HUT67027A

HUT67027A - Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-cyclopent /b/indole-and 1,2,3,3a,4,8a-hexahydro-cyclopent /b/indole derivatives, process for producing and pharmaceutical composition compriting them

Info

Publication number: HUT67027A
Application number: HU9200172A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Joseph O'malley; Michael Clayton Merriman; Mark Gabriel Palermo; Helen Hu Ong
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1992-01-17
Publication date: 1995-01-30
Also published as: FI920192A0; FI107919B; GR3025318T3; NO178397B; RO112505B1; EP0496314A1; FI102174B; CZ282732B6; JP2665422B2; BR9200171A; PH31429A; NO920235L; PL169417B1; DE69222444T2; IL100693A0; NZ241305A; DE69222444D1; CA2059610C; JPH04334367A; AU1027992A

Description

X jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, vagy nitrocsoport,

Rj jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, amino-alkil-csoport, alkil-amino-alkil-csoport, dialkil-amino-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkenilcsoport, arilcsoport, aril-alkil-csoport, aril-cikloalkilcsoport, heteroatomként nitrogénatomot és adott esetben további nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó és adott esetben szubsztituált 5-vagy 6-tagú heterocso• ·

- 2 porttal szubsztituált alkilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, formilcsoport, alkil-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport vagy alkil-amino-karbonil-csoport, vagy

R1 és R₂ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heteroatomként nitrogénatomot és adott esetben további heteroatomként nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazó és adott esetben szubsztituált 5-7-tagú heterocsoportot vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoportot képez,

R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, aril-alkil-csoport, alkil-karbnil-csoport vagy alkoxi-karbonil-csoport,

R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, mono- vagy diszubsztituált amino-karboniloxi-csoport vagy alkilvagy ariloxi-karboniloxi-csoport.

A találmány kiterjed továbbá a (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R3, R4, X és n jelentése a fenti,

Rg jelentése hidroxilcsoport, alkoxicsoport, amino-alkoxi-csoport, alkilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, aril-alkil-csoport, aril-cikloalkil-csoport, alkoxi-karboniloxi-csoport, vagy alkil-amino-karboniloxi-csoport.

A	/ . , , ‘ . ·. / /
t	//LClh L- . ' - ό γ ,,· Λ'./		É ' / ’ O! J I
	1 1	A
L	h · ű - X - - / . c	- .		G . .....
	,A^ A. A-A ; 3 _ γ .	L / s

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

Képviselő:

DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT.

Budapest

Szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol- és 1,2,3,3a,4,8a-hexahidro-ciklopent[b]indol-származékok, /kö^titermékei/-, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INC.,

Somerville, New Jersey, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók:

ONG Helen Hu, Whippany, NJ

O'MALLEY Gerhard Joseph, Newtown, PA

MERRIMAN Michael Clayton, Hellertown, PA

PALERMO Mark Gábriel, Piscataway, NJ

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

A bejelentés napja: 1992. 01. 17.

Elsőbbsége: 1991. 01. 18. (642.952)

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

74266-1023/SL

A találmány tárgya eljárás szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-származékok, 1,2, 3,3a, 4,8a-hexahidro-ciklopent[b]indol-származékok és köztitermékei, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletü vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói előállítására, a képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5,

X jelentése hidrogénatom, rövidszénléncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy nitrocsoport, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú amino-alkil-csoport, alkilrészeiben rövidszénláncú alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben rövidszénláncú dialkil-amino-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkenilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, aril-cikloalkilcsoport, rövidszénláncú pirrolidino-alkil-csoport, rövidszénláncú piperidino-alkil-csoport, rövidszénláncú morfolino-alkil-csoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénáncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú piperazinil-alkil-csoport vagy piperidilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcso• ·

- 3 port, forrnilesöpört, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-amino-karbonil-csoport, vagy

Rl és R₂ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoport, piperidinilcsoport, morfolinocsoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, perhidro-azepinil-csoport vagy

1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -O-CO-NR5R5 vagy -O-CO-OR7 általános képletű csoport, ahol

R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy aril-cikloalkil-csoport,

Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, vagy

R5 és Rg jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinolcsoport, piperidinilcsoport, morfolinocsoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, perhidro-azepinil-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoport,

R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók különböző, kolinerg hiányon alapuló memóriazavarok, így az Alzheimer-kór enyhítésére. Az (I) általános képletű vegyületek emellett gátolják a monoamin-oxidázt és/vagy központi α-adrenerg receptorként működnek, és így antidepresszánsként alkalmazhatók.

A találmány kiterjed a (II) általános képletű vegyületekre, a képletben

R₃, R4, X és n jelentése a fenti, amelyek a fenti vegyületek közvetlen prekurzoraként alkalmazhatók.

A találmány kiterjed továbbá a (III) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói előállítására, a képletben η, X, R3 és R4 jelentése a fenti, Rg jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú amino-alkoxi-csoport, rövidszénláncú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, aril-cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkil-karboniloxi-csoport vagy rövidszénláncú alkil-amino-

-karboniloxi-csoport, amelyek felhasználhatók különböző, kolinerg hiányon alapuló memóriazavarok, így az Alzheimer-kór enyhítésére. A (III) általános képletű vegyületek emellett gátolják a monoamin-oxidázt és/vagy preszinaptikus 02 adrenerg receptor antagonistaként működnek, és ezért antidepresszánsként alkalmazhatók.

Ellenkező értelmű megjelölés hiányában az egyes definíciókat a leírásban és az igénypontokban az alábbi értelmezés szerint alkalmazzuk.

A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. A rövidszénláncú alkilcsoportra példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport és egyenes vagy elágazó szénláncú pentilcsoport és hexilcsoport.

A cikloalkilcsoport kifejezés 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent.

A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

Az arilcsoport kifejezés szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoportot jelent, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilesöpört vagy nitrocsoport.

A megadott vegyi képletek és elnevezések felölelik a • · « 4 ·

V · ····

- 6 lehetséges sztereo- és tautomer izomereket, amennyiben ilyen izomerek léteznek.

Az új vegyületek a találmány értelmében egy vagy több szintézis lépéssel állíthatók elő. A leírásban a szintézislépéseknél η, X, Y és Rj-Rg jelentése ellenkező értelmű megjelölés hiányában a fenti.

A lépés

Egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben

Rg jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, egy (V) általános képletű vegyületté ciklizálunk. A reakciót általában vizes kénsavban 25-150 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A reakciót az A reakcióvázlat szemlélteti.

B lépés

Az (V) általános képletű vegyületet (RiqO)2S02 általános képletű szulfáttal reagáltatjuk, ahol

Rjq jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, önmagában ismert módon, amelynek során (VI) általános képletű vegyület keletkezik. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű vegyületet R^Q-Hal általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, a képletben

Rio jelentése a fenti, önmagában ismert módon, amelynek során szintén (VI) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót a B reakcióvázlat szemlélteti.

• « • ♦ · · · · · ··*«·« ·· • · «····· ·· • · · ·· · ·«

- Ί ~

C lépés

Az (V) általános képletű vegyületet Rh-O-CO-O-CO-O-R₄i általános képletű dialkil-pirokarbonáttal reagáltatjuk, ahol Rll jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, megfelelő katalizátor, előnyösen 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, amelynek során (VII) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti.

D lépés

Az (V) általános képletű vegyületet R^i-CO-Cl általános képletű savkloriddal reagáltatjuk önmagában ismert módon, amelynek során (VIII) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót a D reakcióvázlat szemlélteti.

E lépés

A B lépés szerint előállított (IX) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ehhez a (IX) általános képletű vegyületet általában BBrg/tetrahidrofurán komplexszel reagáltatjuk, és a kapott vegyületet ismert módon hidrolizáljuk. A reakciót az E reakcióvázlat szemlélteti.

F lépés

Kívánt esetben egy (XI) általános képletű vegyületet klór-acetil-kloriddal reagáltatunk aluminium-klorid jelenlétében önmagában ismert módon, amelynek során (XII) általános képletű vegyület keletkezik (Friedel-Crafts reakció. A

I • ··« · · ·* ·· • · ······ · · · «·· · · · ·· · ·

- 8 reakciót az F reakcióvázlat szemlélteti.

G lépés

A (XII) általános képletű vegyületet persavval, előnyösen m-klór-perbenzoésawal reagáltatjuk önmagában ismert módon, amelynek során (XIII) általános képletű vegyület keletkezik (Baeyer-Villiger reakció). A reakciót a G reakcióvázlat szemlélteti.

H lépés

A (XIII) általános képletű vegyületet előnyösen bázis, így nátrium-hidroxid jelenlétében hidrolizálva (XIV) általános képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót a H reakcióvázlat szemlélteti.

I lépés

Egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol ^r12 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy hidroxilcsoport, és amely az előző lépések valamelyikével előállítható, hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk önmagában ismert módon, amelynek során (XVI) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót általában úgy valósítjuk meg, hogy a (XV) általános képletű vegyületet először etanolban szuszpendáljuk, majd nátrium-acetát vizes oldatával hígítjuk, és hozzáadjuk a hidroxilamin-hidroklorid vizes oldatát. A kapott elegyet 25-150 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reak• · · » ·· ·· ·· « « · · · · • ·-« * 4 *···

4 4 · ♦ · 4 4 4 44 •444« 4 4·44

- 9 ciót az I reakcióvázlat szemlélteti.

J lépés

A (XVI) általános képletű vegyületet Br-R₁₃-NH2 általános képletű rövidszénláncú amino-alkil-bromiddal reagáltatjuk, ahol

-R13-NH2 jelentése rövidszénláncú amino-alkil-csoport, önmagában ismert módon, amelynek során (XVII) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót a J reakcióvázlat szemlélteti.

K lépés

A (XV) általános képletű vegyületet NH2-R14 általános képletű primer aminnal reagáltatjuk, ahol

R14 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilesöpört, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, aril-cikloalkil-csoport és arilcsoport, önmagában ismert módon, amelynek során (XVIII) általános képletű imin-származék keletkezik.

A reakciót a K reakcióvázlat szemlélteti.

A fenti reakciót előnyösen titán-4-izopropoxid és megfelelő oldószer, így acetonitril jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet általában 0-80 °C. A reakció még elkőnyösebben megvalósítható titán-4-klorid alkalmazásával, vagy lezárt csőben, megemelt hőmérsékleten vízeltávolító szerként molekulárszürő jelenlétében.

• ··» · · ·· ·· • · ····«· · · · ··· ·· · ·· ··

L lépés

A (XVI) általános képletű vegyületet Raney ötvözet és nátrium-hidroxid oldat segítségével redukáljuk B. Staskun és

T.van Es módszerével (J. Chem. Soc., C., 531 (1966)), amelynek során (XIX) általános képletű vegyület keletkezik.

A reakciót az L reakcióvázlat szemlélteti.

M lépés

A (XV) általános képletű vegyületet titán-izopropoxid jelenlétében H-NA általános képletű szekunderaminnal reagáltatjuk, ahol

NA jelentése pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, perhidro-azepinil-csoport vagy

1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoport, majd a kapott vegyületet nátrium-ciano-bórhidriddel redukáljuk R.J. Mattson és munkatársai módszerével (J. Org. Chem. 55, 2552k2554 (1990)), amelynek során (XX) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót az M reakcióvázlat szemlélteti.

N lépés

A (XVIII) általános képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel vagy borán/tetrahidrofurán komplexszel redukáljuk önmagában ismert módon, amelynek « *« « ·· ·· ··· · ♦ « · · « 4 · « * 4 · · · · • 4 »····« · · · ··· ·· · · · ·♦ során (XXI) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót az N reakcióvázlat szemlélteti.

lépés

A (XIX) általános képletű vegyületet borán/tetrahidrofurán és trifluor-ecetsav komplexszel redukáljuk, amelynek során (XXII) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót az 0 reakcióvázlat szemlélteti.

P lépés

Egy (XXIII) általános képletű vegyületet, amely előállítható az L vagy O lépéssel, R₁₅-Hal általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, ahol

R^5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil-alkil-csoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, rövidszénláncú pirrolidino-alkil-csoport, rövidszénláncú piperidino-alkil-csoport, rövidszénláncú morfolino-alkil-csoport, vagy 4-es helyzetén adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú piperazinil-alkil-csoport, amelynek során (XXIV) általános képletű vegyület keletkezik.

A reakciót a P reakcióvázlat szemlélteti.

·· 4 • 4·· 4 4 ♦· ·· • · · · 4 · · · ·· · ··· ·« · · · ·*

- 12 Q lépés

Egy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol

R₁₆ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy aril-cikloalkilcsoport, hangyasavval reagáltatunk 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid és 4-dimetil-amino-piridin vagy hangyasavból és ecetsav-anhidridből előállított vegyes anhidrid jelenlétében, amelynek során (XXVI) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót a Q reakcióvázlat szemlélteti.

R lépés

A (XXV) általános képletű vegyületet R17-CO-CI általános képletű savkloriddal reagáltatjuk, ahol

R₁₇ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, önmagában ismert módon, amelynek során (XXVII) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót az R reakcióvázlat szemlélteti.

S lépés

A (XXV) általános képletű vegyületet, ahol ^R12 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, benzil-kloroformiáttal reagáltatjuk önmagában ismert módon, amelynek során (XVIII) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót az S reakcióvázlat szemlélteti.

• ·

99· ♦·

Ο·« · «· ··» • « · ···· · · · · ··· ·· ♦ ·· ··

- 13 Τ lépés

A (XXV) általános képletű vegyületet, ahol ^r12 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, R₁₇-N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, ahol R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, amelynek során (XXIX) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót általában megfelelő katalizátor, így 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én jelenlétében valósítjuk meg. A reakciót a T reakcióvázlat szemlélteti.

U lépés

Egy (XVI) általános képletű vegyületet, ahol ^r12 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő,

Egy Rj7-N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatjuk lényegében a T lépés ismertetésénél megadott módon, amelynek során (XXX) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót az U reakcióvázlat szemlélteti.

V lépés

A (XVI) általános képletű vegyületet egy ^Ri7^-CO-Cl általános képletű savkloriddal, vagy egy (R^-CO^O általános képletű savanhidriddel reagáltatjuk önmagában ismert módon, amelynek során egy (XXXI) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót a V reakcióvázlat szemlélteti.

W lépés

Egy (XXXII) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése rövidszénlncú alkil-amino-karbonil-csoporttól eltérő, és amely az előző lépések bármelyikével előállítható, R7-0-CO-C1 általános képletű kloroformiáttal reagáltatunk önmagában ismert módon, amelynek során egy (XXXIII) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót a W reakcióvázlat szemlélteti.

X lépés

Egy (XXXIIIa) általános képletű vegyületet, amely előállítható a W lépéssel, egy Ri7-N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatunk lényegében a T lépés ismertetésénél megadott módon, amelynek során egy (XXXIV) általános képletű vegyület keletkezik. A (XXXIV) általános képletű vegyületet ezután megfelelő katalizátoron, így palládium/szén katalizátoron önmagában ismert módon hidrogénezzük, amelynek során egy (XXXV) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót az X reakcióvázlat szemlélteti.

Y lépés

Egy (XXXVI) általános képletű vegyületet, amely előállítható az előző lépések bármelyikével, egy R₁₇-N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatunk lényegében a T eljárás ismertetése során megadott módon, amelynek során egy (XXXVII) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót ·· V 4«·· ·· · 4 · · ·· « «·· 4 · ···· • · · ···· · · · · ··· ·· · ·· ·· az Y reakcióvázlat szemlélteti.

Az (I) és (III) általános képletű vegyületek felhasználhatók különböző, a kolinerg funkció hiányán alapuló memóriazavarok, így az Alzheimer-kór kezelésére. Ezek a vegyületek továbbá gátolják a monoamin-oxidázt, és/vagy központi ű2 adrenerg receptorként működnek, és így antidepresszánsként alkalmazhatók.

A fenti vegyületeknek a memóriazavarok enyhítésében kifejtett hatását az acetil-kolin-észteráz enzimgátlására és ezáltal az agy acetil-kolin szintjének növelésére kifejtett hatás alapján vizsgálhatjuk.

Kolin-észteráz gátlás vizsgálata

A kolin-észteráz az egész testben, így az agyban és a szérumban is megtalálható. Azonban csak az agyban mérhető acetil-kolin-észteráz (AChE) eloszlás van összhangban a központi kolinerg ideghálózattal. A feltételezések szerint ennek az ideghálózatnak a meggyengülése eredményezi az Alzheimer-kórt. Az acetil-kolin-észteráz aktivitás in vitro gátlása patkány corpus striatum-ban mérhető.

Acetil-kolin-észteráz aktivitás in vitro gátlása patkány corpus striatum-ban

Az acetil-kolin-észteráz (AChE), amelyet gyakran valódi vagy specifikus kolin-észteráznak neveznek, megtalálható az idegsejtekben, a vázizomzatban, a sima izomzatban, különböző • · · •· « 4 · · *4

V 4·· 44 «·44

444 *444 4 4 ·· ·*· ve e ·4··

- 16 mirigyekben és vörös vérsejtekben. Az AChE a többi kolin-észteráztól a szubsztrátum és inhibitor specifikusság és az általános eloszlás alapján különböztethető meg. Az agyban mérhető eloszlása nagyjából összhangban van a kolinerg ideghálózattal, és legnagyobb mennyisége az idegterminálokban mutatható ki.

Az általános feltételezések szerint az AChE fiziológiai szerepe az acetil-kolin gyors hidrolízise és inaktiválása. Az AChE inhibitorok határozott kolinomimetikus hatást váltanak ki a kolinerg ideghálózattal ellátott szervekben, és terápiásán alkalmazhatók a glaukóma, miaszténiás gravisz és paralitikus ileusz kezelésében. A legutóbbi vizsgálatokból azonban az a következtetés vonható le, hogy az AChE inhibitorok az Alzheimer-kór kezelésére is alkalmazhatóak.

A kolin-észteráz aktivitás vizsgálatára Ellman és munkatársai módszerének (Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961)) módosított változatát alkalmazzuk.

Eljárás

A. Reagensek

1. 0,05 mól/1 foszfát puffer, pH = 7,2 (a) 6,85 g NaH2PÖ4 x H2O/IOO ml desztillált viz (b) 13,40 g Na2HPŰ4 x 7H2O/IOO ml desztillált viz (c) (b)-hez (a)-t adagolunk pH = 7,2 érték eléréséig (d) 1:10 arányban hígítjuk.

2. pufférőit szubsztrátum (a) 198 mg acetil-tiokolin-klorid (10 mmól/1)

(b) 0,05 mól/1 foszfát pufferrel 100 ml-re hígítjuk, pH = 7,2 (1. reagens)

3. pufferőit DTNB (a) 19,8 mg 5,5-ditio-bisz-nitro-benzoésav (DTNB) (0,5 mmól/1) (b) 0,05 mól/1 foszfát pufferrel 100 ml-re hígítjuk, pH =7,2 (1. reagens)

4. A vizsgált hatóanyagból megfelelő oldószerrel mmól/1 koncentrációjú törzsoldatot készítünk, és ezt 0,5 mmól/1 DTNB-vel (3. reagens) megfelelő térfogatra hígítjuk. A hatóanyagból 1:10 arányban higítási sorozatot készítünk, úgy, hogy a végső koncentráció értéke (a küvettában) 10^-4 mól/1 legyen, és az aktivitást vizsgáljuk. Az aktív mintáknál a megfelelő koncentrációk gátló hatása alapján meghatározzuk az IC₅₀ értéket.

B. Szövetpreparáció

Him Wistar patkányokat lefejezünk, az agyat gyorsan eltávolítjuk, a csikós testet kivágjuk, lemérjük, és 19 térfogatrész (mintegy 7 mg fehérje/ml) 0,05 mól/1 foszfát pufferben (pH = 7,2) Potter-Elvehjem homogenizátorban homogenizáljuk. A homogénizátum 25 μΐ-es alikvot részét 1,0 ml hordozóhoz vagy különböző koncentrációjú vizsgált hatóanyaghoz adjuk, és 10 percen keresztül 37 ’C hőmérsékleten előinkubáljuk.

• · ······ ·· · ··· ·· · · · · ·

C. Vizsgálat

Az enzimaktivitást Beckman DU-50 spektrofotométeren mérjük, és az eredményekből meghatározzuk az IC50 értéket és a kinetikus állandót.

Alkalmazott készülék adatai:

Kinetics Soft-Pac Modulé 598273 (10)

Program: 6 Kindata

Erőforrgás: hullámhossz 412 nm

Elszívás: nincs

Küvetta: 2 ml-es küvetta 6 férőhelyes automata minta adagolóval

Vakminta: minden szubsztrátum koncentrációnál

Intervallumidő: 15 másodperc (15 vagy 30 másodperc a kinetikához)

Ossz idő: 5 perc (5 vagy 10 perc a kinetikához)

Grafikon: igen

Nyílás: automatikus skála

Differenciál: növekvő

Eredmény: igen (differenciát ad)

Faktor: 1

A reagenseket a vakmintához és a mintát tartalmazó küvettához adjuk a következő előírás szerint:

Vakminta: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB

0,8 ml puffer/szubsztrátum • ·

- 19 Kontroll: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB/enzim

0,8 ml foszfát puffer/szubsztrátum

Hatóanyag: 0,8 ml foszfát puffer/DTNB/hatóanyag/enzim

0,8 ml foszfát puffer/szubsztrátum.

Minden mérés előtt meghatározzuk a háttér értéket a szubsztrátum nem enzimatikus hidrolízisének ellenőrzésére, és az értéket a Kindata programmal automatikusan kivonjuk. Az alkalmazott programra minden küvettánál figyelembe veszi az abszorbancia változásának mértékét is.

IC5Q érték meghatározása

A szubsztrátum koncentráció 10 mmól/1, 1:2 hígítás, a vizsgálat végkoncentrációja 5 mmól/1. A DTNB koncentrációja 0,5 mmól/1, a végkoncentráció 0,25 mmól/1.

Az IC50 értéket az alábbi egyenlet alapján számoljuk:

kontroll deriváltja - hatóanyag deriváltja Gátlás (%) -------------------------------------------xlOO kontroll deriváltja

Az új vegyületek néhány képviselőjénél és az összehasonlító anyagként alkalmazott fizosztigminnél kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg:

Hatóanyag ^IC50 (hmól/1)

1. táblázat

Agy: AChE gátlás

3- ciklopropil-amino-4-metil-l,2,3,4-tetra- hidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát3,5

4- metil-3-fenil-metil-amino-l, 2,3,4-tetra- hidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát1,1

4-metil-3-fenil-metil-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát6,2

Fizosztigmin0,006

Az új vegyületek hatékonyságát igazoljuk továbbá a kolinerg hiányos emlékezet megőrzésére kifejtett hatásukkal sötétség elkerülés vizsgálatban (Dark Avoidance Assay).

A vizsgálatban egereken ellenőriztük azt a képességet, hogy valamely kellemetlen ingerre 24 órán keresztül emlékeznek-e. Az egereket egy sötét rekeszt tartalmazó ketrecbe helyezzük, erős fénnyel a sötét rekeszbe irányítjuk, ahol a ketrec alján elhelyezett fémlemezen keresztül elektromos ütést kapnak. Az állatokat eltávolítjuk a vizsgálati ketrecből, és 24 óra elteltével ellenőrizzük, hogy mennyire emlékeznek az elektromos ütésre.

Az emlékezetkiesést okozó antikolinerg hatású szkopolaminnak a vizsgálat előtt történő adagolása esetén az álla• · · ♦ ·« ·· • · φ · ·*·· • « ······ · · · tok ismét belépnek a sötét rekeszbe röviddel azután, hogy a 24 óra elteltével ismét a vizsgálati ketrecbe helyezzük azokat. A szkopolaminnak ezt a hatását blokkolja a vizsgált hatóanyag, amelynek eredményeként a sötét rekeszbe történő ismételt belépésig eltelt idő megnövekszik.

A hatóanyag hatását azoknak az állatoknak a százalékos arányában fejezzük ki, amelyekben a szkopolamin hatása eredményesen blokkolódott, amit a vizsgálati ketrecbe történő ismételt behelyezés és a sötét rekeszbe történő ismételt belépés között eltelt időintervallum megnövekedése mutat.

Néhány új hatóanyagnál és az összehasonlító anyagként alkalmazott takrinnál és pilokarpinnál kapott mérési eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

2. táblázat

Szkopolaminnal kiváltott emlékezet kiesés gátlása

Hatóanyag Dózis (mg/kg Hatás (%) testtömeg, s.c.)

3-ciklopropil-amino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-kar-

barnát	0,63	27
	2,5	33
Takrin	0,63	13
Pilokarpin	5,0	13

Az új hatóanyagok hatékonyságát igazoljuk továbbá a monoamin-oxidáz enzim gátlásának vizsgálatával, valamint a biogén amin agyban mérhető szintjének mérésével, amelynek alapján a hatóanyagok antidepresszánsként alkalmazhatók.

A és B típusúú monoamin-oxidáz aktivitásának gátlása patkány agy szinaptoszómában

Ezzel a vizsgálattal a monoamin-oxidáz (MAO) két formájának szelektív gátlását határozzuk meg. Az aminok metabolikus deaminálását a monoamin-oxidáz két formája végzi, amit A típusnak és B típusnak neveznek. A két forma különböző szubsztrátum és inhibitor specifikusságot mutat. A szerotonin (5HT) és a norepineftin (NE) az A típusú MAO szubsztrátuma, a β-fenetilamin (PEA) és a benzilamin a B típusu MAO szubsztrátja, míg a dopamin (DA) és a tiramin mindkét típushoz kapcsolódik. A klórgilin az A típusú enzim szelektív inhibitora, a deprenil és a pargilin a B típusú enzim szelektív inhibitora, míg a tranilcipromin és az iproniazid nem szelektív inhibitor (2). Felismertük, hogy a MAO inhibitorok antidepresszáns hatással rendelkeznek.

Bár a MAO aktivitás mérésére különböző módszerek ismertek, az alkalmazott vizsgálatban a rádió jelölésű deaminált [³H]-5HT vagy [¹⁴C]-B-fenetilamin metabolitot extraháljuk. Ez az eljárás lehetővé teszi a MAO-A és MAO-B aktivitás egyidejű vagy egyedi mérését (3).

Eljárás

A. Reagensek

1. 0,5 mól/1 foszfát puffer, pH = 7,4:

134,4 g NaH₂PO4 x 7H₂O 1 liter desztillált vízben (A);

17.3 g Na₂HPÖ4 250 ml desztillált vízben (B).

Az (A) oldatot pH = 7,4 értékre állítjuk a (B) oldat lassú adagolásával.

Desztillált vízzel 1:10 arányban hígítjuk (0,05 mól/1 foszfát puffer, pH = 7,4).

2. 0,25 mól/1 szacharóz (foszfáttal pufferolva):

21.4 g szacharózt 250 ml 0,05 mól/1 foszfát puf- ferben oldunk.

3. MAO-A szubsztrátum:

(a) Szerotonin kreatin szulfátból (5HT) (Sigma Chemical Company) 5 mmól/1 törzsoldatot készítünk 0,01 n sósavban. Ezt alkalmazzuk a [³H]-5HT specifikus aktivitásának hígítására.

(b) 20-30 Ci/mmól aktivitású [³H]-5-hidroxi-triptamin-binoxalát (New England Nuclear).

(c) 12 μΐ [³H]-5HT-t adunk 2 ml 5 mmól/1 5HT oldathoz (végső amin koncentráció 200 gmól/l).

4. MAO-B szubsztrátum:

(a) β-fenetilaminból (PEA) (Sigma Chemical Company) mmól/1 törzsoldatot készítünk 0,01n sósavban. Ezt használjuk a [¹⁴C]-PEA specifikus aktivitásának hígítására.

(b) 40-50 mCi/mmól β-(etil-l-¹⁴C)-fenetil-amin-hidroklorid (New England Nuclear).

(c) 12 μΐ [¹⁴C]-PEA-t adunk 2 ml 5 mmól/1 PEA oldathoz (végső amin koncentráció 200 Mmól/1) .

5. Azonos mennyiségű MAO-A szubsztrátumot (5HT) és MAO-B szubsztrátumot (PEA) egyesítünk a két MAO típus egyidejű vizsgálatához, ehhez a 2,5 mmól/1 5HT és a

2,5 mmól/1 PEA törzsoldatot összekeverjük, 40 μΐ elkevert oldatot adunk 200 μταόΐ/ΐ végső koncentrációban minden vizsgált aminhoz. Az egyik MAO típus vizsgálatához a megfelelő 5 mmól/1 törzsoldatot alkalmazás előtt desztillált vízzel 1:1 arányban hígítjuk, 40 μΐ oldatot adunk az inkubációs elegyhez, vagyis a végső amin koncentráció szintén 200 μταόΐ/ΐ.

B. Szövetpreparátum

Tizenöt 250 g testtömegű hím Wistar patkányokat elölünk, és az agyat gyorsan eltávolítjuk. A teljes agyi mínusz cerebellumot 30 térfogatrész jéghideg, foszfátpufférőit, 0,25 mól/1 szacharóz oldatban homogenizáljuk Potter-Elvejhem homogenizátorban. A homogenizátumot 10 percen keresztül 1000 g értéken centrifugáljuk, és a felülúszót (Sj) dekantáljuk, és 20 percen keresztül 18 000 g értéken tovább centrifugáljuk. A kapott pelletet (P₂) friss 0,25 mól/1 szacharóz oldatban szuszpendáljuk, és a mitokondriális MAO vizsgálatánál szövetmintaként alkalmazzuk.

• · ·

C. Vizsgálat μΐ 0,5 mól/1 foszfát puffer, pH = 7,4 μΐ víz vagy megfelelő hatóanyag oldat

400 μΐ szövet szuszpenzió

A csöveket 15 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten előinkubáljuk, és a vizsgálatot 40 μΐ egyesített szubsztrátum [³H]-5HT és [¹⁴C]-PEA 15 másodperces intervallumokban történő hozzáadásával megindítjuk. A csöveket 30 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a reakciót 0,3 ml 2n sósav hozzáadásával megállítjuk. A vak szövetmintát úgy határozzuk meg, hogy a savat a radioaktív szubsztrátum hozzáadása előtt adagoljuk. A reakció oxidált termékeit etil-acetát/tolull 1:1 arányú eleggyel extraháljuk.

ml elegyet adunk minden csőhöz, majd a kapott elegyet 15 percen keresztül kevertetve a dezaminált metabolitokat a szerves fázisba extraháljuk, amit a vizes fázistól elválasztunk. A csöveket aceton/száraz jég fürdőve helyezve a vizes fázist megfagyasztjuk. A vizes fázis megfagyása után a felső szerves réteget szcintillációs csőbe töltjük. 10 ml Liquiscint-t adunk a mintához, és a ¹⁴C értéket az egyik csatornán, a ³H értéket a másik csatornán mérjük az ablak nyílás szabályozásával. Az IC5Q értéket a logaritmikus értékekből határozzuk meg.

A vizsgálat ismertetésében idézett irodalmak:

1. Johnston J.P.: Somé observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue. Biochem. Pharmacol. 17: 1285-1297 (1968);

2. Fowler C.J. és Ross S.B.: Selective inhibitors of monoamine oxidase A and B: biochemical pharmacological and clinical properties. Med. Rés. Rév. 4: 323-328 (1984);

3. Kindt M.V. , Youngster S.K., Sonsalla P.K. , Duvoisin

R.C. és Heikkila R.E.: Role of monoamine oxidase-A (MAO-A) in the bioactivation and nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPTP analóg, 2’Me-MPTP.

Eur. J. Pharmacol. 46: 313:-318 (1988).

Néhány új vegyületnél és az összehasonlító anyagként alkalmazott deprenilnél és tranilciprominnál a monoamin-oxidáz gátlás hatását a 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

MAO gátlása

Hatóanyag ^IC50 (űmól/l)

MAO-A MAO-B

1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]in- dol-3-(2-propinil)-amin 0,29 0,32

3-ciklopropil-amino-4-metil-l,2,3,4

-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát

0,32 0,42

4-metil-3-[(2-fenil-ciklopropil)-imino]-1,2,3,4-tetrahidro-ciklo pent[b]indol-7-il-metil-karbamát 15,2

3,7 deprenil tranilcipromin

0,14 0,016

0,19 0,12 • · ♦ 4 · » · · · * ·*·«·· ·· ·* • * »····« ·· ·

- 27 Az új hatóanyagok és az a₂ receptorok kölcsönhatását klonidin kötés vizsgálatával ellenőriztük.

³H-Klonidin kötés: a₂ receptor

Számos antidepresszánsnál kimutatták, hogy csökkentett preszinaptikus a₂ receptor blokkolás mellett elősegíti a norepinefrin idegi felszabadulását, és ez a tulajdonság jellemző a hatóanyag hatásmechanizmusára. Ebben a vonatkozásban lásd az idézett 1-3. irodalmakat. Az új hatóanyagoknak a központi a₂ receptorokra gyakorolt hatását a ^{* 1 2 3}H klonidin kötés vizsgálatával ellenőrizzük.

Eljárás

A. Reagensek

1. (a) 57,2 g trisz HC1

16,2 g trisz bázis 1 literre hígítva (0,5 mól/1 trisz puffer, pH = 7,7) (b) desztillált vízzel 1:10 arányban hígítjuk (0,05 mól/1 trisz puffer, pH = 7,7)

2. Fiziológiás ionokat tartalmazó trisz puffer (a) törzspuffer oldat: nátrium-klorid 7,014 g kálium-klorid 0,372 g kalcium-klorid 0,222 g - 0,5 mól/1 trisz pufferrel 100 ml-re hígítva magnézium-klorid 0,204 g.

• · « ··· · *· ·· • · *····· ♦ · · »· · ·· » ·· ··

- 28 (b) Desztillált vízzel 1:10 arányban hígítjuk. így 0,05 mól/1 trisz HC1 puffért kapunk, pH = 7,7, amely 120 mmól/1 nátrium-kloridot, 5 mmól/1 kálium-kloridot, 2 mmól/1 kalcium-kloridot és 1 mmól/1 magnézium-kloridot tartalmaz.

3. 20-30 Ci/mmól [4-³H]-klonidin-hidroklorid (New England Nuclear). Az IC50 meghatározáshoz a ³H-klonidint 120 nmól/1 értékre hígítjuk, és 50 μΐ elegyet adunk minden vizsgálati csőhöz (végső koncentráció 3 nmól/1 2 ml térfogatban).

4. Klonidin-HCl-ből (Boehringer Ingelheim) 0,1 mmól/1 törzsoldatot készítünk, a nem-specifikus kötés meghatározásához. A végső koncentráció 1 Mmól/1 (20 mí 2 ml-hez).

5. A vizsgált hatóanyagból a legtöbb vizsgálathoz mmól/1 törzsoldatot készítünk megfelelő oldatban és ebből higítási sort készítünk úgy, hogy a végső koncentráció 10~⁵-10“⁸ mól/1 legyen. Minden vizsgálatban hét különböző koncentrációt vizsgálunk és a hatóanyag hatékonyságától függően a magasabb vagy alacsonyabb koncentrációkat alkalmazzuk.

B. S z övetpreparátum

Hím Wistar patkányokat lefejezünk, és a kortikális szövetet gyorsan kimetszük. A szövetet 50 térfogatrész 0,05 mól/1 trisz pufferben (pH = 7,7, l(b) puffer) Brinkman politronban homogenizáljuk, majd 15 percen keresztül • ·· · ···· • · · · · · · • ··· · # *··· « · ······ · · · •· ·· t ««·♦

40,000 g értéken centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, és a pelletet az eredetivel azonos térfogatú 0,05 mól/1 trisz pufferben (pH = 7,7) homogenizáljuk, és a fent leírt módon ismét centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, és a második pelletet 50 térfogatrész 2(b) pufferben homogenizáljuk. Ezt a szövetszuszpenziót jégen tároljuk. A végső szövet koncentráció 10 mg/ml. A specifikus kötésnél 1 % az ossz hozzáadott ligandum, és 80 % az ossz megkötött ligandum.

C. Vizsgálat

100 μΐ 0,5 mól/1 trisz fiziológiás sóoldat, pH = 7,7 (2(a) puffer)

830 μΐ víz μΐ hordozó (az ossz kötéshez) vagy 0,1 mmól/1 klonidin (a nem-specifikus kötéshez vagy megfelelő koncentrációjú hatóanyag) μΐ ³H-klonidin törzsoldat

1000 μΐ szövetszuszpenzió.

A szövet homogenizátumot 20 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten 3 nmól/1 ³H-klonidin tartalomnál és különböző koncentrációjú hatóanyag tartalomnál inkubáljuk, és csökkentett nyomáson Whatman GF/B szűrőn azonnal szűrjük. A szürletet háromszor 5 ml jéghideg 0,05 mól/1 trisz pufferral (pH = 7,7) mossuk, majd szcintillációs csőbe töltjük. 10 ml Liquiscint oldatot adunk minden mintához, majd folyadék szcintillációs spektroszkópiásan mérjük. A specifikus klonidin kötés az ossz kötésben mérhető különbség alapján • ··* · · · · • · · · · · · · « ··· · · ·· ♦ · • · ·····♦ · · · ·· · ·« · · · ··

- 30 számolható logaritmikus analízissel. A százalékos gátlást minden hatóanyag koncentrációnál három párhuzamos mérés alapján számoljuk.

A vizsgálatnál idézett irodalmak:

1. P.F. VonVoigtlander, Antidepressant and Antipsychotic Agents, in Annual Reports in Medicinái Chemistry”, F.H. Clarker, ed. Chapter 1, Academic Press, New York, N.Y. (1976);

2. S. Clements - Jewery, Neuropharmacol., 17. 779 (1978);

3. C.B. Smith and P.J. Hollingswortth, Adrenergic Receptors and the Mechanism of Action of Antidepressant Treatments” in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K.F. Tipton and M.B.H. Youdim, eds. Taylor and Francis, New York, Chapter 4 (1989).

Egyes új hatóanyagoknál és az összehasonlító anyagként alkalmazott amitriptilinnél a ³H klonidin kötés vizsgálatnál kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.

4. táblázat ³H-klonidin kötés vizsgálata

Hatóanyag ^IC50 (gmól/1)

1,2,3,3a,4,8a-hexahidro-ciklopent[b]dindol-3-amin-2-naftalin-szulfonát-hemihidrát 1,27

4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amin

1,49 ·· »

(a táblázat folytatása)

Hatóanyag

4-metil-3-fenil-metil-imino-l,2,3,4-tetra hidro-ciklopent[b]indol-7-ol amitriptilin

IC₅₀ (μιηό1/1)

0,85

3,9

Az új vegyületek hatékony mennyiségét tetszőleges módon adagolhatjuk a betegnek. Példaként említhető az orálisan adagolható kapszula vagy tabletta, a parenterálisan adagolható steril oldat vagy szuszpenzió, és bizonyos esetekben az intravénásán adagolható steril oldat. Az önmagában hatékony szabad bázis formájú végtermék a stabilitás, kristályosítás, oldékonyság és más tulajdonságok javítása érdekében farmakológiailag alkalmazható savval addiciós sóvá alakítható.

Farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sók előállításához savként alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy perklórsav, valamint szerves sav, így bórkősav, citromsav, ecetsav, szukcinsav, maleinsav, fumársav, 2-naftalin-szulfonsav és oxálsav.

Az új hatóanyagok orálisan adagolhatók például inért higítószerrel vagy ehető hordozóanyaggal, vagy zselatin kapszulában vagy tablettává préselve. Az orális terápiás adagoláshoz a hatóanyagot előnyösen hordozóanyaggal együtt szereljük ki, és tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya vagy rágógumi formájában alkalmazzuk. Ezek a ··· · 4 ··♦ · • 4 »444444 · ·· ·· 4 ···· készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag az alkalmazott formától függ, és mennyisége általában 4-70 tömeg%. A készítmény hatóanyagtartalmát a kívánt dózistól függően határozzuk meg. A találmány értelmében előnyösen alkalmazhatók azok az orális dózisegységek, amelyek 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A tablatta, pirula, kapszula és hasonló készítmények további adalékanyagokat tartalmazhatnak. Ezekre példaként említhetők a kötőanyagok, így mikrokristályos cellulóz, tragakant gumi vagy zselatin, hordozóanyagok, így keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szerek, így alginsav, primogél, kukoricakeményítő, kenőanyagok, így magnézium-sztearát vagy szterotex, kolloid szilicium-dioxid, édesítőszer, így szacharóz vagy szacharin, valamint ízesítőszer, így borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsíz. A kapszula formájában kiszerelt dózisegység további adalékanyagként tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, így zsírolajat is. Az egyéb dózisegységek különböző adalékanyagokat tartalmaznak a dózisegység fizikai megjelenési formájától függően. Ezekre példaként említhetők a bevonóanyagok. Ennek megfelelően, a tabletták vagy pirulák bevonhatók cukorral, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirup a hatóanyag mellett adalékanyagként tartalmazhat édesítőszert, így szacharózt, valamint konzerválószereket, színezékeket, és ízesítőszereket. A készítmények előállításához farmakológiai tisztaságú és nem-toxikus adalékanyagok alkalmazhatók.

Parenterálisan adagolható készítmény előállításához a • ·· « ···· ·· · · · · · · ··· · · *··« • · ······ · · · *·· ·· 4 »999 hatóanyagot oldatba visszük vagy szuszpenzióvá alakítjuk. A készítmény általában legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, de a hatóanyag-tartalom 0,5-30 tömeg% között változhat. A hatóanyag mennyiségét a kívánt dózistól függően határozzuk meg. A találmány értelmében előnyösen alkalmazhatók azok a parenterális dózisegységek, amelyek 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldat vagy szuszpenzió készítmények további adalékanyagokat tartalmazhatnak. Ezekre példaként említhetők a steril higítószer, így injekciós célra alkalmas víz, sóoldat, fixált olaj, polietilénglikol, glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldószer, antibakteriális szer, így benzil-alkohol vagy metil-parabén, antioxidáns, így aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit, kelátképzőszer, így etilén-diamin-tetraecetsav, puffer, így acetát, citrát vagy foszfát puffer és a tónikusság beállítására alkalmas segédanyag, így nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmény kiszerelhető eldobható fecskendő vagy üvegből vagy műanyagból készített többszörös dózist tartalmazó fiola formájában.

A találmány értelmében előnyösek a következő vegyületek:

1.2.3.4- tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amin,

4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amin,

1.2.3.4- tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-ciklopropil-amin,

4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-ciklopropil-amin,

1.2.3.4- tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-(2-propinil)-amin, • ·· · ·· ·· «·· * ···· * · ·· ·· ·· ·« • · ····«· · · · ♦ · · ·· « ·· ··

1.2.3.4- tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-(N-formil)-amin,

1.2.3.4- tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-(N-fenil-metiloxi-karbonil)-amin,

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-ciklopent[b]indol-3-amin,

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3-amin,

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3-(2-propinil)-amin,

4-metil-3-fenil-metil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol,

4-metil-3-fenil-metil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát,

3-(N-ciklopropil)-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentfb]indol-7-ol,

3-(N-ciklopropil)-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát,

3-ciklopropil-amino-l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-ol,

3-ciklopropil-amino-l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-metil-karbonát,

3-(N-ciklopropil-N-metil-amino-karbonil)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-metil-karbonát,

3-(N-ciklopropil-N-metil-amino-karbonil)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-ol,

3-ciklopropil-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát,

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-fenil-metil-amino-ciklopent[b]indol-7-ol, ·* · «· *4 • · 4 · ·♦ ··· 4 4 *4·4 • * 4444 4 4**

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-meti1-3-amino-ciklopent[b]indol-7-01,

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-fenil-metil-oxi-karbonil-amino-ciklopent[b]indol-7-ol,

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenil-metil-oxi-karbonil)-amino-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát,

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-metil-amino-karbonil-amino-ciklopent[b]indol-7-ol,

1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenil-metil-N-metil-amino-karbonil)-amino-ciklopent[b]indol-7-ol,

4-t-butil-oxi-karbonil-l,4-dihidro-ciklopent[b]indol-3(2H)-on,

7-klór-acetil-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-on,

7-klór-acetil-oxi-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ol,

1.4- dihidro-7-hidroxi-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-on,

1.4- dihidro-7-metil-amino-karbonil-oxi-4-metil-ciklo- pent[b]indol-3(2H)-on,

3-hidroxil-imino-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol,

3-hidroxi1—imino—l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol,

3-hidroxil-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol,

3-(2-amino-etil)-oximino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent [b] indol,

3-ciklopropil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol, • · ••4 4 · · · · • 444 · 4 44 ·· • · «···*< ·· · ··« ·· » ·· ··

- 36 3-ciklopropil-imino-4-metil-l, 2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol,

3-hidroxil-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-ol,

3- acetil-oxi-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-acetát,

4- metil-3-fenil-metil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol,

4-metil-3-fenil-metil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-metil-karbamát,

4-metil-3-[(2-fenil-ciklopropil)-imino]-1,2,3,4-tetrahidro-ciklo[b]indol-7-ol,

4- metil-3-[(2-fenil-ciklopropil)-imino]-1,2,3,4-tetrahidrociklo[b]indol-7-il-metil-karbamát, 3-ciklopropil-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-ol,

3-metil-amino-karbonil-oxi-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidrociklopent [b] indol-7-il-metil-karbamát,

3-ciklopropil-amino-l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát,

3-amino-l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-il-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-karbamát,

5- bróm-3-ciklopentil-amino-l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-metil-karbamát,

3- [2-morfolino-etil-amino]-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-etil-karbamát és

4- metil-3-(4-piperidinil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklo- ··« · · · · · • ·«* · * ··«· · * ··· * · · ·· ··· ·· · *··· pent[b]indol-7-il-fenil-etil-karbamát.

1. példa

3-Hidroxi-imino-7-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-ciklopentrblindol

6,0 g 1,2-ciklopentadion-mono-4-metoxi-fenil-hidrazon

100 ml 10 tömeg%-os vizes kénsavban felvett oldatát 4 órán keresztül gőzfürdőn kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és a kivált szilárd l,4-dihidro-7-metoxi-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont kiszűrjük. Az indolhoz (2,6 g) 25 ml 95 tömeg%-os etanolban 1,7 g hidroxilamin-hidroklorid 15 ml vízben felvett elegyét, majd 2,1 g nátrium-acetát 15 ml vízben felvett elegyét adjuk. Az elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot szűrjük, és flash kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,8 g oxim izomer elegyet kapunk.

Elemanalizis a Ci2^Hi2^N2°2 összegképlet alapján: számított: C 66,65 % H 5,59 % N 12,95 % talált: C 66,39 % H 5,51 % N 12,91 %.

2. példa

3-Hidroxi-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentfblindol g 1,4-dihidro-ciklopent[b]indol-3(2H)-on (Elks és munkatársai: J. Chem. Soc. 624 (1944)) 100 ml 95 tömeg%-os • » » ··· ·> «··· • ·»4 * 4 «· ·♦ • · · ···* · * · · ·*·«· · ·· ··

- 38 etanolban felvett oldatához kevertetés közben 8,3 g hidroxilamin-hidroklorid 20 ml vízben felvett elegyét, majd 9,7 g nátrium-acetát 20 ml vízben felvett elegyét adjuk. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot szűrjük, és 95 tömeg%-os etanolból átkristályositjuk. így 4,5 g, főként egy oxim izomerből álló első terméket, és 3,0 g oxim izomerelegyből álló második terméket kapunk. 1,5 g tiszta izomert átkristályosítva 0,9 g analitikai tisztaságú terméket kapunk.

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított; C 70,95 % H 5,41 % N 15,04 % talált: C 70,71 % H 5,32 % N 14,94 %.

3♦ példa

3-Hidroxi-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentTblindol

3,0 g 1,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-on 30 ml 95 tömeg%-os etanolban felvett oldatához kevertetés közben 2,25 g hidroxilamin-hidroklorid 9 ml vízben felvett elegyét, majd 4,4 g nátrium-acetát 9 ml vízben felvett elegyét adjuk. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd további 1,1 g hidroxilamin-hidroklorid 5 ml vízben felvett elegyét és 2,2 g nátrium-acetát 5 ml vízben felvett elegyét adjuk hozzá. Az elegyet további 2 ó4* · · 4 44 · b ··· · 9··

4 * »·ί· · · ·4 ««· β · ν · ··«

- 39 rán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük, és 95 tömeg%-os etanolból átkristályosítjuk. így 1,9 g analitikai tisztaságú terméket kapunk.

Elemanalizis a CnHi2^N2° összegképlet alapján: számított: C 71,98 % H 6,04 % N 13,99 % talált: C 72,18 % H 6,11 % N 14,00 %.

4. példa

3-f 2-Amino-etil)-oximino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentíblindol

5,0 g 3-hidroxi-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol 50 ml metilén-kloridban felvett szuszpenziójához kevertetés közben 50 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 800 mg tetrabutil-ammónium-bromidot és 7,6 g bróm-etilamin-hidrobromidot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A terméket szilikagélen 10 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel flash kromatográfiásan tisztítva 1,1 g tiszta terméket kapunk.

0· · • · 9 9 9 · ·· • ··· 9 9 999·

9 9 9999 9 9 ·* • · · 9* · · ♦··

5. példa

1,2,3.4-Tetrahidro-ciklopent Fblindol-3-amin g 3-hidroxi-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol 150 ml 95 tömeg%-os etanolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben 10 g nikkel ötvözetet (Harshaw, Ni-lOOOP), majd 12,9 g nátrium-hidroxid 150 ml vízben felvett oldatát adjuk. A jeges fürdőt 0,5 óra elteltével eltávolítjuk, az elegyet további 1 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a terméket kristályosítjuk. így 5,0 g szilárd anyagot kapunk, amely toluoltól átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket eredményez.

Elemanalizis a CuHi2^N2 összegképlet alapján: számított: C 76,71 % H 7,02 % N 16,26 % talált: C 76,44 % H 6,98 % N 15,99 %.

6. példa

4-Metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent íblindol-3-amin-hidroklorid g 3-hidroxi-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol 200 ml 95 tömeg%-os etanolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten kevertetés közben 9 g nikkel ötvözetet, majd 11 g nátrium-hidroxid 200 ml vízben felvett oldatát adjuk. A jeges fürdőt 0,25 óra elteltével eltávolítjuk, és az elegyet további 1 órán keresztül kevertetjük. További « 4· · ·· ·· ·· · · « · « » • ··· · · ·· ·· • · · ···· · · * · ··· ·« « ·· «· kétszer 1 g nikkel ötvözetet adunk hozzá, és az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük. A katalizátort kiszűrjük, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, és a terméket kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 4,5 g olajat kapunk. 2,0 g olajat 100 ml dietil-éterben oldunk, és éteres sósavval enyhén megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot szűrjük, és egy éjszakán keresztül szárítjuk. így 1,6 g 4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amin-hidrokloridot kapunk.

Elemanalizis a <<2Η14^Ν2 ^{x HC}^ összegképlet alapján: számított: C 64,72 % H 6,79 % N 12,58 % talált: C 64,41 % H 6,82 % N 12,18 %.

7. példa

4-t-Butil-oxi-karbonil-l,4-dihidro-ciklopent Tblindol-3(2H)-on

10,0 g 1,4-dihidro-ciklopent[b]indol-3(2H)-on 100 ml acetonitrilben felvett oldatához kevertetés közben 15 g di-terc-butil-pirokarbonátot, majd 700 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,5 g 4-terc-butil-oxi-karbonil-1,4-dihidro-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont kapunk szilárd anyag formájában.

Elemanalizis a C15H17NO3 összegképlet alapján:

• ··· · · ·· ·· • · · ···· · * · · ··· ·· · ·· ··

- 42 számított: C 70,83 % H 6,32 % N 5,16 % talált: C 71,04 % H 6,35 % N 5,16 %.

8. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-ciklopentrblindol-3-ciklopropilamin-hidroklorid

5,0 g 1,4-dihidro-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont két részre osztunk, és 20 ml toluolt, 2,0 ml ciklopropilamint és 1 g 3 A molekulárszürőt tartalmazó lezárható csövekbe töltjük. Az elegyet olaj fürdőre helyezzük, és 7 órán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk. A csöveket hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, a molekulárszürőt kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott szilárd anyag NMR/MS vizsgálatok szerint imin-származék. Az egyesített imin-származékot 125 ml izopropanolban és 25 ml metanolban oldjuk, majd 2,66 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá, és az elegyet nitrogén atmoszférában egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hütjük, óvatosan vizet adunk hozzá, és 0,5 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist kétszer 200 ml 10 tömeg%-os sósavval extraháljuk, és a savas extraktumot 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, majd háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 3,5 g terméket kapunk. 1,5 g terméket 100 ml dietil-éterben oldunk, és éteres sósavat adunk • Λ • ·· · ·· ·· · · · · · · • ··· · · ·· · • · · ···· · · · · ··· ·· · ·· ··

- 43 hozzá. A kapott csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így

1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-ciklopropilamin-hidrokloridot kapunk.

Elemanalizis a C14H16N2 x HC1 összegképlet alapján: számított: C 67,60 % H 6,89 % N 11,26 % talált: C 67,22 % H 6,87 % N 10,79 %.

9. példái

4-Metil-l.2,3,4-tetrahidro-ciklopentTblindol-3-ciklopropilamin-2-naftalin-szulfonát

2,0 g l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont és 3,0 g ciklopropilamint 30 ml toluolban oldunk, és -10 °C hőmérsékletre hütjük. 0,70 ml titán-tetrakloridot 10 ml toluolban oldunk, és az előző oldathoz adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az imint szilicium-dioxidon átszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,4 g imint 100 ml izopropil-alkohol/metanol 5:1 elegyben oldunk, majd 1,2 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,6 g sárga olajat kapunk.

0,75 g ciklopropil-amino-indol vegyületet 75 ml dietil-éterben oldunk, és kevertetés közben lassan 0,69 g 2-naftalin-szulfonsav 50 ml dietil-éterben felvett oldatával elegyítjük. A fehér csapadékot nitrogén atmoszférában szűr* ·

- 44 jük, kétszer 50 ml dietil-éterrel mossuk, és szárítjuk, így 1,04 g 4-metil-l,2,3,4-tetrahihdro-ciklopent[b]indol-3-ciklopropilamin-2-naftalin-szulfonátot kapunk.

Elemanalizis a C₁5H₁g^N2 ^{x C}10^H8^S03 összegképlet alapján: számított: C 69,10 % H 6,03 % N 6,45 % talált: C 68,98 % H 6,04 % N 6,39 %.

10. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-ciklopent íblindol-3-(2-propinil)-amin

5,0 g 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amin 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához nitrogén atmoszférában kevertetés közben 2,9 g trietilamint, majd cseppenként 4,45 g propargil-bromid (80 tömeg%-os toluolos oldat) 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd további 0,01 mól propargil-bromid 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá, és 3 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és kétszer 50 ml 10 tömeg%-os sósavval extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárírtjuk, és bepároljuk. így 0,85 g terméket kapunk. A reakciót azonos mennyiségekkel és azonos körülmények között megismételjük. Az egyesített termékeket szilikagélen 5 tömeg% metanol/metilén-klorid eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,6 g 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-(2-propinil)-amint kapunk.

Elemanalizis a C14H14N2 összegképlet alapján:

- 45 számított: C 79,97 % H 6,71 % N 13,32 % talált: C 79,70 % H 6,77 % N 13,14 %.

11. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-ciklopent Tblindol-3-(N-formil)-amin

2,0 g 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amin 25 ml metilén-kloridban felvett oldatához szobahőmérsékleten kevertetés közben 1,4 g 4-dimetil-amino-piridint, majd 0,46 ml hangyasavat adunk. Ezután 2,24 g 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül nitrogén atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, háromszor 50 ml vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk, és toluolból átkristályosítjuk. így 1,1 g

1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-(N-formil)-amint kapunk.

Elemanalizis a Ci2Üi2^N2° összegképlet alapján: számított: C 71,98 % H 6,04 % N 13,99 % talált: C 71,91 % H 5,86 % N 13,54 %.

12. példa

1,2,3,4-Tetrahidro-ciklopent Tblindol-3-(N-fenil-metil-oxi-karbonil)-amin g 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amin 50 ml • ·

- 46 metilén-kloridban felvett oldatához szobahőmérsékleten kevertetés közben 3,2 g trietilamint, majd 5,4 g benzil-kloroformiát 25 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd egymás után 50 ml vízzel, 50 ml 10 tömeg%-os sósavval és 50 ml vízzel mossuk.

A metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,0 g 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-(N-fenil-metoxi-karbonil)-amint kapunk.

Elemanalizis CigHi8^N2°2 összegképlet alapján: számított: C 74,49 % H 5,92 % N 9,14 % talált: C 74,23 % H 5,99 % N 8,96 %.

13. példa

1,2,3,3a,4.8b-Hexahidro-ciklopentrb1indol-3-amin-2-naftalin-szulfonát-hemihidrát

2,0 g l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amint háromnyakú lombikba töltünk nitrogén atmoszféra alatt, és 34 ml 1,0 mól/1 borán-tetrahidrofurán komplex tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá egy fecskendőn keresztül. Az elegyet 0,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd azonos módon 34 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. További 2 órán keresztül kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, kétszer • · • · ····«· * · · ··· ·« · ·· ··

- 47 75 ml metilén-kloriddal extraháljuk, bepároljuk. így 2 g olajat kapunk. 1,0 g fenti olajat 200 ml éterben oldunk, és 1,3 g 2-naftalin-szulfonsav éterben felvett oldatát csepegtetjük hozzá kevertetés közben. A kapott csapadékot nitrogén atmoszférában szűrjük.

Elemanalizis a C₁₁H₁₅N2 x ΟχθΗθεΟβ x 5H₂O összegképlet alapján: számított: C 64,41 % H 5,93 % N 7,15 % talált: C 64,34 % H 5,33 % N 6,73 %.

14. példa

1,2,3,3a,4,8b-Hexahidro-4-metil-ciklopentrblindol-3-amin-2-naftalin-szulfonát

10,2 g 4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-3-amint nitrogén atmoszférában háromnyakú lombikba töltünk, és 17 ml 1,0 mól/1 borán/tetrahidrofurán komplex tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá egy fecskendőn keresztül. Az elegyet 0,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd egy túlnyomásos adagoló segítségével 185 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. További 1 órán keresztül kevertetjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 10 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk (pH = 8), kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 10,3 g olajat kapunk, amelyet oszlop kromatográfiásan tisztítunk.

1,7 g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol• · ··· * «ν·· * · · « 4 · ·· ·· • · ···*·« ·· · ··· · · · ·· ··

- 48 -3-amint 150 ml dietil-éterben oldunk, és 1,9 g 2-naftalin-szulfonsav éterben felvett oldatát csepegtetjük hozzá kevertetés közben. A szilárd anyagot nitrogén atmoszférában szűrjük.

Elemanalizis Οχ2^Ηΐ7^Ν2 ^{x c}10^H8^so3 összegképlet alapján: számított: 66,64 % H 6,10 % N 7,06 % talált: 66,74 % H 5,66 % N 6,77 %.

15. példa

1,2,3,3a,4 ,8b-Hexahidro-4-metil-ciklopentTblindol-3-f 2-propinil)-amin-hidroklorid

5,0 g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3-amint 50 ml tetrahidrofuránban oldunk 2,7 g trietilamin jelenlétében. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 3,2 g propargil-bromid 20 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá részletekben. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán keresztül kevertetjük. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, és a maradékot 200 ml metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist kétszer 70 ml 10 tömeg%-os sósavval extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, és 10 tömeg% nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist kétszer

200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,0 g 1,2,3,3a,4,8b-hexa• · ·

- 49 hidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3-(2-propinil)-amint kapunk vörösesbarna olaj formájában.

1,46 g fenti indolin-származékot éterben oldunk, és intenziven elkeverjük. Éteres sósavval pH = 6 értékre állítjuk, majd a szilárd anyagot szűrjük, és nitrogén atmoszférában szárítjuk. így 1,46 g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3-(2-propinil)-amin-hidrokloridot kapunk fehér por formájában.

Elemanalizis a C15H13N2 . HC1 összegképlet alapján: számított: C 68,56 % H 7,30 % N 10,68 % talált: C 68,21 % H 7,27 % N 10,54 %.

16. példa

7-Klór-acetil-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent Tblindol-3(2H)-on

8,5 g aluminium-kloridot 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk 0 °C hőmérsékleten, majd lassan 7,2 g klór-acetil-kloridot adunk hozzá, és 5 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet cseppenként 6,0 g l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-on 100 ml metilén-kloridban felvett oldatához adagoljuk 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 45 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd ekvivalens mennyiségű előre elkészített aluminium-klorid és klór-acetil-klorid metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá csepegtetve. A reakcióelegyet további 30 perc elteltével lassan jég/víz kevert elegyére öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a metilén« · • · ·

- 50 -kloridos fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajat szilikagélen hexán/aceton eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,5 g 7-klór-acetil-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont kapunk.

Elemanalizis a Ci4Hi2^clNO2 összegképlet alapján: számított: C 64,25 % H 4,62 % N 5,35 % talált: C 64,35 % H 4,61 % N 5,24 %.

17. példa

7-Klór-acetil-oxi-l,4-dihidro-4-metil-ciklopentFblindol-3(2H)-on

2,0 g 7-klór-acetil-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-on 100 ml kloroformban felvett oldatához kevertetés közben 1,02 g nátrium-foszfátot, majd 2,5 g 50-60 % tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 14 órán keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott sárga olaj állás közben kristályosodik, és etanolból átkristályosítható. így 1,1 g 7-klór-acetil-oxi-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont kapunk.

Elemanalizis a Ci4Hi2^cl^NO3 összegképlet alapján: számított: C 60,55 % H 4,36 % N 5,04 % • * · *· · · • · · · · · • ·* Δ « ·· ·* • «·*··· · · · • · · · · · · talált: C 60,47 % Η 4,33 % N 4,98 %.

18. példa

1,4-Dihidro-7-metil-amino-karbonil-oxi-4-metil-ciklopentTblindol-3(2H)-on

5,0 g 7-klór-acetil-oxi-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont 100 ml etanolban szuszpendálunk, és 50 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és a vizes fázis semlegesítéséig 10 tömeg%-os sóavat adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, a maradékot 95 tömeg%-os etanolból átkristályosítjuk. így 1,4-dihidro-7-hidroxi-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont kapunk fehér szilárd anyag formájában. A fenolt 100 ml metilén-kloridban oldunk, és 0,4 g l,8-diazabiciklo[5.4.0]~ undec-7-ént, majd 1,4 g metil-izocianátot adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és az olajos szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,1 g 1,4-dihidro-7-metil-amino-karbonil-oxi-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont kapunk.

Elemanalizis	a	^C14^H14^N2°3	összegképlet	alapján:
számított:	C 65,	11%	H 5,46	%	N	10,85	%
talált:	C 65,	20	% H 5,32	%	N	10,74	%.

• ·

19. példa

3-Acetil-oxi-imino-4-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-ciklopent íblindol-7-il-acetát

8,0 g 7-klór-acetil-oxi-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont 200 ml etanolban szuszpendálunk, és

15,6 g nátrium-acetát 25 ml vízben felvett oldatát adjuk hozzá, majd 8,0 g hidroxilamin-hidroklorid 25 ml vízben felvett oldatával elegyítjük, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és maradékot 95 tömeg%-os etanolból átkristályositjuk. így 3-hidroxi-imino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk fehér szilárd anyag formájában. Az oximot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 8,1 g ecetsavanhidridet, majd 400 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá, és nitrogén atmoszférában egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és egymás után 50 ml vízzel, 50 ml 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml vízzel mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a terméket etanolból átkristályosítjuk. így 1,7 g 3-acetil-oxi-imino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-acetátot kapunk.

Elemanalízis a összegképlet alapján:

számított: C 63,99 % H 5,37 % N 9,33 % talált: C 63,56 % H 5,37 % N 9,29 %.

• · · 4 ·· ·· ··· · «··· • ··« Λ · ·· ·· • · ······ * · « • · · ·* · »· «·

20. példa

4-Metil-3-fenil-metil-imino-l,2,3, 4-tetrahidro-ciklopentíblindol-7-ol

6,0 g 7-klór-acetil-oxi-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-on 50 ml toluolban felvett szuszpenziójához kevertetés közben 9,2 g benzilamint adunk, és az elegyet felforraljuk. A vizet Dean Stark feltéten azeotropikusan eltávolítjuk. 4 óra elteltével az átalakulás vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint teljes egészében lejátszódott. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, szűrjük, és a szilárd anyagot acetonitrilben mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, bepároljuk, és szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakcióban képződő kristályokat kiszűrjük, így 1,1 g 4-metil-3-fenil-metil-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk, majd a szürletet bepárolva további 3,0 g olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik.

Elemanalizis a C^gH^^O összegképlet alapján: számított: C 78,59 % H 6,25 % N 9,65 % talált: C 78,62 % H 6,21 % N 9,63 %.

4 • · · · 4 4 4» • ··« 4* ···· • « ······ · · · ··· ·♦ 4 ·»··

21. példa

4-Metil-3-fenil-metil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent Tblindol-7-ol

16,0 g 4-metil-3-fenil-metil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-ol, 200 ml izopropanol és 50 ml metanol oldatához kevertetés közben 4,8 g nátrium-bórhidridet adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hütjük, vízzel óvatosan hígítjuk, és 0,5 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva . kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve

4,25 g 4-metil-3-(fenil-metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk.

Elemanalizis a CigH2o^N2° összegképlet alapján: számított: C 78,05 % H 6,89 % N 9,58 % talált: C 78,20 % H 6,97 % N 9,54 %.

22. példa

4-Metil-3-fenil-metil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentTblindol-7-il-metil-karbamát

2,0 g 4-metil-3-fenil-metil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent(b)indol-7-ol 40 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 0,16 g l,8-diazabiciklo[5.4.0]un4 · • ··· 4» 444·

4 444444 444 •44 44 4 »··»

- 55 decn-7-ént adunk, majd 0,39 g metil-izocianát 10 ml metilén-kloridban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, majd 3 óra elteltével az oldatot bepároljuk, és a csapadékot szűrjük, és acetonitrilből átkristályosírjuk. így 1,85 g 4-metil-3-fenil-metil-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamátot kapunk.

Elemanalizis a C21H21N3O2 összegképlet alapján: számított: C 72,60 % H 6,09 % N 12,09 % talált: C 72,59 % H 6,01 % N 12,05 %.

23. példa

4-Metil-3-fenil-metil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopentfblindol-7-il-metil-karbamát-maleát

1,8 g 4-metil-3-fenil-metil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát 25 ml ecetsavban felvett oldatához kevertetés közben 0,8 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, majd 2 óra elteltével 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott olajat hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, a kapott olajat éterben oldjuk, és éteres maleinsav oldattal megsavanyítjuk. A kivált színtelen

szilárd anyagot kiszűrjük. így 0,8 g 4-metil-3-fenil-metil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát-maleátsót kapunk.

Elemanalizis a C21H21N3O2 . C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C 64,51 % H 5,85 % N 9.03 % talált: C 64,13 % H 5,75 % N 8,97 %.

24, példa

4-Metil-3-Γ(2-fenil-ciklopropil)-iminol -1,2,3,4-tetrahidro-ciklopentTblindol-7-il-metil-karbamát

5,0 g 1,4-dihidro-7-hidroxi-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-on 100 ml acetonitrilben felvett szuszpenziójához kevertetés közben 4,2 g fenil-ciklopropilamin-hidrokloridot, majd 2,5 g trietilamint adunk. Az oldatot nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben titán(VI)-izopropoxidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd jeges vízre öntjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a nyers terméket hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4-metil-3-[(2-fenil-ciklopropil)-imino]-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indolt kapunk.

1,0 g terméket 9,0 ml metilén-kloridban oldunk, és kevertetés közben 68 mg l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, majd cseppenként 0,18 g metil-izocianát 1,0 ml metilén-klo·· · · · · · · • · ♦ · * · ·« · · • · ······ ·· · •»· ·· * *« ··

- 57 ridban felvett elegyét adjuk hozzá. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, majd 0,5 óra elteltével az oldatot bepároljuk, a csapadékot szűrjük, és acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk. így 0,55 g 4-metil-3-[(2-fenil-ciklopropil)-imino]-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamátot kapunk.

Elemanalizis a C21H21N3O2 összegképlet alapján: számított: C 73,97 % H 6,21 % N 11,25 % talált: C 73,57 % H 6,25 % N 11,13 % .

25. példa

3-Ciklopropil-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentfblindol-7-ol

15,0 g 7-klór-acetil-oxi-l,4-dihidro-4-metil-ciklopent[b]indol-3(2H)-ont és 9,6 g ciklopropilamint 300 ml toluolban oldunk, és -10 °C hőmérsékletre hütjük. 6,3 g titán-tetraklorid 50 ml toluolban felvett oldatát adagoljuk hozzá részletekben, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A következő nap további 1,5 ekvivalens (4,6 g) amint adunk hozzá, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet szilikagélen szűrjük, hexán/etil-acetát 3:1 eleggyel eluáljuk, és az oldószert eltávolítása után sárga olajat kapunk. Flash kromatográfiás tisztítás és etil-acetátos átkristályosítás után 3,3 g 3-ciklopropil-imino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk halvány··· · · · · · • ·♦ · * · ·· ·· • · ·*···« · 9 9 ··· ·· · »« ·· sárga szilárd anyag formájában.

Elemanalizis a C15H16N2O összegképlet alapján: számított: C 74,97 % H 6,71 % N 11,66 % talált: C 74,57 % H 6,54 % N 11,37 %.

26. példa

3-(N-Ciklopropil)-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentfblindol-7-ol-maleát

17,3 g 3-ciklopropil-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt 250 ml izopropil/metanol 5:1 elegyben oldunk nitrogén atmoszféra alatt, és szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 8,2 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük, és lassan 100 ml vízzel hígítjuk. Ezután 250 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist egymás után kétszer 100 ml sóoldattal, és kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A szabad bázist halvány barna-sárga olaj (7,9 g) formájában izoláljuk. 0,6 g szabad bázist 200 ml éterben felveszünk, és kevertetés közben 0,3 g maleinsav 50 ml éterben és 5 ml etanolban felvett oldatával elegyítjük. Szűrés és nitrogén atmoszférában végzett szárítás után 0,8 g 3-(N-ciklopropil)-amino-4-metil-l,2,3,4• · ····*· ·· · ··♦ ·· * ·· ··

-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-ol-maleátot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.

Elemanalizis a . C4H4O4 összegképlet alapján:

számított: C 63,68 % H 6,19 % N 7,82 % talált: C 63,47 % H 6,31 % N 7,69 %.

27. példa

3-(N-Ciklopropil)-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentíblindol-7-il-fenil-metil-karbonát

5,5 g 3-ciklopropil-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt 250 ml metilén-kloridban oldunk

2,8 g trietilamin jelenlétében, majd kevertetés közben 0 °C hőmérsékletre hütjük. Lassan 3,9 g benzil-kloroformiát 50 ml metilén-kloridban felvett oldatával elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, kétszer 150 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket etil-acetáttal eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,1 g 3-(N-ciklopropil)-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-metil-karbonátot kapunk halvány barna hab formájában.

Elemanalizis a C23H24N2O3 összegképlet alapján: számított: C 73,38 % H 6,43 % N 7,44 % talált: C 73,41 % H 6,80 % N 7,48 %.

• · ··· • ·

28. példa

3-(N-Ciklopropil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-ciklopent Tblindol-7-ol

8.7 g 3-ciklopropil-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt háromnyakú lombikba töltünk, és jeges-vizes fürdőn 0 °C hőmérsékletre hütjük. 540 ml 1 mól/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános borán oldatot csepegtetünk hozzá, majd 1 órán keresztül kevertetjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 0 ’C hőmérsékletre visszahütjük, 119 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá, 15 percen keresztül kevertetjük, és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, négyszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így

8,8 g 3-(N-ciklopropil)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk.

29. példa

3-(N-Ciklopropil-N-metil-amno-karbonil)-amino-1,2,3,3a,4.8b-hexahidro-4-metil-ciklopentTblindol-7-ol-hidroklorid

8.8 g 3-(N-ciklopropil)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-olt 400 ml metilén-kloridban oldunk 4,4 g trietilamin jelenlétében. Az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hütjük, és nitrogén atmoszférában kevertetjük.

• 9

- 61 Ezután 6,1 g benzil-kloroformiát 50 ml metilén-kloridban felvett oldatát adagoljuk lassan hozzá, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció befejezéséhez további 6,1 g kloroformiátot adunk hozzá. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajat hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 7,0 g 3-(N-ciklopropil)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-metil-karbonátot kapunk, amelynek szerkezetét NMR, MS és IR vizsgálattal ellenőriztük. A kapott anyagot 250 ml metilén-kloridban oldjuk, 0,4 g 1,8-diazabiciklo[5.4.Ojundec-7-ént (DBU) adunk hozzá, 0 °C hőmérsékletre hütjük, és kevertetés közben lassan 1,1 g metil-izocianát 50 ml metilén-kloridban felvett oldatával elegyítjük. A reakciót vékonyrétegkromatográf iásan (hexán/aceton 1:1) követjük, majd további 2,7 g (2,5 ekvivalens) metil-izocianát hozzáadásával a reakciót teljessé tesszük. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, egymás után kétszer 100 ml sóoldattal és egyszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetáttal eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,5 g 3-(N-ciklopropil-N-metil-amino-karbonil)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-metil-karbonátot kapunk. A kapott anyagot 190 ml abszolút etanolban oldjuk, 0,4 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adunk hozzá, és Parr féle rázópalackban 2 órán keresztül 3,1 x 10⁵ Pa

- 62 hidrogén nyomáson reagáltatjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml etil-acetátban és 5 ml metilén-kloridban eldörzsölve 1,05 g fehér szilárd anyagot kapunk. A 3-(N-ciklopropil-N-metil-amino-karbonil)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-ol szerkezetét NMR, MS és IR vizsgálattal ellenőriztük. 0,8 g szilárd terméket 200 ml éter/etanol 8:1 elegyben oldunk, és éteres hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd 800 ml étert adunk hozzá. Szűrés és nitrogén atmoszférában végzett szárítás után 0,65 g 3-(N-ciklopropil-N-metil-amino-karbonil)-amino-1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-ol-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Elemanalizis a C17H23N2O3 . HC1 összegképlet alapján: számított: C 60,44 % H 7,16 % N 12,44 % talált: C 60,77 % H 7,41 % N 12,67 % .

30. példa

3-(N-Ciklopropil)-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[blindol-7-il-metil-karbamát

2,2 g 3-(N-ciklopropil)-amino-4-metil-l, 2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt 200 ml metilén-kloridban oldunk 0,21 l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) jelenlétében, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hütjük. Lassan 0,52 g metil-izocianát 30 ml metilén-kloridban felvett oldatát adagoljuk hozzá, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográ• · ♦ · · · · • ··· · φ ·* • · · ···· · ·· · ·· · ·· ··

- 63 fiásan (hexán/etil-acetát 1:1) követjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, egymás után kétszer 100 ml vízzel, egyszer 100 ml sóoldattal és egyszer 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,0 g 3-(N-ciklopropil)-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamátot kapunk halványsárga/fehér lemezkék formájában.

Elemanalizis a C17H21N3O2 összegképlet alapján: számított: C 68,21 % H 7,07 % N 14,04 % talált: C 68,08 % H 6,57 % N 13,97 %.

31. példa

1,2,3,3a,4,8b-Hexahidro-4-metil-3-(N-fenil-metil-N-metil-amino-karbonil)-amino-ciklopentíblindol-7-il-fenil-metil-karbonát

12,0 g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-fenil-metil-amino-ciklopent[b]indol-7-ol 125 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 4,08 g trietilamint adunk. Az elegyet 0 ’C hőmérsékletre hütjük, és lassan 6,8 g benzil-kloformiát 50 ml metilén-kloridban felvett oldatával elegyítjük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 17/0 g olajat kapunk. A nyers termékként kapott 4-metil-3-fenil-metil-amino-l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-ciklopent[b]in·· · 4 • ··· · · • · · ···· dol-7-il-fenil-metil-karbonátot 125 ml metilén-kloridban oldjuk, és 0,9 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, majd cseppenként 2,6 g metil-izocianát 25 ml metilén-kloridban felvett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd további 0,5 g metil-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. így 5,5 g olajos terméket kapunk.

Elemanalizis a θ22^Η25^Ν3°4 összegképlet alapján: számított: C 71,73 % H 6,43 % N 8,65 % talált: C 71,67 % H 6,59 % N 8,67 %.

32. példa

1,2,3,3a,4,8b-Hexahidro-4-metil-3-fenil-metil-oxi-karbonil-amino-ciklopentfblindol-7-ol

14,0 g 4-metil-3-fenil-metil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt háromnyakú gömblombikba töltünk, és jeges-vizes fürdőn 0 °C hőmérsékletre hütjük. 145 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános borán/tetrahidrofurán komplexet csepegtetünk hozzá, 1 órán keresztül kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, cseppenként trifluor-ecetsawal hígítjuk, és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután 10 tömeg%-os • ·· 4 ·*·· ·♦ * · « · 4· * ··· · · ·««· • · · 4··· * 9 9· «*« ·· 9 ··44 nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 14 g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-fenil-metil-amino-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk.

g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-fenil-metil-amino-ciklopent[b]indol-7-ol 100 ml etanolban felvett oldatához 1,4 g 20 tömeg% palládium-hidroxid/szén katalizátort adunk, és az elegyet 5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten egy Parr edényben 3,1 χ 10⁵ Pa hidrogén nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, az oldatot bepároljuk, és így

10,7 g 3-amino-l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk.

10,7 g 3-amino-l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-ciklopent[b]indol-7-ol 125 ml metilén-kloridban felvett oldatához

5,6 g trietilamin, majd cseppenként 10,0 g benzil-kloroformiét 25 ml metilén-kloridban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-fenil-metil-oxi-karbonil-amino-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk.

• « ·· · « · * · · • ··· · · ·· ·· • · · ···· · · · · ··» ·· · ·· ··

33. példa 1^_2_^3_^29_<Α₍_8^τΗθ2<3Κίάτρ2ΐ4^ιηθίΗ^ι3^1Ν^ίθΙ1ί1^1Ι1θ^ί1Σ:θΧΪ^ -karbonil) -amino-ciklopent [bl indol-7-il-metil-karbamát

1,8 g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenil-metil-oxi-karbonil)-amino-ciklopent[b]indol-7-ol 75 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 0,12 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, majd cseppenként 0,36 g metil-izocianát 25 ml metilén-kloridban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd további 0,1 g metil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókból 600 mg kristályos terméket gyűjtünk össze, majd a szűrletet bepárolva 800 mg olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik.

Elemanalizis a C22^H25^N3°4 összegképlet alapján: számított: C 66,82 % H 6,37 % N 10,63 % talált: C 66,91 % H 6,47 % N 10,66 % .

34. példa

3-Metil-amino-karbonil-oxi-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent Tblindol-7-il-metil-karbamát-hemihidrát

3,0 g 3-hidroxi-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-ol 100 ml metilén-kloridban felvett szusz• * · • ··· · « ·· • · · ···· · · · · ··· ·· · ·« ·«

- 67 penziójához kevertetés közben 630 mg 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, majd 1,9 g metil-izocianátot adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,7 g 3-metil-amino-karbonil-oxi-imino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát-hemihidrátot kapunk.

Elamanalizis a ^C16^H18^N4°4 . 0,51^0 összegképlet alapján: számított: C 56,68 % H 5,66 % N 16,53 % talált: C 56,57 % H 5,46 % N 16,68 %.

35. példa

1,2,3,3a,4,8b-Hexahidro-4-metil-3-metil-amino-karbonil-amino-ciklopent Tblindol-7-ol-hidroklorid-monohidrát

1,7 g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenil-metil-N-metil-amino-karbonil)-amino-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-metil-karbonát 100 ml jégecetben felvett oldatát 20 tömeg%-os palládium-hidroxid/szén katalizátor jelenlétében 50 °C hőmérsékleten egy Parr edényben 3,1 x 10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük. 4 óra elteltével a reakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, amikoris egy fő termék, és egy melléktermék mutatható ki. A katalizátort nitrogén atmoszférában kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen 10 tömeg%-os metanol/metilén-klorid eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk.

A kapott olajat 25 ml etanolban és 150 ml éterben oldjuk, szűrjük, és éteres sósavval a szürletet megsavanyítjuk. A színtelen szilárd anyagot nitrogén atmoszférában szűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 0,25 g 1,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-metil-amino-karbonil-amino-ciklopent[b]indol-7-ol-hidroklorid-monohidrátot kapunk.

Elemanalizis a C14H19N3O2 · HC1 . H2O összegképlet alapján: számított: C 53,25 % H 7,02 % N 13,31 % talált: C 53,26 % H 6,54 % N 12,78 %.

36. példa

1,2,3,3a,4 ,8b-Hexahidro-4-metil-3-(N-fenil-metil-N-metil-amino-karbonil)-amino-ciklopent fblindol-7-ol-hidroklorid

2,0 g l,2,3,3a,4,8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenil-metil-N-metil-amino-karbonil)-amino-ciklopent[b]indol-7-il-fenil-metil-karbonát 100 ml abszolút etanolban felvett oldatát 5 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében egy Parr berendezésben 3,1 x 10^ Pa nyomáson hidrogénezzük. 2 óra elteltével a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük, amikoris egyetlen termék mutatható ki. A katalizátort nitrogén atmoszférában kiszűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 25 ml etil-acetátban és 150 ml éterben oldjuk, szűrjük, és a szürletet éteres sósavval megsavanyítjuk. A színtelen szilárd anyagot nit69 rogén atmoszférában szűrjük, és egy éjszakán keresztül vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 1,4 g 1,2,3,3a4,8b-hexahidro-4-metil-3-(N-fenil-metil-N-metil-amino-karbonil)-amino-ciklopent[b]indol-7-ol-hidrokloridot kapunk.

Elemanalízis a C21H25N3O2 . HC1 összegképlet alapján: számított: C 65,02 % H 6,76 % N 10,83 % talált: C 64,95 % H 6,85 % N 10,84 %.

37, példa

4-Metil-3-fenil-etil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent Γ blindol-7-ol-hemihidrát

5,0 g 7-hidroxi-4-metil-l,4-dihidro-ciklopent[b]indol-3(2H)-on 100 ml acetonitrilben felvett oldatához kevertetés közben 6,0 g fenetilamint és 14,1 g titán-izopropoxidot adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml jeges vízre öntjük, és 500 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az elegyet szűrjük, a szerves fázist a szürletből elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva 3,0 g 4-metil-3-fenil-etil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent [b] indol-7-ol-hemihidrátot kapunk.

Elemanalízis a C₂qH₂qN₂O x 0,5H₂0 összegképlet alapján: számított: C 76,65 % H 6,75 % N 8,94 % talált: C 76,53 % H 6,38 % N 8,89 %.

38. példa

4-Metil-3-fenil-etil-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent Tblindol-7-il-metil-karbamát

1,43 g 4-metil-3-fenil-etil-imino-l, 2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-ol-hemihidrát 25 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 0,11 g 1,8-diazabiciklo [5.4.0]undec-7-ént adunk, majd 0,27 g metil-izocianát 20 ml metilén-kloridban felvett oldatával elegyítjük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, majd a metilén-kloridot 3 óra elteltével eltávolítjuk. A barna maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk.

Elemanalizis a C22^H23^N3°2 összegképlet alapján: számított: C 73,11 % H 6,41 % N 11,63 % talált: C 73,03 % H 6,35 % N 11,65 %.

39. példa

4-Metil-3-(2-fenil-etil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopentTblindol-7-il-metil-karbamát-hidroklorid-hemihidrát

0,80 g 4-metil-3-(2-fenil-etil)-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent [b] indol-7-il-metil-karbamát 8 ml ecetsavban, 8 ml etanolban, 8 ml izopropanolban és 8 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához nitrogén atmoszféra alatt kevertetés közben 0,35 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, majd az ol• · · datot 1 óra elteltével telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat kevés etil-acetátban oldjuk, éterrel hígítjuk, és éteres sósavval elegyítjük. A kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. így 0,68 g 4-metil-3-(2-fenil-etil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát-hidroklorid-hemihidrátot kapunk. A reakciót a fent leírt módon megismételjük, és a kapott terméket egyesítjük.

Elemanalizis a C22^H25^N3°2 · ^HCX · °/^5H2° összegképlet alapján: számított: C 64,62 % H 6,65 % N 10,28 % talált: C 64,56 % H 6,72 % N 9,91 %.

40. példa

4-Metil-3-(2-proninil)-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopentTblindol-7-il-metil-karbamát

5,5 g 7-hidroxi-4-metil-l,4-dihidro-ciklopent[b]indol-3(2H)-on 100 ml acetonitrilben felvett szuszpenziójához kevertetés közben 3,0 g propargilamint adunk, és az oldatot nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben 15,6 g titán(IV)-izopropoxidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül kevertetjük, majd jeges vízre öntjük. Ezután szűrjük, a szilárd anyagot metilén-kloriddal mossuk, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist nát72 rium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a nyers terméket hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4-metil-3-(2-propinil)-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk.

3,4 g 4-metil-3-(2-propinil)-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt 15,0 ml metilén-kloridban oldunk, és kevertetés közben 326 mg l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént, majd cseppenként 0,8 g metil-izocianát 5,0 ml metilén-kloridban felvett oldatát adjuk hozzá. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, és 1,0 óra elteltével az oldatot bepároljuk, és a nyers terméket hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A termék a tiszta frakciókból kicsapódik. Szűrés után 1,2 g 4-metil-3-(2-propinil)-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamátot kapunk. A frakciók bepárlásával további 0,9 g terméket kapunk.

Elemanalizis a C37H37N3O2 összegképlet alapján: számított: C 69,14 % H 5,80 % N 14,23 % talált: C 68,94 % H 5,81 % N 13,94 %.

41. példa

4-Metil-3-(2-propinil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopentíblindol-7-il-metil-karbamát-hidroklorid-monohidrát

1,1 g 4-metil-3-(2-propinil)-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát 10 ml ecetsavban felvett oldatához kevertetés közben 0,57 g nátrium-ciano-bór• ·

- 73 hidridet adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, és 2 óra elteltével 50 ml metilén-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk, a metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/aceton 2:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot kevés etil-acetátban oldjuk, éterrel hígítjuk, éteres sósavval megsavanyítjuk, a szilárd anyagot nitrogén atmoszférában szűrjük. így 0,4 g 4-metil-3-(2-propinil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-il-metil-karbamát-hidroklorid-monohidrátot kapunk. A reakciót megismételjük, és a terméket egyesítjük.

Elemanalizis a C17H19N3O2 . HC1 . H2O összegképlet alapján: számított: C 58,04 % H 6,30 % N 11,94 % talált: C 57,99 % H 6,03 % N 11,82 %.

42. példa

4-Metil-3-(2-fenil-etil)-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopentrblindol-7-il-benzil-karbamát-hidroklorid-hemihidrát

2,70 g 4-metil-3-(2-fenil-etil)-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent [b]indol-7-ol 100 ml metilén-kloridban felvett oldatához kevertetés közben 0,21 g 1,8-diazabicik• ·

lo[5.4.0]undec-7-ént, majd nitrogén atmoszférában fecskendőn keresztül 0,83 g benzil-izocianátot adunk. 120 perc elteltével további egynegyed ekvivalens benzil-izocianátot, és 180 perc elteltével egyketted ekvivalens benzil-izocianátot adunk a reakcióelegyhez. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, és 185 perc elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (2,72 g) proton NMR és MS vizsgálattal ellenőrizzük. A karbamát képződés a vizsgálatokkal kimutatható. A maradékot 75 ml jégecetben oldjuk nitrogén atmoszférában kevertetés közben. Az oldathoz 0,98 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és a keletkezett sárga csapadék 30 perc elteltével feloldódik. 3 óra elteltével egy ekvivalens nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá, és a reakció lefutását 30 perc elteltével vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A reakcióelegyet telített nátrium-hid rogén-karbonát oldattal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott szabad bázist éterben oldjuk, és éteres sósavval elegyítjük. A kapott fehér szilárd anyagot szűrjük.

Elemanalizis a C28^H30^N3°2 · ^HC1

0,5H2O összegképlet alapján:

számított: C 69,34 % talált:

C 69,45 %

H 6,44 %

H 6,30 %

N 8,66 %

N 8,72 %.

• ··· ·* ·· · · • · ······ · · ··· ·· » ·· · ·

43. példa

4-Meti1-3-Γ 2-(4-morfolinil)-etil1-imino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopentfblindol-7-ol

8,00 g 7-hidroxi-4-metil-l,4-dihidro-ciklopent[b]indol-3-on 125 ml acetonitrilben felvett oldatához nitrogén atmoszférában kevertetés közben 10,35 g 4-(2-amino-etil)-morfolint és 22,60 g titán-izopropoxidot adunk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük, majd 2 óra elteltével további 5,17 g 4-(2-amino-etil)-morfolint és 11,30 g titán-izopropoxidot adunk hozzá. 14 óra elteltével a reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük. 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 15 percen keresztül kevertetjük, majd szűrjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyag 6,65 g terméket jelent. 2 g szilárd anyagot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítva

1,2 g 4-metil-3-(2-morfolino-etil)-imino-l, 2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]indol-7-olt kapunk.

Elemanalizis a C18H23N3O2 összegképlet alapján: számított: C 68,98 % H 7,40 % N 13,41 % talált: C 68,78 % H 7,52 % N 13,26 %.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képleetű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói előállítására, a képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5,

X jelentése hidrogénatom, rövidszénléncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy nitrocsoport,

Rj jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú amino-alkil-csoport, alkilrészeiben rövidszénláncú alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben rövidszénláncú dialkil-amino-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkenilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, aril-cikloalkilcsoport, rövidszénláncú pirrolidino-alkil-csoport, rövidszénláncú piperidino-alkil-csoport, rövidszénláncú morfolino-alkil-csoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénáncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú piperazinil-alkil-csoport vagy piperidilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, formilcsoport, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport vagy rövidszén• · · • · * · • · · • · · · • · ···*·· ·· · ··· ·· · ·· · ·

- 77 láncú alkil-amino-karbonil-csoport, vagy

R^ és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoport, piperidinilcsoport, morfolinocsoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, perhidro-azepinil-csoport vagy

1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoport,

R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport,

R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -O-CO-NR5R5 vagy -O-CO-OR7 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy aril-cikloalkil-csoport, Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, vagy

R₅ és Rg jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinolcsoport, piperidinilcsoport, morfolinocsoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil78

-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, perhidro-azepinil-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoport,

R7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy

a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

R3, X és n értéke a tárgyi körben megadott,

R4 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R1 és R2 jelentése hidrogénatom, egy (XVI) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben

R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, ^r12 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy hidroxilcsoport, vagy

b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott,

R4 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt a tárgyi körben megadott csoportokat képezi, egy (^xv) általános képletű vegyületet, a képletben

R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, ··· · «··· • ··· · · ·· ·· • · ······ ·· · ··· ·· · ·· ·· ^r12 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport, vagy χ hidroxilcsoport, titánium-izopropoxiddal és egy H-NA általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

NA jelentése pirrolidinocsoport, piperidinilcsoport, morfolinocsoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, perhidro-azepinil-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoport, majd a kapott vegyületet nátrium-bórhidriddel redukáljuk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott,

R4 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy hidroxilcsoport,

R2 jelentése hidrogénatom és

Rl jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, aril-cikloalkil-csoport vagy arilcsoport, egy (XVIII) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben

R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, <· · • 4 • · ······ · · ♦ ··· ·· · ·· ··

- 80 ^r12 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy hidroxilcsoport, ^r14 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, aril-cikloalkil-csoport vagy arilcsoport,

d) (la) általános képletű vegyületek előállításához, a képletben

R3, R4, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely Rj és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bór/tetrahidrofurán és trifluor-ecetsav segítségével redukálunk,

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához , amelyek képletében

R3, R4, X és n jelentése a tárgyi körben megadott,

Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil-alkil-csoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, rövidszénláncú pirrolidino-alkil-csoport, rövidszénláncú piperidino-alkil-csoport, rövidszénláncú morfolino-alkil-csoport vagy 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú piperazinil-alkil-csoport, • « • ·

- 81 R₂ jelentése hidrogénatom, valamely, R]_ és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy Hal-R^s általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben

Rj5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil-alkil-csoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, rövidszénláncú pirrolidino-alkil-csoport, rövidszénláncú piperidino-alkil-csoport, rövidszénláncú morfolino-alkil-csoport vagy 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú piperazinil-alkil-csoport,

f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához , amelyek képletében

R3, R4, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, R^ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy aril-cikloalkil-csoport és

R₂ jelentése formilcsoport, valamely, R4 helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, cikloalkilcsoportot, cikloalkenilcsopor• · · ·

- 82 tót, rövidszénláncú aril-alkil-csoportot vagy aril-cikloalkil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hangyasavval reagáltatunk,

g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

R3, R₄, X és n jelentése a tárgyi körben megadott,

R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy aril-cikloalkil-csoport és

R2 jelentése rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport, valamely, Rj helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, cikloalkilcsoportot, cikloalkenilcsoportot, rövidszénláncú aril-alkil-csoportot vagy aril-cikloalkil-csoportot és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R^COCl általános képletű savkloriddal reagáltatunk, a képletben

R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

R3, R₄, X és n jelentése a tárgyi körben megadott,

R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy • ·* · ·»··· ·♦ » · · w ·* • «·· · · ·«·· • r · *··· · · ·« • ·« ·« » ···4 aril-cikloalkil-csoport és

R₂ jelentése benziloxi-karbonil-csoport, valamely R₄ helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot, R^ helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, cikloalkilcsoportot, cikloalkenilcsoportot, rövidszénláncú aril-alkil-csoportot vagy aril-cikloalkil-csoportot és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet benzil-kloroformiáttal reagáltatunk ,

i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

R3, R₄, X és n jelentése a tárgyi körben megadott, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy aril-cikloalkil-csoport és

R₂ jelentése -CO-NHR17 általános képletű csoport, ahol R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, valamely, R₄ helyén hidroxilcsoporttól eltérő csoportot, helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú alkenilcsoportot, rövidszénláncú alkinilcsoportot, cikloalkilcsoportot, cikloalkenilcsoportot, rövidszénláncú aril-alkil-csoportot vagy aril-cikloalkil-csoportot és R₂ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) ál84 talános képletű vegyületet R₄7~N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatunk, a képletben

R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport,

j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

R_lr R2, R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott,

R₄ -O-CO-OR7 általános képletű csoport, ahol

R7 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely R₄ helyén hidroxilcsoportot és R₂ helyén rövidszénláncú alkil-amino-karbonil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képleetű vegyületet R7-O-CO-CI általános képleetű kloroformiáttal reagáltatunk, a képletben

R7 jelentése a tárgyi körben megadott,

k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

Rl, R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott,

R₄ jelentése -O-CO-OR7 általános képletű csoport, ahol

R7 jelentése benzilesöpört,

R2 jelentése -C0-NH-R₄7 általános képletű csoport, ahol Rj7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, valamely, R₄ helyén -O-CO-OR7 általános képletű csoportot, ahol R₇ jelentése benzilcsoport, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R^7-N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatunk, a képletben

R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, • · • · · · ···· • · ······ · · · ··· ·· · ·· ··

- 85 vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport,

1) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében

R_lr R₂, R3, X és n jelentése a tárgyi körben megadott,

R4 jelentése -O-CO-NH-R17 általános képletű csoport, ahol

R₄7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, valamely, R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Ri7~N=C=O általános képletű izocianáttal reagáltatunk, a képletben

R^7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. arilcsoport, vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben addiciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói előállítására, amelyek képletében n értéke 3,

X, R_lf R₂, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói előállítására, amelyek képletében • · • · · · • · · • · · • · • · · n

X *1

R2

R3

R₄ értéke 3, jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport, jelentése hidrogénatom, formilcsoport, benziloxi-karbonil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-amino-karbonil-csoport, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, -O-CO-NRsRg vagy -O-CO-OR7 általános képletű csoport, ahol

R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport,

Rg jelentése hidrogénatom és

R7 jelentése rövidszénláncú aril-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói előállítására, amelyek képletében n értéke 3,

X jelentése hidrogénatom,

Rf jelentése cikloalkilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, rövidszénláncú alkinilcsoport vagy aril-cikloalkil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, • ·

- 87 R4 jelentése hidrogénatom vagy -O-CO-NR5R5 általános képletű csoport, ahol

R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és

R₆ jelentése hidrogénatom és azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-ciklopropil-amino-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]-indol-7-il-metil-karbonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metil-3-fenil-metil-amino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]-indol-7-il-metil-karbonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]-indol-3-(2-propinil)-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

7.8. Eljárás (III) általános képletű vegyületek vagy farmakológiailag alkalmazható addiciós sói előállítására, a képletben

R3, R4, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott,

R3 jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú amino-alkoxi-csoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, aril-cikloalkilcsoport, rövidszén• · « ^Ζ til-imino-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b] -indol-7-ol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk-. ^Λ / i?>L. Az 1. igénypont szerint előállított vegyületek alkalmazása a memóriazavarokat megszüntető és/vagy antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállításához.

I 13. A 8. igénypont szerint előállított vegyületek alkalmazása antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállításához.

14. (II) általános képletű vegyületek, a képletben

X és n jelentése az 1. igénypontban megadott./

Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját, a képletben η, X, R_lz R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

16.Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 8. igénypont szerint előállított (III) általános képletű vegyületet vagy farmakológiailag alkalmazható addíciós sóját, a képletben n, Ü3, R4, X és Rg jelentése a 8. igénypontban megadott, •Sígyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

17. (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói, a képletben n értéke 2, 3, 4 vagy 5,

X jelentése hidrogénatom, rövidszénléncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy nitrocsoport,

R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú amino-alkil-csoport, alkilrészeiben rövidszénláncú alkil-amino-alkil-csoport, alkilrészeiben rövidszénláncú dialkil-amino-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil-alkil-csoport, cikloalkenilcsoport, arilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, aril-cikloalkilcsoport, rövidszénláncú pirrolidino-alkil-csoport, rövidszénláncú piperidino-alkil-csoport, rövidszénláncú morfolino-alkil-csoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénáncú alkilcsoporttal, árucsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú piperazinil-alkil-csoport vagy piperidilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, formilcsoport, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport vagy rövidszén• · « láncú alkil-amino-karbonil-csoport, vagy

R-]_ és R2 jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoport, piperidinilcsoport, morfolinocsoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, perhidro-azepinil-csoport vagy

1,2,3,4-tetrahidro-izokinolilcsoport,

R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, rövidszénláncú alkil-karbonil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -O-CO-NR5R5 vagy -O-CO-OR7 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú cikloalkil -alkil-csoport, arilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport vagy aril-cikloalkil-csoport,

Rg jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil -csoport, vagy

R5 és Rg jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinolcsoport, piperidinilcsoport, morfolinocsoport, 4-es helyzetű nitrogénatomján adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, arilcsoporttal vagy rövidszénláncú aril-alkil-

1 ./

-95 -csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, perhidro-azepinil-csoport vagy 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil-csoport,

R₇ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport.

18. A 17. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói, a képletben n értéke 3,

X, R_lz R₂, R3 és R4 jelentése a 17. igénypontban megadott.

19. A 18. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói, a képletben n értéke 3,

X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,

Rl jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, arilcsoport vagy rövidszénláncú aril-alkil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, formilcsoport, benziloxi-karbonil -csoport vagy rövidszénláncú alkil-amino-karbonil-csoport,

R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R4 jelentése hidrogénatom, -O-CO-NRjRg vagy -O-CO-OR7 általános képletű csoport, ahol

R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövid• · * ··· % <

szénláncú aril-alkil-csoport,

Rg jelentése hidrogénatom és

R7 jelentése rövidszénláncú aril-alkil-csoport.

20. A 19. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag alkalmazható addiciós sói, a képletben n értéke 3,

X jelentése hidrogénatom,

Rj_ jelentése cikloalkilcsoport, rövidszénláncú aril-alkil-csoport, rövidszénláncú alkinilcsoport vagy aril-cikloalkil - csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy -O-CO-NRgRg általános képletű csoport, ahol

R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és

Rg jelentése hidrogénatom.

21. A 17. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező 3-ciklopropil-amino-4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b] -indol-7-il-metil-karbonát.

22. A 17. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező 4-metil-3-fenil-metil-amino-l,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b] -indol-7-il-metil-karbonát.

23. A 17. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező 1,2,3,4-tetrahidro-ciklopent[b]-indol-3-(2-propinil)amin.

24. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 17-23. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű ···· vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyagok és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagok mellett.