＲＩＳまたは他のアミン、炭酸塩、リン酸塩、アミノ酸、例えばグリシンアミド塩酸塩（特に生理学的ｐＨ範囲内）、Ｎ－グリシルグリシン、ナトリウムまたはリン酸カリウム（二塩基性、三塩基性）など、またはＴＲＩＳ－ＨＣｌまたは酢酸塩）などの様々な緩衝剤含有物の希釈剤、ｐＨ及びイオン強度；洗剤及び可溶化剤などの添加剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）、クレモフォールなどの界面活性剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのポリオール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ナトリウムメタ重亜硫酸塩）、保存剤（例えば、チメルソール、ベンジルアルコール、パラベンなど）及び増量物質（例えば、スクロース、ラクトース、マンニトールなどの糖、ポリビニルピロリドンまたはデキストランなどのポリマーなど）；及び／または、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリマー化合物の微粒子製剤への、またはリポソームへの該物質の取り込みを用いることができる。ヒアルロン酸も使用できる。こうした組成物を用いて、本明細書に記載の結晶形Ｉを含む組成物の物理的状態、安定性、インビボ放出速度、及びインビボクリアランス速度に影響を与えることができる。例えば、本明細書に参照により援用する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１８０４２）ｐ．１４３５－１７１２を参照されたい。緩衝剤が製剤に含まれる場合、緩衝剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リシン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはそれらの混合物であってよい。各緩衝剤は、独立して、または別の緩衝剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、グリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはそれらの混合物である。
薬学的に許容される保存剤が製剤に含まれる場合、保存剤は、これらに限定されるものではないが、フェノール、ｍ－クレゾール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、２－フェノキシエタノール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ブチル、２－フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチオメロサール、またはそれらの混合物とすることができる。いくつかの実施形態では、保存剤はフェノール及び／またはｍ－クレゾールである。
いくつかの実施形態では、保存剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、保存剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
医薬組成物における保存剤の使用は、当業者には周知のものである。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照されたい。
いくつかの実施形態では、製剤はキレート剤をさらに含んでもよく、キレート剤はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、及びアスパラギン酸の塩、ならびにそれらの混合物とすることができる。
いくつかの実施形態では、キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、詳細には０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、キレート剤は、０．１ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、キレート剤は、２ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
医薬組成物におけるキレート剤の使用は、当業者には周知のものである。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照されたい。
いくつかの実施形態では、製剤は、高分子量ポリマーまたは低分子化合物の群から選択される安定剤をさらに含んでもよく、そのような安定剤としては、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３３５０）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、異なる塩類（例えば、塩化ナトリウム）、Ｌ－グリシン、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リシン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、スレオニン、及びそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、安定剤は、Ｌ－ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、またはそれらの任意の組み合わせである。
いくつかの実施形態では、高分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で、０．１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、高分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、高分子量ポリマーは、５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、高分子量ポリマーは、１０ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、高分子量ポリマーは、２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、高分子量ポリマーは、３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、０．１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、１０ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、５０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、６０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、低分子量ポリマーは、８０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
医薬組成物における安定剤の使用は、当業者には周知のものである。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照されたい。
いくつかの実施形態では、製剤は界面活性剤を含んでもよく、界面活性剤は、洗剤、エトキシル化ヒマシ油、多糖分解グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー（１８８及び４０７など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル化及びアルコキシル化誘導体などのポリオキシエチレン誘導体（Ｔｗｅｅｎ、例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０、またはＴｗｅｅｎ－８０）、モノグリセリドまたはそのエトキシル化誘導体、それらのジグリセリドまたはポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸またはその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質（レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン）、グリセロ糖脂質（ガラクトピラノシド）、スフィンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）、及びスフィンゴ糖脂質（セラミド、ガングリオシド）、ＤＳＳ（ドクセートナトリウム、ドクセートカルシウム、ドクセートカリウム、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩及びグリシンまたはタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ－ヘキサデシル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－アンモニオ－１－プロパンスルホン酸、アニオン性（アルキルアリールスルホン酸）一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル－Ｌ－セリン、リゾリン脂質（例えば、エタノールアミン、コリン、セリンまたはスレオニンの１－アシル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸エステル）、リゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）－誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンのラウロイル及びミリストイル誘導体、ならびにコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトール、及び正に帯電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルスレオニンである極性頭部基の修飾、両性イオン界面活性剤（例えば、Ｎ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホネート、３－コールアミド－１－プロピルジメチルアンモニオ－１－プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン）、陽イオン性界面活性剤（第四級アンモニウム塩基）（例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム）、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ／Ｔｅｔｒｏｎｉｃｓ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ドデシルβ－Ｄ－グルコピラノシド）またはポリマー界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ－４０、Ｔｗｅｅｎ－８０、Ｂｒｉｊ－３５）、フシジン酸誘導体（例えば、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）、長鎖脂肪酸及びその塩Ｃ６～Ｃ１２（例えば、オレイン酸及びカプリル酸）、アシルカルニチン及び誘導体、リシン、アルギニンまたはヒスチジンのＮα－アシル化誘導体、またはリシンまたはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リシン、アルギニンまたはヒスチジンの任意の組み合わせを含むジペプチドのＮα－アシル化誘導体、及び中性または酸性アミノ酸、中性アミノ酸及び２荷電アミノ酸の任意の組み合わせを含むトリペプチドのＮα－アシル化誘導体、イミダゾリン誘導体、またはそれらの任意の混合物であってよい。
医薬組成物における界面活性剤の使用は、当業者には周知のものである。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照されたい。
製剤はまた、薬学的に許容される甘味料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、甘味料は、これらに限定されるものではないが、サッカリン、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドまたはスクラロース（４，１’，６’－トリクロロ－４，１’，６’－トリデオキシガラクトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムまたはサッカリンカルシウム、及び場合によりバルク甘味料、例えば、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などの少なくとも１つの高甘味度甘味料を含む。
高甘味度甘味料は、低濃度で便宜よく使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、濃度は、最終製剤の総体積に対して０．０４％～０．１％（ｗ／ｖ）、または低用量製剤では約０．０６％、及び高用量製剤では約０．０８％の範囲とすることができる。バルク甘味料は、約１０％～約３５％または約１０％～１５％（ｗ／ｖ）の範囲の大きな量で効果的に使用することができる。
製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９８５またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５に記載されるような従来の技術によって調製することができ、そのような製薬産業の従来の技術は、各成分を適宜溶解及び混合することで目的の最終製品を与えることを含む。
本明細書に記載の化合物または製剤の投与は、当技術分野で周知の任意の方法を使用して行うことができる。例えば、投与は、経皮、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼内、脳室内、嚢内、脊髄内、大槽内、腹腔内、脳室内、髄腔内、鼻腔内、エアロゾル、坐剤、吸入により、または経口投与によって行うことができる。いくつかの実施形態では、化合物または製剤は、静脈内または注射により投与される。
経口投与の場合、結晶形Ｉまたはその治療的に許容される塩は、ゲルキャップ、カプレット、顆粒、ロゼンジ、原末、カプセル剤または錠剤などの単位剤形として製剤化することができる。錠剤またはカプセル剤は、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む）；充填剤（例えば、乳糖、微晶質セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤とともに従来の手段によって調製することができる。錠剤は、当該技術分野では周知の方法によってコーティングすることができる。
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形態を有してもよく、または使用前に水または他の適当な溶媒で戻される乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性溶媒（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画植物油）；及び保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤とともに従来手段によって調製することができる。製剤はまた、緩衝塩、香味料、着色料、及び／または甘味料を適宜含むことができる。必要に応じて、経口投与用の製剤は、活性化合物の徐放性を与えるように適当に製剤化することができる。
局所投与の場合、結晶形Ｉは、活性化合物（複数可）を０．１～１０％、好ましくは０．５～５％含有する薬学的に許容される溶媒中で製剤化することができる。このような製剤は、クリーム、ローション、舌下錠、エアロゾル及び／またはエマルションの形態とすることができ、この目的で当該技術分野で従来行われているように、マトリックスまたはリザーバタイプの経皮またはバッカルパッチに含ませることができる。
非経口投与の場合、化合物の結晶形Ｉまたは非晶形は、薬学的に許容される溶媒または担体を含む組成物中で、静脈内、皮下、または筋肉内注射によって投与することができる。結晶形Ｉは、例えば、ボーラス注射または連続注入により、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、保存剤が添加されたアンプル中、または複数用量容器中で提供することができる。組成物は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液、またはエマルションの形態を取ることができ、例えば、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤などの配合剤を含むことができる。さらに、化合物を沈殿させ、アンプルまたは他の容器に保存し、その後、対象に投与する前に溶液に溶解することができる。
注射による投与の場合、化合物は、溶液中、例えば、緩衝液または保存剤などの他の溶質、ならびに溶液を等張とするのに十分な量の薬学的に許容される塩またはグルコースを含む滅菌水性溶媒中で使用することができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、注射投与用の無菌溶液または懸濁液を与えるために薬学的に許容される担体とともに製剤化することができる。詳細には、注射製剤は、液体の溶液または懸濁液として、注射前に液体中で溶液または懸濁液とするのに適した固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどがある。さらに、必要に応じて、注射用医薬組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの非毒性の補助物質を少量含んでもよい。必要に応じて、吸収促進製剤（例えば、リポソーム）を用いることもできる。適当な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。
吸入による投与では、化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスなどの適当な噴射剤を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で便宜よく投与される。加圧エアロゾルの場合では、投与単位は、計量された量を供給するバルブを設けることによって決定することができる。化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤との粉末混合物が入れられた吸入器または注入器で使用される、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジを製剤化することができる。鼻腔内投与の場合、化合物は、例えば、液体スプレーとして、粉末として、または滴剤の形態で使用することができる。
化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有した、例えば坐剤または停留浣腸のような直腸用組成物として製剤化することもできる。
さらに、化合物はデポー製剤として製剤化することができる。かかる長期作用製剤は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適当なポリマーまたは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。
組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を入れることができるパックまたはディスペンサー装置中で提供することができる。例えば、このパックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックには、個別のバイアルまたは他の容器を入れることもできる。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための説明書を添付することができる。
投与量
結晶形Ｉは、本明細書に記載のＧＰＣＲ－リガンド相互作用によって全体的または部分的に媒介される疾患及び障害を予防、治療、または制御するために治療上有効な用量で患者に投与することができる。結晶形Ｉを含む医薬組成物は、患者に効果的な防御的または治療的応答を誘発するのに十分な量で患者に投与され得る。用量は、使用される特定の化合物の有効性及び対象の状態、ならびに体重または治療される領域の表面積によって決定される。用量のサイズは、特定の対象における特定の化合物またはベクターの投与に伴う有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。
本明細書に記載の方法に従って調製される結晶形Ｉまたは別の非晶形を含む化合物及び／またはその薬学的に許容される塩の投与の量及び頻度は、年齢、患者の状態及びサイズ、ならびに治療される症状の重症度などの要因を考慮して主治医の判断に従って調節することができる。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要な薬剤の有効量を容易に決定して処方することができる。一般に、有効量は０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。より具体的には、有効量は、１２時間～１４日間にわたって、０．０１マイクログラム／ｋｇ体重／分～１００マイクログラム／ｋｇ体重／分を静脈内投与により連続的に注入することであると考えられる。必要な用量を、１日を通じて適切な間隔で２回、３回、４回、またはそれ以上の部分用量として投与することが適切な場合もある。部分用量は、例えば、単位剤形当たり０．０１～５００ｍｇ、詳細には０．１ｍｇ～２００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として製剤化することができる。
いくつかの実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含有する適当なサイズの単位用量に分割される。製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約７５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、または約０．０１ｍｇ～約２５０ｍｇで変えるかまたは調節することができる。用いられる実際の投与量は、患者の要求及び治療される状態の重症度に応じて変えることができる。特定の状況に対する適切な投与レジメンの決定は、当業者の技術の範囲内である。便宜上、必要に応じて総用量を分割して１日のうちに小分量で投与することができる。
医療用途
本明細書に記載の方法に従って調製された式Ｉの化合物の結晶形または非晶形を含む組成物は、疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療または予防するために使用することができる。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉを含む組成物は、疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療または予防するために使用することができる。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉを含む組成物は、痛覚過敏を治療または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、痛覚過敏は、オピオイド誘発性痛覚過敏である。いくつかの実施形態では、オピオイド誘発性痛覚過敏は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン誘発性痛覚過敏である。いくつかの実施形態では、対象は、式Ｉの化合物の結晶形Ｉまたはその医薬組成物を投与される前に、オピオイドを投与されている。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉを含む組成物は、対象の疼痛を治療するために使用することができ、オピオイドが対象の侵害受容感作を増加させるまで対象にオピオイドアゴニストを投与することと、疼痛の治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の結晶形Ｉまたはその医薬組成物を投与することと、を含む。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉを含む組成物は、オピオイド曝露対象における疼痛を治療するために使用することができ、ａ）対象にオピオイドアゴニストを投与することと、ｂ）工程ａ）の対象に、工程ａ）で投与されたオピオイドなしで、式Ｉの化合物の結晶形Ｉまたはその医薬組成物を投与することと、を含む。
いくつかの実施形態では、オピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉを含む組成物は、対象の侵害受容感作を低下させるために使用することができる。いくつかの実施形態では、対象は、オピオイド誘発性侵害受容感作を有する。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉを含む組成物は、対象の薬物乱用頭痛を治療するために使用することができ、薬物乱用頭痛の治療を必要とする患者に式Ｉの化合物の結晶形またはその医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬物乱用頭痛は、アセトアミノフェン、アスピリン、μオピオイドアゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはトリプタンによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、またはドニトリプタン、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、μオピオイドアゴニストは、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉを含む組成物は、対象の片頭痛を治療するために使用することができ、方法は、対象にトリプタンを投与することと、式Ｉの化合物の結晶形またはその医薬組成物を片頭痛の治療を必要とする患者に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の結晶形またはその医薬組成物は、トリプタンなしで投与される。いくつかの実施形態では、トリプタンは、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、またはドニトリプタン、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、対象は、式Ｉの化合物の結晶形またはその医薬組成物を投与される前に、薬物乱用頭痛を発症する。
併用療法
本明細書に記載の方法に従って調製された結晶形Ｉ及び／または非晶形、及び／またはその薬学的に許容される塩を、疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療するための他の薬剤と組み合わせて投与することにより、疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療または予防するための方法も提供される。
併用療法では、結晶形Ｉまたは非晶形は、疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療するための１つ以上の薬剤と同時投与されることで、有効性を高め、高用量のこれらの治療薬に関連する副作用を低減する。
上記の併用療法は、相乗的及び相加的な治療効果を有する。薬物療法レジメンの改善は、併用療法で使用される薬剤の一方または両方の有害事象（ＡＥ）の発生率が、それらの併用効果によって減少するような２つ以上の薬剤の相互作用として説明することができる。有害事象の発生率のこのような減少は、例えば、併用療法で使用される薬剤の一方または両方の投与量を減らした結果である可能性がある。例えば、薬剤Ａ単独の効果が２５％で、表示用量での有害事象の発生率が４５％であり、薬剤Ｂ単独の効果が２５％で、表示用量での有害事象の発生率が３０％である場合に、２つの薬剤をそれぞれの表示用量よりも低い用量で併用した場合に、全体の効果が３５％であり（改善されているが、相乗的または相加的ではない）、有害事象発生率が２０％であれば、薬物治療レジメンは改善されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独療法として投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、併用療法の一部として投与される。例えば、化合物は、化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制及び／または改善に使用される他の薬剤または療法と併用することができる。
そのような他の薬物（複数可）は、本明細書に記載の化合物と同時にまたは順次に、そのような目的で一般的に使用される経路及び量で投与することができる。本明細書に記載の化合物を１つ以上の他の薬剤と同時に使用する場合、本明細書に記載の化合物に加えてそのような他の薬剤を含む医薬単位剤形を使用することができる。したがって、医薬組成物には、本明細書に記載の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分も含むものが含まれる。
治療化合物の投与が疾患または障害の有効な治療レジメンとなるような対象または患者は、しばしばヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験との関連では実験動物を含む任意の動物であり得る。したがって、当業者によって容易に理解されるように、方法、化合物、及び組成物は、哺乳動物など、ヒト、家畜を含むがこれらに限定されない、ネコ科またはイヌ科対象動物、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタ対象動物など（ただしこれらに限定されない）の家畜、野生動物（野生であるかまたは動物園のものであるかによらない）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど研究用動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴き鳥などの鳥類、すなわち獣医学用のあらゆる動物への投与に特に適している。
以下の実施例はあくまで例示にすぎず、これらの実施形態に包含される多くの変形及び均等物が本開示を読めば当業者には明らかになることから、実施形態の範囲をいかなる意味でも限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書に開示される実施形態がより効率的に理解されるよう、以下に実施例を示す。これらの実施例は、あくまで例示を目的としたものにすぎず、いかなる意味でも実施形態を限定するものと解釈されるべきではない点を理解されたい。
いくつかの実施形態では、以下の非限定的な実施形態が提供される。
１．式Ｉの式を有する（－）－６－｛［（トランス，トランス）－４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メチル－１－［２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル］ピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの結晶形。

Figure 2023546729000003
２．式Ｉの式を有する（－）－６－｛［（トランス，トランス）－４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メチル－１－［２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル］ピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの結晶形Ｉ。
Figure 2023546729000004
３．２θ＝約１８．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
４．２θ＝約１７．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
５．２θ＝約１７．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
６．２θ＝約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
７．２θ＝約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
８．２θ＝約１８．３及び約１７．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
９．２θ＝約１７．１及び約１７．３±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１０．２θ＝約１７．３及び約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１１．２θ＝約２１．２及び約１７．１±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１２．２θ＝約２１．２及び約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１３．２θ＝約２１．２、約１７．１、及び約１４．０±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１４．２θ＝約１７．３、約１８．３、及び約２１．２±０．５°にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１５．２θ＝約１８．３、約１７．１、約１７．３、約２１．２、及び約１４．０±０．５°に１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１６．図１６に示される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１７．約６．３、約５．１、約５．２、約４．９、及び約４．２±０．５°オングストロームに１つ以上のｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態２に記載の結晶形Ｉ。
１８．実施形態１～１７のいずれか１つに記載の結晶形を含む、医薬組成物。
１９．実施形態２に記載の結晶形Ｉを含む、医薬組成物。
２０．前記結晶形Ｉが、式Ｉの化合物である、実施形態１９に記載の医薬組成物。
２１．疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、本明細書に記載される他の疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療するためのさらなる薬剤をさらに含む、実施形態１９に記載の医薬組成物。
２２．式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、前記式Ｉの化合物の前記結晶形を結晶化することと、場合により、前記式Ｉの化合物の前記結晶形を単離することと、を含む、プロセス。
２３．前記結晶化する工程が、前記式Ｉの化合物を有機溶媒に溶解して溶液を形成することを含む、実施形態２２に記載のプロセス。
２４．前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、ニトロメタン、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態２３に記載のプロセス。
２５．前記有機溶媒が、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、またはテトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせである、実施形態２３に記載のプロセス。
２６．前記有機溶媒が、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルである、実施形態２３に記載のプロセス。
２７．前記有機溶媒が、メチルエチルケトンである、実施形態２３に記載のプロセス。
２８．前記有機溶媒が、テトラヒドロフランである、実施形態２３に記載のプロセス。
２９．前記有機溶媒中の前記式Ｉの化合物の前記溶液を加熱することをさらに含む、実施形態２３～２８のいずれか１つに記載のプロセス。
３０．前記溶液が約４０℃の温度に加熱される、実施形態２９に記載のプロセス。
３１．前記溶液が、約４０℃で約１時間撹拌された、実施形態３０に記載のプロセス。
３２．前記加熱された溶液を約２０℃の温度に冷却することをさらに含む、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載のプロセス。
３３．前記加熱された溶液が、約１℃／分の速度で冷却される、実施形態３２に記載のプロセス。
３４．前記冷却された溶液に１つ以上の貧溶媒を添加して混合物を形成することをさらに含む、実施形態３２または３２に記載のプロセス。
３５．前記冷却された溶液に１つの貧溶媒を添加して混合物を形成することをさらに含む、実施形態３２または３２に記載のプロセス。
３６．前記貧溶媒が、ヘプタン、ｔ－ブチルメチルエーテル、または水、またはそれらの組み合わせである、実施形態３４または３５に記載のプロセス。
３７．前記貧溶媒がヘプタンである、実施形態３４または３５に記載のプロセス。
３８．前記貧溶媒がｔ－ブチルメチルエーテルである、実施形態３４または３５に記載のプロセス。
４９．前記貧溶媒が水である、実施形態３４または３５に記載のプロセス。
４０．前記貧溶媒が、ヘプタンとｔ－ブチルメチルエーテルとの組み合わせである、実施形態３４または３５に記載のプロセス。
４１．前記混合物を約４０℃に加熱することをさらに含む、実施形態３４～４０のいずれか１つに記載のプロセス。
４２．前記混合物が、約１℃／分の速度で加熱される、実施形態４１に記載のプロセス。
４３．４０℃と５℃の間での前記混合物の温度サイクルをさらに含む、実施形態４１または４２に記載のプロセス。
４４．前記温度サイクルが、各サイクルにおいて前記混合物を約４０℃で約１時間保持し、前記混合物を約５℃で約１時間保持することを含む、実施形態４３に記載のプロセス。
４５．前記温度サイクルが、約１７時間維持される、実施形態４３または４４に記載のプロセス。
４６．前記混合物を約５℃で静置することをさらに含む、実施形態４３～４５のいずれか１つに記載のプロセス。
４７．前記単離する工程が、前記結晶化した式Ｉの化合物を遠心分離して前記結晶形を単離することを含む、実施形態２２～４６のいずれか１つに記載のプロセス。
４８．前記式Ｉの化合物の前記結晶形を乾燥させることをさらに含む、実施形態２２～４７のいずれか１つに記載のプロセス。
４９．前記乾燥が真空下である、実施形態４８に記載の方法。
５０．前記式Ｉの化合物を沈殿させることによって調製された式Ｉの化合物を含む、医薬組成物。
５１．前記式Ｉの化合物が有機溶媒から沈殿される、実施形態５０に記載の医薬組成物。
５２．前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、ニトロメタン、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態５１に記載の医薬組成物。
５３．疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする患者に、実施形態２２～４９のいずれか１つに従って調製された結晶形、または実施形態５０～５２のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
５４．疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする患者に、実施形態２に記載の結晶形Ｉ、または実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
５５．対象の痛覚過敏を治療する方法であって、痛覚過敏の治療を必要とする患者に実施形態２に記載の結晶形Ｉまたは実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記対象に投与することを含む、前記方法。
５６．前記痛覚過敏が、オピオイド誘発性痛覚過敏である、実施形態５５に記載の方法。
５７．前記オピオイド誘発性痛覚過敏が、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン誘発性痛覚過敏である、実施形態５６に記載の方法。
５８．前記対象に、実施形態２に記載の結晶形Ｉまたはその医薬組成物が投与される前に、オピオイドが投与されている、実施形態５７に記載の方法。
５９．対象の侵害受容感作を低減する方法であって、侵害受容感作の低減を必要とする患者に、実施形態２に記載の結晶形Ｉまたは実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
６０．前記対象が、オピオイド誘発性侵害受容感作を有する、実施形態５９に記載の方法。
６１．対象の疼痛を治療する方法であって、オピオイドアゴニストを、前記オピオイドが前記対象の侵害受容感作を増加させるまで前記対象に投与することと、疼痛の治療を必要とする患者に、実施形態２に記載の結晶形Ｉまたは実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
６２．前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、実施形態６１に記載の方法。
６３．オピオイドに曝露された対象における疼痛を治療する方法であって、
ａ）前記対象にオピオイドアゴニストを投与することと、
ｂ）工程ａ）の前記対象に、工程ａ）で投与された前記オピオイドなしで、実施形態２に記載の結晶形Ｉまたは実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することと、
を含む、前記方法。
６４．前記オピオイドが、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、実施形態６３に記載の方法。
６５．対象の薬物乱用頭痛を治療する方法であって、薬物乱用頭痛の治療を必要とする患者に、実施形態２に記載の結晶形Ｉまたは実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
６６．前記薬物乱用頭痛が、アセトアミノフェン、アスピリン、μオピオイドアゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはトリプタンによって引き起こされる、実施形態６５に記載の方法。
６７．前記トリプタンが、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、またはドニトリプタン、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態６６に記載の方法。
６８．前記μオピオイドアゴニストが、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、またはヘロイン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、実施形態６７に記載の方法。
６９．対象の片頭痛を治療する方法であって、
ａ）対象にトリプタンを投与することと、
ｂ）片頭痛の治療を必要とする患者に、実施形態２に記載の結晶形Ｉまたは実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することと、
を含む、前記方法。
７０．前記結晶形Ｉまたはその医薬組成物が前記トリプタンなしで投与される、実施形態６９に記載の方法。
７１．前記トリプタンが、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、またはドニトリプタン、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態６９に記載の方法。
７２．前記対象が、前記結晶形Ｉまたは前記医薬組成物を投与される前に、薬物乱用頭痛を発症する、実施形態６９に記載の方法。
実施例１
遊離塩基形態の式Ｉの化合物の調製
遊離塩基形態の式Ｉの化合物を、飽和炭酸カリウムを使用してＨＣｌを除去し、遊離塩基をジクロロメタンに抽出する塩分解手順で調製した。遊離塩基形態の式Ｉの化合物は、飽和炭酸カリウム溶液及びジクロロメタンへの抽出を用いて、投入物（式Ｉの化合物のＨＣｌ塩）から０．５ｇスケールで首尾よく調製された。単離された固体のＸＲＰＤ分析は、物質が、ＨＰＬＣにより得られた純度が面積約９８．５％である非晶質であることを示し、投入物質と一致した。ＨＰＬＣ－ＣＡＤ分析は遊離塩基形成と一致し、塩化物は検出されなかった。１Ｈ ＮＭＲ分光法は、ＨＣｌ塩が形成された後、図６に示されるようにδ１．５ｐｐｍで共鳴のシフト及びδ１．１ｐｐｍでピークの喪失を示した。約９０％の単離収率が得られ、物質は１．４重量％のジクロロメタンを含んでいた。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、式Ｉの遊離塩基の化合物の構造と一致し、ＦＴ－ＩＲ分析は、１６８９ｃｍ－１でνＣ＝Ｏストレッチを示した。ＰＬＭ分析は、物質がわずかに複屈折性であり、明確でないガラス状の形態であることを示した。ＴＧ分析では２８０℃まで１．２％の重量損失が示され、ＤＳＣ分析では最初の加熱時に約３０℃で開始する（４１℃でピーク）幅広い吸熱事象に続き、約４４℃で開始する（６１℃でピーク）２番目の幅広い吸熱事象が示された。最初の冷却時に約３５℃の中間点１／２高さでのガラス転移が観測された。２回目の加熱は、約３５℃で開始する（４１℃でピーク）の吸熱事象を示し、２回目の冷却は約３４℃の中間点１／２高さでのガラス転移を示した。ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ、ＤＳＣ、ＦＴ－ＩＲ、ＮＭＲ、及びＨＰＬＣ分析の結果を図１～８に示す。
遊離塩基の調製は、７ｇまで首尾よくスケールアップされ、単離収率は９２％であった。得られた遊離塩基形態の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の０．５ｇスケールで調製したものと一致する特性データを有していた。
実施例２
式Ｉの化合物の非晶形のおおよその溶解度試験
選択した溶媒系中の非晶質遊離塩基のおおよその溶解度値（表１を参照）を、溶媒添加法によって推定した。この試験では次の手順を用いた。
・約１０ｍｇの物質を１８×２ｍＬプッシュキャップバイアルに量り取った。
・各溶媒／溶媒混合物を、１ｍＬの溶媒が添加されるかまたは物質が溶解するまで、５つの体積のアリコート（５０μＬ）として適当なバイアルに添加した。
・各添加の間に、試料を４０℃で撹拌した。
・物質が溶解せずに１０００μＬの溶媒が加えられた場合、溶解度はこの点以下として計算した。
・添加が完了した時点で、すべての実験で約２１時間、４０℃～５℃の間で温度サイクルを行った（１時間保持；０．１℃／分で昇温／冷却）。
・遠心分離（０．２２μｍナイロンフィルター）によって、または母液をデカントすることによって残留固体を分離し、ＸＲＰＤによって分析した。
・溶液に対して２０℃で貧溶媒添加（ＡＳＡ）を行った後、さらに２１時間、温度サイクルを行った。
・次いで、遠心分離（０．２２μｍナイロンフィルター）によって、または母液をデカントすることによって固体をすべて分離し、ＸＲＰＤによって分析した。
・溶液のままであった実験には、さらにＡＳを２０℃で添加し、温度サイクルをさらに２１時間行った。
・遠心分離（０．２２μｍナイロンフィルター）によって、または母液をデカントすることによって残留固体を分離し、ＸＲＰＤによって分析した。
・選択した単離された物質を、真空下、周囲温度（約２０℃）で約１９～２１時間、乾燥した後、ＸＲＰＤで再分析した。
・選択した乾燥固体を、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＳＣ、ＤＳＣ、１Ｈ ＮＭＲ分光法及びＨＰＬＣによって分析した。
・さらなる詳細については、表１を参照されたい。

Figure 2023546729000005
広範な異なる溶媒系中の非晶質遊離塩基のおおよその溶解度値を周囲温度で各溶媒アリコート間で４０℃に加熱して決定した。次いで、得られた各溶液及びスラリーを、最初のスモールスケール結晶化試験で使用した（詳細については、表１を参照されたい）。これらの実験から、以下の観察結果及び実験結果が得られた。
・遊離塩基は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、２－メチルＴＨＦ、２－プロパノール、ＴＨＦ及びトルエンを含む、検討したほとんどすべての溶媒に優れた溶解度（＞２００ｍｇ／ｍＬ）を示した。
・エタノール：水＝７５：２５（ｖ／ｖ）でも優れた溶解度が得られた。
・遊離塩基は、メタノール：水＝７７：２３（ｖ／ｖ）に中程度の溶解度（５０ｍｇ／ｍＬ）を有していた。
・遊離塩基は、水、ｔＢＭＥ、及びヘプタンへの溶解度が低かった（≦１０ｍｇ／ｍＬ）。
・ヘプタンでの実験からの残留固体に温度サイクルを行った後、スラリー（バイアルの壁に物質が付着）が得られた。この物質は水中でゲルを形成した。
・アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、エタノール、ＭＥＫ、及び２－プロパノール中で行った実験では、ＡＳＡの後にオイリングが観察された。
・アニソール、ジクロロメタン、酢酸エチル、２－Ｍｅ ＴＨＦ、トルエン、エタノール：水＝７５：２５（ｖ／ｖ）、及びメタノール：水＝７７：２３（ｖ／ｖ）中で行った実験ではＡＳＡ後にガムが形成された。
・さらなる温度サイクルの後、開始溶媒系としてｔＢＭＥ、ＭＥＫ、及びＴＨＦを使用して行った実験から固体が得られた。残りの実験では、油状物、ゲルが形成されるか、透明な溶液のままだった。
・さらなるＡＳＡと温度サイクルの後、開始溶媒系としてアセトニトリル、エタノール、及びメタノールを使用して行った実験から固体が得られた。
・ＡＳＡ及びさらなる温度サイクル後に単離された物質のＸＲＰＤ分析は、アセトニトリル：ｔＢＭＥ：ヘプタン＝１：２１：７８（ｖ／ｖ％）、アニソール：ヘプタン＝３８：６２（ｖ／ｖ％）、ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）、エタノール：ヘプタン＝５：９５（ｖ／ｖ％）、メタノール：ｔＢＭＥ：ヘプタン＝０．５：１７．５：８２（ｖ／ｖ％）、ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）、及びＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）から結晶性物質が単離されたことを示した。回折図はいずれも同じパターンを示し、これを結晶形Ｉとした。
・結晶性固体は、真空下で乾燥させた後、結晶性のままであり、回折パターンに変化はみられなかった。
・ＡＳＡ及びさらなる温度サイクル後に単離された物質のＸＲＰＤ分析は、結晶性の乏しい物質（結晶形Ｉと一致する）が２－プロパノール：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）から単離されたことを示した。
・ＡＳＡ及びさらなる温度サイクルの後に単離された物質のＸＲＰＤ分析は、非晶質物質がジクロロメタン：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）、酢酸エチル：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）、２－Ｍｅ ＴＨＦ：ヘプタン＝３８：６２（ｖ／ｖ％）、トルエン：ヘプタン＝３８：６２（ｖ／ｖ％）、エタノール：水＝３４：６６（ｖ／ｖ％）、及びメタノール：水＝４８：５２（ｖ／ｖ％）から単離されたことを示した。
・非晶質物質は、ヘプタン中での温度サイクルの後にも単離された。
・実験４（ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）の最終溶媒系）から単離された結晶性固体は、９９．０％面積の化学的純度を有していた（９８．５％面積の投入物質純度を参照）。
・実験１１（ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）の最終溶媒系）から単離された結晶性固体は、９９．１％面積の化学的純度を有していた（９８．５％面積の投入物質純度を参照）。
・実験４及び１１から単離された結晶性固体のＰＬＭ分析は、固体が非複屈折性であり、凝集しており、明確な形態がないことを示した。
・ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＴＧ／ＤＳＣ分析は、分解前の重量損失を示さなかった。吸熱事象が１回観察され、開始温度は約９５℃であり、ピーク温度は１０９℃であった。
・ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＤＳＣ分析を－１０℃～２５０℃の間で行ったところ、最初の加熱時に約９３℃で開始する（９７℃でピーク）の吸熱事象を示した。最初の冷却時に約３２℃の中間点１／２高さでのガラス転移が観測された。２回目の加熱は、約３８℃の中間点１／２高さでのガラス転移を示し、約３８℃で開始する（４２℃でピーク）吸熱回復事象も観察されたのに対して、２回目の冷却は約３３℃の中間点１／２高さでのガラス転移を示した。
・ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された物質の１Ｈ ＮＭＲ分光法は、式Ｉの遊離塩基の化合物の構造と一致した。ＡＰＩとシグナルが重複したため、残留ｔＢＭＥは定量できなかった。０．４６％（ｗ／ｗ）、または０．０２当量に相当する残留ヘプタンが観察された。
・詳細については、表２を参照されたい。
ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ、ＤＳＣ、ＦＴ－ＩＲ、ＮＭＲ、及びＨＰＬＣ分析の結果を図９～１５に示す。
Figure 2023546729000006
２０℃の広範な異なる溶媒系中で非晶質遊離塩基を使用し、各溶媒アリコートの添加の間に４０℃に加熱しておおよその溶解度試験を行った。遊離塩基は、アセトン、アセトニトリル、アニソール、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、メタノール、メチルエチルケトン、２－メチルＴＨＦ、２－プロパノール、ＴＨＦ及びトルエンを含む、検討したほとんどすべての溶媒に優れた溶解度（＞２００ｍｇ／ｍＬ）を示した。エタノール：水＝７５：２５（ｖ／ｖ）でも優れた溶解度が得られ、メタノール：水＝７７：２３（ｖ／ｖ）中で約５０ｍｇ／ｍＬの中程度の溶解度が得られた。水、ｔＢＭＥ、ヘプタンでは溶解度が低く(≦１０ｍｇ／ｍＬ）、貧溶媒の選択肢は限定的であった。溶解度スクリーニングが完了した時点で、残りのスラリーと溶液に温度サイクルを行い、その後、実験が溶液のままであった場合には貧溶媒添加を行った。ＸＲＰＤ分析は、ＡＳＡ及び温度サイクル後に、いくつかの実験（１８のうち、７つ）で、アセトニトリル：ｔＢＭＥ：ヘプタン＝１：２１：７８（ｖ／ｖ％）、アニソール：ヘプタン＝３８：６２（ｖ／ｖ％）、ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）、エタノール：ヘプタン＝５：９５（ｖ／ｖ％）、メタノール：ｔＢＭＥ：ヘプタン＝０．５：１７．５：８２（ｖ／ｖ％）、ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）、及びＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）から結晶性物質が単離されたことを示した。２－プロパノール：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）からは結晶性の乏しい物質が単離された。ヘプタン、ジクロロメタン：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）、酢酸エチル：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）、２－Ｍｅ ＴＨＦ：ヘプタン＝３８：６２（ｖ／ｖ％）、トルエン：ヘプタン＝３８：６２（ｖ／ｖ％）、エタノール：水＝３４：６６（ｖ／ｖ％）、メタノール：水＝４８：５２（ｖ／ｖ％）を使用した７つの実験から非晶質または主に非晶質の物質が回収された。残りの実験ではゲルまたは油状物が得られた。
結晶回折図はいずれも、結晶形Ｉとした同じパターンを有し、ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）及びＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）から単離された物質についてさらなる分析を行った。ＴＧ／ＤＳＣ分析は、結晶形Ｉが無水形態であり、分解前に重量損失は観察されず、９５℃で開始する（１０９℃でピーク）単一の吸熱事象があったことを示した。－１０℃～２５０℃の間で行ったＤＳＣ分析は、最初の加熱時に約９３℃で開始する（９７℃でピーク）の吸熱事象を示し、２回目の加熱では約３８℃の中間点１／２高さでのガラス転移及び約３８℃で開始する（４２℃でピーク）吸熱回復事象が示された。冷却サイクルは、約３２～３３℃の中間点１／２高さでのガラス転移を示した。ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された物質の１Ｈ ＮＭＲ分光法は式Ｉの遊離塩基の化合物の構造と一致し、ＰＬＭ分析は、固体が非複屈折性であり、凝集しており、明確な形態がないことを示した。ＨＰＬＣ分析は、ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された結晶性固体が９９．０％面積の純度を有し、ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）から単離された物質が９９．１％面積の純度を有することを示し、投入物質（９８．５％面積）からのいくぶんの増加を示した。
実施例３Ａ
遊離塩基形態の式Ｉの化合物のミニスケール結晶化
約５０ｍｇの遊離塩基形態の式Ｉの化合物をそれぞれ３つのバイアルに秤量し、各バイアルにスターラーバーを加えた。適当な量の目的の溶媒を、攪拌下、２０℃で各バイアルに加えた（詳細については、表３を参照されたい）。各実験を約４０℃に約１０～１５分間、加熱した。各実験を４０℃で１時間攪拌した後、１℃／分で２０℃まで冷却した。ヘプタンの貧溶媒添加を２０℃で行った（詳細については、表３を参照されたい）。貧溶媒添加の完了後、各実験を４０℃に約１０～１５分間、加熱した。各実験に約２２時間、４０℃～５℃の間の温度サイクルを行った（４０℃と５℃で１時間保持、０．１℃／分で昇温／冷却）。温度サイクルの完了後、攪拌を停止し、固体を５℃で沈降させた。母液をデカントし、固体を遠心分離（０．２２μｍナイロンフィルター）で分離し、ＸＲＰＤで分析した。固体を真空下、２０℃で約２２時間乾燥させた。乾燥させた固体を、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＳＣ、１Ｈ ＮＭＲ分光法、及びＨＰＬＣで特性評価し、物質量で可能な場合は、ＤＳＣ、ＤＶＳ、及びＫＦによってさらなる特性評価を行った。図１６は、式Ｉの化合物の形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
Figure 2023546729000007
この実験から、以下の実験結果と観察結果が得られた（詳細については、表４を参照されたい）。
・２０℃で各溶液に貧溶媒を添加した後、開始溶媒系としてｔＢＭＥを使用して行った実験では、バイアルの壁に固体が付着した。開始溶媒系としてＭＥＫとＴＨＦを使用して行った実験では、濁りがあり、若干の油状物／ガムの形成が認められた。
・一晩の温度サイクルの後、すべての実験でスラリーが形成された。ＭＥＫ／ヘプタン及びＴＨＦ／ヘプタンで行った実験では、バイアル壁に物質が付着した。
・ＸＲＰＤ分析は、単離された固体がいずれも、乾燥後に保持された結晶形Ｉと一致することを示した。
・ＨＰＬＣ分析は、単離された物質が９８．９～９９．２％面積の純度を有することを示した（９８．５％面積の投入物質純度を参照）。
・３０～３５ｍｇの結晶形Ｉがスケールアップ実験から得られ、単離収率は６０～７１％であった。
・ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＰＬＭ分析は、結晶形Ｉが小さな粒子及びいくらかの棒状形態を有するわずかに複屈折性であることを示した。
・ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＰＬＭ分析は、結晶形Ｉが小さな粒子及びいくらかの棒状形態を有するわずかに複屈折性であることを示した。若干の凝集が観察された。
・ＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＰＬＭ分析は、結晶形Ｉが小さな粒子及びいくらかの棒状形態を有するわずかに複屈折性であることを示した。
・ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＴＧ／ＤＳＣ分析は、分解前の重量損失を示さなかった。吸熱事象が１回観察され、開始温度は約９５℃であり、ピーク温度は９８℃であった。
・ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＴＧ／ＤＳＣ分析は、分解前の重量損失を示さなかった。吸熱事象が１回観察され、開始温度は約９６℃であり、ピーク温度は１００℃であった。
・ＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＴＧ／ＤＳＣ分析は、分解前の重量損失を示さなかった。吸熱事象が１回観察され、開始温度は約９５℃であり、ピーク温度は９９℃であった。
・ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された結晶形ＩのＤＳＣ分析を－１０℃～－２５０℃の間で行ったところ、最初の加熱時に約９５℃で開始する（９８℃でピーク）の吸熱事象を示した。最初の冷却時に約３２℃の中間点１／２高さでのガラス転移が観察された。２回目の加熱は、約３８℃の中間点１／２高さでのガラス転移を示し、約４０℃で開始する（４０℃でピーク）吸熱回復事象も観察されたのに対して、２回目の冷却は約３２℃の中間点１／２高さでのガラス転移を示した。
・ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された結晶形Ｉの１Ｈ ＮＭＲ分光法は、式Ｉの遊離塩基の化合物の構造と一致した。ＡＰＩとシグナルが重複したため、残留ｔＢＭＥは定量できなかった。０．９１％（ｗ／ｗ）、または０．０５当量に相当する残留ヘプタンが観察された。
・ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）から単離された結晶形Ｉの１Ｈ ＮＭＲ分光法は、式Ｉの遊離塩基の化合物の構造と一致した。ＡＰＩとシグナルが重複したため、残留ＭＥＫは定量できなかった。０．５１％（ｗ／ｗ）、または０．０２当量に相当する残留ヘプタンが観察された。
・ＴＨＦ：ヘプタン＝２２：７８（ｖ／ｖ％）から単離された結晶形Ｉの１Ｈ ＮＭＲ分光法は、式Ｉの遊離塩基の化合物の構造と一致した。ＡＰＩとシグナルが重複したため、残留ＴＨＦは定量できなかった。０．２６％（ｗ／ｗ）、または０．０１当量に相当する残留ヘプタンが観察された。
・ＭＥＫ：ヘプタン＝２０：８０（ｖ／ｖ％）から単離された結晶形ＩのＫＦ分析は、０．１％の含水量を示した。
・ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）から単離された物質のＤＶＳ分析は、結晶形Ｉがわずかに吸湿性であることを示し、２５℃／８０％ＲＨで約０．５％（ｗ／ｗ）の質量吸収が観察された。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、結晶形Ｉが保持されていることを示した。
・結晶形Ｉの外観試験は、結晶形Ｉが白色固体（ＮＥ１２）であることを示した。
ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ、ＤＳＣ、ＦＴ－ＩＲ、ＮＭＲ、及びＨＰＬＣ分析の結果を図１６～３４に示す。
Figure 2023546729000008
実施例３Ｂ
異なるバッチからの遊離塩基形態の式Ｉの化合物の結晶化
３つの異なるバッチ（ＬＮＢ１８３１９／１３／１、ＬＮＢ１８３１９／２２／１、及びＬＮＢ１８３１９／１４８／１）からの遊離塩基形態の式Ｉの化合物約１０ｍｇを３×２ｍＬバイアル中に秤量し、各バイアルにスターラーバーを加えて、それぞれ実験１、２、及び３とした。１ｍＬのｔＢＭＥを２０℃で撹拌しながら各バイアルに加えた。各実験を４０℃に１０～１５分加熱した。各実験を４０℃で１時間撹拌した後、１℃／分で２０℃にまで冷却した。１ｍＬのヘプタンの貧溶媒添加を２０℃で行った。貧溶媒添加が完了した後、各実験に、４０℃で１時間保持し、０．１℃／分で５℃まで冷却し、５℃で１時間保持し、０．１℃／分で４０℃まで昇温する温度サイクルを約１９時間にわたって行った。温度サイクルの完了後、攪拌を停止し、得られた固体を５℃で沈降させた。固体を遠心分離（０．２２μｍナイロンフィルター）により湿潤固体として単離した。湿潤固体をＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤプレートを真空下で約２０℃で約２２時間乾燥させた後、乾燥固体をＸＲＰＤで再分析した。図３５は、湿潤固体及び乾燥固体のＸ線粉末回折パターンを示す。
これらの実験から、以下の実験結果と観察結果が得られた(詳細については、表５を参照されたい）。
・式Ｉの化合物のＨＣｌバッチから調製された遊離塩基物質ＦＰ－０００７０４は、４０℃で１時間撹拌した後でも、すべての実験で完全には溶解しなかった。遊離塩基の２つのバッチでバイアルの底にガムが残っていた。
・２０℃で貧溶媒を添加した後、すべての実験で薄いスラリーが存在し、遊離塩基のバッチのうちの２つを使用した実験ではガムが若干残っていた。
・一晩の温度サイクルの後、すべての実験でスラリーが形成された。
・ＸＲＰＤ分析は、単離された固体はいずれも、乾燥後に保持された結晶形Ｉと一致することを示した。
Figure 2023546729000009
実施例３Ｃ
遊離塩基形態の式Ｉの化合物の結晶形Ｉのスケールアップ
式Ｉの遊離塩基の化合物約７５ｍｇを２０ｍＬスクリューキャップバイアル中に秤量し、スターラーバーを加えた。７．５ｍＬのｔＢＭＥをバイアルに２０℃で撹拌しながら加えた。実験を４０℃に約１０～１５分間、加熱した。実験を４０℃で１時間攪拌した後、１℃／分で２０℃まで冷却した。７．５ｍＬのヘプタンの貧溶媒添加を２０℃で行った（０．５または１．０ｍＬアリコート）。貧溶媒添加の完了後、実験を４０℃まで１℃／分で加熱した。実験に約１７時間、４０℃～５℃の間の温度サイクルを行った（４０℃と５℃で１時間保持、０．１℃／分で昇温／冷却）。温度サイクルの完了後、攪拌を停止し、得られた固体を５℃で沈降させた。母液をデカントし、固体を遠心分離（０．２２μｍナイロンフィルター）で分離した。図３６は、スケールアップからの乾燥固体と、実施例１からの非晶形及び実施例３Ｂからの結晶形Ｉとの間のＸ線粉末回折パターンの比較を示す。
この実験から、以下の実験結果及び観察結果が得られた。
・４０℃で１時間後、投入物質のほとんどが溶解した。少量のガムが観察された。
・２０℃でヘプタンの貧溶媒添加を行った後、実験では、バイアル壁とバイアルの底に若干のガムが付着していた。
・一晩の温度サイクルの後、スラリーが形成された。若干の物質がバイアル壁に付着しており、単離の４５分前にスラリーに再び導入した。
・ＸＲＰＤ分析は、乾燥後の固体が結晶形Ｉと一致することを示した。
・図３７に示されるように、ＨＰＬＣ分析は、単離された物質が９９．４％面積の純度を有することを示した（９８．５％面積の投入物質純度を参照）。
・この実験から５６ｍｇの結晶形Ｉが得られ、単離収率は７４％であった。
ｔＢＭＥ：ヘプタン＝５０：５０（ｖ／ｖ％）中、７５ｍｇスケールから調製された遊離塩基形態の式Ｉの化合物の結晶形Ｉをさらに分析した。結晶形Ｉは、９９．４％面積の純度で７４％の単離収率で得られた。図３８に示されるように、遊離塩基は、個々の結果の安田－シェドロフスキー外挿によって収集された分光学的データから決定された、７．７４±０．０４（ベース）の値を有する分光学的ｐＫａを有した。図３９に示されるように、電位差測定を用いて中性（３．８１±０．０２）及びカチオン（０．６０±０．０３）種のｌｏｇＰを計算した。
結晶形Ｉについて得られたデータの要約を表６に詳細に示す。表６のデータは、本開示に記載の方法及び分析で得た。
Figure 2023546729000010
実施例４
ＨＣｌ塩の結晶化の試み
式Ｉの化合物のＨＣｌ塩を結晶化する試みは、表７に示した条件下では成功しなかった。ＨＣｌ塩は、以下の手順で調製した。
・約２０ｍｇの非晶質遊離塩基を１．５ｍＬスクリューキャップバイアル中に秤量し、スターラーバーを加えた。
・適切な溶媒系２００μＬを遊離塩基に加えた。
・各実験を４０℃で約１分間撹拌した後、１．１当量のＨＣｌを遊離塩基の溶液に添加した。
・各実験に、約２３時間、４０℃～５℃の間で温度サイクルを行った（１時間保持；０．１℃／分昇温／冷却）。
・すべての実験で２０℃でＡＳＡを行った後、さらに約２２時間にわたってさらなる温度サイクルを行った。その後、必要に応じて、単離の前にさらなるＡＳＡを行った。詳細については、表７を参照されたい。
・母液をデカントすることによって物質を１０℃で単離し、ＸＲＰＤによって分析した。
・単離された物質はすべて、真空下、４０℃で約２１時間乾燥させた後、ＸＲＰＤで再分析した。
・ＸＲＰＤプレートを４０℃／７５％ＲＨで９４～９６時間保存した後、各試料を再分析した。
Figure 2023546729000011
 図４０及び４１は、式Ｉの化合物の遊離塩基形態Ｉ及び非晶形と比較して、様々な条件から直接単離された式Ｉの化合物のＨＣｌ塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
これらの実験から、以下の実験結果及び観察結果が得られた。
・アセトン、アセトニトリル、エタノール、及び２－プロパノール：水＝７５：２５（ｖ／ｖ）中の酸の添加後に溶液が得られ、温度サイクル後も維持された。
・ＡＳＡ後にアセトンとアセトニトリル中で最初に行った実験からガムが得られ、酢酸エチルとＴＨＦ中で最初に行った実験からもガムが得られた。
・エタノール及び２－プロパノール：水＝７５：２５（ｖ／ｖ）中で行った実験では、ＡＳＡ後に分離が認められた。しかしながら、２－プロパノール：水＝７５：２５（ｖ／ｖ）を使用して行った実験では、温度サイクル後にガムが得られた。
・単離後、ほとんどの実験からガムが得られた。酢酸エチル中で行った実験から単離された物質は粘着性の固体であった。
・ＸＲＰＤ分析は、単離された物質がいずれも非晶質であることを示し、乾燥後または４０℃／７５％ＲＨでの保存後に回折図に変化は認められなかった。
・詳細については、表８を参照されたい。

Figure 2023546729000012
実施例５
ＸＲＰＤ分析
実施例１のＸ線粉末回折パターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏをＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャンネル）とともに使用して、２θ＝３～３５°で各試料を走査して決定した。物質を穏やかに粉砕して（必要な場合）凝集体を解離し、試料を支持するためのマイラーポリマーフィルムとともにマルチウェルプレートにロードした。次に、マルチウェルプレートを回折計に配置し、４０ｋＶ／４０ｍＡの発生器設定を使用して透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ、ステップ時間１８．８７秒）で動作するＣｕＫ放射線（α１λ＝１．５４０６０オングストローム；α２＝１．５４４４３オングストローム；β＝１．３９２２５オングストローム；α１：α２比＝０．５）を使用して分析した。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、２０１７）を使用して、データを視覚化し、画像を生成した。図８は、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。表９にピーク位置を示す。

Figure 2023546729000013
実施例６
熱重量／示差走査熱量測定（ＴＧ／ＤＳＣ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、熱重量／示差走査熱量測定法を使用して分析した。約１～５ｍｇの物質を、予め風袋を測定したオープンアルミニウムパンに加え、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０ Ａｕｔｏ－Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＤＳＣにロードし、室温に保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で３０℃から４００℃まで加熱し、その間、試料重量の変化を熱流応答（ＤＳＣ）とともに記録した。試料パージガスとして窒素を流量２００ｃｍ３／分で用いた。
実施例７
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、示差走査熱量測定法を使用して分析した。約５ｍｇの物質をアルミニウムＤＳＣパンに秤量し、孔を開けたアルミニウム蓋で非気密にシールした。次いで、試料パンをＳｅｉｋｏ ＤＳＣ６２００(クーラー付き）またはＴＡ ＤＳＣ２５００にロードし、２０℃に保持した。安定した熱流応答が得られた時点で、試料と基準物質を１０℃／分のスキャン速度で必要な上限温度（２５０℃）まで加熱し、得られた熱流応答を監視した。試料を上限温度で３分間保持した後、１０℃／分で２０℃まで冷却し、その後、１０℃／分で上限温度まで再加熱した。パージガスとして窒素を５０ｃｍ３／分の流量で使用した。
実施例８
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、Ｍｏｔｉｃカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５３偏光顕微鏡を使用して決定した。画像は、Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ３．０を使用して撮影した。特に明記しない限り、すべての画像は２０倍の対物レンズを使用して記録した。
実施例９
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、１Ｈ ＮＭＲ分光実験を使用して分析した。分析はＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（周波数：プロトンに対して４００ＭＨｚ）で行った。実験はｄ６－ジメチルスルホキシド中で行い、試料は約５－１０ｍＭの濃度で調製した。
実施例１０
赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を赤外線分光法を使用して分析した。分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で行った。十分な物質を分光計のプレートの中央に置き、以下のパラメータを使用してスペクトルを得た。
分解能： ４ｃｍ－１
バックグラウンドスキャン時間： 試料で１６スキャン
スキャン時間： １６スキャン
データ収集： ４０００～４００ｃｍ－１
結果スペクトル： 透過率
ソフトウェア： ＯＰＵＳバージョン６。
実施例１１
動的水蒸気収着法（ＤＶＳ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、動的水蒸気収着法（ＤＶＳ）を用いて分析した。約１０～１５ｍｇの試料をメッシュ水蒸気収着バランスパンに入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気収着バランスに装填した。試料を、２５℃で安定した重量が達成されるまで各ステップで試料を維持しながら、相対湿度（ＲＨ）４０～９０％まで１０％刻みの勾配プロファイルにかけた（ｄｍ／ｄｔ＝０．００４％、最小ステップ長さ＝３０分、最大ステップ長さ＝１２０分）。収着サイクルの完了後、試料を同じ手順を用いて０％ＲＨまで乾燥させ、次いで、４０％ＲＨに戻す２回目の収着サイクルを行った。２回のサイクルを行った。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットすることで、試料の吸湿性を決定することができた。その後、ＸＲＰＤ分析を残留固体について行った。
実施例１２
カールフィッシャー電量滴定法（ＫＦ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、カールフィッシャー電量滴定法（ＫＦ）を用いて分析した。約１０～１５ｍｇの固体物質を秤量してバイアルに入れた。次に、固体を手動でＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ３０ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに導入した。固体の添加後にバイアルを逆秤量し、添加した固体の重量を装置に入力した。試料がセル内で完全に溶解した時点で滴定を開始した。含水量は、装置によってパーセンテージとして自動的に計算され、データを印刷した。
実施例１３
外観試験
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、外観試験を用いて分析した。無色透明のガラス製バイアルに入った固体試料を、つや消しの白い背景に対して検査した。物質の色を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈのカラーチャートを参照して決定した。
実施例１４
高速液体クロマトグラフィー－紫外線検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、高速液体クロマトグラフィー－紫外線検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）を用いて分析した。
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＸＰ Ｃ１８(１００×４．６ｍｍ；２．５μｍ）
移動相Ａ： ０．１％リン酸水溶液
移動相Ｂ： ０．１％リン酸アセトニトリル溶液
ニードル洗浄： 水：アセトニトリル＝９０：１０（ｖ／ｖ）
希釈液： 水：アセトニトリル＝９０：１０（ｖ／ｖ）（アセトニトリルに溶解し、その後水を加えた）
オートサンプラー温度：周囲温度
流量： １．０ｍＬ／分
ランタイム： ３０分
カラム温度： ２５℃（±１℃）注入量： ５μＬ
試料濃度： ０．２５ｍｇ／ｍＬ 検出： ２１０ｎｍ
勾配プログラム：

Figure 2023546729000014
実施例１５
高速液体クロマトグラフィー－帯電エアロゾル検出（ＨＰＬＣ－ＣＡＤ）
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、高速液体クロマトグラフィー－帯電エアロゾル検出（ＨＰＬＣ－ＣＡＤ）を用いて分析した。
ガードカラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ＸＢ－Ｃ１８ １００オングストローム、１５０×４．６ｍｍ、３．６μｍ
カラム： Ｐ２ Ａｃｃｌａｉｍ Ｔｒｉｎｉｔｙ ５０×２．１ｍｍ、３μｍ
移動相Ａ： 水
移動相Ｂ： １００ｍＭギ酸アンモニウム ｐＨ３．６５
希釈液： 水：アセトニトリル＝５０：５０（ｖ／ｖ）
オートサンプラー温度： 周囲温度
流量： ０．４５ｍＬ／分
ランタイム： ２３分
カラム温度： ３０℃（±１℃）
注入量： ４μＬ
対イオン濃度： 塩化物０．２ｍｇ／ｍＬ（予想される化学量論に基づく）
検出： ＣＡＤ Ｃｏｒｏｎａ Ｕｌｔｒａ ＲＳ
ＣＡＤフィルター： Ｃｏｒｏｎａ Ｕｌｔｒａ ＣＡＤ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ用Ｃｏｒｏｎａ
温度： ３０°Ｃ
勾配プログラム：

Figure 2023546729000015
実施例１６
安定性試験
結晶形Ｉを含む、結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、安定性について分析した。約１０ｍｇの遊離塩基フォームＩを、以下の条件下で１４日間の安定性試験に供し、発展性を評価した。
・４０℃／７５％ＲＨ（オープンバイアル）；
・周囲光、温度、湿度条件（オープンバイアル）。
特定の条件下で２週間後、得られた固体物質についてＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ分析を行った。試料の外観を１４日間にわたって監視した。図４２は、周囲条件及び４０℃／相対湿度７５％で１４日前及び後の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
これらの実験から、以下の結果が得られた。
・ＸＲＰＤ分析は、結晶形Ｉがどちらの保存条件下でも保持されることを示した。
・図４３～４４に示されるように、ＨＰＬＣ分析は、４０℃／７５％ＲＨ及び周囲条件下で結晶形Ｉの顕著な分解がないことを示した（０．３％面積以下の純度低下）。
・詳細については、表１０を参照されたい。
Figure 2023546729000016
実施例１７
水溶解度試験
結晶形Ｉの水溶解度を、以下の手順を用いて評価した。
・約１０ｍｇの乾燥物質を、撹拌しながら２０℃で脱イオン水（１００μＬ）中でスラリー化した。
・移動性スラリーが得られるまで、さらなる分量の水（５０μＬ）を添加した。合計６００μＬを使用した。
・スラリーを２０℃で２４時間攪拌した後、遠心分離（０．２２μｍナイロンフィルター）により分離した。
・残留固体をＸＲＰＤによって分析し、次いで、真空下、周囲温度（約２０℃）で７２時間乾燥させた後、ＸＲＰＤによる再分析を行った。結果を図４５に示す。
・母液のｐＨを測定した。
・母液の純度及び濃度をＨＰＬＣで分析した。
この実験から、以下の結果が得られた。
・結晶形Ｉは、２０℃で水中でスラリー化した後、及び乾燥後に保持された。湿潤物質の回折図は、おそらく遠心分離後のいくらかの溶媒保持のため、投入物質及び乾燥物質のいずれよりもわずかに低い結晶化度を示した。
・ＨＰＬＣ分析は、結晶形Ｉが０．０９７ｍｇ／ｍＬの水溶性を有し、溶液純度が７２．８％面積であることを示した（低い母液の濃度のため、純度を分析した試料の濃度は方法の作業濃度よりも低くなった）。母液のｐＨは約６．８であった。結果を図４６～４７に示す。
・結晶形Ｉを水中で２０℃でスラリー化した後に単離された乾燥残留固体は、９９．４％面積の純度を有していた（投入物質では９９．２％面積）。
・詳細については、表１１を参照されたい。
Figure 2023546729000017
実施例１８
ｐＫａ及びＬｏｇＰ
結晶形Ｉを含む式Ｉの化合物の結晶形を、ｐＫａ及びＬｏｇＰを用いて分析した。ＵＶ－Ｖｉｓ分光計（ＳｉｒｉｕｓＴ３ＴＭ、Ｐｉｏｎ Ｉｎｃ．）が組み込まれた自動滴定システムを使用して、分光測定及び電位差測定データを得た。光学系は、重水素ランプと光ファイバーディッププローブを備えたフォトダイオードアレイ検出器で構成されていた。
滴定装置モジュールは、温度コントローラー（インサイチュ熱電対を備えたペルチェ装置による）、ｐＨ電極、オーバーヘッドスターラー、及びキャピラリーを介したアッセイ滴定液と試薬の自動投入用の電動ディスペンサーで構成されていた。装置は、ＳｉｒｉｕｓＴ３Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェア（Ｖ２．０）を使用して操作された。報告されたｐＫａ値及びｌｏｇＰ値のデータ処理及び生成は、ＳｉｒｉｕｓＴ３Ｒｅｆｉｎｅソフトウェア（Ｖ２．０）を使用して行った。使用した滴定液は、フタル酸水素カリウムで標準化した、０．５Ｍ塩酸と０．５Ｍ水酸化カリウムとした。ＡＣＳまたはＨＰＬＣグレードのメタノール共溶媒をｐＫａ測定に使用した。分光測光実験は、ミッドレンジ緩衝液（１５ｍＭオルトリン酸水素二カリウム）またはＮｅｕｔｒａｌ Ｌｉｎｅａｒ Ｂｕｆｆｅｒ（商標）の存在下で行い、ミッドレンジｐＨでの制御不能なｐＨドリフトを防止した。ｌｏｇＰアッセイでは、ＡＣＳまたはＨＰＬＣグレードの１－オクタノールを分配溶媒として使用した。
すべての実験は、２５．０±０．２℃に制御された温度で行った。特に明記しない限り、滴定アッセイのｐＨ範囲はｐＨ２．０～ｐＨ１２．０に設定されている。使用に先立ち、約１５ｍｇのフタル酸水素カリウムで３重に滴定することにより、０．５Ｍ ＫＯＨ基本滴定液を標準化する。続いて、０．５Ｍ ＨＣｌ滴定液を基本滴定液に対して標準化する。ｐＫａを決定するためのアッセイ媒体は、０．１５Ｍ ＫＣｌの一定のイオン強度で、アルゴン雰囲気下に維持する。
分光分析（ＵＶメトリック）ｐＫａ
約２０μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を、２５μＬのリン酸緩衝液が入った３×５ｍＬガラス製アッセイバイアルに３重にピペットで加えた。付属のＵＶメトリック較正アッセイは、２０μＬのＤＭＳＯを２５μＬのリン酸緩衝液が入った５ｍＬガラス製アッセイバイアルにピペットで加えることによって調製した。試料を、メタノール－水共溶媒条件下（メタノール混合比を４５．６～２９．０％（ｗ／ｗ）で変えた）で、１１０～８６μＭの濃度で３回のＵＶメトリック単回滴定でｐＨ１．５～ｐＨ１２．５で滴定した。２５．０±０．２℃でＵＶメトリックｐＫａ実験を行い、電位差測定ｐＫａアッセイを行ってｐＫａを確認した。溶液からの試料の沈殿は観察されず、得られた個々の結果の安田－シェドロフスキー外挿によって収集された分光データから、７．７４±０．０４（ベース）の水性値を持つ１つのｐＫａが決定された。
電位差測定（ｐＨメトリック）ｐＫａ
ｐＫａを確認するために、さらなる電位差測定アッセイを行った。０．８１ｍｇの試料を５ｍＬのガラス製アッセイバイアルに量り取り、メタノール－水共溶媒条件下でｐＨ２．０～ｐＨ１２．０までｐＨ測定滴定を行った。水性ｐＫａを、安田－シェドロフスキー外挿式を用いて共溶媒の存在下で測定された見かけのｐＫａから外挿した。ｐＨ測定ｐＫａ実験を、２５．０±０．２℃で行った。電位差測定アッセイにより、分光測定によるｐＫａが確認され、測定可能なｐＨ範囲（２．０～１２．０）内で試料に関連するさらなるｐＫａは存在しないことが示された。
電位差測定（ｐＨメトリック）ＬｏｇＰ
０．７９ｍｇの試料を５ｍＬのガラス製アッセイバイアルに量り取り、オクタノールの存在下、濃度１．５～０．５ｍＭで、ｐＨ２．０～１２．０までｐＨ測定三重滴定で滴定した。オクタノール／水の分配比は、０．０１２：１、０．０３８：１及び０．５１７：１であった。ＬｏｇＰを、水中のｐＫａをオクタノール存在下での見かけのｐＫａと比較することによって決定した。ｐＨ測定ｌｏｇＰ実験を、２５．０±０．２℃で行った。化合物の親油性プロファイル（ｐＨに対するｌｏｇＤ）を、実験的に決定されたｐＫａ及びｌｏｇＰから計算した。ｌｏｇＤ値の詳細を表１２に示す。
Figure 2023546729000018
以上、実施形態を例示的な実施形態を参照して図示及び説明したが、かかる参照は範囲の限定を意味するものではなく、そのような限定をいっさい暗示するものではない。実施形態は、本開示の利益を享受する関連技術の当業者には想起されるように、形態及び機能において相当の改変、変更、及び等価物が可能である。
図示及び説明された実施形態は、あくまで例示にすぎず、その範囲を網羅するものではない。
本明細書に引用されるすべての参照文献は、それらの全体を本明細書に参照により援用するものである。

Claims (40)

  1. 式Ｉの式を有する（－）－６－｛［（トランス，トランス）－４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メチル－１－［２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル］ピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの結晶形。
    Figure 2023546729000019
  2. 式Ｉの式を有する（－）－６－｛［（トランス，トランス）－４－［３－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－２－メチル－１－［２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル］ピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－オンの結晶形Ｉ。
    Figure 2023546729000020
  3. ２θ＝約１８．３、約１７．１、約１７．３、約２１．２、及び約１４．０±０．５°に１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形Ｉ。
  4. 図１６に示される１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形Ｉ。
  5. 約６．３、約５．１、約５．２、約４．９、及び約４．２±０．５°オングストロームに１つ以上のｄ間隔値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形Ｉ。
  6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形を含む、医薬組成物。
  7. 請求項２に記載の結晶形Ｉを含む、医薬組成物。
  8. 疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、本明細書に記載される他の疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療するためのさらなる薬剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 式Ｉの化合物の結晶形を調製するためのプロセスであって、前記式Ｉの化合物の前記結晶形を結晶化することと、場合により、前記式Ｉの化合物の前記結晶形を単離することと、を含む、プロセス。
  10. 前記結晶化する工程が、前記式Ｉの化合物を有機溶媒に溶解して溶液を形成することを含む、請求項９に記載のプロセス。
  11. 前記有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、メチルエチルケトン、ヘプタン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ＤＭＳＯ、水、エタノール、ブタノール、メタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、炭酸プロピレン、ギ酸、イソプロパノール、プロパノール、酢酸、ニトロメタン、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１０に記載のプロセス。
  12. 前記有機溶媒中の前記式Ｉの化合物の前記溶液を加熱することをさらに含む、請求項１０～１１のいずれか１項に記載のプロセス。
  13. 前記溶液が約４０℃の温度に加熱される、請求項１２に記載のプロセス。
  14. 前記加熱された溶液を約２０℃の温度に冷却することをさらに含む、請求項１２～１３のいずれか１項に記載のプロセス。
  15. 前記冷却された溶液に１つ以上の貧溶媒を添加して混合物を形成することをさらに含む、請求項１４に記載のプロセス。
  16. 前記貧溶媒が、ヘプタン、ｔ－ブチルメチルエーテル、または水、またはそれらの組み合わせである、請求項１５に記載のプロセス。
  17. 前記混合物を約４０℃に加熱することをさらに含む、請求項１５～１６のいずれか１項に記載のプロセス。
  18. ４０℃と５℃の間での前記混合物の温度サイクルをさらに含む、請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記温度サイクルが、各サイクルにおいて前記混合物を約４０℃で約１時間保持し、前記混合物を約５℃で約１時間保持することを含む、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 前記温度サイクルが、約１７時間維持される、請求項１８～１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  21. 前記混合物を約５℃で静置することをさらに含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載のプロセス。
  22. 前記単離する工程が、前記結晶化した式Ｉの化合物を遠心分離して前記結晶形を単離することを含む、請求項９～２１のいずれか１項に記載のプロセス。
  23. 疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、頭痛、うつ病、パーキンソン病、不安、過活動膀胱、薬物乱用頭痛、痛覚過敏、侵害受容感作の減少、オピオイド曝露対象における疼痛、ＰＴＳＤ、または関連する疾患及び状態またはそれらの任意の組み合わせを治療または予防する方法であって、治療または予防を必要とする患者に、請求項２に記載の結晶形Ｉ、請求項９～２２のいずれか１項に記載の結晶形、または請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  24. 対象の痛覚過敏を治療する方法であって、痛覚過敏の治療を必要とする患者に請求項２に記載の結晶形Ｉまたは請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記対象に投与することを含む、前記方法。
  25. 前記痛覚過敏が、オピオイド誘発性痛覚過敏である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記オピオイド誘発性痛覚過敏が、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン誘発性痛覚過敏である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記対象に、請求項２に記載の結晶形Ｉまたはその医薬組成物が投与される前に、オピオイドが投与されている、請求項２６に記載の方法。
  28. 対象の侵害受容感作を低減する方法であって、侵害受容感作の低減を必要とする患者に、請求項２に記載の結晶形Ｉまたは請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  29. 前記対象が、オピオイド誘発性侵害受容感作を有する、請求項２８に記載の方法。
  30. 対象の疼痛を治療する方法であって、オピオイドアゴニストを、前記オピオイドが前記対象の侵害受容感作を増加させるまで、前記対象に投与することと、疼痛の治療を必要とする患者に、請求項２に記載の結晶形Ｉまたは請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  31. 前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３０に記載の方法。
  32. オピオイドに曝露された対象における疼痛を治療する方法であって、
    ａ）前記対象にオピオイドアゴニストを投与することと、
    ｂ）工程ａ）の前記対象に、工程ａ）で投与された前記オピオイドなしで、請求項２に記載の結晶形Ｉまたは請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することと、
    を含む、前記方法。
  33. 前記オピオイドが、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、及び／またはヘロイン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の方法。
  34. 対象の薬物乱用頭痛を治療する方法であって、薬物乱用頭痛の治療を必要とする患者に、請求項２に記載の結晶形Ｉまたは請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  35. 前記薬物乱用頭痛が、アセトアミノフェン、アスピリン、μオピオイドアゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはトリプタンによって引き起こされる、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記トリプタンが、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、またはドニトリプタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記μオピオイドアゴニストが、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メサドン、またはヘロイン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の方法。
  38. 対象の片頭痛を治療する方法であって、
    ａ）対象にトリプタンを投与することと、
    ｂ）片頭痛の治療を必要とする患者に、請求項２に記載の結晶形Ｉまたは請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することと、
    を含む、前記方法。
  39. 前記結晶形Ｉまたはその医薬組成物が前記トリプタンなしで投与される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記トリプタンが、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、またはドニトリプタン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３９に記載の方法。
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