RO112505B1 - DERIVATI DE 1, 2, 3-4-TETRAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI, SI 1, 2, 3, 3a, 4, 8a - HEXAHIDROCICLOPENT (b) INDOLI SUBSTITUITI - Google Patents

Description

Invenția se referă la noi derivați de

1,2, 3, 4-tetrahidrociclopent ( b ) indoli și 1, 2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidrociclopent ( b ) indoli substituiți, utilizați pentru reglarea disfuncțiilor de memorie diferite, 5 disfuncții cu un deficit colinergic, precum și ca antidepresanți.

Se cunosc, în literatura de specialitate, derivați de indoli substituiți ( FR 1.566.174, US 3.595.874, Journal de io chimie organică, voi. 37 ).

Derivații noi de 1, 2, 3, 4tetrahidrociclopent ( b ) indoli și 1, 2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidrociclopent ( b ] indoli substituiți, conform invenției, prezintă 15 structura chimică corespunzătoare formulei generale ( I ]:

în care, n este 2, 3, 4 sau 5, x reprezintă hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogen,trifluormetil sau nitro,

R_n este hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, aminoalchil inferior, alchil inferior-amino-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior, cicloalchil, cicloalchil inferior-alchil, cicloalchenil, arii, arilalchil inferior, arilcicloalchil, -Alk-Z^j -Al*/ -Alk-/ \

gruparea “Alk” reprezentînd un radical divalent alchilen inferior și Y reprezentînd hidrogen, alchil inferior, arii sau arilalchil inferior,

R₂ este hidrogen, alchil inferior, formil, alchilcarbonil inferior, benziloxicarbonil sau alchilaminocarbonil inferior sau alternativ, o grupare,

Γ\ — N 1 ..

\_/ ·

NH —N N -alchil inferior—^s, w

r-\ i N - arii

N -alchilaril inferior

RO 112505 Bl

R₅ reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, cicloalchil, cicloaichil-alchil inferior, arii, arilalchil inferior, arilcicloalchil și

R₆ reprezintă hidrogen, alchil inferior, arii sau arilalchil inferior sau alternativ o grupare

R₃ reprezintă hidrogen, alchil inferior, arilalchil inferior, alchilcarbonil inferior sau alcoxicarbonil inferior,

R₄ reprezintă hidrogen, —o - c - 5

II sau — o - c - or₇ ⁰

II în care o

^RS așa cum sunt grupările: — N

*6

/—\ i I

-alchilaril inferior

R₇ reprezintă alchil inferior arii sau 20 arii alchil inferior.

Compuși avînd structura generală corespunzătoare formulei generale I includ următorii derivați:

3- hidroxiimino-4-metil-1, 2, 3,4- 25 tetrahidrociclopent ( b ] indol-7-ol;

4- metil- 3-fenilmetilimino-1,2, 3,4tetrahidrociclopent ( b ] indol-7-ol;

4-metil- 3-fenilmetilimino-1,2, 3,4tetrahidrociclopent ( b ] indol-7-il-metil- 30 carbamat;

4-metil- 3-[ (2-fenilciclopropil Jimino ]-1,2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ] indol-7ol;

4-metil- 3 (2-fenilciclopropil ]imino 35 -1,2, 3,4-tetrahidrociclopent (b ) indol-7-il metilcarbamat;

-ciclopropilimino -4-metil-1,2, 3,4tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-ol;

3- metilaminocarboniloximino-4-metil 4 o -1,2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat;

4- metil-3-fenetilimino-1, 2, 3,4 tetrahidrociclopent ( b ] indol-7-ol;

4-metil- 3-fenetilimino-1, 2, 3,4tetrahidrociclopent (b ) indol-7-il metilcarbamat;

4-metil- 3-( 2-propinil] imino-1, 2,

3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-ol;

4-metil- 3- (2-feniletil) imino -1,2,

3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il fenilmetilcarbamat;

1,2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-3-( 2-propinil ) amină;

1,2, 3,3a, 4, 8a- hexahidro-4-metilciclopent ( b ) indol-3-(2-propinil ] amină;

3-( N-ciclopropil )-amino-1,2, 3, 3a, 4, 8a-hexaxidrociclopent ( b ] indol- 7-ilfenilmetilcarbonat;

3-( N-ciclopropil -N-metilaminocarbonil) amino-1, 2, 3, 3a, 4, 8a-hexaxidro- 4-metilciclopent ( b ) indol- 7-il-fenilmetilcarbonat;

3-( N-ciclopropil)amino-4-metil-1, 2,3,4 -tetrahidrociclopent ( b ) indol- 7-ilfenilmetilcarbonat;

RO 112505 Bl

1,2,3, 3a, 4, 8a-hexahidro-4Hnetil3-(N-fenilmetil-N-metilaminocarbonil ] aminociclopent ( b ) indol- 7-il-fenilmetilcarbonat;

4-metil-3-(2-propinil) amino-1,2,

3,4-tetraxidrociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat;

1,2,3, 3a, 4, 8a-hexahidrcb4-metil3- (N-fenilmetoxicarbonil ]-aminociclopent ( b] indol-7-il metilcarbamat;

1,2,3, 3a, 4, 8a-hexahidro4-metil-

3- (N-fenilmetil-N-metilaminocarbonil )aminociclopent ( b ) indol-7-il fenilmetilcarbamat;

4-metil-3-fenilmetilamino -1, 2, 3,

4- tetrahidrociclopent [ b ] indol-7-il metilcarbamat;

3- (N-ciclopropil) amino- 4-metil-1, 2,3,4 -tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat;

1,2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidro4-metil· 3-(N-fenilmetiloxicarbonil ] aminociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat;

1,2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidro-4-metil· 3-(N-fenilmetil-N-metilaminocarbonil ) aminociclopent ( b ] indol-7-il metilcarbamat;

4- metil-3-(2-feniletil ) amino- 1,2, 3, 4 -tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat;

4-metil-3-(2-feniletil ) amino- 1,2, 3, 4 -tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il benzilcarbamat;

Compușii prezentei invenții prezintă avantajul că inhibă monoamin- oxidaza, acționînd la nivelul receptorilor alfa 2adrenergici centrali, fiind utilizați ca antidepresivi. De asemenea, sunt utilizați pentru reglarea disfuncțiilor de memorie diferite, disfuncții caracterizate printr-un deficit colinergic așa cum este în cazul maladiei Alzheimer.

în continuare, se dau 43 de exemple de obținere a derivaților conform invenției, avînd structura generală corespunzătoare formulei generale I:

Exemplul 1. Compuși avînd structura generală corespunzătoare formulei generale II, în care radicalii R₃, R₄, X și n au semnificațiile de mai sus, sunt utilizați direct ca precursori în procedeul de obținere a compușilor derivați, conform invenției.

Compuși avînd structura generală corespunzătoare formulei generale III, în care radicalii R₃, R₄, X și n au semnificațiile de mai sus, iar R₈ reprezintă o grupare hidroxi, aminoalcoxi inferior, alchil inferior, cicloalchil, cicloalchenil, arilalchil inferior, arilcicloalchil, alchilcarboniloxi inferior sau aminocarboniloxi inferior, sunt utilizați pentru ușurarea diferitelor disfuncții de memorie, disfuncții caracterizate printr-un deficit colinergic, așa cum este, de exemplu maladia Alzheimer. Compușii cu structura generală corespunzătoare formulei generale III produc inhibarea monoaminoxidazei și/ sau acționează ca antagoniști aferenți receptorilor presinaptici alfa 2-adrenergici, utilizîndu-se ca antidepresivi.

Termenul alchil inferior reprezintă o grupare alchilică cu catenă lineară sau ramificată avînd un număr de 1....6 atomi de carbon. Astfel de grupări alchil inferior sunt:metil, etil, n-propil, izopropil, ζτ-butil, izobutil, butii secundar, t-butil precum și grupări pentil și hexil avînd catene lineare sau ramificate.

Termenul cicloalchil reprezintă o grupare cicloalchil avînd un număr de 3...7 atomi de carbon.

Termenul halogen reprezintă o grupare de fluor, clor, brom sau iod.

Termenul arii reprezintă o grupare fenil substituită cu substituienți o, 1 sau 2, fiecare din aceștia fiind alchil inferior, alcoxi inferior, halogen, trifluormetil, hidroxi sau nitro.

O formulă sau o denumire chimică dată cuprinde toți izomerii stereo și tautomeri existenți. Compușii sunt preparați prin asocierea unor faze sintetice, specificate în continuare A....Y, în care semni

RO 112505 Bl ficațiile pentru η, X și Y, respectiv pentru radicalii R.|....R_s sunt cele menționate mai sus, cu excepția cazurilor în care se fac alte indicații.

Faza A: Un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale IV, în care radicalul R_g reprezintă hidrogen sau o grupare -OCH₃, este supus ciclizării pentru a se obține un compus avînd strucura corespunzătoare formulei generale V.Această reacție este condusă în mod tipic într-un mediu apos, în prezență de acid sulfuric, la o temperatură de 25...150° C.

( V )

Faza B: Compusul avînd structura generală corespunzătoare formulei generale Veste adus în reacție în mod în sine cunoscut, cu un compus sulfat avînd formula chimică ( R_1o0 JgSOg, în care R,_o este alchil inferior sau arilalchil inferior, pentru a se obține un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale VI.

în mod alternativ, compusul avînd structura generală corespunzătoare formulei generale V este adus în reacție în mod în sine cunoscut, cu un compus halogenat cu formula chimică R₁₀-Hal, în care R₁₀ are semnificația de mai sus, pentru a se obține un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale VI.

( vi )

Faza C: Compusul avînd structura generală corespunzătoare formulei generale Veste adus în reacție cu pirocarbonat de dialchil inferior avînd formula chimică R^-O-CO-OC0-0-R_11ț în care radicalul R„ reprezintă o grupare alchil inferior, în prezența unui catalizator convenabil, de preferință, 4dimetilaminopiridină, pentru a se obține un compus avînd structura generală corespunzătoare formulei generale VII:

( vil )

Faza D: Compusul avînd structura generală corespunzătoare formulei generale Veste adus în reacție cu o clorură acil cu formula chimică R^-CO-CI, în mod în sine cunoscut, pentru a se obține un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale VIII.

( VIII )

RO 112505 Bl

Faza E: Un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale IX rezultat în faza B este adus în reacție de scindare pentru a se obține un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale X.în mod tipic, la sfîrșitul reacției, compusul avînd o structură corespunzătoare formulei generale IX este adus în reacție cu un complex format din BBr₃ și tetrahidrofuran, produsul astfel rezultat fiind hidrolizat în mod în sine cunoscut.

( X )

Faza F:într-o variantă, un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale XI este adus în reacție, în mod în sine cunoscut cu clorură de cloracetil, în prezență de clorură de aluminiu pentru a se obține un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale XII ( prin reacția Friedel-Crafts ].

( XI )

punzătoare formulei generale XII este adus în reacție, în mod în sine cunoscut, cu un peracid, de preferință cu acid mclorperbenzoic, pentru a se obține un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale XIII ( prin reacția BaeyerVilliger ].

Ζ\Λ		__(
CI II	T	Γ1 )
II 0
(XII) + peracid—►		ι II »10 °

( XIII )

Faza H:Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale XIII este hidrolizat, de preferință în prezența unei baze.de exemplu în prezență de hidroxid de sodiu, pentru a se obține un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale XIV.

(xiv)

Faza I: Un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale XV, în care R₁₂ reprezintă hidrogen, metoxi sau hidroxi, care este obținut într-una din fazele precedente, este adus în reacție cu clorhidrat de hidroxilamină, în mod în sine cunoscut, pentru a se obține un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale XVI. în mod tipic,această reacție este condusă, inițial, printr-o suspendare a compusului avînd structura corespunzătoare formulei generale XV în etanol, după care se adaogă suspensiei rezultate, o soluție apoasă de acetat de sodiu și o soluție apoasă de clorhidrat de hidroxilamină. După agitare, amestecul rezultat se agită în continuare la temperatura de 25...15O°C.

FazaG: Compusul avînd structura coresRO 112505 Bl

FAZA J:Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale XVI este adus în reacție, în mod în sine cunoscut, cu o bromură de aminoalchil inferior, cu formula chimică Br-R₁₃-NH₂, în care -R^-NI-Ț este o grupare aminoalchil inferior, rezultînd un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale XVII.

(XVI)

FAZA K:Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale (XV) este adus în reacție, în mod în sine cunoscut, cu o amină primară cu formula chimică H₂N-R₁₄, în care R₁₄ reprezintă o grupare alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, cicloalchil, cicloalchenil, arilalchil inferior, arilcicloalchil sau arii, rezultînd o imină avînd o structură corespunzătoare formulei generale ( XVIII J.De preferință, reacția este condusă în prezență de izo propoxid de titanium, într-un solvent adecvat, așa cum este acetonitrilul.în mod tipic această reacție este mult mai avantajoasă decîtîn cazul în care se utilizează clorură de titan sau este mai avantajoasă față de procedeele prin care reacția se conduce într-un tub sigilat la o temperatură ridicată, prin intermediul unor site moleculare.în aceste procedee,sitele moleculare se utilizează pentru îndepărtarea apei. ‘

FAZA L: Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XVI ] este redus în prezență de aliaj de nichel Raney și o soluție de hidroxid de sodiu, in mod în sine cunoscut, pentru ase obține un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale ( XIX ).

RO 112505 Bl

( xix )

FAZA IVLCompusul avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XV) este adus în reacție cu izopropoxid de titan și cu o amină secundară avînd formula chimică H,. _N în care gruparea. _{N A} este o grupare reprezentînd:

— N N -alchil inferior,

'N N - alchilaril inferior \_/

Urmează reducerea cu cianoborhidrură de sodiu, în mod în sine cunoscut, rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XX).

FAZA l\l:Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XVIII) este redus,în mod în sine cunoscut cu borohidrură de sodiu, cianoborohidrură de sodiu sau cu complex boran/ tetrahidrofuran, rezultînd un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale ( XXI ).

RO 112505 Bl (XVIII) +NaBH₄ -----NaCNBHj sau BH_a/tetrahidrofuran

( XXI )

FAZA O: Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XIX ) este redus prin intermediul unui complex fomat din boran/tetrahidrofuran și acid trifluoracetic,rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XXII], (XIX) + bh₃/thf + cf₃co₂h

( XXII )

FAZA POompusul avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XXIII ) obținut în fazele L sau O este adus în reacție cu o halogenură de compus cu formula chimică R₁₅-Hal, în care R₁₅este o grupare alchil inferior, alchenil inferior,alchinil inferior, cicloalchilalchil inferior, arilalchil inferior, alchil inferior, alchenil inferior,alchinil inferior, cic?

Αΐΐζ — n I ^— “ N Alk N_ O

sau

Alk—N N - Y rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XXIV ).

FAZAQ: Un compus avînd o structura corespunzătoare formulei generale ( XXV], în care R₁₆reprezintă o grupare de hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, cicloalchil, cicloalchenil, arilalchil inferior sau arilcicloalchil, este adus în reacție cu acid formic, în prezență de 1-( 3-dimetilaminopropil )-3-etilcarbodiimidă și 4-dimetilaminopiridină sau,în prezență de amestec constituit din acid formic și anhidrida acidului acetic, rezultînd un compus avînd o structură corespunzătoare formulei generale ( XXVI).

RO 112505 Bl

( XXV )

R₁₇ - CO - CI, în care R₁₇ reprezintă o grupare alchil inferior, rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXVII).

(xxv) + R_i7 - co cr

( XXVII )

FAZA R: Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale ( XXV] 20 este adus în reacție în mod în sine cunoscut, cu o clorură de acil cu formula

FAZA S: Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXV), în care R₁₂ nu este hidroxi,este adus în reacție, în mod în sine cunoscut, cu un benzii cloroformiat, rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXVIII).

o

( XXVIII )

FAZA T:Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXV), în care R₁₂ nu este hidroxi,este adus în reacție cu un izocianat cu formula chimică R₁₇- N =C = O, în care R₁₇ reprezintă o grupare alchil inferior, arii sau arilalchil inferior, rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXIX).în mod tipic, această reacție este condusă în prezența unui catalizator adecvat, așa cum este 1,8-diazabiciclo( 5, 4, □ ]undec-7-enă.

RO 112505 Bl

R1\	X, f (CH,)
(XXV)+R,rN=C=C --►	ΧΪ j
(C,2= -OH)	î
X	z\

N /\

H R₁₇ ( XXIX )

FAZA U:Un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XVI), în care R₁₂ nu este hidroxi,este adus în reacție cu un izocianat cu formula chimică R₁₇- N =C = □, în esență, în același mod ca în faza T, rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXX).

(XVI) + R₁₇ - N - C · (R₁₂.-oh)

( XXX )

FAZA V:Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale (XVI) este adus în reacție, în mod în sine cunoscut cu o clorura de acil cu formula chimică R₁₇ - CO - CI sau cu o anhidridă acidă cu formula chimică ( R₁₇ -CO )₂0, rezultînd un compus cu structura corespunzătoare formulei generale ( XXXI ].

( XXXI )

RO 112505 Bl

FAZA W:Un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXXII),în care R₂nu este alchilaminocarbonil inferior și care este obținut printr-una din fazele menționate mai sus,este adus în reacție cu un clorformiat cu formula chimică, r, - o - c - rezultând un compus cu structura corespunzătoare formulei generale ( XXXIII ). II

(R₂*alchilaminocarbonil inferior) ( XXXII )

( XXXII

FAZA X: Compusul avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXXIII a ) obținut în faza W este adus în reacție cu un izocianat cu formula chimică R₁₇N=C=O, în esență în același mod ca în faza T, rezultînd un compus cu structura avînd formula generală XXXIV.În mod substanțial, compusul cu structura avînd formula generală XXXIV este supus unei hidrogenolize, în mod în sine cunoscut, reacție condusă prin intermediul unui catalizator, așa cum este paladiul pe carbon, rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXXV ).

B R₁₇ ( xxxiv )

RO 112505 Bl

/\ /\ ( XXXV ) _H r₁₇

FAZA Y:Un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXXVI) obținut printr-una din fazele anterioare este adus în reacție cu un izocianat cu formula chimică R₁₇ - N= C = □, în esență în același mod ca în faza T, rezultînd un compus avînd structura corespunzătoare formulei generale (XXXVII).

( XXXVII )

RO 112505 Bl

Practic se prepară un compus de 3-hidroxiimino-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) îndoi în felul următor:

Se utilizează o soluție menținută sub agitare, formată dintr-o cantitate de 6 g de 1,2-ciclopentadionă mono-4-metoxifenilhidrazonă într-o cantitate de 100 ml soluție apoasă de acid sulfuric (H₂S0₄) de concentrație 1 □%, care se încălzește pe o baie de apă timp de 4 h. Se lasă să se răcească la temperatura camerei și se filtrează pentrtu a se obține un compus de 1,4-dihidro-7-metoxi-ciclopent (b) indol3(2H)-onă sub formă de produs solid. La o cantitate de 2,6 g din compusul indolic în 25 ml etanol (EtOH) de concentrație 95%, se adaugă 1,7 g clorhidrat de hidroxilamină în 15 ml apă. Se adaugă 2,1 g acetat de sodiu în 15 ml apă. Amestecul rezultat este încălzit, apoi, la temperatura de reflux timp de 2 h și 30 min., după care se lasă în repaos până a doua zi. Etanolul este apoi îndepărtat sub vacuum și materialul solid care se formează se colectează și se purifică prin “flash comatografie” pentru a se obține, astfel, o cantitate de 0,8 g dintr-un amestec de izomeri de oxime. Analiza pentru produsul cu formula brută, C₁₂H₁₂N₂0^, reprezentând valorile calculate este următoarea: 66,65% C; 5,59% H; 12,95% N, iar pentru valorile determinate este următoarea: 66,39% C; 5,51% H; 12,91% N.

Exemplul 2. Se prepară un compus reprezentând3-hidroxiimino-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) îndoi.

La o soluție menținută sub agitare formată din 10 g 1,4-dihidroxilopent (b) indol-3(2H)-onă într-o cantitate de 100 ml etanol (EtOH) de concentrație 95%, se adaugă 8,3 g clorhidrat de hidroxilamină în 20 ml apă. Se adaugă 9,7 g acetat de sodiu în 20 ml apă. Amestecul astfel obținut se încălzește la temperatura de reflux timp de 2 h, după care se lasă în repaos la temperatura camerei până a doua zi. Etanolul este, apoi, îndepărtat în vacuum și materialul solid rezultat este colectat și recristalizat din etanol de concentrație 95% pentru a se obține o cantitate de 4,5 g din prima fracțiune care este formață predominant dintr-un izomer de oximă și 3 g dintr-un amestec de izomeri de oxime dintr-o a doua fracțiune. O probă de 1,5 g din izomerul simplu este recristalizată pentru a se obține o cantitate de 0,9 g din materialul analitic pur.

Analiza pentru produsul cu formula brută C^H^NgO, reprezentând valorile calculate, este următoarea: 70,95% C; 5,41% H; 15,04% N, iar pentru valorile determinate este: 70,71% C; 5,32% H; 14,94% N.

Exemplul 3. Se prepară un compus de 3-hidroxiimino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol.

La o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 3 g 1,4-dihidro-4metilciclopent (b) indol-3(2H)-onă în 30 ml etanol (EtOH), de concentrație 95% se adaugă 2,25 g clorhidrat de hidroxilamină în 9 ml apă. Se adaugă apoi 4,4 g acetat de sodiu în 9 ml apă. Amestecul este, apoi, încălzit la temperatura de reflux, timp de 4 h. Se introduce o cantitate de 1,1 g clorhidrat de hidroxilamină în 5 ml apă și 2,2 g acetat de sodiu în 5 ml apă. După un timp adițional de 2 h de refluxare, amestecul este lăsat în repaos la temperatura camerei până a doua zi. Materialul precipitat este colectat și recristalizat din etanol de concentrație 95% pentru a se obține o cantitate de 1,9 g de material analitic pur.

Analiza pentru produsul cu formula brută C₁₂H₁₂N₂₀ reprezentând valorile calculate este următoarea: 71,98% O; 6,04% H; 13,99% N, iar pentru valorile determinate este următoarea: 72,18% C; 6,11% H; 14,00% N.

Exemplul 4. Se prepară un compus de 3-(2-aminoetil)oxiimincH4-metil-1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) indol. La o suspensie menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 5 g 3-hidroxiimino-4metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent(b) indol în 50 ml clorură de metilen, se adaugă 50 ml hidroxid de sodiu (NaOH) de concentrație 50%, după care se adaugă o cantitate de 800 mg bromură de tetrabutilamoniu și 7,6 g bromhidrat de brometilamină. Amestecul de reacție este, apoi, agitat la temperatura camerei până

RO 112505 Bl a doua zi. Straturile se separă. Se extrage stratul apos cu 50 ml clorură de metilen. Straturile organice sunt apoi combinate, uscate pe sulfat de sodiu și concentrate. Produsul este purificat prin “flash cromatografie” pe o coloană de silica gel, iar eluarea se efectuează cu un amestec format din metanol și clorură de metil de concentrație 10%, pentru a se obține o cantitate de 1,1 g din materialul purificat.

Analiza pentru produsul cu formula brută C^H^NL, reprezentând valorile calculate este următoarea: 76,71% C; 7,02% H; 16,26% N, iar pentru valorile determinate este următoarea: 76,44% C; 6,98% H; 15,99% N.

Exemplul 5. Se prepară 1,2,3,4tetrahidrociclopent(b)indol-3-amină. Se utilizează o soluție menținută sub agitare, formată din 6 g 3-hidroxiimino-1,2,3,4tetrahidrociclopent(b)indol într-o cantitate de 150 ml etanol (EtOH) de concentrație 95% la temperatura de 0°C. Se adaugă un aliaj de nichel (Harshaw, Ni -1000 părți în cantitate de 10 g] și 12,9 g hidroxid de sodiu în 150 ml apă. Baia de gheață este îndepărtată după 30 min. Amestecul este agitat încă timp de 1 h, după care este filtrat. Etanolul este îndepărtat sub vacuum și produsul este cristalizat pentru a se obține 5 g dintr-un produs solid. O probă este recristalizată din toluen, pentru a se obține material analitic pur.

Analiza pentu compusul cu formula brută C^H^Ng, reprezentând valorile calculate, este următoarea: 76,71% C; 7,02% H, 16,26% N, iar pentru valorile determinate este: 76,44% C, 6,98% H, 15,99% N.

Exemplul 6. Se prepară un compus de clorhidrat de 4-metil-1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) indol-3-amină. La o soluție menținută sub agitare formată din 5 g 3-hidroxiimino-4-metil-1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) îndoi în 200 ml etanol (EtOH) de concentrație 95%, se adaugă o cantitate de 9 g aliaj de nichel și 11 g hidroxid de sodiu în 200 ml apă. Baia de gheață este îndepărtată după 0,25 h. Amestecul este agitat un timp adițional de 1 h, după care se adaugă de două ori câte un gram din aliajul de nichel. Ames tecul este agitat încă, timp de 2 h, catalizatorul fiind îndepărtat prin filtrare. Etanolul (EtOH) este îndepărtat sub vacuum, iar produsul este extras de două ori cu câte 100 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Extractele de clorură de metilen (CH₂CL·,) sunt apoi uscate pe sulfat de sodiu și concentrate, pentru a se obține o cantitate de 4,5 g dintr-un produs sub formă de ulei. Cantitatea de 2 g ulei este dizolvată, apoi, în 100 ml eter dietilic. Se adaugă acid clorhidric (HCI) în soluție eterică până ce soluția devine ușor acidă. Produsul solid care se formează este apoi filtrat și uscat până a doua zi, obținându-se astfel o cantitate de 1,6 g de clorhidrat de4-metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent(b) indol-3-amină.

Analiza pentru produsul cu formula brută C₁₂H₁₄I\^. HCI reprezentând valorile calculate este următoarea: 64,72% C; 6,79% H; 12,58% H, iar pentru valorile determinate este: 64,41% C; 6,82% H; 12,18% N.

Exemplul 7. Se prepară 4-t-butiloxicarbonil-1,4-dihidrociclopent (b) indol-3(2H]-onă.

Se utilizează o soluție menținută sub agitare, formată din 10 g 1,4-dihidrociclopent (b) indol-3(2H)-onă în 100 ml acetonitril, la care se adaugă 15 g di-tbutilpirocarbonat și 700 mg 4-dimetilaminopiridină. Amestecul este, apoi, agitat până a doua zi la temperatura camerei în atmosferă de azot. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă și rezidiiul este purificat prin “cromatografie flash” pentru a se obține o cantitate de 4,5 g 4-t-butiloxi-carbonil-1,4-dihidro-ciclopent (b) indol-3(2H)-onă, sub formă de produs solid.

Analiza pentru produsul cu formula brută C₁₆H₁₇N0₃ reprezentând valorile calculate este următoarea: 70,83% N; 6,32% H; 5,16% N, iar pentru valorile determinate este: 71,04% C; 6,35% H și 5,16% N.

Exemplul 8. Se prepară clorhidrat de 1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3ciclopropilamină.

□ cantitate de 5 g 1,4-dihidrociclopent (b) indol-3(2H)-onă este separată

RO 112505 Bl în două porțiuni și plasată în tuburi sigilate, fiecare tub conținând câte 20 ml toluen, câte 2 ml ciclopropilamină și câte 1 g de site moleculare 3A. Amestecurile sunt plasate pe o baie de ulei și refluxate timp de 7 h. Fiecare tub este lăsat să se răcească la temperatura ambiantă, după care sitele moleculare sunt filtrate. Prin concentrarea filtratului se obține un produs solid de culoare brună care este indentificat prin analiză de rezonanță magnetică nucleară și spectroscopică de masă, ca imină. Produsele de imină combinate sunt dizolvate în 125 ml izopropanol și 25 ml metanol. Se adaugă o cantitate de 2,66 g borohidrură de sodiu. Amestecul astfel obținut este agitat în atmosferă de azot la temperatura ambiantă până a doua zi. Amestecul este apoi răcit la temperatura de O°C, după care se adaugă încet apă. Amestecul rezultat este apoi agitat timp de 30 min, după care este extras de două ori cu câte 200 ml de acetat de etil. Stratul de acetat de etil este apoi extras de două ori cu câte 200 ml acid clorhidric de concentrație 10%. Produsele acide rezultate sunt neutralizate cu hidroxid de sodiu de concentrație 1 □%, fiind extrase de trei ori cu câte 200 ml acetat de etil. Extractele de acetat de etil sunt apoi uscate pe sulfat de sodiu și concentrate sub vacuum, obținându-se astfel o cantitate de 3,5 g produs. O probă de 1,5 g este dizolvată în 100 ml eter etilic (EtpOJ. Stratul de acid clorhidric în soluție eterică este precipitat, colectat și uscat pentru a se obține astfel clorhidratul de 1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3-ciclo-propilamină.

Analiza pentru compusul având formula brută de C₁₄H₁₆N₂ HCI, reprezentând valorile calculate, este următoarea: 67,60% C; 6,89% H; 11,26% N, iar pentru valorile determinate este: 67,22% C, 6,87% H; 10,79% N.

Exemplul 9. Se prepară sulfonat de 4-metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent [b] indol-3-ciclopropilamină 2-naftalen. Un amestec format din 2 g 1,4-dihidro-4metil-ciclopent [b] indol-3(2H)-onă și 3 g ciclopropilamină se dizolvă în 30 ml toluen, după care se răcește până la temperatura de -10°C. Tetraclorura de titan ( 0,70 ml ) se dizolvă în 10 ml toluen și se adaugă la prima soluție. Amestecul de reacție este lăsat apoi să se încălzească la temperatura camerei până a doua zi sub agitare. Imina este izolată prin filtrarea amestecului intrun strat de silice. Solventul este, apoi, îndepărtat sub vacuum. O cantitate de 2 g imină este dizolvată în 100 ml amestec format din 5 părți alcool izopropilic și o parte metanol, după care se adaugă o cantitate de 1,2 g borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție este agitat, apoi, până a doua zi. Solvenții sunt îndepărtați și produsul este purificat prin cromatografie. Se izolează produsul sub formă de ulei de culoare qalbenă, în cantitate de 1.6 g.

□ porțiune de 0,75 g ciclopropilaminoindol se dizolvă în 75 ml eter etilic (Et₂0) și se agită, în timp ce se adaugă lent o soluție formată din 0,69 g acid 2naftalen sulfonicîn 50 ml eter etilic (Et^O). Se formează un precipitat alb care este filtrat în atmosferă de azot, spălat de două ori cu câte 50 ml eter etilic (EtgOJ și uscat, rezultînd o cantitate de 1,04 g sulfonat de 4-metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3-ciclopropil-amină- 2-naftalen.

Analiza pentru compusul având formula brută C₁₅H₁₈N₂ C₁₀H₈S0₃, reprezentând valorile calculate este următoarea: 69,10% C; 6,03% H; 6,45% N, iar pentru valorile determinate este: 68,98% C; 6,04% H; 6,39% N.

Exemplul 10. Se prepară ύη compus de 1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3-(2-propinil]amină.

La o soluție, menținută sub agitare, formată dintr-o cantitate de 5 g 1,2,3,4tetrahidroclopent (b) indol-3-amină în 30 ml tetrahidrofuran, în atmosferă de azot, se adaugă o cantitate de 2,9 g trietilamină. Apoi, se adaugă sub formă de picături, o cantitate de 4,45 g bromură de propargil, soluție în toluen de concentrație 80%, dizolvată în 20 ml tetrahidrofuran. Amestecul este, apoi, agitat până a doua zi. O cantitate de 0,01 moli, adițională, de bromură de propargil se adaugă amestecului de reacție, dizolvată în 10 ml tetrahidrofuran. Amestecul de

RO 112505 Bl reacție este, apoi, agitat un timp de 3 h, după care amestecul este apoi concentrat sub vacuum. Se adaugă 150 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Amestecul este apoi extras de două ori cu câte 50 ml acid clorhidric de concentrație 10%. Faza organică este uscată pe sulfat de sodiu și concentrată pentru a se obține 0,85 g produs. Reacția este repetată pe aceeași scală, utilizându-se condiții identice. Produsele sunt apoi combinate și cromatografiate pe gel de silice, iar eluarea se efectuează cu un amestec de metanol concentrație 5% și clorură de metilen (CH₂CI₂), pentru a se obține o cantitate de 1,6 g compus de 1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3-(2-propinil) amină.

Analiza pentru compusul având formula brută C₁₄H₁₄N₂, reprezentând valori calculate, este următoara: 79,97% C; 6,71% H; 13,32% N, iar pentru valorile determinate este: 79,70% C; 6,77% H; 13,14% N.

Exemplul 11. Se prepară 1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) indol-3-(N-formil] amină. La o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 2 g compus

1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3amină în 25 ml clorură de metilen, la temperatura camerei, se adaugă 1,4 g 4-dimetilaminopiridină și 0,46 ml acid formic. Se adaugă, apoi, o cantitate de 2,24 g clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă. Amestecul este agitat, în continuare până a doua zi, în atmosferă de azot. Amestecul de reacție este diluat cu 100 ml clorură de metilen (CH₂CI₂), după care se extrage de trei ori cu câte 50 ml apă, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub vacuum, pentru a se obține un produs solid care este cristalizat din etanol (EtOH) și recristalizat din toluen pentru a se obține 1,1 g compus de 1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3-(N-formil] amină.

Analiza pentru compusul având formula brută C₁₂H₁₂N₂0, reprezentând valorile calculate, este următoarea: 71,98% C; 6,04% H; 13,99% N, iar pentru valorile determinate este: 71,91% C; 5,86% H; 13,54% N.

Exemplul 12. Se prepară un com pus reprezentând 1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3-( N-fenilmetiloxicarbonil) amină. La o soluție de 5g 1, 2, 3, 4tetrahidrociclopent ( b ) indol-3-amină în 50 ml clorură de metilen (CH₂CI₂), la temperatura camerei, se adaugă sub agitare, 3,2 g trietilamină și 5,4 g cloroformiat de benzii în 25 ml clorură de etilen (CF^CIJ. Amestecul este, apoi, agitat timp de 2 h, după care este spălat succesiv cu 50 ml apă, 50 ml acid clorhidric de 10% concentrație și 50 ml apă. Soluția de clorură de metilen (CH₂CI₂) este uscată pe sulfat de sodiu, după care este concentrată sub vacuum și purificată prin cromatografie flash cu un amestec de eluare format din două părți hexan și o parte acetonă, rezultând 2 g din compusul

1,2,3,4-tetrahidrociclopent(b) indol-3-(Nfenilmetiloxicarbonil).

Analiza pentru compusul având formula brută C_igH_iaN₂0₂ reprezentând valorile calculate este următoarea: 74,49% C; 5,92% H; 9,14% N, iar pentru valorile determinate este: 74,23% C; 5,99% H; 8,96% N.

Exemplul 13. Se prepară hemihidrat de 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidrociclopent (b) indol-3-amină 2-naftalensulfonat. O cantitate de 2 g 1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) indol-3-amină este introdusă într-un flacon cu trei gâturi, în atmosferă de azot, adaugîndu-se în picături cu ajutorul unei seringi, 1,0 M complex boran-tetrahidrofuran. Amestecul este, apoi agitat la temperatura de 0°C, timp de 30 min, după care se adaugă 34 ml acid trifluoracetic sub formă de picături. După agitare, timp de două ore, tetrahidrofuranul este îndepărtat sub vacuum și reziduul este adus la un pH bazic cu o soluție de hidroxid de sodiu de concentrație, 10%, după care se extrage de două ori cu câte 75 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). După concentrare se obține o cantitate de 2 g ulei. O probă de 1 g din produsul uleios se dizolvă în 200 ml eter, după care se adaugă sub agitare o soluție de 1,3 g acid 2-naftalensulfonic în eter, sub formă de picături. Precipitatul astfel format este colectat prin filtrare sub azot.

RO 112505 Bl

Analiza pentru compusul având fromula brută C^H^Ng. C^gSOg. 0,5 5H₂0 reprezentând valorile calculate este următoarea: 64,41% C; 5,93% H; 7,15% N, iar pentru valorile determinate este: 64,34% C; 5,33% H; 6,73% N.

Exemplul 14. Se prepară un compus de 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4metilciclopent (b) indol-3-amină 2-naftalensulfonat. O cantitate de 10,2 g 4-metil-

1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b)-indol-3amină se introduce într-un flacon prevăzut cu trei gâturi, în atmosferă de azot, la care se adaugă sub formă de picături cu ajutorul unei seringi, un complex 1,0 M boran-tetrahidrofuran, în tetrahidrofuran. Amestecul este agitat la temperatura de □°C timp de 30 min., după care se adaugă 185 ml acid trifluoracetic cu ajutorul unei pâlnii de adiție sub presiune. După agitare timp de 1 h, tetrahidro-furanul este îndepărtat sub vacuum și reziduul obținut este adus la un pH bazic având o valoare de 8, cu ajutorul unei soluții de hidroxid de sodiu de concentrație 10%, după care se extrage de două ori cu câte 50 ml clorură de metilen. Se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează, obținându-se astfel o cantitate de 10,3 g dintr-un produs sub formă de ulei. Materialul brut este purificat pe o coloană cromatografică. O probă de 1,7 g de 1,2,3,3a,4,8bhexahidrm4-metilciclopent (b) indol-3-amină se dizolvă 150 ml eter etilic (Et₂0) după care se adaugă o soluție de 1,9 g acid 2naftalen sulfonic în eter, sub formă de picături sub agitare. Produsul solid este apoi colectat prin filtrare în atmosferă de azot.

Analiza pentru produsul având formula brută C₁₂H₁₇N₂. C₁₀H_aS0₃ reprezentând valorile calculate este următoarea: 66,64% C; 6,10% H; 7,06% N, iar pentru valorile determinate este: 66,74% C; 5,66% H; 6,77% N.

Exemplul 15. Se prepară un compus de clorhidrat de 1,2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4-metilciclopent (b) indol-3-( 2-propinil ) amină. O cantitate de 5g 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4-metilciclopent (b) indol-3-amină se dizolvă în 50 ml tetrahidrofuran împreună cu 2,7 g trietilamină. Soluția este apoi răcită la temperatura de 0°C, după care se adaogă lent 3,2 g bromură de propargilîn 20 ml tetrahidrofuran. După adiție, amestecul este menținut la temperatura camerei și se agită până a doua zi. Se îndepărtează apoi tetrahidrofuranul din amestecul de reacție, iar reziduul este preluat în 200 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Stratul organic este extras de două ori cu câte 70 ml acid clorhidric de concentrație 10%. Fracțiunile apoase sunt combinate și aduse la un pH bazic cu o soluție de hidroxid de sodiu ( NaOH) de concentrație 10%. Stratul apos este extras de două ori cu câte 20 ml clorură de etilen (CH₂CI₂). Straturile organice sunt apoi combinate și uscate pe sulfat de sodiu. Solventul este îndepărtat sub vacuum. Prin cromatografie flash pe o coloană de silica gel se obține o cantitate de 2 g 1,2,3,4a,4,8bhexahidro-4-metilciclopent (b) indol-3-(2propinil) amină sub formă de produs uleios de culoare brună roșiatică. O probă de 1,46 g indolină este dizolvată în eter și apoi se agită puternic. Se adaugă o soluție eterică de Hcl până ce pH-ul devine neutru și anume având o valoare de 6. Produsul solid este apoi filtrat și uscat în atmosferă de azot ( N₂), rezultând 1,46 g clorhidrat de 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4metilciclopent (b) indol-3-(2-propinil) amină sub formă de pulbere fină de culoare albă.

Analiza pentru compusul având formula brută C₁₅H₁₈I\^ HCI reprezentând valorile calculate este următoarea: 68,56% C; 7,30% H; 10,68% N, iar pentru valorile determinate este: 68,21% C; 7,27% H; 10,5% N.

Exemplul 16. Se prepară un compus de 7-cloroacetil-1,4-dihidro-4metilciclopent (b) indol-3-(2H) onă. O cantitate de 8,5 g clorură de aluminiu este suspendată în 20 ml clorură de metilen (CH₂CI₂), la temperatura de 0°C. Se adaugă lent 7,2 g clorură de cloracetil. Amestecul este agitat timp de 5 min. Acest amestec se adaugă în picături unei soluții, care se agită, soluție formată din 6 g 1,4-dihidro-4-metil-ciclopent (b) indol-3 (2H)-onă în 100 ml clorură de etilen (CH₂ Cl₂ ) la temperatura de 0°C. Amestecul

RO 112505 Bl este agitat la temperatura de O°C timp de 45 min. O cantitate adițională echivalentă din soluția obținută de clorură de aluminiu și clorură de cloroacetil este introdusă sub formă de picături. După 30 min, amestecul de reacție se toarnă încet peste un amestec de gheață și apă, sub agitare. Straturile sunt, apoi, separate. Stratul de clorură de metilen ( CH₂CI₂) este spălat cu bicarbonat de sodiu ( NaHC0₃), după care este uscat pe sulfat de sodiu și concentrat, rezultând astfel un ulei. După purificare prin cromatografie flash pe o coloană de silica gel și după eluare cu un amestec de hexan și acetonă, rezultă o cantitate de 4,5 g compus 7cloracetil-1,4-dihidro-4-metilciclopent [b] indol-3(2H)-onă.

Analiza pentru un compus având formula brută C₁₄H₁₂CIN0₂ reprezentând valorile calculate este următoarea: 64,25% C; 4,62% H; 5,35% N, iar pentru valorile determinate este: 64,35% C; 4,61 %H; 5,24% N.

Exemplul 17. Se prepară un compus de 7-cloroacetiloxi-1,4-dihidro-4metilciclopent (b) indol-3(2H]-onă. La o soluție menținută sub agitare formată din 2 g 7-cloroacetil-1,4-dihidro-4-metilciclopent (b) indol-3( 2H )-onă în 100 ml cloroform, se adaugă 1,02 g fosfat de sodiu și acid meta-clorperbenzoic (2,5 g, cu o puritate de 50... 60%]. Amestecul este agitat apoi la temperatura camerei, în atmosferă de azot timp de 14 h. Se adaugă, apoi o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu ( NaHC0₃] într-un volum de 50 ml. Se separă straturile formate. Stratul organic se spală de două ori cu câte 50 ml apă. Soluția este, apoi, uscată pe sulfat de sodiu ( Na₂S0₄ ), filtrată și concentrată pentru a se obține un ulei de culoare galbenă care se filtrează și se concentrează, rezultând un produs uleios de culoare galbenă care se cristalizează prin repaos. Prin recristalizare cu etanol ( EtOH) rezultă o cantitate de 1,1 g compus de 7-cloroacetiloxi-1,4dihidro-4-metilciclopent (b) îndoi 3(2H)-onă.

Analiza pentru compusul având formula brută C₁₄H₁₂CIN0₃ reprezentând valorile calculate este următoarea:

60,55% C; 4,36% H; 5,04% N, iar pentru valorile determinate este: 60,47% C; 4,33% H; 4,98% N.

Exemplul 18. Se prepară un compus de 1,4-dihidro-7-metilaminocarboniloxi-4-metilciclopent (b) indol-3(2H)-onă. O cantitate de 5,0 g 7-cloroacetiloxi-1,4dihidroA-metilciclopent (b] indol-3 (2H)-onă este suspendată în 100 ml etanol (EtOH). Se adaugă 50 ml dintr-o soluție de hidroxid de sodiu de concentrație 10%. Amestecul de reacție este, apoi, agitat la temperatura camerei timp de 3 h și concentrat sub vacuum.Se adaugă 100 ml clorură de metilen (CH₂CI₂) și acid clorhidric de concentrație 10% până ce stratul apos se neutralizează. Straturile sunt apoi separate, iar faza apoasă se extrage de două ori cu câte 100 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Porțiunea organică este uscată pe sulfat de sodiu (l\la₂S0₄ ) și concentrată. Reziduul este recristalizat din etanol (EtOH) de concentrație 95% rezultând un compus de 1,4-dihidro-7hidroxi-4-metilciclopent(b)-indol-3(2H)-onă sub formă de produs solid de culoare albă. Fenolul este apoi dizolvat în 100 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Se adaugă o cantitate de 0,4 g 1,8-diazabiclo (5,4,0) undec-7enă și 1,4 g izocianat de metil. Amestecul este agitat până a doua zi, după care se concentrează sub vacuum, rezultând un compus solid uleios, care cristalizează din etanol (EtOH). Se obține o cantitate de 1,1 g compus de 1,4-dihidro-7-metilaminocarboniloxi-4-metilciclopent (b) indol-3(2H)-ohă.

Analiza pentru produsul având formula brută C₁₄H₁₄N₂0₃ reprezentând valorile calculate este următoarea:65,11% C; 5,46% H; 10,85% N, iar pentru valorile determinate este: 65,20%; 5,32%; 10,47% N.

Exemplul 19. Se prepară un compus de 3-acetiloxiimino-4-metil-1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) indol-7-il acetat. O cantitate de 8 g compus de 7cloroacetiloxi-1,4-dihidro-4-metilciclopent (b) indol-3(2H)-onă este suspendată în 200 ml etanol (EtOH), după care se adaugă o soluție formată din 15,6 g acetat de sodiu în 25 ml o soluție formată din 8 g clorhidrat de hidroxilamină în 25 ml apă.

RO 112505 Bl

Amestecul este refluxattimp de 3 h, după care se concentrează sub vacuum. Reziduul se recristalizează din etanol (EtDH) de concentrație 95% rezultând un compus de 3-hidroxiimino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol în stare solidă de culoare albicioasă. Dxima este apoi dizolvată în 1OO ml tetrahidrofuran. Se adaugă o cantitate de 8,1 g de anhidridă acetică și 400 mg 4-dimetilaminopiridină. Amestecul astfel obținut este menținut sub agitare în atmosferă de azot la temperatura ambiantă până a doua zi. Se concentrează apoi sub vacuum, după care se adaugă 100 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Soluția se spală succesiv cu 50 ml apă, 50 ml bicarbonat de sodiu ( NaHC0₃] de concentrație 5% și 50 ml apă. După uscare pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄), solventul se îndepărtează sub vacuum. Produsul este recristalizat din etanol (EtOH) rezultând o cantitate de 1,7 g 3-acetiloxiiminch4-metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-acetat.

Analiza pentru compusul cu formula brută C₁₆H₁₆N₂D₂ reprezentând valorile calculate este următoarea: 63,99% C; 5,37%; 9,33% N, iar pentru valorile determinate este:

63,56% C; 5,37% H; 9,29% N.

Exemplul 20. Se prepară un compus de 4-metil-3-fenilmetilimino-

1.2.3.4- tetrahidrociclopent(b) indol-7-ol. La o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 6 g 7-cloroacetiloxi-

1.4- dihidrcH4-metil-ciclopent (b)-indol-3(2HJonă în 50 ml toluen, se adaugă 9,2 g benzilamină. Amestecul este, apoi, încălzit la temperatura de reflux cu un amestec azeotropic îndepărtându-se apa cu ajutorul unui dispozitiv de captare de tip Dean Stark. După 4 h, analiza cromatografică în strat subțire indică conversiunea completă în produsul dorit. Amestecul este apoi lăsat să se răcească la temperatura camerei, după care este filtrat. Produsul solid obținut se spală cu acetonitril. Filtratul și apele de spălare sunt apoi combinate, concentrate și purificate prin cromatografie flash pe o coloană de silica gel, iar eluarea se efectuează cu un amestec format din două părți hexan și o parte acetonă. Cristalele care se formează în produsul care este constituit în aceste fracțiuni se colectează prin filtrare rezultând o cantitate de 1,1 g 4-metil-3fenil-metilimino-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol. Filtratul este apoi concentrat rezultând 3 g produs uleios care cristalizează în stare de repaos.

Analiza pentru produsul având formula brută C₁₉H₁₈N₂0 pentru valorile calculate este următoarea:78,59% C; 6,25% H; 9,65% N, iar pentru valorile determinate este: 78,62% C; 6,21% H; 9,63% N.

Exemplul 21. Se prepară un compus de 4-metil-3-fenilmetilamino-1,2,3,4tetra-hidrociclopent (b) indol-7-ol. La o soluție menținută sub agitare, preparată dintr-o cantitate de 16 g 4-metil-3-fenilmetilimino-1,2,3,4-tetrahidrociclopent(b] indol-7-ol în 200 ml izopropanol și 50 ml metanol, se adaugă 4,8 g borohidrură de sodiu. Amestecul este agitat în atmosferă de azot la temperatura ambiantă, timp de 3 h. Amestecul este, apoi, răcit la temperatura de 0°C, după care se adaugă lent apă. Se agită timp de 30 min. Amestecul este, apoi, extras de două ori cu câte 200 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Extractele de clorură de etilen sunt uscate pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄), concentrate și cromatografiate pe o coloană de silica gel. Eluarea se efectuează cu un amestec format din două părți hexan și o parte acetonă. Produsul este conținut în aceste fracțiuni, care sunt apoi combinate pentru a se obține o cantitate de 4,25 g compus 4-metil-3-(fenilmetilamino)-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol.

Analiza pentru compusul având formula brută C₁₉H₂₀N₂0 reprezentând valorile calculate este următoarea: 78,05% C; 6,89% H; 9,58% N, iar pentru valorile determinate este: 78,20% C; 6,97% H; 9,54% N.

Exemplul 22. Se prepară un compus de 4-metil-3-fenilmetilimino-

1,2,3,4-tetra-hidrociclopent (b) indol-7-il metilcarbamat. La o soluție menținută sub agitare formată din 2 g 4-metil-3fenilmetilimino-1,2,3,4-tetrahidrociclopent

RO 112505 Bl (b) indol-7-ol în 40 ml clorură de metilen (CHgCL·,) se adaugă 0,16 g 1,8 diazabiciclo (5,4,0) undec-7-enă. Se adaugă sub formă de picături 0,39 g izocianat de metil în 10 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Reacția este apoi monotorizată prin cromatografie în strat subțire și după 2 h se adaugă 50 ml clorură de metilen (CF^CIJ. Soluția este spălată cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu (NaHC0₃) până la neutralizare. Stratul de clorură de etilen se usucă apoi pe sulfat de sodiu ( Na₂S0₄), se filtrează și se concentrează, obținându-se astfel un produs sub formă de ulei care este purificat prin cromatografie flash. Eluarea se efectuează cu un amestec format din două părți hexan și o parte acetonă. Fracțiunile care conțin produsul, sunt apoi colectate și concentrate într-un produs uleios care se dizolvă în eter. Se adaugă o soluție eterică de acid maleic până ce amestecul devine acid. O cantitate de 0,8 g sare de 4HTietil-3-fenilmetilamino-1,2,3,4tetrahidrociclopentr (b) indol-7-il metilcarbanat precipită sub formă de produs solid incolor care se colectează.

Analiza pentru produsul cu formula brută C₂₁N₂₁N₃0₂ C₄H₄0₄ reprezentând valorile calculate, este următoarea: 64,51% C; 5,85% H; 9,03% N, iar pentru valorile determinate este: 64,13% C; 5,75 H; 8,97% N.

Exemplul 24. Se prepară 4-metil-3[(2-fenilciclopropil)imino]-1,2,3,4-tetra hidrociclopent (b) indol-7-il metilcarbamat. La o suspensie menținută sub agitare formată din 5 g 1,4-dihidro-7-hidroxi-4metilciclopent (b) indol-3(2H)-onă în 1 □□ ml acetonitril, se adaugă 4,2 g fenilciclopropilamină clorhidrat. Se adaugă, apoi, 2,5 g trietilamină. Soluția este apoi agitată la temperatura camerei în atmosferă de azot, în timp ce se adaugă sub formă de picături izopropoxid de titan (IV). Amestecul este agitat timp de 3 h. Reacția se termină prin adăugare de gheață cu apă. Amestecul se filtrează. Produsul obținut care este solid, se spală cu clorură de metilen (CH₂CI₂). Straturile se separă și porțiunea organică se usucă pe sulfat de sodiu (Na₂SQ₄₎. După concentrare, produsul brut este purificat prin cromatografie flash. Eluarea se efectuează cu un amestec format din două părți hexan și o parte acetonă, rezultând un compus de 4metiF3[(2-fenilciclopropil) imino]-1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) îndoi.

La o soluție obținută dintr-un gram din acest produs în 9 ml clorură de metilen (CHgCIg), menținută sub agitare, se adaugă 68 mg 1,8 diazabiciclo (5,4,0)undec-7enă. Se adaugă sub formă de picături 0,18 g metilizocianat într-un mililitru clorură de metilen (CH₂CI₂). Reacția este, apoi monitorizată pe cale cromatografică în strat subțire și după 30 min, soluția se concentrează. Precipitatul este colectat și recristalizat de două ori din acetonitril, rezultând astfel o cantitate de 0,55 g de metilcarbamat de 4-metil-3-[(2-fenil-ciclopropil) imino]-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il.

Analiza pentru compusul cu formula brută C₂₁H₂₁N₃0₂ reprezentând valorile calculate este următoarea: 73,97 % C; 6,21 %H; 11,25% N, iar pentru valorile determinate este: 73,57% C; 6,25% H; 11,13% N.

Exemplul 25. Se prepară un compus de 3-ciclopropilimino-4-metil-1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol. Se dizolvă 15 g 7-cloroacetiloxi-1,4-dihidro-4-metilciclopent (b) indol-3(2H)-onă și 9,6 g ciclopropilamină în 300 ml toluen. Se răcește amestecul până la temperatura de -10°C. O cantitate de 6,3 g tetraclorură de titan se dizolvă în 50 ml toluen. Se adaugă încet la soluția inițială. Amestecul de reacție este lăsat să ajungă la temperatura camerei și se agită până a doua zi. Adoua zi se adaugă amestecului de reacție o altă cantitate de 1,5 echivalenți amină, (4,6 g ), care se agită apoi, timp de 1 h.Amestecul de reacție se filtrează printr-un strat de silica gel. Eluarea se efectuează cu un amestec de trei părți hexan și o parte acetat de etil, rezultând un produs uleios de culoare galbenă după îndepărtarea solvenților. O cantitate de 3,3 g 3-ciclopropilimino-4metil-1,2,3,4tetrahidrociclopent(b)-indol-7ol este izolată sub formă de produs solid de culoare galben deschis. După cromatografia flash se recristalizează din acetat

RO 112505 Bl de etil.

Analiza pentru compusul cu formula brută C₁₅H₁₆N£) reprezentând valorile calculate este următoarea: 74,97% C; 6,71% H; 11,66% N, iar pentru valorile găsite este: 74,57% C; 6,54% H; 11,37%

N.

Exemplul 26. Se prepară un compus de 3-(N-ciclopropil) amino-4-metil-

1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol maleat. □ cantitate de 17,3 g din compusul 3-ciclopropilimino-4-metil-1,2,3,4tetrahidrociclopent(b)-7-ol se dizolvă în 250 ml amestec format din cinci părți izopropanol și o parte metanol, în atmosferă de N₂. Amestecul se agită la temperatura camerei. Se adaugă, apoi 8,2 g borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție este agitat până a doua zi. Analiza cromatografică în strat subțire indică o reacție completă. Soluția este răcită la temperatura de O°C. Se adaugă 100 ml apă, lent, apoi 250 ml acetat de etil. După separarea straturilor, porțiunea organică se spală succesiv de două ori cu câte 100 ml soluție salină, de două ori cu câte 100 ml apă, după care se usucă pe sulfat de sodiu (Na₂SD₄). Solventul se îndepărtează sub vacuum. Materialul brut este apoi purificat prin cromatografie lichidă, de înaltă performanță, utilizându-se un sistem de solvenți format din două părți hexan și o parte acetat de etil. Baza liberă este izolată sub formă de ulei de culoare galben brun deschis în cantitate de 7,8 g. O soluție menținută sub agitare formată din □,6 g bază liberă în 200 ml eter, se tratează lent cu o soluție preparată din

O, 3 g acid maleic, 50 ml eter etilic (Et₂0) și 5 ml etanol (EtOH). Maleatul de 3-(Nciclopropil)amino-4-metil-1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) îndoi -7-ol este izolat în cantitate de 0,8 g produs solid de culoare galben deschis, după filtrare și uscare în atmosferă de N₂.

Analiza pentru compusul având formula brută C₁₅H₁₈N₂0. C₄H₄0₄, reprezentând valorile calculate, este următoarea: 63,68% C; 6,19% H;7,82% N, iar pentru valorile determinate este: 63,47% C; 6,31% H; 7,69% N.

Exemplul 27. Se prepară fenilmetil carbonat de 3-{N-ciclopropil) amino4-metil-

1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il. □ cantitate de 5,5 g de 3-ciclopropilamino4-metil-1,2,3,4,5-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol se dizolvă în 250 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Se adaugă 2,8 g trietilamină. Amestecul este, apoi, răcit la temperatura de 0°C sub agitare. O cantitate de 3,9 g cloroformiat de benzii dizolvată în 50 ml clorură de metilen (CH₂CI₂) se adaugă lent la prima soluție. După ce adiția este completă, amestecul de reacție este lăsat să ajungă la temepratura camerei, apoi se spală de două ori cu câte 150 ml apă. Se usucă pe sulfat de sodiu [Na₂S0₄] și solventul este îndepărtat sub vacuum. Materialul brut este purificat prin cromatografie flash pe coloană de silica gel utilizându-se ca solvent acetat de etil. Se izolează astfel o cantitate de 4,1 g compus de fenilmetilcarbonat de 3-(N-ciclopropil) amino-4metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol7-il, sub formă de spumă de culoare galbenă.

Analiza pentru produsul cu formula brută C₂₃H₂₄N₂0₃ reprezentând valorile calculate, este următoarea: 73,38% C; 6,43% H; 7,44% N, iar pentru valorile determinate este: 73,41% C; 6,80% H; 7,48% N.

Exemplul 28, Se prepară un compus de 3-[N-ciclopropil)amino1,2,3,3a, 4,8b-hexahidro-4-metil ciclopent (b) indol-7-ol. O cantitate de 8,7g 3ciclopropilimino-4-metil-1,2,3,4 tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol se introduce într-un flacon cu trei gâturi și se răcește la temperatura de 0°C pe o baie de gheață cu apă. O soluție 1 M de 540 ml boran în tetrahidrofuran se introduce în acest vas sub formă de picături. Amestecul este agitat timp de o oră în timp ce este încălzit ușor până la temperatura camerei. Amestecul este lăsat, apoi, să se răcească la temperatura de 0°C, după care se adaugă 119 ml acid trifluoracetic sub formă de picături. Soluția este agitată timp de 15 min., iar tetrahidrofuranul se îndepărtează sub vacuum. Amestecul este apoi neutralizat cu o soluție de hidroxid de sodiu NaOH de

RO 112505 Bl concentrație 10%. Se extrage de patru ori cu câte 500 ml clorură de metilen, după care se usucă pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄) și seconcentrează rezultând 8,8 g compus de 3-(N-ciclopropil) amino1,2,3,3a ,4,8b-hexahidro-4-metilciclopent (b)-indol-7-ol.

Exemplul 29. Se prepară clorhidrat d e 3-(N-ciclopropil-N-metilaminocarbonil)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro4metil-ciclopent (b) indol-7-ol. O cantitate de 3-{N-ciclopropil)amino-1,2,3,3a,4,8bhexahidro-4-metilciclopent (b) indol-7-ol se dizolvă în 400 ml clorură de etilen (CH₂C₁₂). Se adaugă 4,4 g trietilamină. Soluția este răcită la temperatura de 0°C, iar amestecul se agită în atmosferă de azot. O cantitate de 6,1 g cloroformiat de benzii se dizolvă în 50 ml clorură de metilen (CHgCLJ și se adaugă lent la soluția inițială. Reacția se monitorizează prin cromatografie în strat subțire, adăugânduse o cantitate echivalentă de 6,1 g cicloformiat până ce reacția este completă. Soluția este apoi încălzită la temperatura camerei înainte de a fi spălată de două ori cu câte 100 ml apă. Se usucă, apoi pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄) și se concentrează, rezultând un ulei care se purifică prin cromatografie de înaltă performanță, utilizându-se pentru eluare un sistem de solvent format din trei părți hexan și o parte acetonă. Se izolează astfel o cantitate de 7 g 3-(N-ciclopropil) amino1,2,3,3a, 4,8b-hexahidro-4-metilciclopent (b) indol-7-il fenilmetilcarbonat, care este supus unei analize de rezonanță magnetică nucleară, spectroscopiei de masă și spectroscopiei în infraroșu. Acest material este dizolvat în 250 ml diclorură de metil (CH₂CI₂). Soluția obținută este tratată, apoi, cu o cantitate de 0,4 g 1,8-diazabiciclo(5, 4, □) undec-7-enă. Amestecul este răcit până la temperatura de 0°C, menținându-se sub agitare în timp ce se adaugă încet o soluție formată din 1,1 g izocianatde metil dizolvat în 50 ml diclorură de metil (CH₂CI₂). Reacția este monitorizată prin cromatografie în strat subțire, utilizându-se ca eluant un amestec format din părți egale de hexan și acetonă în timp ce se adaugă 2,5 echivalenți (2,7 g) izocianat de metil până ce reacția este completă. Soluția este, apoi, încălzită la temperatura camerei, după care se spală de două ori cu câte 100 ml soluție salină și cu 100 ml apă după care se usucă pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄) și se concentrează. Uleiul astfel obținut este purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silica gel, utilizându-se acetat de etil ca solvent în sistem. Se izolează, astfel o cantitate de 4,5 g compus de 3-(Nciclopropil-N-metilaminocarbonil)amino1,2,3,3a, 4,8b-hexahidro-4-metilciclopent (b) indol-7-il fenilmetilcarbonat. Materialul este apoi dizolvat în 190 ml etanol absolut, după care se adaugă o cantitate de 0,4 g (10% în greutate) paladiu pe carbon (10%în greutate). Soluția este adusă întrun vas de tip Parr și menținută sun agitare ( vasul fiind încărcat cu hidrogen). Se agită timp de 2 h. Catalizatorul este apoi filtrat, iar filtratul obținut este concentrat. Uleiul este dozat cu 50 ml acetat de etil și 5 ml clorură de metilen (CH₂CI₂), rezultând astfel 1,05 g produs solid de culoare albicioasă. Compusul, 3-(N-ciclopropil-N-metilaminocarbonil)amino-1,2,3, 3a,4,8b-hexahidro-4-metilciclopent (b) indol-7-ol este analizat prin rezonanță magnetică nucleară, spectroscopie de masă și spectroscopie în infraroșu. □ cantitate din produsul solid de 0,8 g este dizolvată inițial în 200 ml dintr-un amestec format din opt părți eter etilic (Et₂0) și o parte etanol (EtOH). Se adaugă, apoi, încet, acid clorhidric în soluție eterică, până ce soluția devine neutră. Se adaugă, apoi, o cantitate mai mare de 800 ml Et₂0. Se izolează astfel după uscarea filtratului, în atmosferă de azot, o cantitate de 0,65 g compus 3-(N-ciclopropil-N-metilamino-carbonil)amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4metilciclopent (b) indol-7-ol clorhidrat sub formă de produs solid de culoare albicioasă.

Analiza pentru compusul cu formula brută C₁₇H₂₃N₂03. HCI reprezentând valorile calculate este următoarea: 60,44% C; 7,16% H; 12,44% N, iar pentru valorile determinate este: 60,77% C; 7,41% H; 12,67% N.

RO 112505 Bl

Exemplul 30. Se prepară un compus de metilcarbonat de 3-(N-ciclopropilamino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il. O cantitate de 2,2 g 3-(Nciclopropil) amino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol se dizolvă în 200 ml clorura de metilen (CH₂CI₂) cu 0,21 g 1,8-diazabiciclo (5,4,Q)-undec-7-enă. Soluția este apoi răcită până la temperatura de 0°0. 0 soluție de izocianat de metil (0,52 gîn 30 ml clorura de metilen -CH₂CI₂), se adaugă încet la soluția menționată mai sus răcită. Reacția este monitorizată prin cromatografie în strat subțire pe o coloană de silica gel, utilizându-se ca eluant un amestec format din părți egale de hexan și acetat de etil. După încălzire până la temperatura camerei, amestecul este spălat succesiv cu câte 100 ml apă, de două ori, apoi cu 100 ml soluție salină și, din nou cu 100 ml apă. Stratul organic este uscat pe sulfat de sodiu (Na₂S0J. Solventul este îndepărtat sub vacuum. Materialul brut este recristalizat din acetonitril. Se izolează astfel o cantitate de un gram metilcarbamat de 3-(N-ciclopropil) amino-4-metil-

1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il, sub formă de granule de culoare albăgalben deschis.

Analiza pentru compusul cu formula brută C₁₇H₂₁N₃0₂ reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 68,21% C; 7,07% H; 14,04% N, iar pentru valorile determinate este 68,08% C; 6,57% H; 13,97% N.

Exemplul 31. Se prepară un compus fenilmetilcarbonat de 1,2,3,3a, 4,8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenilmetil-Nmetilaminocarbonil)aminociclopent(b)indoF 7-il. Se utilizează o soluție menținută sub agitare, formată din 12,0 g 1,2,3,3a, 4,8b-hexahidro-4-metil-3-fenilmetilaminociclopent (b) indol-7-ol în 125 ml clorură de metilen (CHgCIJ, la care se adaugă apoi 4,08 g trietilamină. Amestecul este apoi răcit la temperatura de 0°C, după care se adaugă lent sub formă de picături, o soluție de 6,8 g cloroformiat de benzii în 50 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). După un timp 3 h, amestecul de reacție este spălat de două ori cu câte 100 ml apă, apoi se usucă pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄) și se concentrează pentru a se obține o cantitate de 17 g produs sub formă de ulei. Cantitatea de 17 g compus brut, fenilmetilcarbonat de 4-metil-3fenilmetilamino-1,2,3,3a,4,8bhexahidrociclopent (b) indol-7-il se dizolvă în 125 ml clorură de metilen (CH₂CI₂), la care se adaugă 0,9 g 1,8-diazabiciclo (5,4,0) undec-7-enă, urmând apoi adăugarea în picături a unei soluții formată din 2,6 g de izocianat de metil în 25 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Amestecul de reacție este agitat, apoi timp de 2 h. se adaugă 0,5 g izocianat de metil. Amestecul de reacție este agitat, apoi, timp de 15 min și se concentrează sub vacuum, rezultând astfel un produs uleios care se purifică prin cromatografie flash pe o coloană de silica gel. Eluarea se efectuează cu un amestec format din două părți hexan și o parte acetat de etil. Fracțiunile conținând produsul, sunt colectate și concentrate, obținându-se în acest fel o cantitate de 5,5 g produs uleios.

Analiza pentru produsul cu formula brută C₂₂H₂₅N₃0₄ repprezentînd valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 71,73% C; 6,43% H; 8,65% N, iar pentru valorile determinate este: 71,67% C; 6,59% H; 8,67% N.

Exemplul 32. Se prepară un compus de 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4metil-3-fenilmetiloxicarbonilaminociclopent (b) indol-7-ol. Se utilizează o soluție formată dintr-o cantitate de 14 g 4-metil-3-feriilmetilimino-1,2,3,4-tetrahidrociclopent(b) indol-7-ol, care se introduceîntr-un flacon prevăzut cu trei gâturi, unde se răcește până la temperatura de 0°C, pe o baie de gheață cu apă. O soluție 1M de bor/tetrahidrofuran în 145 ml tetrahidrofuran se adaugă sub formă de picături. Amestecul este, apoi, agitat timp de o oră, în timpul încălzirii lente la temperatura camerei. Amestecul este din nou răcit la temperatuzra de 0°C, după care se adaugă sub formă de picături acid trifluoracetic. Soluția este agitată timp de 15 min, după care se neutralizează cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 10%. Se extrage cu clorură

RO 112505 Bl de metilen (CH₂CI₂), se usucă pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄) și se concentrează pentru a rezulta o cantitate de 14 g 1,2,3, 3a, 4,8b-hexahidro-4-metil-3fenilmetilaminociclopent (b) indol-7-ol. O cantitate de 1,4 g hidroxid de paladiu de concentrație 20%, pe carbon se adaugă la o soluție formată din 14 g 1,2,3,3a ,4,8b-hexahidro-4-metil-3-fenilmetilaminociclopent (b) indol-7-ol în 100 ml etanol. Amestecul este hidrogenat la o presiune de 3,16 kg/cm², utilizându-se un aparat de tip Parr, la o temperatură de 50°C timp de 5 h. Amestecul se filtrează iar soluția se concentrează rezultând o cantitate de 10,7 g 3-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro4-metilciclopent (b) indol-7-ol. La o soluție formată din 10,7 g 3-amino1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metilciclopent (b]indol-7-ol în 125 ml clorură de metilen, se adaugă 5,6 g trietilamină, urmând adiția sub formă de picături a 10 g cloroformiat de benzii în 25 ml clorură de metilen. Amestecul este agitat, apoi timp de 2 h, după care se extrage cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu [l\la₂S0₄] și se concentrează. Produsul se purifică prin cromatografie pe o coloană de silica gel. Eluarea se efectuează cu un amestec format din două părți hexan și o parte de acetonă, rezultând un compus de 1, 2,

3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4-metil-3-fenilmetiloxicarbonilaminociclopent (b) indol-7-ol.

Exemplul 33. Se prepară un compus de metilcarbamat de 1,2, 3, 3a,

4, 8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenilmetiloxicarbonil) aminociclopent (b) indol-7-il. La o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 1,8g de 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenilmetiloxicarbonil) aminociclopent (b) indol-7-ol în 75 ml clorură de metilen (CH₂CI₂), se adaugă 0,12 g 1,8-diazabiciclo (5, 4, 0)undec-7-enă. Se adaugă, apoi, sub formă de picături o soluție formată din 0,36g izocianat de metil în 25 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Amestecul de reacție este apoi agitat timp de 2 h, după care se adaugă □, 1 g o cantitate în plus de izocianat de metil. Amestecul de reacție este agitat un timp adițional de 15 min și se concentrează sub vacuum pentru a se obține un produs uleios care este apoi purificat prin cromatografie flash pe o coloană de silica gel. Eluarea se efectuează cu un amestec format din două părți hexan și o parte acetat de etil. Produsul care cristalizează din fracțiunile pure este colectat prin filtrare, rezultând 600 mg compus, care se filtrează. Filtratul este apoi concentrat pentru a se obține 800 mg produs uleios concentrat care cristalizează în repaos.

Analiza pentru produsul cu formula brută C₂₂H₂₅N₃0₄, reprezentînd valorile calculate este următoarea: 66,82% C; 6,37% H; 10,63% N, iar pentru valorile determinate este: 66,91% C; 6,47% H; 10,66% N.

Exemplul 34. Se prepară un compus de hemihidrat metilcarbamat de 3-metilaminocarboniloxiimino-4-metil-

1,2,3,4-tetrahidrociclopent [b] indol-7-il. La o suspensie menținută sub agitare formată din 3 g 3-hidroxiimino-4-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol în 100 ml clorură de metilen (CH₂CI₂), se adaugă 630 mg 1,8-diazabiciclo (5, 4, □]undec-7-enă. Se adaugă apoi 1,9 g izocianat de metil, se agită amestecul la temperatura camerei până a doua zi, după care se concentrează sub vacuum. Produsul solid rezultat se recristalizează din etanol pentru a rezulta 1,7 g compus de 3-metilaminocarboniloxiimino-4-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro ciclopent (b) indol-7-il metilcarbamat hemihidrat.

Analiza pentru produsul cu formula brută C₁₆H_1SN₄O₄. O. SHgO, reprezentînd valorile calculate este următoarea: 56,68% C; 5,66% H; 16,53% N, iar pentru valorile determinate este: 56,57% C;5,46% H; 16,68% N.

Exemplul 35. Se prepară clorhidrat monohidratde 1,2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4-metil-3-metilaminocarbonilaminociclopent (b) indol-7-ol.

O soluție de 1,7 g 1,2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenilmetil-Nmetilaminocarbonil] aminociclopent [b] indol-7-il fenilmetil carbonat în 100 ml acid acetic glacial se hidrolizează la o presiune de 3,16 kg/cm², menținându-se temperatura de 50°C, în prezența hidroxidului

RO 112505 Bl de paladiu de concentrație 20% pe carbon, utilizând un aparat de tip Parr. După 4 h, analiza efectuată prin cromatografie în strat subțire indică o reacție completă cu formarea unui produs major ca produs secundar. Catalizatorul de paladiu este filtrat în atmosferă de azot, iar filtratul se concentrează sub vacuum. Materialul astfel obținut este cromatografiat pe o coloană de silica gel. Ca eluant se utilizează un amestec metanol având o concentrație de 10% și clorură de etilen. Fracțiunile care conțin acest produs sunt colectate și concentrate. Uleiul care rezultă este dizolvat în 25 ml etanol și 150 ml eter etilic (Et₂0). Soluția obținută se filtrează. Soluția eterică de acid clorhidric se adaugă filtratului rezultat până ce devine acidă. Se formează astfel un produs solid incolor care se colectează în atmosferă de azot și apoi se usucă sub vacuum pentru a se obține 0,25 g clorhidrat monohidrat de 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4-metil-3metilaminocarbonilaminociclopent [b] indol7-ol.

Analiza pentru compusul cu formula brută C.,^gr^Q,. HCI. E^O reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 53,25% C; 7,02% H; 13,31% N, iar pentru valorile determinate este: 53,26% C; 6,54% H; 12,78% N.

Exemplul 36. Se prepară clorhidrat de 1,2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidrcH4-metil-3(N-fenilmetil-N-metilaminocarbonil) aminociclopent (b) indol-7-il. O soluție de 2 g carbonat fenilmetilic de 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro-4-meti l-3-[ N-f e n i I m et i l-Nmetilaminocarboniljaminociclopent (b) indoE 7-il în 100 ml etanol absolut se hidrogenează la o presiune de 3,16 kg/cm^a, în prezență de paladiu de concentrație 5%, pe carbon, utilizându-se un aparat de tip Parr. După 2 h, prin cromatografie în strat subțire se indică o reacție completă cu formarea unui singur produs. Catalizatorul de paladiu este filtrat în atmosferă de azot și filtratul rezultat este concentrat sub vacuum. Uleiul astfel rezultat este dizolvat în 25 ml acetat de etil [EtOAc] și în 150 ml eter etilic (Et_aO). Soluția obținută se filtrează. La filtrat se adaugă o soluție eterică de acid clorhidric, până ce soluția devine acidă. Produsul incolor care se obține se colectează în atmosferă de azot și se usucă până a doua zi la o temperatură de 40°C sub vacuum, rezultând o cantitate de 1,4 g clorhidrat de 1,2, 3, 3a, 4, 8b-hexahidro4-metil-3(N-fenilmetil-N-metilaminocarbonil)aminociclopent (b) indol-7-ol.

Analiza pentru compusul cu formula brută C^H^NgOg. HCI reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 65,02% C; 6,76% H; 10,83% N, iar pentru valorile determinate este: 64,95% C; 6,85% H; 10,84% N.

Exemplul 37. Se prepară un compus de 4-metil-3-feniletilimino-1, 2, 3, 4tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol hemihidrat. La o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 5 g 7-hidroxi-4-metil-

1.4- dihidrociclopent (b]-3-onă în 100 ml acetonitril se adaugă 6 g fenetilamină și 14,1 g izopropoxid de titan. Amestecul care rezultă este agitat în atmosferă de azot la temperatura ambiantă timp de 3 h și turnat peste 200 ml gheață cu apă. Se adaugă 500 ml clorură de metilen (CH₂CI₂). Amestecul este apoi filtrat. Stratul organic este separat din filtrat, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub vacuum. Prin cristalizare din amestec de clorură de metilen (CH₂CI₂) și hexan se obține o cantitate de 3 g 4metil-3-f eniletilimino-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol hemihidrat.

Analiza pentru compusul având formula brută Ο^Η^ΙΧ^Ο 1/2 E^O reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 76,65% C; 6,75% H; 8,94% N, iar pentru valorile determinate este: 76,53% C; 6,38% H; 8,89% N.

Exemplul 38. Se prepară metilcarbamat de 4-metil-3-feniletilimino-

1.2.3.4- tetrahidrociclopent (b) indol-7-il. La o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 1,43 g 4-metil-3feniletilamino-1,2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol hemihidrat, în 25 ml clorură de metilen se adaugă 0,11 g 1,8-diazabiciclo (5, 4, O) undec-7-enă. Metilizocia

RO 112505 Bl natul (0,27 g), în 20 ml clorură de metilen se introduce în amestecul de reacție. Reacția este monitorizată prin cromatografie în strat subțire și după 3 h, clorură de metilen se evaporă. Reziduul de culoare brună astfel obținut este recristalizat apoi din acetonitril.

Analiza pentru compusul cu formula brută C₂₂H₂₃N₃0₂ reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 73,11% C; 6,41% H; 11,63% N, iar pentru valorile determinate este:73,03% C; 6,35% H; 11,65% N.

Exemplul 39. Se prepară un compus de clorhidrat hemihidrat de 4metii-3-(2-feniletil)amino-1, 2, 3, 4tetrahidrociclopent (b) indol-7-il metilcarbamat. Se utilizează o soluție menținută sub agitare formată din 0,80 g 4-metil-3(2-feniletil)imino-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-metil carbamat în 8 ml acid acetic și 8 ml tetrahidrofuran. Se adaugă amestecului 0,35 g cianoborohidrură de sodiu în atmosferă de azot. Reacția este adusă la monitor prin cromatografie în strat subțire și după o oră soluția este neutralizată cu bicarbonat de sodiu (NaHC0₃), extrasă cu acetat de etil, uscată pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄) și concentrată sub vacuum. Produsul uleios de culoare galbenă astfel obținut este dizolvat într-o cantitate minimă de acetat de etil, după care se dizolvă cu eter. Se adaugă apoi soluție eterică de acid clorhidric. Produsul de culoare albă rezultat este colectat prin filtrare. Prin cristalizare din etanol se obține o cantitate de 0,68 g 4-metil-3-(2-feniletilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b] indol-7-il metil carbamat clorhidrat hemihidrat. Reacția se repetă și materialul este combinat.

Analiza pentru compusul având formula brută C₂₂H₂₅N₃0₂. Hcl. % H₂0 reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoatea: 64,62% C; 6,65% H; 10,28% N, iar pentru valorile determinate este: 64,56% C; 6,72% H; 9,91% N.

Exemplul 40. Se prepară un compus de metilcarbamat de 4-metil-3-{2propinil)imino-1,2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il. La o suspensie menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 5,5 g 7-hidroxi-4-metil-1,4-dihidrociclopent(b) indol-3(2H]-onă în 100 ml acetonitril se adaugă 3 g de propargil-amină. Soluția este agitată la temperatura camerei în atmosferă de azot în timp ce se adaugă acestui amestec o cantitate de 15,6 g izopropoxid de titan (IV) sub formă de picături. Amestecul este, apoi, agitat timp de 16 h înainte ca reacția să fie încheiată prin adaos de gheață cu apă. Amestecul este apoi filtrat, iar produsul solid se spală cu clorură de metilen. Straturile se separă și porțiunea organică se usucă pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄). După concentrare, produsul brut este purificat prin cromatiografie flash, iar ca eluant se utilizează un amestec format din două părți hexan și o parte acetonă, rezultând compusul 4-metil-3-(2-propinil)imino-1,2,

3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol.

Reacția are loc în continuare, utilizându-se o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 3,4 g 4-metil-3-(2-propinil)imino-1, 2, 3, 4tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol în 15 ml clorură de metilen, la care se adaugă o cantitate de 326 mg 1,8-diazabiciclo(5,

4, 0]-undec-7-enă. Se adaugă apoi sub formă de picături o cantitate de 0,8g izocianat de metil în 5 ml clorură de metilen. Reacția este monitorizată prin cromatografie în strat subțire și după o oră, soluția este concentrată. Produsul brut este purificat prin cromatografie flash, utilizându-se pentru eluare un amestec format din două părți hexan și o parte acetonă. Produsul care precipită din fracțiunile pure este colectat, obținându-se astfel o cantitate de 1,2 g 4-metil-3-(2propinil]imino-1,2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il metilcarbamat. Fracțiunile sunt concentrate pentru a se obține o cantitate adițională de 0,9 g.

Analiza pentru compusul cu formula brută C₁₇H₁₇N₃0₂ reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 69,14% C; 5,80% H; 14,23% N, iar pentru valorile determinate este următoarea: 68,94% C; 5,81% H; 13,94% N.

RO 112505 Bl

Exemplul 41. Se prepară un compus de metilcarbamat clorhidrat monohidratde 4-metil-3-(2-propil]amino-1,

2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il. La o soluție menținută sub agitare formată din 1,1 g metilcarbamat de 4-metil-3-(2propinil]imino-1,2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il în 10 ml acid acetic se adaugă 0,57 g cianoborohidrură de sodiu. Amestecul de reacție se aduce apoi la monitor prin cromatografie în strat subțire și după două ore, se adaugă 50 ml clorură de metilen, amestecului de reacție. Soluția este apoi spălată cu bicarbonat de sodiu (NaHCOg) până la neutralizare. Stratul de clorură de metilen este uscat, apoi, pe sulfat de sodiu (l\la₂S0J după care este filtrat și concentrat. Materialul care rezultă este apoi cromatografiat pe o coloană de silica gel, utilizându-se ca eluant un amestec format din două părți hexan și o parte acetonă. Fracțiunile pure sunt colectate și concentrate. Produsul solid este apoi dizolvat într-o cantitate minimă de acetat de etil. Se diluează cu eter după care se adaugă o soluție eterică de acid clorhidric. Produsul solid astfel rezultat este colectat prin filtrareîn atmosferă de azot, rezultând 0,4 g 4-metiF3-(2-propinil)amino-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il metilcarbamat clorhidrat monohidrat. Reacția se repetă iar produsele sunt combinate.

Analiza pentru compusul cu formula brută C^HjgNaCk. Hcl. H20 reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 58,04% C; 6,30% H; 11,94% N, iar pentru valorile determinate este: 57,99% C; 6,03% H; 11,82% N.

Exemplul 42. Se prepară un compus 4-metil-3-(2-feniletil)amino-1, 2,

3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il benzilcarbamat clorhidrat hemihidrat. La o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 2,70 g 4-metil-3-(2feniletil)imino-1,2,3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol în 100 ml clorură de metilen (CH_aCI₂) se adaugă 0,21 g 1,8-diazabiciclo(5, 4, O]undec-enă. La amestecul de reacție se mai adaugă apoi 0,83 g izocianat de benzii, cu ajutorul unei seringi și amestecul este agitat apoi în atmosferă de azot. Se adaugă apoi 1/4, și respectiv 1/2 echivalenți izocianat de benzii după intervale de timp de 120...180 min. Reacția este adusă la monitor prin cromatografie în strat subțire și după o perioadă de 185 min, soluția este concentrată sub vacuum. Reziduul brut obținut din amestecul de reacție în cantitate de 2,72 g demonstrează formarea de carbamat, conform analizelor efectuate prin rezonanță magnetică nucleară și spectroscopie de masă. Reziduul este apoi dizolvat în 75 ml acid acetic glacial cu agitare în atmosferă de azot. După adiția a 0,98 g cianoborohidrură de sodiu se formează un precipitat de culoare galbenă care se dizolvă după 30 min. După un timp de 3 h se adaugă un echivalent de cianoborohidrură de sodiu. După 30 min, soluția se neutralizează cu o soluție de bicarbonat de sodiu ( NaHS0₃), se extrage cu acetat de etil, se usucă pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄) și se concentrează sub vacuum. Baza liberă este dizolvată apoi, în eter. Soluția eterică de acid clorhidric se adaugă acestei soluții. Astfel, se obține un produs solid de culoare albă care se colectează prin filtrare.

Analiza pentru compusul cu formula brută: C₂₈H_3oN₃0₂. HCI ¥2 H20 reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoarea: 69,34% C; 6,44% H; 8,66% N, iar pentru valorile determinate este: 69,45% C; 6,30% H; 8,72% N.

Exemplul 43. Se prepară un compus de 4-metil-3-[2-(4-morfolinil)etil]amino-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il. La o soluție menținută sub agitare formată dintr-o cantitate de 8 g 7-hidroxi-4-metil-1,4-dihidrociclopent (b) indol-3-onă în 125 ml acetonitril se adaugă în atmosferă de azot, 10,35 g 4-(2aminoetil) morfolină și 22,60 g izopropoxid de titan. Reacția este adusă la monitor prin cromatografie în strat subțire și după 2 h se adaugă cantități echivalente adiționale de 5,17 g 4-(2-aminoetil]morfolină și 11,30 g izopropoxid de titan. După 14 h, reacția se finalizează cu 200 ml apă.

RO 112505 Bl

Se adaugă, apoi, 2OO ml acetat de etil ( EtOAc]. Amestecul este agitat timp de 15 min, după care se filtrează. Straturile se separă. Stratul apos este extras cu acetat de etil, iar straturile organice sunt combinate, uscate pe sulfat de sodiu (Na₂S0₄) și apoi concentrate sub vacuum. Produsul solid de culoare galbenă rezultat este uscat, rezultând astfel o cantitate de 6,65 g produs. □ probă de 2 g produs solid este apoi purificată prin cristalizare dintr-un amestec format din clorură de metilen și hexan, până ce se obține o cantitate de 1,2 g compus de 4-metil-3-(2-morfolinoetil)imino-1,2,3,4tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol.

Analiza pentru compusul cu formula brută C₁₈H₂₃N₃0₂ reprezentând valorile calculate pentru elementele componente este următoatea: 68,98% C; 7,40% H; 13,41% N, iar pentru valorile determinate este: 68,78% C; 7,52% H; 13,26% N.

Compușii cu formula I și formula II conform prezentei invenții sunt utilizați, așa cum s-a arătat mai sus, pentru tratamentul diferitelor disfuncții de memorie caracterizate printr-o descreștere a funcției colinergice, cum ar fi, de exemplu maladia Alzheimer. Compușii conform prezenzei invenții inhibă așadar monoaminoxidaza și/sau acționează la nivelul receptorilor alfa 2-adrenergici centrali și, prin urmare, acești compuși sunt utilizați ca antidepresivi. Activitatea privind ușurarea acestor disfuncții de memorie este manifestată prin abilitatea acestor compuși de a inhiba enzimă acetilcolinesteraza, determinând creșterea nivelelor de acetilcolină de la nivelul creierului. La o analiză a inhibării colinesterazei, colinesterazele sunt găsite în corp, atât la nivelul creierului, cât și în ser. Cu toate acestea, numai acetilcolinesteraza din creier are distribuția corelată cu inervarea colinergică centrală. Această inervare este sugerată a fi slăbită în cazul pacienților cu maladia Alzheimer. Se determină in vitro inhibarea activității acetilcolinesterazei în mușchii striați la șobolan.

Acetilcolinesteraza care este uneori denumită colinesterază adevărată sau specifică este găsită în celulele nervoase, în mușchii scheletici, mușchii netezi, în diferitele glande și în celulele roșii sanguine. Acetilcolinesterazele pot fi distinse de alte colinesteraze prin substratul și specificațiile de inhibare și prin distribuția regională. Distribuția din creier este corelată de obicei cu inervarea colinergică. Subfracționarea demonstrează nivelul cel mai ridicat în terminațiile nervoase.

în general este acceptat ca rolul fiziologic al acetilcolinesterazei să fie un rol de hidroliză rapidă și inactivare a acetilcolinei. Inhibitorii de actilcolinesterază determină efecte marcate colinomimetice în organele efectoare inervate colinergic, fiind utilizați terapeutic în tratamentul glaucomului, al miasteniei gravis și ileusului paralitic. Mai mult decât atât, studii recente sugerează că inhibitorii de acetilcolinesteraza, pot fi așadar cu efecte benefice în tratamentul bolii Alzheimer.

Pentru a demonstra utilizarea compușilor descriși în exemplele de mai sus, în analiza activității colinesterazei este redată în continuare o metodă prin care se folosesc următorii reactivi:

- fosfat tampon o,o5 M la un pH = 7,2. Astfel, se adaugă 6,85 g fosfat diacid de sodiu (NaH2PD4. H ₂ O) la 100 ml apă distilată, rezultând o primă soluție. Se adaugă 13,40 g fosfat disodic (Na₂HP0₄.7H ₂0) la 100 ml de apă distilată rezultând o a doua soluție. Se amestecă cele două soluții prin adăugarea primei soluții la cea de a doua soluție până ce pH-ul crește la valoarea 7,2. Se diluează în proporție de 1:10. Se utilizează ca substrat în amestecarea tampon, pentru prima soluție 198 mg clorură de acetiltiocolină (10 mM), iar pentru cea de a doua soluție, în completare până la 100 ml amestec, fosfat tampon 0,05 M la pH = 7,2 (reactiv 1). De asemenea, se utilizează ca reactiv acidul ditiobisnitrobenzoic în amestec tampon astfel: 19,8 mg acid 5,5-ditiobisnitrobenzoic (DTNB) (0,5 mM) și, în completare până la 100 ml amestec, fosfat tampon 0,05 M la pH=7,2 (reactiv 1). O soluție de rezervă 2 mM a medicamentului de testat este

RO 112505 Bl

58 preparată într-un solvent convenabil completat cu un volum de acid ditiobisnitrobenzoic 0,5 mM ( reactiv 3). Medicamentele sunt diluate în serie (1:10), astfel încât concentrația finală (în 5 cuve] să fie de 1CT⁴ M. Se efectuează selecția pentru activitate. Valorile IC 50, dacă sunt active, sunt determinate față de activitatea inhibitorie a concentrației următoare. Se prepară, într-o altă fază io țesutul.

Se utilizează șobolani masculi de tip Wistar care sunt decapitați. Creierele sunt apoi rapid separate, apoi corpii striați sunt liber disecați. Se cântăresc și se 15 omogenizează în 19 volume (aproximativ 7 mg proteine/ml] cu o soluție tampon fosfat 0,05 M, la pH = 7,2, utilizându-se un omogenizator uzual de tip PotterElvehjem. O cantitate de 25 microlitri din 20 acest amestec omogenizat se adaugă în diferite concentrații din medicamentul de testat și materialul se aduce pentru preincubare timp de 10 min la o temperatură de 37°C. Urmează analiza. 25

Activitatea enzimatică este măsurată cu ajutorul unui spectrofotometru de tip Beckman 0U-50. Această metodă poate fi utilizată pentru determinări de IC 50 și pentru măsurători cinetice cons- 30 tante. Se utilizează aparatură medicală:modul cinetic Soft-Pac #598273 (10); program # 6 pentru date cinetice; sursă de forță; lungimea de undă = 412 nm; adsorbție=O, cuve de 2 ml, utilizându-se 35 6 autoselectoare de probe; probă oarbă: una pentru fiecare concentrație din substrat; interval de timp: 15 sec (15 sau sec pentu cinetice); timp total de 5 min (5 sau 10 min pentru cinetice); reprezentare grafică=da; interval=autoscală; pantă= în creștere; rezultate= da (pante date); factor= 1.

Reactivii sunt adăugați probei oarbe și cuvele selectoare de probe sunt următoarele:

proba oarbă:

0,8 ml amestec tampon fosfat/DTNB

0,8 ml amestec tampon/substrat control:

0,8 ml amestec tampon fosfat/DTNB/enzimă

0,8 ml amestec tampon/substrat. Medicament:

0,8 ml fosfat; amestec tampon/DTNB/medicament/enzimă;

0,8 ml tampon fosfat/substrat

Valorile probei oarbe sunt determinate pentru fiecare serie de control a hidrolizei neenzimatice a substratului și aceste valori sunt automatic scăzute prin programul cinetic de date corespunzător modulului cinetic Soft-Pac. Prin acest program se calculează așadar gradul de adsorbție, prin modificarea adsorbției la fiecare cuvă. Pentru determinările IC 50; în teste, concentrația de substrat este 10 mM diluată în proporție de 1:2, conducând la o concentrație finală de 5 mM. Concentrația de DTNB este de 0,5 mM, conducând la o concentrație finală de 0,25 mM.

Inhibiție % = pantă control - pantă la medicament pantă control x 100

Valorile IC 50 sunt calculate din analiza “log- probit”.

Rezultatele acestei analize pentru unii dintre acești compuși conform invenției, raportate la fizostigmină (compus de referință) sunt prezentate în tabelul de mai jos.

RO 112505 Bl

Tabel 1

Compus	Concentrația de inhibiție, IC 50 (p la acetilcolinesteraza din creier)
Metilcarbamat de 3-ciclopropilamină-4-metil1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il	3,5
Metilcarbamat de 4-metil-3-fenil-metilamino- 1, 2, 3, 4-tetra-hidrociclopent (b) indol-7-il	1,1
Metilcarbamat de 4-metil-3-fenilmetilamino-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il	6,2
Fizostigmină	□,OO6

Această utilizare este demonstrată în continuare prin abilitatea acestor compuși de a restaura memoria deficitară colinergică, descrisă mai departe în analiza de anulare a comportamentului la întuneric.

în cadrul acestei analize, șoarecii sunt testați în ceea ce privește abilitatea lor de a-și aminti un stimul neplăcut o perioadă de timp de 27 h. Astfel, șoarecele este plasat într-o cameră care conține un compartiment în întuneric. O lumină incandescentă puternică este dirijată către acest compartiment întunecat, în care se administrează un șoc electric prin plăcile de metal de pe dușumea. Animalul este îndepărtat de la aparatul de testare și apoi este testat din nou după un timp de 24 h privind abilitatea acestuia de a-și aminti șocul electric.

Dacă scopolamina (anticolinergic cunoscut a cauza tulburări de memorie) este administrată înainte de expunerea inițială a animalului la acest test de cameră, animalul reintră în compartiment la întuneric la timp scurt după ce a fost plasat în camera de testare după un timp de 24 h. Acest efect al scopolaminei este blocat printr-un compus activ de testat, rezultând într-un interval mai mare înainte de reintrare în compartimentul întunecat. Rezultatele pentru compusul activ, sunt exprimate ca procente a unei grupe de animale în care efectul scopolaminei este blocat, așa cum se manifestă printr-o creștere a intervalului între timpul în care animalul este plasat în camera de testare și timpul de reintrare a acestuia în camera întunecată.

Rezultatele acestei analize pentru unii compuși conform prezentei descrieri de invenție și cele pentru compușii de referință, tacrina și pilocarpina, sunt prezentate în tabelul numărul 2 de mai jos:

Tabelul 2

Compusul	Doza mg/kg greutate corp, administrare subcutanată	% animale cu inducție de scopolamină cu deficit de memorie revers
Metilcarbamat de 3-	0,63	27%
ciclopropilamino-4-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidro ciclopent (b) indol7-il	2,5	33%
Tacrină	0,63	13%
Pilocarpină	5,0	33%

RO 112505 Bl

Utilitatea este demonstrată în continuare prin abilitatea acestor compuși de a inhiba activitatea enzimei monoaminoxidază, crescând astfel nivelele de amină sau amine biogenice din creier și acționând prin urmare ca antidepresivi. Urmează demonstrarea inhibării activității monoaminoxidazei de tip A și tip B, a activității la nivelul sinaptozomilor din creierul de șobolan.

Scopul este pentru determinarea inhibării selective a celor două forme de monoamin oxidază (MA O). Dezaminarea metabolică a animalelor este cunoscută pentru cele două forme de monoaminoxidaze descrise, care sunt denumite “tipul A” și tipul B”. Existența celor două forme este bazată pe diferite substraturi și specificități de inhibare. Serotonina (5 HT) și norepinefrina [NE] sunt substraturi pentru tipul de monoaminoxidază A, iar beta-fenetilamina (PEA) și benzilamina sunt substraturi pentru tipul B de monoaminoxidază, în timp ce dopamina (DA) și tiramina sunt substraturi pentru ambele tipuri. Clorgilina este un inhibitor selectiv al enzimei monoaminoxidază de tipul A, iar deprenilul și pargilina sunt inhibitori selectivi ai enzimei monoaminoxidază de tipul B. Tranilcipromina și iproniazidul reprezintă inhibitori neselectivi. Este recunoscut că inhibitorii de monoaminoxidaze au proprietăți antidepresive.

Așadar, diferite metode pentru mărirarea activității monoaminoxidazei sunt convenabile, metoda descrisă mai sus cuprinzând extracția metaboliților dezaminați radiomarcați ai (3H) serotoninei (5HT) sau ai [14 C]- - fenetilaminei. Prin această metodă de analiză se permite ca activitățile monoaminoxidazelor de tip A și tip B să fie măsurate fie simultan, fie individual.

într-o altă variantă de analiză se utilizează următorii reactivi:

- amestec fosfat tampon (0,5 M), la pH = 7,4, 134,4 g NaH₂. P0₄. 7 H ₂0 și, în completare până la 1 I, apă distilată (H20). Se utilizează 17,3 g fosfat disodic (Na₂HP0₄) și, în rest, 250 ml apă distilată. Se ajustează pH-ul pentru monoaminoxidază de tip A la valoarea de

7.4 prin adăugare lentă de amestec de fosfat disodic și apă distilat menționat mai sus (volume cât este necesar). Se diluează în proporție de 1:10 în apă distilată ( amestec tampon fosfat 0,05 M la pH 7,4).

Alt reactiv, sucroză 0,25 M (amestec tampon fosfat). Astfel, se utilizează

21.4 g sucroză și, în rest până la 250 ml, fosfat-amestec tampon (0,05 M). Pentru substratul aferent monoaminoxidazei de tip A se procedează astfel:

Serotonin creatin sulfat S0₄ (5HT) obținut din cadrul Companiei Chimice Sigma, soluție de rezervă 5 mM este introdusă în o,o1 soluție de acid clorhidric normală. Aceasta este utilizată pentru a dilua activitatea specifică a (3H) 5HT. Se utilizează 20...30 Cl/mmol (3H)-5-hidroxitriptamină binoxalat obținut de la New England Nuclear.

Se adaugă 12 microlitri de (3H)-5HT la 2 ml soluție 5 mM de 5HT (concentrația finală de amino în analiză fiind de 200 μΜ, așa cum se va vedea în continuare). Se formează apoi substratul pentru monoaminoxidază de tip B:

Beta-fenetilamină (PEA) este obținută de la Compania Chimică Sigma. O soluție formată din 5 mM soluție de rezervă este preparată în acid clorhidric 0,01 N. Această soluție este utilizată pentru diluarea activității specifice a (14CJbeta-fenetilaminei.

Beta[etil-1 -14C]fenetilamină clorhidrat (40...50 mCi/mmol) se obține de la New England Nuclear.

Se adaugă 12 microlitri (14C)-betafenetilamină (PEA) la 2 ml soluție 5 mM de beta-fenetilamină (Concentrația finală de amină în analiză este de 200 μΜ).

Cantități egale de monoaminoxidază de tip A (5HT) și de monoaminoxidază tip B (PEA) ca substraturi sunt combinate pentru o testare simulată a ambelor tipuri A și B de monoaminoxidază, cum ar fi de exemplu un amestec de soluție de rezervă, care dau în final o concentrație de 100 pM pentru fiecare amină din analiză. Atunci când se testează numai un tip de monoaminoxidază, soluția de rezervă individuală de 5 mM trebuie să fie diluată în părți egale cu apă distilată înainte de

RO 112505 Bl a se adăuga 40 microlitri la amestecul de incubare:de exemplu, aceeași concentrație finală de amină de 200 pM. Se prepară, apoi țesutul.

Se utilizează șobolani masculi de 5 tip Wistar care cântăresc 15...250 g care se sacrifică. Creierele se separă rapid. Se utilizează creierul întreg, fără cerebel, care se omogenizează în 30 volume de amestec tampon de fosfat răcit cu gheață ι o și sucroză 0,25 M cu ajutorul unui omogenizator de tip Potter-Elvejhem. Amestecul omogenizat este apoi centrifugat până la 1000 g/10 min, supernatantul (S) fiind decantat și recentrifugat 15 la 18.000 g pentru 20 min. Peleta rezultată (P2) este resuspendată în sucroză 0,25 M proaspătă. Aceasta servește ca sursă de țesut pentru monoaminoxidaza mitocontrială. Pentru analiză se utilizează 20 10 microlitri fosfat tampon 0,05 M la pH 7,4, 50 microlitri apă (H20) sau o concentrație corespunzătoare medicamentului respectiv (400 microlitri de suspensie tisulară). 25

Tuburile utilizate sunt preincubate timp de 15 min la o temperatură de 37°C. Analiza este inițiată prin adăugarea a 40 microlitri de substrat combinat (3HJ-5HT) și (14C-PEA) la intervale de 15 sec. 30 Tuburile sunt incubate timp de 30 min la o temperatură de 37°C. Reacția este stopată prin adăugare de 0,3 ml acid clorhidric 2N. Valorile de țesut din proba oarbă sunt determinate prin adăugare inițială de acid la substratul radioactiv. Produsele oxidative de reacție sunt extrase cu un amestec format din părți egale de acetat de etil și toluen, după care se adaugă în aceste tuburi 5 ml din acest amestec. Amestecul rezultant este omogenizat timp de 15 sec pentru a se extrage metaboliții dezaminați în faza organică. Produsul obținut este lăsat să se separe de faza apoasă. Tuburile sunt apoi plasate într-un amestec de acetonă și gheață uscată pe baie pentru congelarea stratului apos. Tuburile sunt apoi plasate pentru congelarea stratului apos, iar când acest strat este congelat, stratul organic superior este turnat într-o fiolă de scintilație. Se adaugă apoi 10 ml soluție Liquiscint și probele sunt măsurate cu ajutorul unei instalații cu geam pentru 14 C într-un canal și pentru 3H în al doilea canal. Valorile IC 50 sunt determinate prin analize log-probit.

Rezultatele analizei de inhibare a monoaminoxidazei pentru compușii reprezentativi, conform invenției sunt prezentați în tabelul 3.

Tabelul 3

Compus	Concentrația inhibitorie pentru MAC-A	IC 50 (pM) MAO-B
1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-3-(2propiniljamină	0,29	0,32
metilcarbamat de 3-ciclopropilamino-4-metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il	0,32	0,42
metilcarbamat de 4-metil-3-[(2fenilciclopropil)imino]-1,2, 3, 4tetrahidrociclopent (b) indol-7-il (Compuși de referință]	15,2	3,7
deprenil	0,14	0,016
tranilcipromină	0,19	0,12

RO 112505 Bl

Analizele au fost conduse pentru legarea clonidinei așa cum se descrie mai jos în vederea· stabilirii interacțiunii compușilor, conform invenției cu receptorii alfa

2. '

Un număr de antidepresivi demonstrează eliberarea neuronală a norepinefrinei printr-o blocadă presupusă presinaptică a receptorilor alfa 2, această proprietate fiind semnificativă pentru mecanismul de acțiune a acestor compuși. Interacțiunea compusului cu receptorii alfa 2 centrali este evaluată în cadrul analizei de legare a 3H-clonidinei.

într-o altă variantă de analiză se utilizează 57,2 g tris acid clorhidric, 16,2 g tris bază și, în completare până la 1 litru ( tris amestec tampon 0,5 m, la un pH=7,7).

Se efectuează o soluție în proporție de 1:10 în apă distilată ( tris amestec tampon 0,05 M la pH = 7,7). Pentru tris amestec tampon conținând ioni fiziologici se utilizează amestec tampon de rezervă: clorură de sodiu (7,014 g); clorură de potasiu (0,372 g); clorură de calciu (0,222 g),în completare până la 100 ml într-un amestec tampon tris 0,5 M; clorură de magneziu ( 0,204 g).

Se diluează în propoorție de 1:10 în apă distilată. Aceasta produce tris acid clorhidric 0,05 M la un pH = 7,7, conținând clorură de sodiu (120 mM), clorură de potasiu (5 mM), clorură de calciu (2 mM) și clorură de magneziu (1 mM).

Un compus de clorhidrat de (4-3H) clonidină (20...30 Ci mmol) este obținut de la New England Nuclear. Pentru determinarea IC 50, 3H-clonidina este adusă la o concentrație de 120 mM, după care se adaugă câte 50 microlitri la fiecare tub (se produce în final o concentrație de 3 mM în 2 ml volum de analiză).

Clonidina-acid clorhidric este obținută de la Boehringer-lngelheim. O soluție de rezervă 0,1 mM clonidină este realizată pentru determinarea legăturii nespecifice. Aceasta produce în final o concentrație de 1 mM în analiză (20 microlitri la 2 ml).

Pentru majoritatea analizelor, o soluție de rezervă 1 mM este preparată într-un solvent convenabil, după care se diluează în seriei, astfel încât concentrația finală în analiză să fie de ordinul a 10^-5 până la 10^Έ M. Pentru fiecare analiză se utilizează un număr de șapte concentrații și de asemenea se pot utiliza concentrații mai ridicate sau mai scăzute, dependent de puterea medicamentului. Se prepară țesutul. Se utilizează ca animale de experiență șobolani masculi de tip Wistar care sunt sacrificați prin decapitarea și disecarea rapidă a țesutului cortical. Țestul este omogenizat în 50 volume de tris amestec tampon 0,05 M la pH 7,7 cu Polytron Brinkman, după care se centrifughează la 40.000 g, timp de 15 min. Supernatantul este separat și peleta este reomogenizată într-un volum original de tris amestec tampon 0,05 M la o valoare de pH de 7,7. Se recentrifughează ca mai sus. Supernatantul este îndepărtat și peleta finală este reomogenizată în 50 volume de amestec tampon. Această suspensie tisulară este, apoi menținută pe gheață. Concentrația finală tisulară este de 10 mg/ml. Legătura specifică este 1 procent din ligantul total adăugat și 80% din ligantul total.

Pentru analiză se utilizează 100 microlitri 0,5 tris-săruri fiziologice la un pH de 7,7 (amestec tampon); 830 microlitri apă; 20 microlitri vehicol (pentru legătura totală) sau clonidină 0,01 M ( pentru legătura nespecifică) sau o concentrație a medicamentului corespunzătoare; 50 microlitri 3H-clonidină de rezervă; 1000 microlitri suspensie tisulară.

Amestecurile omogenizate tisulare sunt incubate timp de 20 min la o temperatură de 25°C cu 3 nM 3Hclonidină, variind concentrațiile de medicamente imediat după filtrare sub presiune redusă, pe filtre de tip Whatman GF/B. Filtrele sunt apoi spălate cu 3...5 volume de amestec de răcire cu gheață, amestec tampon tris 0,05 M la un pH 7,7. Apoi, se transferă în fiole de scintilație, se adaugă 10 ml soluție liquiscentă măsurată la fiecare din aceste probe, care apoi se măsoară prin spectroscopie de scintilație lichidă. Legătura specifică de

RO 112505 Bl clonidină este definintă ca diferența dintre legătura totală și se realizează utilizându-se analiza log-probit. Inhibarea procentuală la fiecare concentrație de medicamente este media determinărilor triplicate. 5

Rezultatele analizei de legătură a 3H-clonidinei pentru compușții reprezentativi conform invenției, sunt prezentate în tabelul 4 de mai jos.

Tabelul 4

4-Legătura 3H-clonidinei

Compus	IC 50 (μΜ)
hemihidrat de 1, 2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidrociclopent (b) indol-3-amină2-naftalensulfonat	1,27
4-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-3-amină	1,49
4-metil-3-fenilmetilimino-1,2,3,4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-ol (compus de referință)	0,85
amitriptilină	3,9

Cantitățile efective din compușii 15 conform invenției pot fi administrate la pacient prin oricare dintre diferitele metode, ca de exemplu pe cale orală, cum sunt capsulele sau tabletele, pe cale parenterală sub formă de soluții sterile 20 sau suspensii sterile. Produșii finiți ca baze libere, chiar ei înșiși fiind efectivi, pot fi formulați și administrați sub formă de săruri acide de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutice, în scopul 25 stabilității, convenienței de cristalizare și solubilității crescute.

Acizii utilizați pentru prepararea sărurilor acide de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic, includ acizii 30 anorganici ca de exemplu acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic și acidul percloric, sau alți acizi organici cum sunt de exemplu acidul tartric, acidul citric, acidul acetic, 35 acidul succinic, acidul maleic, acidul fumărie, acidul 2-naftalensulfonic și acidul oxalic.

Compușii activi conform invenției pot fi administrați pe cale orală, ca de 40 exemplu cu un diluant inert sau cu o substanță suport comestibilă sau pot fi incluși în capsule gelatinoase sau pot fi comprimați sub formă de tablete.

Pentru scopul administrării terape- 45 utice orale, compușii activi conform prezentei invenții pot fi încorporați cu excipienți și utilizați sub formă de tablete, comprimate, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, forme cu suport comestibil, gumă de mestecat și alte forme asemănătoare. Aceste preparate conțin cel puțin 0,5% din compusul activ, cantitatea variind dependent de forma specifică, putând fi de 4...70%,în greutate.per unitate. Cantitatea de compus activ în aceste compoziții este corespunzătoare unui dozaj prestabilit. Compozițiile preferate și preparatele conform invenției, se prepară astfel încât doza orală a formei unitare să conțină 1 ...300 mg din compusul activ. Tabletele, pilulele, capsulele, comprimatele și alte forme pot așadar conține următoarele ingrediente: un agent de legătură ca de exemplu celuloză microcristalină, guma tragacant sau gelatină, un excipient ca de exemplu amidon sau lactoză, un agent de dezintegrare ca de exemplu acid alginic, rimogel, amidon de porumb și alți compuși asemănători: un lubrifiant ca de exemplu stearat de magneziu sau Sterotex; un ligant ca de exemplu biocid de siliciu coloidal și un agent edulcorant cum este de exemplu sucroza sau zaharoza, un agent aromatizant, cum este de exemplu ulei de mentă, salicilat de metil sau aromatizant de portocale. Când forma

RO 112505 Bl unitară este capsula, aceasta poate conține în plus față de materialele de tipul celor menționate mai sus, un vehicul lichid cum ar fi un ulei gras. Alte forme de dozare unitare pot conține alte diferite 5 materiale ca de exemplu cele pentru modificarea formei fizice a unității de dozare, de exemplu ca substanțe de drajefiere.Astfel, tabletele sau pilulele mai pot conține ca material de drajefiere zahăr, ι o șelac sau alți agenți de drajefiere enterică. Un sirop poate, de asemenea să conțină în plus față de compușii activi, zahăr ca agent edulcorant și alte substanțe cu rol de conservant, coloranți, agenți de 15 aromatizare și de colorare. Materialele utilizate la prepararea acestor compoziții diferite, trebuie să fie farmaceutic pure și netoxice în cantitățile utilizate. Pentru scopul administrării terapeutice paren- 20 terale, compușii activi conform invenției pot fi încorporați într-o soluție sau într-o suspensie. Aceste preparate vor conține cel puțin □, 1 % din compusul activ, care poate însă varia de la 0,5% la 30% din 25 greutatea acestora. Cantitatea de compus activ din aceste compoziții este cea de dozare convenabilă așa cum este obținută. Compozițiile preferate și preparatele conform invenției sunt preparate astfel 30 încât o unitate de dozare parenterală să conțină 0,5... 1 DO mg din compusul activ.

Soluțiile sau suspensiile pot include așadar următoarele componente: un diluant steril, de exemplu apa pentru injecții, 35 o soluție salină, uleiuri fixe, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol sau alți solvenți sintetici; agenți antibacterieni ca de exemplu alcool benzilic sau metil parabeni; antioxidanți ca de exemplu acid ascorbic 40 sau bisulfit de sodiu; agenți de chelare ca de exemplu acidul etilendiaminotetraacetic; agenți de tamponare ca de exemplu acetați, citrați sau fosfați și agenți pentru ajustarea tonicității ca de exemplu clorură 45 de sodiu sau dextroză. Prepararea parenterală poate fi inclusă în seringi dispozabile sau doze multiple sub formă de fiole din material plastic.

Claims (27)

1. Derivați de 1, 2, 3, 4tetrahidrociclopent ( b ) indoli și 1, 2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidrociclopent ( b ) indoli substituiți, utilizați pentru reglarea disfuncțiilor de memorie diferite, disfuncții cu un deficit colinergic, precum și ca antidepresanți, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale ( I ):

în care n este 2, 3, 4 sau 5, x reprezintă hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halogen,trifluormetil sau nitro,

R_qeste hidrogen, alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, aminoalchil inferior, alchil inferior-amino-alchil inferior, dialchilamino inferior-alchil inferior, cicloalchil, cicloalchil inferior-alchil, cicloalchenil, arii, arilalchil inferior, arilcicloalchil, — Alk—H O

V/ sau — Alk—N N V/ gruparea “Alk” reprezentînd un radical divalent alchilen inferior și Y reprezentînd hidrogen, alchil inferior, arii sau arilalchil inferior,

R_a este hidrogen, alchil inferior, formil, alchilcarbonil inferior, benziloxicarbonil sau alchilaminocarbonil inferior sau alternativ, o grupare

RO 112505 Bl /~\ — n N -alchil inferior—» \_/

Γ~Λ ι N - arii

-- N NH

R₃ reprezintă hidrogen, alchil inferior, arilalchil inferior, alchilcarbonil inferior sau alcoxicarbonil inferior, *⁵

R₄ reprezintă hidrogen, - OH, — o - c — o - c - or₇ sau ^r ₄

R₅reprezintă alchil inferior, alchenil inferior, alchinil inferior, cicloalchil, cicloalchihalchil inferior, arii, arilalchil inferior, arilcicloalchil și

R_b reprezintă hidrogen, alchil inferior, arii sau arilalchil inferior sau alternativ o grupare ^R5 așa cum sunt grupările: — N

Γ\

H H /~\

- alchil inferior — N K · arii —N N -alchilaril inferior

RO 112505 Bl

R₇ reprezintă alchil inferior arii sau arii alchil inferior.

2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3-hidroxiimincb4-metil-1,2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-ol.

3. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil3-fenilmetilimino-1, 2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-ol.

4. Derivat conform revendicării

1 .caracterizat prin aceea că este 4metil- 3-fenilmetilimino-1, 2, 3,4-tetrahidrociclopent (b ] indol-7-il-metilcarbamat.

5. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil3-[ (2-fenilciclopropil Jimino ]-1, 2, 3,4tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-ol.

6. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil3 (2-fenilciclopropil]imino -1, 2, 3,4tetrahidrociclopent { b ] indol-7-il metilcarbamat.

7. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3 ciclopropilimino -4-metil-1, 2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-ol.

8. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3metilaminocarboniloximino-4-metil -1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopent (b) indol-7-il metilcarbamat.

9. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil-3fenetilimino-1, 2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-ol.

10. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil3-fenetilimino-1,2,3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat.

11 .Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil3-( 2-propinil) imino-1, 2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-ol.

12. Derivat, conform revendicării

1, caracterizat prin aceea că este 4metil- 3- (2-feniletil) imino -1, 2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il fenilmetilcarbamat.

13. Derivat conform revendicării

1, caracterizat prin aceea că este 1,

2, 3,4-tetrahidrociclopent ( b ) indol-3-( 2-propinil ] amină.

14. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1,2, 3,3a, 4, 8a- hexahidro-4-metilciclopent ( b ) indol-3-(2-propinil) amină.

15. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3-( Nciclopropil) -amino-1, 2, 3, 3a, 4, 8ahexaxidrociclopent (b) îndoi- 7-il-fenilmetih carbonat.

16. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3-( Nciclopropil -N-metilaminocarbonil) amino-1, 2, 3, 3a, 4, 8a-hexaxidro-4-metilciclopent ( b ) indol- 7-il-fenilmetilcarbonat.

17. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3-( Nciclopropil)amino-4-metil-1,2, 3, 4-tetrahidrociclopent ( b ) indol- 7-il-fenilmetilcarbonat.

18. Derivat conform revendicării

1, caracterizat prin aceea că este 1,

2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidro-4-metil-3-( Nfenilmetil-N-metilaminocarbonil ) aminociclopent ( b ) indol- 7-il-fenilmetilcarbonat.

19. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil-3(2-propinil) amino-1,2, 3,4-tetraxidrociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat.

20. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1,2,

3, 3a, 4, 8a-hexahidro-4-metil-3- (Nfenilmetoxicarbonil)-aminociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat.

21 .Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1,2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidro-4-metil-3- (N-fenilmetil-N-metilaminocarbonil)-aminociclopent ( b ) indol-7-il fenilmetilcarbamat.

22. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4metil-3fenilmetilamino -1,2,3,4 -tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat.

23. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 3-(Nciclopropil] amino- 4-metil-1,2, 3, 4 -tetrahidrociclopent (b ) indol-7-il metilcarbamat.

24. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1, 2, 3, 3a, 4, 8a-hexahidro-4-metil-3-(N-fenil

RO 112505 Bl metiloxicarbonil ] aminociclopent ( b ] indol· 7-il metilcarbamat.

25. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 1,2,

3, 3a, 4, 8a-hexahidro-4-metil-3-(N-fenil- 5 metil-N-metilaminocarbonil) aminociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat.

26. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil-3(2-feniletil]amino-1,2,3,4 -tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il metilcarbamat.

27.Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 4-metil-3(2-feniletil Jamino-1, 2, 3, 4 -tetrahidrociclopent ( b ) indol-7-il benzilcarbamat.