JP5139305B2 - ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのプロリンアミド誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、α−アミノカルボキシアミド誘導体、その塩およびプロドラッグ、および使用依存性電位依存性（voltage-gated）ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患および状態の治療における該誘導体、その塩およびプロドラッグの使用に関する。さらに、本発明は、該誘導体、その塩およびプロドラッグを含有する組成物、およびそれらの製法に関する。

電位依存性ナトリウムチャネルは、ニューロン体にて通常開始され、神経軸索に沿って末端まで伝達される電気的脱分極の波である活動電位の開始段階に関与する。末端にて、活動電位は、カルシウム流入および神経伝達物質の放出を引き起こす。電位依存性ナトリウムチャネルを遮断するリドカインなどの薬物は、局所的麻酔剤として使用される。ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの他のナトリウムチャネルブロッカーは、癲癇の治療に用いられる。後者の場合、電位依存性ナトリウムチャネルの部分的阻害がニューロン興奮性を減少させ、かつ、発作伝搬を減少させる。局所麻酔剤の場合、知覚ニューロンにおけるナトリウムチャネルの局所的遮断が疼痛性刺激の誘導を妨げる。これらの薬物の重要な特徴は、それらの使用依存性作用メカニズムである。該薬物は、チャネルが開いた後迅速に採用されるチャネルの不活性配置を安定化すると考えられている。この不活性状態は、再活性化されるようにチャネルがその休止（閉じた）状態に戻る前の不応期を提供する。結果として、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーは、例えば、疼痛性刺激に応答して、高周波数でのニューロンの発火を遅らせ、例えば、発作の間に起こりうる長期のニューロンの脱分極の間に、反復性発火を防ぐのに役立つ。例えば、心臓において、低周波数で引き起こされた活動電位は、これらの薬物によって有意に影響を受けないが、十分に高い濃度のこれらの薬物は、各々、チャネルの休止状態または開口状態を遮断することができるので、安全限界は各ケースで異なる。

電位依存性ナトリウムチャネルファミリーは、１０のサブタイプからなり、そのうち４つは脳特異的なＮａＶ１．１、１．２、１．３および１．６である。他のサブタイプのうちＮａＶ１．４は、骨格筋においてのみ見出され、ＮａＶ１．５は心筋に特異的であり、ＮａＶ１．７、１．８および１．９は、主に知覚ニューロンにおいて見出される。使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーのための仮定の結合部位は、全てのサブタイプの間で高く保存されている。結果として、リドカイン、ラモトリジンおよびカルバムアゼピンなどの薬物は、サブタイプを区別しない。しかしながら、選択性は、チャネルが異なる周波数で正常に作動することの結果として達成されることができる。

使用依存的に電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する薬物は、また、躁または鬱の症状を減少させるか、または気分安定剤として、気分エピソードの出現を防ぐために、双極性障害の治療においても使用される。臨床的および前臨床的証拠もまた、使用依存性ナトリウムチャネルブロッカーが統合失調症の症状を減少させるのに役立つことを示唆する。例えば、ラモトリジンは、健康なヒトボランティアにおいてケタミンによって誘導された精神病の症状を減少することが示され、さらに、患者における研究は、該薬物がクロザピンまたはオランザピンなどのいくつかの不定型抗精神病薬の抗精神病効果を増大することができることを示唆する。これらの精神医学的障害における効力は、一部、過剰なグルタメート放出の減少に由来しうると仮定される。グルタメート放出の減少は、前頭葉などの重要な脳領域における使用依存性ナトリウムチャネル阻害の結果であると考えられる。しかしながら、電位依存性カルシウムチャネルとの相互作用もまた、これらの薬物の効力に寄与しうる。

国際特許出願公開ＷＯ０５／０００３０９（Ｉｏｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、式（Ｉ）

［式中、Ｒ_１は、有機置換基であり、Ｘ_１およびＸ_２は、直接的な結合またはスペーサー基であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｙは、置換されたアミノアルキル基またはヘテロアリール−、ヘテロシクリル−またはフェニル−含有基である］
で示される化合物の使用を開示する。

かかる化合物は、知覚ニューロン特異的ナトリウムチャネルの阻害剤であり、慢性および急性疼痛、耳鳴り、腸障害、膀胱機能不全および脱髄疾患の治療において有用であると言われている。

国際特許出願公開ＷＯ０４／０８３１８９（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：

で示されるビアリール置換トリアゾール化合物を開示する。
かかる化合物は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、癲癇、過敏性腸症候群、鬱などを包含するナトリウムチャネル活性に関連する状態の治療において有用であると言われている。

国際特許出願公開ＷＯ０４／０９２１４０（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）：

で示されるビアリール置換ピラゾールを開示する。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。

国際特許出願公開ＷＯ０４／０９４３９５（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）は、ナトリウムチャネルブロッカーとして、式（Ｉ）：

で示されるビアリール置換チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールを開示する。
該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー疼痛を包含する状態の治療において有用であると言われている。

国際特許出願公開ＷＯ０４／０２６８２６（Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）は、式（Ｉ）：

で示される４−ピロリジノフェニル−ベンジルエーテル誘導体を開示する。
該化合物は、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であると言われ、アルツハイマー病または老年性認知症などの状態の治療において有用であると言われている。

本発明の目的は、電位依存性ナトリウムチャネルを変調する化合物を同定することにある。

一の具体例において、該化合物は、使用依存性ナトリウムチャネル阻害剤である。
別の具体例において、該化合物は、サブタイプＮａＶ１．３ナトリウムチャネル使用依存性阻害剤である。

本発明の別の目的は、例えば、曝露（Ｃｍａｘ）および／またはバイオアベイラビリティに関して、適当な開発性プロフィールを有する使用依存性ナトリウムチャネル阻害剤を同定することにある。

第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）：

で示される５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−プロリンアミドまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

以下、本発明のいずれかの態様において定義される式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物およびそのプロドラッグ（化学的工程における中間体化合物を除く）を「本発明の化合物」と称する。

式（Ｉ）の化合物が４つの可能なジアステレオ異性体として存在しうることは、当業者には明らかであろう。さらなる具体例において、本発明の化合物は、
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｉａ）：

（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｂ）：

（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｃ）：

および
（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｉｄ）：

および（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグからなるリストから選択される。

さらなる具体例において、本発明の化合物は、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｉａ）またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。

式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体は、文献においてよく知られた方法にしたがって、例えば、分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィー精製によって得てもよい。ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣおよびキラル固定相を有するカラムを用いて分離するか、または当業者に既知の方法を用いて分割して個々のエナンチオマーを得てもよい。さらに、キラル中間化合物を分割し、本発明のキラル化合物を調製するために用いてもよい。

式（Ｉ）の化合物は、医薬上または獣医学上許容される塩を形成していてもよい。塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の医薬上または獣医学上許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、カルボン酸と、または有機スルホン酸と共に形成される非毒性酸付加塩である。例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が包含される。適当な医薬塩の概説に関しては、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７；Ｐ Ｌ Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７およびＢｉｇｈｌｅｙら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９６，Ｖｏｌｕｍｅ １３，ｐａｇｅ ４５３−４９７を参照のこと。

最終的な脱保護段階の前に生成されうる式（Ｉ）の化合物のある種の保護された誘導体がそれ自体、薬理学的活性を有さないが、場合によっては、経口または非経口投与された後に、体内で代謝されて、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは、当業者に明らかであろう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と記載されることがある。本発明の化合物のかかるプロドラッグは全て、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物に適当な薬物機能性の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｎｕｍｂｅｒ ９，１９８３，ｐｐ ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ ３０６−３１６および「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ １（その開示は出典明示により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。さらに、「プロ−モイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（その開示は出典明示により本明細書中に組み込まれる）に記載されているような、ある種の基は、本発明の化合物内に官能基が存在する場合、かかる適当な官能基上に置かれてもよい。

有機化学の分野における当業者には、多くの有機化合物が、溶媒中で反応し、または溶媒から沈澱もしくは結晶化する、その溶媒と共に複合体を形成することができることが明らかであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、本発明の範囲内である。

本発明の化合物の医薬上許容される溶媒和物は、その水和物を包含する。
また、本発明の化合物の範囲内には、その多形が包含される。
本発明の化合物は、１以上の互変形態で存在しうる。全ての互変体およびその混合物が本発明の範囲内に包含される。

本発明は、また、本発明の化合物の全ての適当な同位体バリエーションを包含する。本発明の化合物の同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が同じ原子数を有するが、通常天然において見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換わっているものとして定義される。本発明の化合物中に組み込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、各々、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌを包含する。ある特定の本発明の同位体バリエーション、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、その調製の容易さ、および検出能から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち^２Ｈのような同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または投与必要量の減少に起因するある種の治療上の利点を提供することができ、そのため、ある環境において好ましい。本発明の化合物の同位体バリエーションは、一般に、従来法によって、例えば、実例のある方法によって、または適当な試薬の適当な同位体バリエーションを用いて下記の実施例に記載する製法によって、調製することができる。

さらなる態様によると、本発明は、式（ＩＩ）：

で示される化合物と適当な溶媒中におけるアンモニア溶液の反応を特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。

一の具体例において、溶媒はメタノールである。さらなる具体例において、メタノール中におけるアンモニアの溶液は、例えば、７Ｎまたは１１．２Ｍ溶液の濃度である。

別の具体例において、反応は室温で行われる。

上記で論じたように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患および状態の治療に有用でありうる。

したがって、さらなる態様によると、本発明は、医薬、好ましくはヒト用医薬として有用な本発明の化合物を提供する。

さらなる態様によると、本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

理論に捕らわれることは望ましくないが、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患または状態は、下記のリストから選択される。下記に列挙した疾患名の後ろの括弧内の数字は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）における分類コードを示す。

ｉ）抑鬱および気分障害（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを包含する）；抑鬱性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００．４）、不特定の抑鬱性障害（３１１）を包含する）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０）を包含する）；他の気分障害（鬱病性特徴、大鬱病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する一般的病状に起因する気分障害（２９３．８３）を包含する）；物質誘導性気分障害（鬱病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを包含する）；および不特定の気分障害（２９６．９０）。

ｉｉ）統合失調症（サブタイプ妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能（undifferentiated）型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）を包含する）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（サブタイプ双極型および抑鬱型を包含する）；妄想障害（２９７．１）（サブタイプ恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型を包含する）；短期精神障害（２９８．８）；感応性精神障害（２９７．３）；一般的病状に起因する精神障害（妄想を伴うサブタイプおよび幻覚を伴うサブタイプを包含する）；物質誘導性精神障害（妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）サブタイプを包含する）；および不特定の精神障害（２９８．９）。

ｉｉｉ）パニック発作を包含する不安障害；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）を包含するパニック障害；広場恐怖症；パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症（３００．２２）；特定恐症（３００．２９、以前の単一恐怖症）（動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを包含する）；社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）；強迫障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的病状に起因する不安障害（２９３．８４）；物質誘導性不安障害；分離不安障害（３０９．２１）；不安を伴う適応障害（３０９．２４）および不特定の不安障害（３００．００）。

ｉｖ）物質使用障害（例えば、物質依存、物質渇望および物質濫用）を包含する物質関連障害；物質誘導性障害（例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック））；アルコール関連障害（例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール濫用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および不特定のアルコール関連障害（２９１．９））；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン濫用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および不特定のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および不特定のカフェイン関連障害（２９２．９））；大麻関連障害（例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻濫用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神障害、大麻誘導性不安障害および不特定の大麻関連障害（２９２．９）を包含する）；コカイン関連障害（例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン濫用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および不特定コカイン関連障害（２９２．９））；幻覚剤関連障害（例えば、幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤濫用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および不特定の幻覚剤関連障害（２９２．９））；吸入剤関連障害（例えば、吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤濫用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および不特定吸入剤関連障害（２９２．９））；ニコチン関連障害（例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９））；オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド濫用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および不特定オピオイド関連障害（２９２．９））；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例えば、、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン濫用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および不特定のフェンシクリジン関連障害（２９２．９））；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（例えば、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤濫用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および不特定の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９））；多物質関連障害（例えば、多物質依存（３０４．８０））；および他の（または未知の）物質関連障害（例えば、アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素）。

ｖ）統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害（例えば、アルツハイマー病）に関連した他の精神障害および精神異常などの他の疾患における認識障害の治療を包含する認識の強化。

ｖｉ）睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害を包含する睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および不特定の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および不特定の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的病状に起因する睡眠障害、特に、神経学的障害、ニューロパシー痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連した睡眠障害；および物質誘導性睡眠障害（不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型のサブタイプを包含する）；睡眠時無呼吸および時差ぼけ。

ｖｉｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（制限型および過食／瀉下型サブタイプを包含する）；神経性食欲昂進症（３０７．５１）（瀉下型および非瀉下型サブタイプを包含する）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害および不特定の摂食障害（３０７．５０）。

ｖｉｉｉ）自閉障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および不特定の広汎性障害（２９９．８０、不定型自閉症を包含する）を包含する自閉症領域の障害。

ｉｘ）注意欠陥／多動性障害（混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および不特定の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを包含する）；多動障害；破壊的行動障害、例えば、行為障害（幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）を包含する）、反抗的行動障害（３１３．８１）および不特定の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害。

ｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調症的人格障害（３０１．２０）、統合失調症型人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および不特定の人格障害（３０１．９）サブタイプを包含する人格障害。

ｘｉ）性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；不特定の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦愛好症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および不特定の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および不特定の性的障害（３０２．９）を包含する性的機能不全。

ｘｉｉ）間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛癖（３１２．３９）、不特定の衝動調節障害（３１２．３）、過食症、衝動買い、強迫的性行動および強迫的貯蔵を包含する衝動調節障害。

別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、鬱病または気分障害である。
別の具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、物質関連障害である。
さらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、双極性障害（双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害（すなわち、軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および不特定の双極性障害（２９６．８０））を包含する）である。

またさらなる具体例において、電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介されうる疾患および状態は、ニコチン関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および不特定のニコチン関連障害（２９２．９）である。

１の具体例において、本発明の化合物は、鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸痛；捻挫および緊張；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および線維筋痛に関連した疼痛；偏頭痛に関連した疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連した疼痛；リウマチ熱；機能的腸障害、例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に関連した疼痛；心筋虚血に関連した疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療において有用でありうる。

本発明の化合物は、ニューロパシー痛の治療において有用でありうる。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン傷害に続いて発症し、その結果生じる疼痛は何ヶ月または何年もの間、元々の傷害が治癒した後であっても持続しうる。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的には、それらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。ニューロパシー痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒または慢性炎症状態に起因する疼痛を包含する。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛抑制はめったに達成されない。ニューロパシー痛の徴候は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自発的な撃つような痛みおよび刺すような痛み、または進行中の焼けているような痛みとして描写される。さらに、「しびれ（pins and needles）」のような普通は痛みのない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚不全）、触感に対する感受性増加（知覚過敏症）、無害の刺激後の痛みのある感覚（動的、静的または温度による異疼痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温度、冷気、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的知覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚不全）がある。

本発明の化合物は、また、炎症障害の緩和、例えば、皮膚の状態（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、咳、呼吸障害症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；炎症性成分を伴う他の症状、例えば、偏頭痛、多発性硬化症、心筋虚血の治療において有用でありうる。

本発明の化合物は、また、抗痙攣剤での治療および／または予防が可能な障害、例えば、外傷後癲癇を包含する癲癇、強迫障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠およびナルコレプシーを包含する）、チック（例えば、ジル・ドラ・トゥレット症候群）、運動失調、筋肉固縮（痙性）、および顎関節機能不全の治療および／または予防において有用でありうる。

本発明の化合物は、また、膀胱炎症後の膀胱反射過敏の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、認知症、特に神経変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏症、パーキンソン防およびクロイツフェルト・ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）などの神経変性疾患および神経変性の治療において有用でありうる。該化合物は、また、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎症の治療に有用でありうる。

本発明の化合物は、また、神経保護に有用であり、また、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄傷害などの後の神経変性の治療において有用でありうる。

本発明の化合物は、また、耳鳴りの治療において有であり、また、局所麻酔薬として有用でありうる。

本発明の化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用されうる。本発明は、かくして、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、さらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。

本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な第２の薬剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物を単独使用した場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。当然のことながら、治療における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質ならびに患者の年齢および状態によって変化し、結局、担当の内科医または獣医師の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓薬、例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲンアンタゴニスト、血栓溶解薬、例えば、組織プラミノーゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ、非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリンなどと組み合わせて使用してもよい。

上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供され、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを含んでなるこのような医薬処方は、本発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、いずれかの都合のよい経路によって、別々または組み合わせた医薬処方において連続的または同時に投与すればよい。
連続投与の場合、本発明の化合物または第２の治療剤のいずれかを最初に投与すればよい。同時投与の場合、該組み合わせは、同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかにおいて投与すればよい。

同一処方において組み合わせる場合、当然のことながら、２つの化合物は安定であり、かつ、互いに、および処方中の他の成分と適合性でなければならない。別々に処方する場合、それらは、いずれかの好都合な処方において、好都合には、当該分野においてかかる化合物のために知られているような方法で提供すればよい。

本発明の化合物は、下記の薬剤との組み合わせにおいて、精神障害の治療または予防のために使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作用薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱剤；ｉｖ）不安緩下剤；およびｖ）認知強化剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。

本発明の化合物は、鬱病および気分障害の治療または予防のために抗鬱剤と組み合わせて使用されうる。
本発明の化合物は、双極性疾患の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）気分安定化剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱剤。
本発明の化合物は、不安障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）不安緩下剤；およびｉｉ）抗鬱剤。

本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善するため、およびニコチン渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリンの舌下処方およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善するため、およびアルコール渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカムプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン。

本発明の化合物は、アヘン剤離脱を改善するため、およびアヘン剤渇望を減少するために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性抗高血圧剤、例えば、ロフェキシジン。

本発明の化合物は、睡眠障害の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、およびインジプロン；ｉｉｉ）バルビツール剤、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、およびフェノバルビタール；ｉｖ）抗鬱剤；ｖ）他の鎮静−睡眠薬、例えば、抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。

本発明の化合物は、食欲不振の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前用の薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロン。
本発明の化合物は、病的飢餓の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗鬱剤；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐剤、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定化剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前用の薬。

本発明の化合物は、自閉症の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）不安緩下剤；およびｉｖ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン。
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）刺激剤、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン処方およびペモリン；およびｉｉ）非刺激剤、例えば、ノルエピネフリン再取込阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレノセプターアゴニスト（例えば、クロニジン）、抗鬱剤、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）。

本発明の化合物は、人格障害の治療のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱剤；ｉｉｉ）気分安定化剤；およびｉｖ）不安緩下剤。
本発明の化合物は、男性性的機能不全の治療または予防のために下記の薬剤と組み合わせて使用されうる。ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルヒネおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレノセプターアンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取込阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン；およびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン。

本発明の化合物は、女性性的機能不全の治療または予防のために、男性性的機能不全治療または予防のために明記したのと同じ薬剤と、さらに、エストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて使用されうる。

抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドンおよびアミスルプリド）を包含する。
抗鬱剤は、セロトニン再取込阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取込阻害剤（例えば、ベンラファキシン、ジュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取込阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環式抗鬱剤（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキシアジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；およびその他の薬剤（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を包含する。

気分安定化剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロン酸／ジバルプロエックス、カルバムアゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、およびチアガビンを包含する。
不安緩下剤は、ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを包含する。

当然のことながら、本発明では、「治療」なる語は、予防、再発予防および症状（軽度、中程度または重篤のいずれも）の抑制または緩和ならびに確立された病状の治療にまで及ぶ。
本発明の化合物は、そのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、活性成分を医薬処方として提供する。

さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物を１以上の医薬上許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と共に含んでなる医薬組成物を提供する。担体、希釈剤および／または賦形剤は、該組成物の他の成分と適合性であって、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容」されなければならない。
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた従来の方法にしたがって、本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることによって調製された従来の投与形において投与されうる。これらの方法は、成分を適宜、混合、造粒および圧縮または溶解して所望の製剤にすることを含みうる。

本発明の医薬組成物は、いずれかの経路による投与用に処方されていてもよく、ヒトを包含する哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適応した形態のものを包含する。
該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。

本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を補助するための溶剤および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％までを形成する。

経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、従来のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。

座剤は、従来の座剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密封し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。

該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、例えば、５〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる場合、投与量は、投与経路および頻度にもよるが、１０〜３０００ｍｇ／日であってもよい。経口投与の場合、典型的な投与量は、５０〜１５００ｍｇ／日、例えば、１２０〜８００ｍｇ／日でありうる。

当業者には、本発明の化合物の最適量および個々の投与の間隔が治療されている病態の性質および程度、投与形態、経路および部位、および治療されている特定の哺乳動物によって決定され、かかる最適条件が従来の技術によって決定できることが理解されよう。また、最適な治療方針、すなわち、所定の日数の間に１日に与えられる本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の通常の方針を用いて当業者が確定できることは、当業者に明らかであろう。
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。

本発明が下記のさらなる態様を包含することは明らかである。第一の態様に関して記載される具体例は、同様に、これらのさらなる態様に適用される。上記の疾患および状態は、適宜、これらのさらなる態様に及ぶ。
ｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防において有用な本発明の化合物。
ｉｉ）有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態の治療または予防方法。
ｉｉｉ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための医薬の製造における本発明の化合物の使用。
ｉｖ）電位依存性ナトリウムチャネルの変調によって媒介される疾患または状態を治療または予防するための本発明の化合物の使用。

本発明は、下記の実施例によって説明される。
下記の方法において、典型的には、各出発物質の後ろに数字による記載例または実施例への言及が提供される。これは単に、当該分野の化学者を手助けするために提供されるにすぎない。出発材料は、必ずしも、記載のバッチから調製されなくてもよい。

「類似の」方法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる方法は、少しの変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。

以下に記載する実施例に記載の化合物は、全て、第一工程として、立体化学的に純粋なメチル ５−オキソ−Ｌ−プロリナートまたはエチル ５−オキソ−Ｄ−プロリナート、例えば、９９％ｅｅから調製された。記載例および実施例の化合物の立体化学は、５−オキソ−プロリナートの純粋な配置がその後に続く反応条件を通して維持されると仮定して決定された。

下記に示すように、２位の立体中心の絶対配置は、５位の絶対配置に対して該立体中心の相対的立体化学を決定することによって、ＮＯＥ ^１Ｈ ＮＭＲ実験に基づいて決定された。

化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化学命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｔｏｒｏｎｔｏ， Ｏｎｔａｒｉｏ， Ｍ５Ｈ２Ｌ３， Ｃａｎａｄａ）を用いて命名される。

プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置において３００、４００、５００または６００ＭＨｚにて、またはＢｒｕｋｅｒ装置において３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚにて記録される。化学シフトは、内部標準として残留溶媒ラインを用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分離パターンは、ｓ シングレット；ｄ ダブレット；ｔ トリプレット；ｑ カルテット；ｍ マルチプレット；ｂ 幅広として示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録した。１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。
Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：ｘ分によって示されるＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置にて、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ（５０ｘ２．０ｍｍ）カラム（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜９５％［アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ］を８分、流量＝１ｍｌ／分、検出波長２２０ｎｍ）を用いて実施された。

質量スペクトル（ＭＳ）は、典型的には、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作する４ ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ１１００質量分析計において、またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと一体となったＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作するＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計において行われる。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ］および９５％［ＣＨ_３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分）。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行う（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ_３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ_３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ_３］および９５％［ＣＨ_３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分）。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。

旋光度は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３６０デジタル偏光計（λ＝５８９ｎｍ，Ｔ＝２０℃，ＭｅＯＨ中 ｃ＝１）において測定された。

フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、典型的に、シリカゲル２３０−４００メッシュ（供給元Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ）において、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、もしくはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上で行われる。
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジで用いられる溶出液は、メタノール、次いで、メタノール中における２Ｎアンモニア溶液である。

製法のいくつかにおいて、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ）システムを用いる精製が行われた。これらの装置の全ては、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジと共に使用される。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎによって供給されるシリカ固相抽出カラムである。

使用された温度、濃度および装置などの種々の因子にしたがって、スペクトルおよび回折データが非常にわずかに変化することは理解されよう。当業者は、ＸＲＰＤピーク位置が試料の高さの違いによって影響されることを理解するであろう。本明細書に示されたピーク位置は、かくして、＋／−０．１５度２−シータの偏差を有する。

Ｘ線粉末回折
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、Ｓｏｌ−Ｘ検出器を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５００５にて行った。取得条件は、照射：Ｃｕ Ｋα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：５０ｍＡ、出発角度：２．０°２θ、終止角度：４５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップ毎の時間：１秒であった。試料は、ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにおいて調製された。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
測定される吸熱ピークが、使用される機械、加熱速度、較正基準、湿度および使用される試料の純度を包含する多くの因子に依存することは、理解されるものである。
実験において報告される融点は、ＤＳＣ分析の間に記録された吸熱ピークの開始に基づいて概算される。

下記の表には、使用される略語を挙げる。
ＢＯＣ_２Ｏ ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＴＢＥ メチル−ｔ−ブチルエーテル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル
ＭｅＯＨ メチルアルコール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド

記載例１：（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ１）

市販のメチル ５−オキソ−Ｌ−プロリナート（２０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１９．６ｍｌ，１４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１７．２ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＢＯＣ_２Ｏ（６１ｇ，２８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた赤色混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜４：６）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（ヘキサン／ジエチルエーテル １：１中でトリチュレーション後）（３２．４ｇ，９６％）。Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）：０．２１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）

記載例２：（２Ｓ）―２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸メチル（Ｄ２）

ヘキサン中におけるｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（０．８８ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中における市販の１−ブロモ−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（３９０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液中に窒素雰囲気下、−７８℃で滴下した。得られた懸濁液を−７８℃で４０分間攪拌し、次いで、予め−７８℃に冷却した（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（Ｄ１，３００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．４ｍｌ）中溶液に滴下した。該混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、−４０℃１時間攪拌し、次いで、−４０℃にて、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、それを、シクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ，３２％）。Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝８：２）：０．３０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），５．２０（ｂｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）

記載例３：（２Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル

（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸メチル（Ｄ２，３２３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃にて、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を滴下した。得られた薄ピンク色の溶液を１時間かけて室温に温め、次いで、減圧下で蒸発させて、標題化合物を緑色を帯びた油状物として得（Ｄ７，２９１ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，９１％）、それをさらに精製することなく次工程に用いてもよい。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：３．６９分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１０［ＭＨ^＋］，Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３の理論値３０９。

記載例４：メチル （５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ４）
記載例５：メチル （５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ５）

（２Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ３，１３．７ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中溶液にＰｔＯ_２（２４０ｍｇ）を加え、該混合物を水素雰囲気下（２ａｔｍ）で６時間攪拌した。次いで、触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去して赤色油状物を得、それを酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。得られた粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
Ｄ４，４．１５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，Ｙ＝４１％。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１２［ＭＨ^＋］。Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の理論値３１１。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：３．８０分。Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．１８。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｄｄ，１Ｈ）；４．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．７１−３．７９（ｍ，３Ｈ）；２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２のプロトンおよびＣ５のプロトン間のＮＯＥが観察できた。
Ｄ５，０．６ｇ，１．９ｍｍｏｌ，Ｙ＝６％。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１２［ＭＨ^＋］。Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３の理論値３１１；Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：３．７３分。Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．３２。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．２９（ｄ，２Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，２Ｈ）；４．９７−５．０７（ｍ，２Ｈ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．７１−３．７５（ｍ，３Ｈ）；２．２９−２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２のプロトンおよびＣ５のプロトン間のＮＯＥは観察されなかった。

記載例６：（５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ６）
記載例７：（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７）

メチル （５Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ４，１２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍｌ）中溶液に、水（１．１ｍｌ）中に溶解したＬｉＯＨ一水和物（２６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メタノール（１．１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌し、次いで、−１８℃で一晩放置した。次いで、温度を３８℃で維持しながら有機溶媒を減圧下で蒸発させ、酸性中間体（Ｄ６，Ｒｔ（ＨＰＬＣ）＝３．６３分、ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９８［ＭＨ^＋］、Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３の理論値２９７）を含有する水性残渣を、ＴＨＦ（１．１ｍｌ）中に溶解したＢＯＣ_２Ｏ（１６８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、塩基性水溶液を０℃にて、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝３に酸性化し、該酸性水溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて固体を得、それをｎ−ヘキサン（３ｘ６ｍｌ）中でトリチュレートして、標題化合物を白色粉末として得た（Ｄ７，１３７ｍｇ，２工程で９０％）。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：５．８１分；Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．３４；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｎａ^＋］Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の理論値３９７；ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ−Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の理論値３９７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｂｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｂｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｍ，１Ｈ），２．５８（ｂｍ，１Ｈ），２．３１（ｂｍ，１Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）

記載例８：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８）

（５Ｒ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ７，１．４４ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍｌ，７．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＢＴＵ（１．２３ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を加え、２０分後、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．１５ｍｌ，５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍｌ）で処理し、さらに３０分間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相をブライン／氷で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、無色油状物を得た。該粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜５：５）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．２５ｇ，８７％）。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：５．５１分；Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２９。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｎａ^＋］；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の理論値３９６。

記載例９：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）

（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ８，１．２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％ｗｔ（２１０ｍｇ）を加え、該混合物を水素下（１ａｔｍ）で６時間攪拌した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を白色固体として得た（８７０ｍｇ，９４％）。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：３．６１分；Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．１８；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｎａ^＋］。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の理論値３０６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ：９．１５（ｂｓ，１Ｈ）；７．４０（ｂｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，２Ｈ）；４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．０５−４．２８（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．２４（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．００−１．４５（ｍ，９Ｈ）

記載例１０：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０）

１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（３０μｌ，０．２２０ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９，４５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによって反応終了が示された後、酢酸エチルおよび水を加えた。次いで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５１ｍｇ，８５％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．５６分；Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．２８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．２４−７．０６（ｍ，５Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；５．４５−５．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．７３−４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．５３−４．４５（ｍ，１Ｈ）；２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．０９−１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．２８−１．１３（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）

記載例１１：（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１１）

標題化合物は、記載例６において上記したのと類似の方法にしたがって、メチル （５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ５，６００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）から出発して合成された。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６６分；ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：２９６［Ｍ−Ｈ］；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ＋Ｈ］，Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３の理論値２９７。

記載例１２：（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１２）

標題化合物は、記載例７において上記したのと類似の方法にしたがって、（（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１１）から出発して合成された（６９５ｍｇ，２工程で９０％）。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いてもよい。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：５．７２分；ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ−Ｈ］；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｎａ^＋］，Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の理論値３９７，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１２．７０−１２．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）；６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．０８および５．０６（ｓ，ｓ，２Ｈ）；４．９６−４．９１および４．８６−４．８１（ｍ，ｍ，１Ｈ）；４．４４−４．４０および４．３９−４．３４（ｍ，ｍ，１Ｈ）；２．３６−２．１３（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．３３および１．０９（ｓ，ｓ，９Ｈ）

記載例１３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３）

標題化合物は、記載例８において上記したのと類似の方法にしたがって、（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリン（Ｄ１２，６９０ｍｇ，粗生成物）から出発して合成された（６００ｍｇ，８７％）。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：５．２３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｎａ^＋］，Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の理論値３９６。

記載例１４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４）

標題化合物は、記載例９において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１３，５５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）から出発して合成された（４００ｍｇ，９４％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．１４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｎａ^＋］，Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の理論値３０６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．９０−６．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．７１−６．６４（ｍ，２Ｈ）；４．９０および４．８０（ｄ，ｄ，１Ｈ）；４．３２および４．２５（ｄ，ｄ，１Ｈ）；２．３７−２．０２（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．６１−１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．３２および１．０９（ｓ，ｓ，９Ｈ）

記載例１５：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５）

１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（３０μｌ，０．２４４ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１４，５０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３〜６：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（６５ｍｇ，９７％）。Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．１９；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｎａ^＋］，Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の理論値４１４；Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：５．２８分；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．７９（ｍ，３Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９１および４．８１（ｄ，ｄ，１Ｈ），４．２９および４．２４（ｄ，ｄ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２８および１．０３（ｓ，ｓ，９Ｈ）

記載例１６：（２Ｒ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ１６）

標題化合物は、記載例１において上記したのと類似の方法にしたがって、市販のエチル ５−オキソ−Ｄ−プロリナート（１２ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）から出発して合成された（１４ｇ，７１％）。Ｒ_ｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）：０．２５；Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）３．９４分；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：４．６１（ｄｄ，１Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ）；２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ）；２．４４−２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）

記載例１７：（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸エチル（Ｄ１７）

標題化合物は、記載例２において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｒ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（Ｄ１６，１０．５ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェニルフェニルメチルエーテル（１３．３４ｇ，４３ｍｍｏｌ）から出発して合成された（２．９ｇ，１６％）。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：６．３７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４６４ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］，Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ６の理論値４４１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，２Ｈ）；７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；５．１８（ｂｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．２９−４．４（ｂｍ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，２Ｈ）；２．９４−３．１６（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．２８（ｔ，３Ｈ）

記載例１８：（２Ｒ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（Ｄ１８）

標題化合物は、記載例３において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−オキソ−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝ペンタン酸エチル（Ｄ１７，２．９ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）から出発して合成された。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いてもよい。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：３．８０分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）３２４ｍ／ｚ：［ＭＨ^＋］，Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ３の理論値３２３。

記載例１９：エチル （５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリナート（Ｄ１９）

標題化合物は、記載例４において上記したのと類似の方法にしたがって、記載例１８から得られた粗生成物を用いて合成された（１．８４ｇ，２工程で８６％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：４．０３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）３２６ｍ／ｚ：［ＭＨ^＋］，Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３の理論値３２５；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．３０−７．４７（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）

記載例２０：（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ２０）

標題化合物は、記載例６において上記したのと類似の方法にしたがって、エチル （５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリナート（Ｄ１９，３４０ｍｇ，１．０４５ｍｍｏｌ）から出発して合成された。Ｒ^ｔ（ＨＰＬＣ）：３．６２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）２９８ｍ／ｚ：［ＭＨ^＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３の理論値２９７。

記載例２１：（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ２１）

標題化合物は、記載例７において上記したのと類似の方法にしたがって、（５Ｓ）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ２０）から出発して合成された（２工程で４４０ｍｇ，定量的）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：５．７７分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４２０ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］，Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５の理論値３９７；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；６．６５−６．７８（ｍ，７Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．６０−４．８４（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．０５−１．３９（ｍ，９Ｈ）

記載例２２：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標題化合物は、記載例８において上記したのと類似の方法にしたがって、（５Ｓ）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−Ｄ−プロリン（Ｄ２１，４４０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）から出発して合成された（２５０ｍｇ，５６％）。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：５．５２分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４１９ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］，Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４の理論値３９６。

記載例２３：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル

標題化合物は、記載例９において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２２，１７５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）から出発して合成された（１３５ｍｇ，定量的）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）：３．６３分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｎａ^＋］。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の理論値３０６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｂｓ，１Ｈ）；７．４０（ｂｍ，２Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，２Ｈ）；４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．０５−４．２８（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．２４（ｍ，１Ｈ）；１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．００−１．４５（ｍ，９Ｈ）

記載例２４：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２４）

標題化合物は、記載例１０において上記したのと類似の方法にしたがって、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２３，１３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１６６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）から出発して合成された（１４５ｍｇ，７９％）。Ｒｔ（ＨＰＬＣ）５．５５；ＭＳ：（ＥＳ／＋）４３７ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ^＋］，Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４の理論値４１４。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．４８−７．６３（ｍ，３Ｈ）；４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．１８−４．２９（ｍ，２Ｈ）；６．９０−７．０６（ｍ，３Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．５６−４．８２（ｍ，１Ｈ）；４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．２６（ｍ，１Ｈ）；１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．６０−１．９５（ｍ，２Ｈ）；．９８−１．４２（ｍ，９Ｈ）

記載例２５：１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゼン（Ｄ２５）

方法１：
アセトン（７３２２ｍＬ）中に溶解した４−ブロモフェノール（５０２．０８ｇ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５７０ｇ）を加え、次いで、臭化ベンジル（５２３ｇ）を加えた。該混合物を２時間熱還流した。次いで、反応混合物を２５℃で冷却し、濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１０４６ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を１０００ｍＬに濃縮し、ＭＴＢＥ（４１８４ｍＬ）を加えた。該混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１４６４ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮乾固させた。ＴＨＦ（１３００ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（９０２．１ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）

Ｄ２５は、また、下記のようにして得られた。
方法２：
４−ブロモフェノール（１９．２２ｇ，１１１ｍｍｏｌ）、臭化オルトフルオロベンジル（２０ｇ，１０５．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．９ｇ，１５８．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２８０ｍｌ）中攪拌混合物を６時間熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をＴＢＭＥ（４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空下で濃縮して、最終容量約４０ｍｌとした。得られた溶液をＴＢＭＥ（１６０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮して油状物を得、それをゆっくりと凝固させて、標題化合物を得た（２８．９ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３−ｄ）δ（ｐｐｍ）：５．１０（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）

記載例２６：（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ２６）

方法１：
マグネシウム金属（９０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、ヨウ素（０．３ｇ）を加えた。該混合物を内温６４＋／−２℃に加熱した。１−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２−フルオロベンゼン（Ｄ２５）（６９３ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液を２回に分けて加えた。最初に４５ｍＬを加えた。次に、残りの溶液（１４５５ｍＬ）を滴下した。添加後、反応物を１時間熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。該反応混合物を次いで、−６０℃に冷却した市販の（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３００ｇ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、内温を−６０℃以下に維持しながらゆっくりと加えた。添加を２時間で完了した。添加後、反応混合物をさらに１５分間攪拌した。次いで、温度を−６０℃以下に維持しながら、イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）を滴下した。塩化アンモニウム飽和水溶液／塩化ナトリウム飽和水溶液の混合物（２／１；９００ｍＬ）を、温度を−５０℃以下に維持しながら加えた。水（６００ｍＬ）を加えて黄色沈澱を溶解させた。有機相を分離し、１３％ＮａＣｌ水溶液（６００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮乾固させた。次いで、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）を加え、該溶液を減圧下で蒸発させて水を除去した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９０：１０〜８：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２８７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，２Ｈ）；７．５７（ｔｄ，１Ｈ）；７．４４（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）

Ｄ２６は、また、下記のようにして得られた。
方法２：
マグネシウムくず（１２．７９ｇ，５３３ｍｏｌ）、微量のヨウ素および１，２−ジブロモエタンのＴＨＦ（８６ｍｌ）中混合物に、７０−７５℃にて、（４−ブロモフェニル（２−フルオロフェニル）メチルエーテル）（Ｄ２５，１００ｇ，３５５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１６．２５ｍｌ）中溶液を約２時間かけて加えた。該混合物を７０〜７５℃でさらに２時間加熱し、次いで、室温に冷却して、グリニャール試薬の溶液を得た。（２Ｓ）−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（４３．２５ｇ，１７７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１６．２５ｍｌ）中溶液を−６０℃に冷却し、グリニャール試薬の溶液を１時間かけて加え、次いで、該混合物を−６０℃で３時間攪拌した。イソプロパノール（４３．２５ｍｌ）を滴下し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液（８６．５ｍｌ）およびブライン（４３．２５ｍｌ）を滴下し、次いで、該混合物を室温に温めた。水（１７３ｍｌ）および５０％酢酸（５０ｍｌ）（ｐＨ６−７まで）を加え、次いで、酢酸エチル（１２９．７ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１２９．７ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（２１６．２ｍｌ）と一緒に攪拌し、次いで、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。得られた固体に、イソプロパノール（４３２．５ｍｌ）を加え、該混合物を４５℃で１５分間攪拌し、次いで、５〜１０℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて標題化合物を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；２．２８（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｂ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；７．１１（ｔ，１Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，２Ｈ）

記載例２７：（２Ｓ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ２７）

方法１：
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ２６）（２４３ｇ）の乾燥ＤＣＭ（２４３０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（４６１ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温に温め、３時間攪拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを真空下で除去し、得られた暗色油状物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２１５ｍＬ）でストリッピングし、高真空下で一晩放置した。標題化合物が赤色油状物として得られ（３９２ｇ）、さらに精製することなく次工程に用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｔｄ，１Ｈ）；７．４６（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）

Ｄ２７は、また、下記のようにして得られた。
方法２：
（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−５−オキソペンタン酸メチル（Ｄ２６，４６ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３７ｍｌ）中溶液を０〜５℃にて、トリフルオロ酢酸（８７．４ｍｌ）で滴下処理し、次いで、室温に温め、３時間攪拌した。該溶液を０〜５℃に冷却し、最終ｐＨが約７になるまで水酸化ナトリウム溶液を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（１３ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、標題化合物を固体として得た（３３．３ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．８９（ｄｄ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｔ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）

記載例２８：メチル （５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ２８）

方法１：
水素化反応器中、（２Ｓ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ２７）（３９２ｇ）をＥｔＯＡｃ（３１６０ｍＬ）中に溶解した。炭素上の５％白金（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄコード４４３７９，水分約５０％，１５．８ｇ）を加え、圧力２ａｔｍになるまで反応器を水素ガスで満たし、該反応混合物を約１．５時間攪拌した。反応器を脱圧し、使用した触媒をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ，次いでさらに２００ｍＬ）で洗浄した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（６００ｍＬ）を濾液に加え、次いで、１３％ｗ／ｗＮａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた（ｐＨ＝９まで，１０００ｍＬ）。該混合物を１０分間攪拌し、次いで、相を分離させた。水相を除去し、次いで、有機層をブライン（６００ｍＬ）で１回洗浄した。得られた溶液を濃縮乾固させ、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３３ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄｔ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；２．９７（ｂｓ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｍ，１Ｈ）

Ｄ２８は、また、下記のようにして得られた。
方法２：
（２Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ２７，３４ｇ，１０３．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２７２ｍｌ）中溶液をオートクレーブ中に入れ、トリフルオロ酢酸（７．２ｍｌ）で処理した。炭素上の５％白金触媒（１．７ｇ）を酢酸エチル（６８ｍｌ）とのスラリーとして移し、反応物を５０ｐｓｉ水素圧下、室温で５時間攪拌した。該混合物をＨｙｆｌｏで濾過し、酢酸エチル（２７２ｍｌ）で洗浄し、次いで、濾液を炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮し、残渣を乾燥させて、標題化合物を粗油状物として得た（ある程度のアンチ異性体も含有する）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３−ｄ）：δ（ｐｐｍ）：１．７（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，４Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．５（ｔ，１Ｈ）

実施例
実施例１：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｅ１）

方法１：
メチル （５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリナート（Ｄ２８，３２．５ｇ，９８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６５ｍｌ）中溶液を０〜１０℃に冷却した。アンモニアのメタノール中溶液（約１１．２Ｍ）を１１時間かけて４回に分けて加え（１７５．４ｍｌ、４３．８ｍｌ、４３．８ｍｌ、４３．８ｍｌ）、次いで、反応物を１５〜２０℃で２２時間攪拌した。アンモニアおよびメタノールを真空下で除去し、次いで、トルエン（６５ｍｌ）を加え、混合物を６０〜６５℃に加熱して溶液を得、次いで、それを真空下で濃縮し、残渣を６０℃で乾燥させた。トルエン（１３０ｍｌ）およびメタノール（０．３２ｍｌ）を残渣に加え、混合物を７０〜７５℃に加熱した。次いで、得られた溶液を１５〜２０℃に冷却し、１時間攪拌した。固体を濾過し、トルエンで洗浄し、４５〜５０℃で乾燥させて標題化合物を固体として得た（２１．８ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）

Ｅ１は、また、下記のようにして調製された。
方法２：
メチル （５Ｒ）−５−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−Ｌ−プロリナート（Ｄ２８）（１２７ｇ）をＭｅＯＨ（１０１６ｍＬ）中における７Ｎ ＮＨ_３溶液中に溶解し、該混合物を室温で２４時間攪拌した。さらにＭｅＯＨ（６３ｍＬ）中における７Ｎ ＮＨ_３溶液を加え、該混合物をさらに１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（６３５ｍＬ）を加えた。該溶液を蒸発乾固させ、得られた白色固体を高真空下で週末にかけて放置した。白色固体をＭＴＢＥ／トルエン １：１混合物（２５４ｍＬ）中、２０℃で懸濁し、１時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をＭＴＢＥ（２５４ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空下、４０℃で一晩乾燥させて、生成物を得た（１２２．４ｇ）。該生成物をＭＴＢＥ／トルエン１：１混合物（２４５ｍＬ）中に再懸濁し、室温で１時間攪拌した。該混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（２４５ｍＬ）で洗浄した。得られた白色固体を真空下、４０℃で一晩乾燥させて、標題化合物を得た（１０９ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｔｄ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｂｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；３．５５（ｄｄ，１Ｈ）；３．２４（ｂｓ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；２．００（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｍ，１Ｈ）

実施例２：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ２）

方法１：
酢酸エチル（０．９ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の混合物中における（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１０，５１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（２８μｌ，２．５当量）を０℃で加えた。該混合物を１．５時間振盪させ、室温にゆっくりと温めた。溶媒を蒸発後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４２ｍｇ，定量的）。キラルＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ １０μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール；勾配：無勾配３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：２２分；保持時間：１２．０分。［α］_Ｄ＝３０．５° ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１５［ＭＨ^＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２の理論値３１４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）

実施例２は、また、下記のようにして調製された。
方法２：
（（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド）（Ｅ１，１０９ｇ）をＤＣＭ（６５４ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（６５４ｍＬ）を室温で加えた。Ｅｔ_２Ｏ中における１Ｎ ＨＣｌ（３８０．４ｍＬ）を室温で滴下した。該懸濁液を０℃に冷却し、該温度で１時間攪拌した。固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ３２７ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０°で一晩乾燥させて、標題化合物の形態１の結晶を得た（１２１．２４ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）；８．１０（ｂｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｔｄ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．４３（ｑｄ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．６１（ｄｄ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．０２（ｍ，１Ｈ）

方法３：
（（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド）（Ｅ１，１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、炭（１ｇ）と一緒に攪拌し、次いで、濾過し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で洗浄した。残渣を真空下で濃縮し、約２０ｍｌのＤＣＭを除去した。エーテル（６０ｍｌ）を加え、次いで、ＨＣｌのエーテル中溶液（０．８４Ｎ，４０ｍｌ）を加え、次いで、該混合物を２０〜２５℃で３０分間攪拌した後、０〜５℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、室温で乾燥させて、標題化合物の形態１の結晶を得た（１０．２５ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：２．０４（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；１１．０３（ｂ，１Ｈ）

方法４：
丸底フラスコ中、（（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド）（Ｅ１，１．４ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中溶液を０℃にて、ジエチルエーテル中における１Ｍ ＨＣｌ（１．１当量，４．８９ｍｌ）で処理した。すぐに沈澱が起こり、該混合物を０℃で１時間攪拌した。該混合物を次いで、乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、次いで、Ｇｏｏｃｈフィルター（多孔性４，直径５ｃｍ）で濾過した。ケークをフィルター上で乾燥ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、かくして得られた白色固体を丸底フラスコ中に移し、高真空下、４０℃で２時間乾燥させ、次いで、室温で１８時間乾燥させた。白色固体を標題化合物の形態１の結晶として得た（１．５１ｇ）。

方法５：
（（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド）（Ｅ１，２５ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５０ｍｌ）中に溶解し、炭（２．５ｇ）と一緒に攪拌し、次いで、濾過し、酢酸エチル（１２５ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液に、ＨＣｌのエーテル中溶液（１Ｎ，１０３ｍｌ）を２０〜２５℃で３０分かけて加え、次いで、該混合物を２０〜２５℃で３０分間攪拌し、次いで、０〜５℃に冷却し、２時間攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（２ｘ７０ｍｌ）で洗浄した後、室温で乾燥させて、標題化合物の形態１の結晶を得た（２５．５ｇ）。

実施例２の標題化合物の形態１の独特かつ識別力のあるピークを同定し、下記の表に示す。

融点：２３０℃

実施例３：（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ３）

標題化合物は、実施例２の方法１に記載したのと類似の方法にしたがって、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１５，６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）から合成された（５１ｍｇ，１００％）。Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：３．５４分；キラルＨＰＬＣカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール。勾配：無勾配３０％Ｂ。流速：０．８ｍｌ／分。ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ。分析時間：１５分。保持時間：１０．４分；ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３１５［ＭＨ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２の理論値３１４；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．３７−９．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，１Ｈ）

実施例４：（５Ｓ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ４）
実施例５：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩（Ｅ５）

（２Ｒ，５Ｓ）−２−（アミノカルボニル）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２４，１４５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を滴下した。該混合物をこれらの条件下で１時間攪拌した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物をＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物をジアステレオ異性体混合物として得た（１００ｍｇ，９２％）。
該ジアステレオ異性体は、キラルセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール＝７０／３０；流速：１３ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２２５ｎｍ；分析時間：２５分）を用いて分離された。
分析クロマトグラフィー条件：キラルＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール；勾配：無勾配３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：３０分；Ｒ_ｔ：１４．０２分（Ｅ４）；Ｒ_ｔ：１６．１２分（Ｅ３）
Ｅ４（６９．５ｍｇ）：Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：３．６０分。キラルＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ １０μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール；勾配：無勾配３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：２２分；Ｒ_ｔ：１７．６分。［α］_Ｄ＝＋３０．７°
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．６０−７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄｔ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．４９−４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．１９−４．２８（ｍ，１Ｈ）；２．１７−２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）
Ｅ５（３２ｍｇ）：Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：３．５５分。キラルＨＰＬＣ：カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ５μｍ，２５０ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール；勾配：無勾配３０％Ｂ；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：１５分；Ｒ_ｔ：８．４分。［α］_Ｄ＝＋２４．３°
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．３７−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．６２（ｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｔ，１Ｈ）；２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．０３−２．１８（ｍ，１Ｈ）；１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ）

実施例６：（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドメタンスルホン酸塩（Ｅ６）

ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）を（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（Ｅ１，３００ｍｇ）に加え、これを６０℃で１時間加熱して化合物を溶解させた。次いで、メタンスルホン酸（６５μｌ，１．０５当量）を該溶液に加え、酸を加えたらすぐに溶液が濁った。次いで、これを温度サイクル（０〜４０℃）下に２日間置いた。該化合物を濾過によって、白色固体として単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下４０℃で週末にかけて乾燥させて、標題化合物を得た（３３５ｍｇ）。
融点：１９２℃

生物学的アッセイ
本発明の化合物の電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプＮａＶ１．３を変調する能力は、下記のアッセイによって決定されうる。
細胞生物学
ｈＮａＶ１．３チャネルを発現している安定な細胞系統は、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）トランスフェクション法を用いて、ＣＨＯ細胞をｐＣＩＮ５−ｈＮａｖ１．３ベクターでトランスフェクトすることによって作成された。ｐＣＩＮ５は、ＣＭＶプロモーターの下流でネオマイシン選択性マーカーｃＤＮＡに連結している組み換えｃＤＮＡによって（詳細は、Ｃｈｅｎ ＹＨ，Ｄａｌｅ ＴＪ，Ｒｏｍａｎｏｓ ＭＡ，Ｗｈｉｔａｋｅｒ ＷＲ，Ｘｉｅ ＸＭ，Ｃｌａｒｅ ＪＪ．Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０００ Ｄｅｃ；１２，４２８１−９参照のこと）、全てのネオマイシン耐性細胞を組み換え蛋白を発現するようにする哺乳動物細胞系統の作成のためのビシストロンベクターである（Ｒｅｅｓ Ｓ．，Ｃｏｏｔｅ Ｊ．，Ｓｔａｂｌｅ Ｊ．，Ｇｏｏｄｓｏｎ Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ Ｓ．＆Ｌｅｅ Ｍ．Ｇ．（１９９６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２０，１０２−１１２参照）。細胞を、１０％胎仔ウシ血清、１％Ｌ−グルタミン、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％非必須アミノ酸、２％Ｈ−Ｔサプリメントおよび１％Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＩｓｃｏｖｅ修飾Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養し、空気中５％ＣＯ_２を含有する湿潤環境において３７℃で維持した。細胞を継代および採取のために、Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＴ１７５培養フラスコから遊離させた。

細胞調製
細胞をＴ７５フラスコ中、６０〜９５％密集度まで生育させた。生育培地を除去し、１．５ｍｌの温めた（３７℃）Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５０４０−０６６）で６分間インキュベートすることによって、細胞を浮上させた。浮上した細胞を１０ｍｌのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１４０４０−１３３）中に懸濁した。次いで、細胞懸濁を１０ｍｌ遠心管に入れ、７００ｒｐｍで２分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを３ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。

電気生理学
ＩｏｎＷｏｒｋｓＨＴ平面アレイ電気生理学テクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）を用いて、室温（２１〜２３℃）で電流を記録した。刺激プロトコールおよびデータ取得は、マイクロコンピューター（Ｄｅｌｌ Ｐｅｎｔｉｕｍ ４）を用いて行った。平面電極ホール抵抗（Ｒｐ）を決定するために、１０ｍＶ、１６０ｍｓ電位差を各ホールに与えた。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加後、細胞内アクセスを達成するための抗生物質（アンフォテリシン）循環の前に、シール試験を行った。全ての実験において、１６０ｍｓ過分極（１０ｍＶ）プレパルス２００ｍｓを与えることによってリーク・サブトラクションを実施した後に、リーク・コンダクタンスを測定するための試験パルスを与えた。−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへの段階的試験パルスを２０ｍｓ間与え、１０Ｈｚの周波数で１０回繰り返した。全実験において、試験パルスプロトコールは、化合物の不在下（プレリード（pre-read））および存在下（ポストリード（post-read））において行った。プレリードおよびポストリードは、化合物添加、続いて、３〜３．５分インキュベーションによって隔てられた。

溶液および薬物
細胞内溶液は、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：グルコン酸Ｋ １００、ＫＣｌ ４０ｍＭ、ＭｇＣｌ_２ ３．２、ＥＧＴＡ ３、ＨＥＰＥＳ ５、ｐＨ７．２５に調整。アンフォテリシンは、３０ｍｇ／ｍｌストック溶液として調製され、最終的な使用時の濃度０．１ｍｇ／ｍｌに内部バッファー溶液で希釈された。外部溶液は、ＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、下記のものを含有していた（ｍＭ単位）：ＣａＣｌ_２ ０．９０、ＫＣｌ ２．６７、Ｋ_３ＰＯ_４ １．４７、ＭｇＣｌ_２ ０．５０、ＮａＣｌ １３８、Ｎａ_３ＰＯ_４ ８．１０、ｐＨ７．４。化合物は、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭストック溶液として調製され、次いで、１：３連続希釈を行った。最終的に、化合物は、外部溶液中に１：１００で希釈され、その結果、最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。

データ分析
記録を分析し、さらなる分析から不適当な細胞を排除するために、化合物の不在下におけるシール抵抗（＞４０ＭΩ）およびピーク電流振幅（＞２００ｐＡ）の両方を用いてフィルターにかけた。薬物添加前および薬物添加後間の対の比較を用いて、各化合物の阻害効果を決定した。第１の脱分極パルスによって導かれる電流を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（緊張性（ｔｏｎｉｃ）ｐＩＣ５０）は、Ｈｉｌｌ方程式を濃度応答データに当て嵌めることによって決定された。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第１０の脱分極パルス 対 第１の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定された。第１パルスに対する第１０パルスの比は、薬物の不在下および存在下で計算され、％使用依存性阻害が計算された。データは、緊張性ｐＩＣ_５０と同じ方程式に当て嵌め、１５％阻害をもたらす濃度（使用依存性ｐＵＤ_１５）を計算した。
実施例２〜５の化合物は、上記のアッセイにおいて試験され、ｐＵＤ_１５値５．０以上を与えた。

Claims (7)

1. 式（Ｉ）
   

   

   で示される５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−プロリンアミドまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
2. 

   で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である請求項１記載の化合物。
3. （５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドである請求項１または２記載の化合物。
4. （５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩である請求項１または２記載の化合物。
5. 結晶形態である請求項４記載の化合物。
6. 下記の位置：４．７±０．１５（°２θ）、９．５±０．１５（°２θ）、１２．６±０．１５（°２θ）、１４．３±０．１５（°２θ）、１９．２±０．１５（°２θ）、２０．３±０．１５（°２θ）、２０．９±０．１５（°２θ）、２４．０±０．１５（°２θ）、２６．４±０．１５（°２θ）に特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる請求項５記載の化合物。
7. 式（ＩＩ）
   

   

   で示される化合物と適当な溶媒中におけるアンモニア溶液の反応を特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製法。