KR100230881B1

KR100230881B1 - ＜치환된1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트(b)인돌, 1,2,3,3a,4,8a-헥사하이드로사이클로펜트(b)인돌 및 관련화합물,이의 중간체,이의 제조방법 및 약제로서의 이의용도

Info

Publication number: KR100230881B1
Application number: KR1019920000543A
Authority: KR
Inventors: 헬렌후옹; 게라드죠지프오말레이; 마이클클레이톤메리맨; 마크가브리엘팔러모
Original assignee: 제이 티. 쉐크 2세; 럿셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1991-01-18
Filing date: 1992-01-16
Publication date: 1999-11-15
Also published as: FI102174B1; FI920192A0; US5100891A; CZ282732B6; ES2109953T3; HUT67027A; CA2059610C; RO112505B1; ATE158790T1; RU2077530C1; FI107919B; ZA92341B; PL167465B1; PL296651A1; GR3025318T3; HU9200172D0; DK0496314T3; PL293209A1; NO920235L; JP2665422B2

Abstract

알쯔하이머 질환과 같은 콜린작용 결손에 의해 특징지워지는 다양한 기억 기능장애를 경감시키는데 유용한 다양한 일반식(I)의 화합물이 기술되어 있다.

상기식에서, n, X 및 R₁내지 R₄는 명세서에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 화합물은 또한 모노아민 옥시다제를 억제하고/하거나 중추 α₂-아드레날린 작동 수용체에 작용하므로 항억제제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 제조하기 위한

Description

치한된 1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌, 1, 2, 3, 3a, 4, 8a- 헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌 및 관련 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도

본 발명은 알쯔하이머 질환 등의 콜린성 결손을 특징으로 하는 각종기억 장애를 경감시키는 데 유용한 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다:

상기식에서, n은 2, 3, 4, 또는 5이고, x는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로 메틸 또는 니트로이며, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저급 알킬, 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 사이클로알킬,사이클로알킬 저급 알킬, 사이클알케닐, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아릴사이 클로알킬,

(여기서, Alk는 2가 저급 알킬렌 그룹이고, Y는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이다)이고, R₂는 수소, 저급 알킬, 포르밀, 저급 알킬카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 저급 알킬아미노카보닐이거나,(총괄하여,

R₃은 수소, 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알킬카보닐 또는 저급 알콕시카보닐이고,

R₄는 수소,또는[여기서, R₅는 저급, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아릴사이클로알킬이고, R₆은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이거나, 그룹

(총괄하여,

R₇은 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이다.

본 발명의 화합물(I)은 또한 모노아민 옥시다아제를 억제하고/하거나 중추 α₂-아드레날린성 수용체에 작용하므로, 우울증 치료제로서 유용하다.

본 발명의 범위에는, 본 발명의 표적 화합물에 대한 직접적 전구체로서 유용하고 R₃, R₄, X 및 n이 위에서 정의한 바와 같은 일반식(II)의 화합물도 포함한다.

또한 본 발명의 범위에는, 알쯔하이머 질한 등의 콜린성 결손을 특징으로 하는 각종 기억 기능 장애를 경감시키는 데 유용하고 R₈이 하이드록시, 아미노 저급 알콕시, 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로 알케닐, 아릴 저급 알킬, 아릴사이클로알킬, 저급 알킬카보닐옥시 또는 저급 아미노카보닐옥시인 일반식(III)의 화합물도 포함한다. 본 발명의 일반식(III)의 화합물은 또한 모노아민 옥시다아제를 억제하고/하거나 전시냅스성 α₂-아드레날린성 수용체 길항제로서 작용함으로, 우울증 치료제로서 유용하다:

달리 언급이 없는 한, 다음의 정의가 명세서와 특허청구의 범위 전반에 걸쳐 적용될 것이다.

저급 알킬이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 이러한 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소 -프로필, n-브틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 직쇄 및 측쇄 펜틸 및 헥실이다.

사이클로알킬이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 그룹을 의미한다.

할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

아릴이란 용어는 0, 1 또는 2개의 치환제(이는 각각 독립적으로 저급 알킬,저급 알콕시, 할로겐, 트로플루오로메틸, 하이드록시 또는 니트로 이다)로 치환된 페닐 그룹을 의미한다.

명세서와 특허청구의 범위 전반에 걸쳐서 소정의 일반식 또는 화학명은 존재하는 모든 입체이성체와 토오토머 이성체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 다음에서 설명하는 하나 이상의 합성단계를 이용하여 제조된다.

합성단계의 설명 전반에 걸쳐서 기호 n, X, Y 및 R1은 달리 언급하지 않은 한 위에서 언급한 각각의 정의를 갖는다.

단계 A:

일반식(IV)의 화합물(여기서, R₉는 수소 또는 -OCH₃이다)을 폐환시켜 일반식(V)의 화합물을 수득한다. 이 반응은 통상적으로 25 내지 150℃의 온도에서 수성 황산 중에서 수행한다.

단계 B:

일반식(V)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일반식(R₁₀O)₂SO₂의 설페이트 화합물(여기서, R₁₀은 저급 알킬, 또는 아릴 저급 알킬이다)과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 수득한다. 달리는, 일반식(V)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일반식 R₁₀-Hal의 할라이드 화합물(여기서, R₁₀은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 수득한다.

단계C:

일반식(V)의 화합물을 적합한 촉매, 바람직하게는 4-디메틸 아미노피리딘의 존재하에 일반식 R₁₁-O-CO-O-CO-O-R₁₁의 디저급 알킬 피로카보네이트(여기서, R₁₁은 저급 알킬 그룹이다)와 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 수득한다.

단계 D

일반식(V)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일반식 R₁₁-CO-Cl의 아실 클로라이드와 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물을 수득한다.

단계 E:

단계 B로부터 수득한 일반식(IX)의 화합물을 절단 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 수득한다, 통상적으로, 이를 위해 일반식(IX)의 화합물을BBr₃/테트라하이드푸란 착물과 반응시키고, 생성물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 가수분해시킨다.

단계 F:

특별한 경우로서, 일반식(XI)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 염화알루미늄의 존재하에 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 수득한다.(프리델-크라프트 반응).

단계 G:

일반식(XII)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 과산, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산과 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물을 수득한다[바이어-빌리거(Baeyer-Vi11iger) 반응].

단계 H:

일반식(XIII)의 화합물을 바람직하게는 수산화나트륨 등의 염기의 존재하에 가수분해시켜 일반식(XIV)의 화합물을 수득한다.

단계 I:

이전 단계들 중의 어느 하나의 단계로부터 수득한 일반식(XV)의 화합물(여기서, R₁₂는 수소, 메톡시 또는 하이드록시이다)을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 하이드록실아민 염산염과 반응시켜 일반식(XVI)의 화합물을 수득한다. 통상적으로, 이 반응은 먼저 일반식 (XV)의 화합물을 에탄올에 현탁시키고, 나트륨 아세테이트의 수용액과 하이드록실아민 염산염의 수용액을 현탁액에 가한 다음, 생성된 혼합물을 25 내지 150℃의 온도에서 교반하여 수행한다.

단계 J:

일반식(XVI)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 화학식 Br-R₁₃-NH₂의 아미노 저급 알킬 브로마이드(여기서, -R₁₃-NH₂는 아미노 저급 알킬 그룹이다)와 반응시켜 일반식(XVII)의 화합물을 수득한다.

단계 K:

일반식(XV)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일반식의 1급 아민 혼합물(여기서, R₁₄는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 저급 알킬, 아릴 사이클로알킬 또는 아릴이다)과 반응시켜 일반식(XVIII)의 이민을 수득한다.

이 반응은 티타늄(IV) 이소프로폭사이드와 적합한 용매(예: 아세토니트릴)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 이 반응은 0 내지 80℃의 온도에서 수행한다. 이 방법은, TiC₁₄를 사용하는 방법 또는 물제거제로서 분자체를 사용하면서 승온에서 밀폐된 시험관에서 반응을 수행하는 방법보다 유리하다.

단계 L:

문헌[참조: B. Staskun and T. van Es, J. Chem. Soc., C., 531(1966)]에 보고되어 있는 바와 유사한 방법으로 라니 합금과 수산화 나트륨 용액을 사용하여 일반식(XVI)의 화합물을 환원시켜 일반식(XIX)의 화합물을 수득한다.

단계 M:

일반식(XV)의 화합물을 티타늄 이소프로폭사이드 및 일반식의 2급 아민 (여기서, 그룹는

문헌[참조 : R. J. Mattson et a1., J. Org. Chen., 55, 2552-4 (1990)]에 기재되어 있는 조건과 유사한 조건하에서 나트륨 시아노보로하이드 라이드로 환원시켜 일반식(XX)의 화합물을 수득한다.

단계 N:

일반식(XVIII)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 보란/테르라하이드로푸란 착물과 반응시켜 일반식(XXI)의 화합물을 수득한다.

단계 O:

보란/테트라하이드로푸란 및 트리플루오아세트산 착물을 사용하여 일반식(XIX)의 화합물을 환원시켜 일반식(XXII)의 화합물을 수득한다.

단계 P:

단계 L 또는 O로부터 수득한 일반식(XXIII)의 화합물을 일반식 R₁₅-Ha1의 할라이드 화합물(여기서, R₁₅는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴 저급 알킬,

또는이다)과 반응시켜 일반식(XXIV)의 화합물을 수득한다.

단계 Q:

일반식(XXV)의 화합물(여기서, R₁₆은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 저급 알킬 또는 아릴사이클로알킬이다)을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 및 4-디메틸아미노피리딘 또는 포름산과 아세트산 무수물로부터 제조한 혼합 무수물의 존제하에 포름산과 반응시켜 일반식 (XXVI)의 화합물을 수득한다.

단계 R:

일반식(XXV)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일반식 R₁₇-CO-Cl의 아실 클로라이드 화합물(여기서, R₁₇은 저급 알킬 그룹이다)과 반응시켜 일반식(XXVII)의 화합물을 수득한다.

단계 S:

일반식(XXV)의 화합물(여기서, R₁₂는 하이드록시가 아니다)을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 벤질 클로로포르메이트와 반응시켜 일반식(XXVIII)의 화합물을 수득한다.

단계 T:

일반식(XXV)의 화합물(여기서, R₁₂는 하이드록시가 아니다)을 일반식 R₁₇-N=C=O의 이소시아네이트 화합물(여기서, R₁₇은 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬 그룹이다)과 반응시켜 일반식(XXIX)의 화합물을 수득한다. 통상적으로, 이 반응은 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0] 운데크-7-엔 등의 적합한 촉매의 존재하에 수행한다.

단계 U:

일반식(XVI)의 화합물(여기서, R₁₂는 하이드록시가 아니다)을 단계 T의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 일반식 R₁₇-N=C=O의 이소시아네이트 화합물과 반응시켜 일반식(XXX)의 화합물을 수득한다.

단계 V:

일반식(XVI)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일반식 R₁₇-CO-Cl의 아실 클로라이드 또는 일반식 (R₁₇-CO)₂O의 산 부수물 화합물과 반응시켜 일반식(XXXI)의 화합물을 수득한다.

단계 W:

이전 단계들 중의 어느 한 단계로부터 수득한 일반식 (XXXII)의 화합물(여기서, R₂는 저급 알킬아미노카보닐이 아니다)을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 일반식의 클로로포르메이트와 반응시켜 일반식(XXXIII)의 화합물을 수득한다.

(여기서, R₂는 저급 알킬아미노카보닐이 아니다.)

(여기서, R2는 저급 알킬아미노 카보닐이 아니다.)

단계 X:

단계 W로부터 수득한 일반식(XXXIIIa)의 화합물을 단계 T의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 일반식 R₁₇-V=C=O의 이오시아네이트 화합물과 반응시켜 일반식(XXXIV)의 화합물을 수득한다. 이어서, 일반식(XXXIV)의 화합물을 당해 분야에 공지된 통상적인 방법으로 팔라듐-탄소 등의 적합한 촉매를 사용하여 가수소분해시켜 일반식(XXXV)의 화합물을 수득한다.

단계 Y:

이전 단계들 중의 어느 한 단계로부터 수득한 일반식(XXXVI)의 화합물을 단계 T의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 일반식 R₁₇-N=C=O의 이소시아네이트 화합물과 반응시켜 일반식(XXXVII)의 화합물을 수득한다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물과 일반식(III)의 화합물은 알쯔하이머질환 등의 콜린성 기능 저하가 특징인 각종 기억 기능 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 모노아민 옥시다아를 억제하고/하거나 중추 α₂-아드레날린성 수용체에 작용하므로 우울증 치료제로서 유용하다.

이러한 기억 기능 장애를 경감시키는 활성은, 이들 화합물이 효소 아세틸콜린에스테라제를 억제하여 뇌에서의 아세틸콜린 농도를을 증가시키는 능력에 의해 증명된다.

콜린에스테라아제 억제 검정

콜린에스테라아는 신체(뇌와 혈청 모두) 전반에서 발견된다. 그러나, 단지 뇌의 아세틸린에스테라아제(AChE) 분포만이 중추 콜린성 신경 지배와 관련된다. 이러한 동일한 신경 지배는, 알쯔하이머 환자에서는 약화되는 것으로 시사된다. 본 발명자는 랫트 선조체에서 아세틸 콜린에스테라아제 활성의 시험관내 억제를 측정하였다.

랫트 선조체에서 아세틸콜린에스테라아제 활성의 시험관내 억제

종종 진정 또는 특이 콜린에스테라제로 불리는 아세틸콜린 에스테라제(AChE)는 신경세포, 골격근, 평활근, 각종 선(腺) 및 적혈구에서 발견된다. AChE는, 기질 및 억제제 특이성과 국소 분포면에서 다른 콜린에스테라제와 구별될 수 있다. AChE의 뇌 분포는 콜린성 신경 지배와 대략 관련되며, 서브분획화(subfractionation)를 해보면 뇌 말단에서 최고 농도를 나타낸다.

AChE의 생리학적 역할은, 아세틸콜린에 대한 신속한 가수분해 및 불활성화라고 일반적으로 받아들여지고 있다. AChE 억제제는, 콜린성 신경 지배된 작동체 기관에서 현저한 콜린 모방 효과를 나타내며, 녹내장, 근무력증 및 마비성 장폐색증 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 최근 연구에서 AChE 억제제가 알쯔하이머 질환의 치료에도 유리할 수 있을 것으로 시사되었다.

본 발명에서는 콜린에스테라제 활성을 검정하기 위해, 다음에서 설명하는 방법을 이용하였다. 이는 문헌[참조 : Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961)]의 방법을 변형한 것이다.

과정 :

A. 시약

1. 0.05M 인산염 완충액, pH7.2

(a) 6.85g NaH₂PO₄ㆍH₂O/100mℓ 증류수

(b) 13.40g Na₂HPO₄7H₂O/100mℓ 증류수

(c) pH가 7.2로 될 때까지 (a)를 (b)에 가한다.

(d) 1 : 10으로 희석시킨다.

2. 완충액중의 기질

(a) 198mg 아세틸티오콜린 클로라이드(10mM)

(b) 0.05M 인산염 완충액[pH7.2, 시약1]을 적량 사용하여 100mℓ가 되도록 한다.

3. 완충액중의 DTNB

(a) 19.8mg 5.5-디티오비스니트로벤조산(DTNB)(0.5mM)

4. 시험 약물 2mM 저장 용액을 적합한 용매에 취하고, 0.5mM DTNB(시약3)으로 적당한 용적이 되도록 한다. 약물의 최종 농도가 (큐뱃내 농도)10^-4M으로 되도록 연속적으로 희석시킨 후(1 : 10), 활성을 스크리닝한다. 활성이 있는 경우, 연속 농도의 억제 활성으로부터 IC₅₀을 측정한다.

B. 조직 표본

숫컷 위스타(Wistar) 랫트를 단두시키고, 뇌를 재빨리 적출시켜 선조체를 해부한 다음, 중량을 측정하고, 폿터-엘베옘(Potter-Elvehjem) 균질화기를 사용하여 0.05M 인산염 완충액(pH7.2)의 19용적(약 7mg 단백질/mℓ)으로 균질화한다. 균질물 25μl의 분취량을 1.0mℓ의 비이클 또는 각종 농도의 시험 약물에 가하고, 37℃에서 10분 동안 미리배양시킨다.

C. 검정

벡크만(Beckman) DU-50 분광광도계를 사용하여 효소 활성을 측정한다. 이 방법을 사용하여 IC₅₀및 역학 상수를 측정할 수 있다.

장치 셋팅

약물 속도 소프트-팩 모듈(Kinetics Soft-Pac Module) #598273(10)

프로그램 #6 Kindata :

광원 : Vis

파장 : 412nm

시퍼(Sipper) : 없음

큐베트-자동 6-시료기를 사용하는 2mℓ 큐벳

블랭크-각각의 기질 농도에 대해 1개

시간 간격 : 15초(약물속도론상 15초 또는 30초)

총시간 : 5분(속도론상 5분 또는 10분)

플롯 : 있음

스팬 : 자동 스케일

기울기 : 증가함

결과 : 있음(기울기를 갖는다)

인자 : 1

시약을 블랭크와 샘플 큐벳에 다음과 같이 가한다.

블랭크 : 0.8mℓ의 인산염 완충액/DTNB

0.8mℓ의 완충액/기질

대조군 : 0.8mℓ의 인산염 완충액/DTNB/효소

0.8mℓ의 인산염 완충액/기질

약물 : 0.8mℓ의 인산염 완충액/DTNB/약제/효소

0.8mℓ의 인산염 완충액/기질

기질의 비효소적 가수분해를 조정하기위해 시험(run)에서 블랭크 값을 측정였고, 이들 값을 속도론 소프트-팩 모듈에 사용되는 킨데이타(kindata) 프로그램에 의해 자동적으로 공제하였다. 이 프로그램은 각 큐벳에서의 흡광도 변화율도 계산한다.

IC₅₀측정 :

기질 농도는 10mM로서 검정시 1 : 2로 희석되어 5mM의 최종 농도를 갖는다. DTNB 농도는 0.5mM이고 0.25mM의 최종 농도를 갖는다.

IC₅₀값은 log-프로빗(probit) 분석으로부터 계산한다.

본 발명의 몇몇 화합물과 피조스티그민(참조 화합물)에 대한 검정 결과를 표 1에 나타낸다.

[표 1]

이러한 유용성은 다음에 기술하는 어둠 회피 검정(Dark Aroidance Assay)에서의 상기 화합물의 콜린성 결손 기억 회복 능력에 의해 더욱 입증된다.

어둠 회피 검정

이 검정에서는, 마우스가 24시간 동안 불쾌한 자극을 기억하는 능력을 시험한다. 마우스를 어둠 구획을 갖는 챔버에 놓는다. 강한 백열광을 비추어 마우스를 어둠구획으로 ??고, 어둠 구획에서 마루 위의 금속 평판을 통해 전기 쇼크를 가한다. 동물을 시험 장치로부터 떨어지게 한지 24시간 후에 전기 쇼크를 기억하는 능력에 대해 다시 시험한다.

마우스가 시험 챔버에 초기 노출되기 전에 기억 장애를 유발시키는 것으로 알려진 항콜린제 스코폴아민을 투여하는 경우, 동물은 24시간 후 시험 챔버에 놓인 후 즉시 어둠 구획에 다시 들어간다. 스코폴아민의 이러한 효과는 활성 시험 화합물에 의해 차단되어, 어둠 구획으로 다시 들어가기 전까지의 시간 간격을 크게 한다.

활성 화합물에 대한 결과는 스코폴아민의 효과가 차단되는 한 그룹의 동물의 백분율로서 표시되며, 시험 챔버에 높인 후 어둠 구획으로 다시 들어가는 시간 간격이 증가하는 것으로써 증명된다.

본 발명의 몇몇 화합물에 대한 검정 결과와 타크린 및 필로카르핀(참조 화합물)에 대한 검정 결과를 표 2에 나타낸다.

[표 2]

유용성은 또한, 이들 화합물들이 효소 모노아민 옥시디아제를 억제 하고 생물발생적 아민(들)의 뇌 농도를 증가시키며 우울증 치료제로서 작용하는 능력으로 입증된다. 랫래트의 뇌 시냅토솜에 있어서 A형 및 B형 모노아민 옥시다아제 활성 억제

목적

두 가지 유형의 모노아민 옥시다제(MAO)의 선택적 억제를 측정한다.

개요

아민의 대사적 탈아미노기 반응이 "A형" 및 "B형"로 불리우는 두 종류의 모노아민 옥시다아제에 대해 공지되어 있다. 두 가지 종류의 존재는 기본 상이성과 억제제 특이성에 기초한다. A형 MAO에 대한 기질은 세로토닌(5HT)과 노르에피네프린(NE)이며, B형 MAO에 대한 기질은 β-펜에틸아민(PEA)과 벤질아민이며, 한편 도파민(DA)과 티르아민은 두 종류 모두에 대한 기질이다. 클로로 길린은 A형 효소의 선택적 억제제이고, 테프레닐과 파르길린은 B형 효소에 대한 선택적 억제제이며, 트라닐시프로민과 이프로니아지드는 비선택적 억제제이다(2). MAO 억제제는 우울증 치료 특성을 갖는 것으로 인정된다.

비록 MAO 활성을 측정하는 여러 가지 방법을 이용할 수 있지만, 기술된 방법은 [³H]-5HT 또는 [¹⁴C]-β-펜에틸아민의 방사선 표지된 탈아미노기 반응 대사물의 추출을 수반한다. 이 공정은 MAO-A 활성과 MAO-B 활성을 동시에 또는 개별적으로 측정 가능하게 한다(3).

과정

A. 시약

1. 인산염 완충액(0.5M), pH7.4 :

ㆍ134.4g의 NaH₂PO₄ㆍ7H₂O를 증류수에 가하여 1ℓ가 되게 한다(A).

ㆍ17.3g의 Na₂HPO₄를 증류수에 가하여 250mℓ이 되게 한다(B).

ㆍ(B)(필요한 용적)를 (A)에 서서히 가하여 pH를 7.4로 조절한다.

ㆍ증류수에 1 : 10으로 희석시킨다(0.05M PO₄완충액, pH7.4)

2. 0.25M 수크호오스(PO₄완충됨) :

ㆍ21.4g의 수크로오스를 0.05M PO₄완충액으로 250mℓ이 되게 한다.

3. MAO-A에 대한 기질 :

a. 세로토닌 크레아틴 SO₄(5HT)를 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company)로부터 구입한다. 5mM 저장 용액을 0.01N HCl에 취하고, 이를 사용하여 [³H]-5HT의 특이 활성을 희석시킨다.

b. [³H]-5-하이드록시트립타민 빈옥살레이트(20-30 Ci/m㏖)를 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)로부터 구입한다.

c. [³H]-5HT 12μl를 5mM 5HT 용액 2mℓ에 가한다(이 검정에서 아민의 최종 농도는 200μM 이하이다 : 하기 참조).

4. MAO-B에 대한 기질 :

a. β-펜에틸아민(PEA)을 시그마 케미칼 캄파니로부터 구입한다. 5mM 저장용액을 0.01N HCl에 취하고, 이를 사용하여 [¹⁴C]-PEA의 특이 활성을 희석시킨다.

b. β-[에틸-1-¹⁴C]-펜에틸아민 염산염(40-50m Ci/m㏖)을 뉴 잉글랜드 뉴클리어로부터 구입한다.

c. [¹⁴C]-PEA 12μl를 5mM PEA 용액 2mℓ에 가한다(이 검정에서 아민의 최종 농도는 200μM이다 : 하기 참조)

5. 등량의 MAO-A(5HT) 및 MAO-B(PEA)

ㆍ두 종류 MAO 모두를 동시에 시험하기 위해서 기질을 혼합하고(즉, 2.5mM 5HT 및 2.5mM PEA의 혼합 저장 용액), 이 혼합 저장 용액 40μl는 검정시 각각의 아민에 대한 최종농도가 200μM이다. 하나의 MAO형 만을 시험하는 경우에는, 각각의 5mM 저장 용액을 미리 증류수로 1 : 1로 시킨후 40㎕를 항온 혼합물에 가한다. 이때 최종농도는 동일하게 200μM이다.

B. 조직 표본

체중이 15 내지 250g인 숫컷 위스타 래트를 단두시키고, 뇌를 재빨리 적출시킨다. 소뇌를 뺀 전체의 뇌를 폿터-엘베옘 균질화기를 사용하여 얼음으로 냉각된 인산염 완충 0.25M 수크로오스 30용적 속에서 균질화한다. 균질화물을 1000g에서 10분간 원심분리시키고, 상등액(S₁)을 따라낸 후, 18,000g에서 20분 동안 다시 원심분리한다. 생성된 펠렛(P₂)을 신선한 0.25M 수크로오스에 다시 현탁시키고, 미토콘드리아 MAO용 위한 조직원료로서 사용한다.

C. 검정

10μl의 0.5M PO₄완충액, pH7.4

50μl의 H₂O 또는 적합한 약물 농도

400μl의 조직 현탁액

튜브를 37℃에서 15분 동안 예비 항온처리하고, 혼합 기질([³H]-5HT 및 [¹⁴C]-PEA) 40μl를 15초간 간격으로 가하여 검정을 시작한다. 튜브를 37℃에서 30분간 동안 항온시키고, 0.3mℓ 2N HCl을 가하여 반응을 정지시킨다. 조직 블랭크 값은, 방사성 기질을 가하기 전에 산을 가하여 측정한다. 이 반응의 산화 생성물을 에틸 아세테이트/톨루엔 (1 : 1)으로 추출한다. 이 혼합물 5mℓ을 튜브에 가하고, 생성된 혼합물을 15초 동안 와류 유동시켜 탈아민 대사물을 유기상으로 추출하고, 유기상을 수상으로부터 분리시킨다. 튜브를 아세톤/드라이 아이스에 놓아 수상을 동결시킨다. 이 층이 동결되면, 상부의 유기상을 섬광 바이알에 부어넣는다. 리퀴신트(Liquiscint) 10mℓ을 가하고, 샘플을¹⁴C에 대해서는 제1 채널에서,³H에 대해서는 제2채널에서 윈도우 고정물을 사용하여 카운팅한다. IC₅₀값을 log-프로빗 분석으로 측정한다.

참조 문헌

1. Johnston, J. P. : Some observations upon a new inhibitor ofmonoamine oxidase in brain tissue Biochem : Pharmacol . 17 1285-1297(1968).

2. Fowler, C. J. and Ross, S. B. : Selective inhibitors of monoamineoxidase A and B: biochemical, pharmacological and clinical properties. Med. Res. Rev. 4: 323-328(1984).

3. Kindt, M. V. , Youngster, S. K., Sonsalla, P. K., Duvoisin, R. C. and Heikkila, R. E.: Role of monoamine oxidase-A(MAO-A) in the bioactivation and nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity of the MPTP analog, 2'Me-MPTP. Eur . J . Pharmacol . 46 : 313 :-318 (1988).

본 발명의 대표적인 화합물에 대한 모노아민 옥시다아제 억제 검정 결과를 표 3에 나타낸다.

[표 3]

본 발명자는, 본 발명의 화합물과 α₂-수용체와의 상호작용을 확인하기 위하여 다음에 기술한 클로니딘 결합 검정도 수행하였다.

³H-클로니딘 결합 : α₂-수용체

개요

많은 우울증 치료제가 전시냅스 α₂-수용체 차단에 의해 신경에서의 노르에피네프린의 방출을 증진시키는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 특성은 이들 화합물의 작용 기전에 있어서 중요할 수 있다. (하기 참조 문헌 1, 2, 3참조). 화합물과 중추 α₂-수용체와의 상호 작용을³H-클로니딘 결합 검정으로 평가한다.

과정

A. 시약

1. a. 57.2g의 트리스 HC1

16.2g의 트리스 염기-1ℓ가 되게 한다(0.5M 트리스 완충액, pH 7. 7)

b . 증류수에 1 : 10으로 희석시킨다(0.05M 트리스 완충액, pH 7 . 7)

2. 생리적 이온을 함유하는 트리스 완충액

a . 저장 완충액

NaCl 7,014g

KCl 0,372g

CaCl₂0.222g-0.5M 트리스 완충액에 가해 100mℓ가 되게 한다

MgCl₂0.204g

b. 증류수에 1;10으로 희석시킨다. 이로써 NaCl(120mM), KCl(5mM), CaCl₂(2mM) 및 MgCl₂(lmM)을 함유하는 0.05M 트리스 HCl(pH 7.7)을 수득한다.

3. [4-³H]-클로니딘 염산염(20-30 Ci/mmol)을 뉴 잉글랜드 뉴클리어로부터 구입한다. lC₅₀을 측정하기 위해, 3H-클로니딘을 120mM의 농도로 취하고,50μl을 각각의 튜브에 가한다(2mℓ의 용적 검정에서 3nM의 최종 농도를 수득한다).

4. 클로니딘-HCl을 베링거 잉겔하임으로부터 구입한다. 0.lmM 클로니딘의 저장 용액을 취하여 비특이적 결합을 측정한다. 이로써 검정에서 1μM의 최종 농도를 수득한다(20μ1-2mℓ).

5. 시험 화합물. 대부분의 검정을 위해, 1mM 저장 용액을 적합한 용매에 취하고, 희석시켜, 검정에서 최종 농도를 10^-5내지 10^-8M의 범위가 되게 한다. 7가지 농도 물질을 각각의 검정에 사용하며, 약제의 효능에 따라 보다높거나 보다 낮은 농도 물질도 사용할 수 있다.

B. 조직 표본

숫컷 위스타 래트를 단두시켜, 피질 조직을 재빨리 해부한다. 이 조직을브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron)을 사용하여 0.05M 트리스 완충액, pH 7.7(완충액 lb) 50용적에 균질화하고, 15분 동안 40,000g에서 윈심분리시킨다. 상등액을 따라내고, 펠렛을 0.05M 트리스 완충액, pH 7.7의 최초 용적에 다시 균질화한 다음, 전과 같이 다시 원심분리시킨다. 상등액을 따라버리고, 최종 펠벳을 완충액 2b 50용적에 다시 균질화한다. 이 조직 현탁액을 얼음에 보관한다. 최종 조직 농도는 10mg/mℓ이다. 특이적 결합은 총가해진 전체 리간드에 대해서는 1%이고, 결합된 전체 리간드에 대해서는 80%이다.

C. 검정

100μ1의 0.5M 트리스-생리적 염, pH 7.7(완충액 2a)

830μ1의 H₂0

20μ1의 비이클(총 결합을 위함) 또는 0.1mM 클로리딘(비특이적 결합을 위함) 또는 적합한 약물 농도

50μ1의³H-클로니딘 저장물

1000μ1의 조직 현탁액

조직 균질물을 25℃에서 20분 동안 3nM³H-클로니딘과 함께 약물 농도를 변화시키면서 항온처리한 후, 즉시 와트만 GF/B 필터에서 감압하에 여과한다. 필터를 얼음으로 냉각된 pH 7.7의 0.05M 트리스 완충액 5mℓ 용적으로 3회 세척하고, 섬광 바이알에 옳긴다. 리퀴신트 카운팅 용액 10mℓ을 각각의 샘플에 가하고, 액체 섬광 분광기로 카운팅한다. 특이적 클로티딘 결합은, 총결합된 것과 log-프로빗 분석을 이용하여 수행된 것 사이의 차이로 정의한다. 각의 약물 농도에서의 억제율(%)은 3회 측정치의 평균이다.

참조문헌

1. P.F. VonVoigtlander, "Antidepressant and Antipsychotic Agents", in "Annual Reports in Medicinal Chemistry" , F.H. Clarke, ed., Chapterl , Academic Press , New York . N.Y, (1976):

2. S. Clements-Jewery, Neuropharmacol ., 17, 779 (1978):

3. C.B. Smith and P.J. Hollingsworth , "Adrenergic Receptors and the of Mechanisam Action of Antidepressant Treatments" in "Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression" , K. F. Tipton and M. B. H. Youdim, eds. , Taylor and Francis , New York , N. Y. , Chapter 4 (1989).

본 발명의 대표적인 화합물에 대한³H-클로니딘 결합 검정 결과를 표 4에 나타낸다.

[표 4]

본 발명의 화합물에 유효량을 환자에게 다양한 방법으로, 예를 들면, 캅셀제 또는 정제 형태로 경구 투여하거나, 멸균 액제 또는 현탁제 형태로 비경구 투여하거나, 몇몇 경우, 멸균 액제 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물 자체가 효과적이지만, 유리 염기 최종 생선물을 안정성, 결정의 용이함, 용해도 증가 등의 목적상 약제 학적으로 허용되는 이의 산부가염 형태로 제형화하고 투여할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 유용한 산은 무기산(예: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산)과 유기산(예: 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 2-나프탈렌설폰산 및 옥살산)을 포함한다.

본 발명의 활성 화합물은, 예를 들면 불활성 희석제와 함께 또는 식용담체와 함께 경구 투여하거나, 젤라틴 캡슐속에 포함시키거나, 정제로 압축 시킬 수 있다. 경구 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 함께 혼입하여 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제. 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉 검제 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유해야 하나. 특정 형태에 따라 변화될 수 있으며, 통상적으로 단위당 4중량% 내지 약 70중량%일 수 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득 되도록 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물과 제제는 경구 용량 단위 형태가 활성 화합물을 1.0 내지 300mg 함유 하도록 제조된다.

정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 또한 다음의 성분들을 포함할 수 있다 : 결합제(예 : 미세결정상 셀룰로즈, 검 트라가칸스 또는 젤라틴), 부형제(예 : 전분 또는 락토즈), 붕해제(예 : 알기산, 프로모겔, 옥수수 전분 등), 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스), 활택제 (예 : 콜로리드성 이산화규소) 및 감미제(예 : 수크로오스 또는 사카린). 향미제(예 : 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제)를 가할 수 있다. 용량 단위 형태가 캅셀인 경우, 위에서 언급한 종류의 물질 이외에, 액체 담체(예 : 지방유)를 함유할 수 있다. 기타 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시 키는 각종 물질(예 : 피복물)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 다른 장용 피복제로 피복될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물 이외에, 감미제로서의 수크로오스 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이러한 각종 조성물을 제조하는 데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용된 양이 무독성이어야 한다.

비경구적 치료 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 액제 또는 현탁제에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 하나. 0.5중량% 내지 약 30중량%로 다양할 수 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물과 제제는 비경구 용량 단위가 0.5 내지 100mg의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.

액제 또는 현탁제는 또한 다음의 성분들을 포함할 수 있다 : 멸균 희석제(예 : 주사용수, 염수 용액, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매) : 방부제)예 : 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤) : 산화방지제(예 : 아스코르브산 또는 아황산나트륨) : 킬레이트화제(예 : 에틸렌디아민테트라아세트산) : 와충제(예 : 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트) 및 등장도 조절제(예 : 염화나트륨 또는 덱스트로스) . 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 1회용 주사기 또는 다회 용량 바이알에 넣을 수 있다.

본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함한다 :

1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민,

4-메틸-1,2,3,4-테르라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민,

1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-사이클로프로필 아민.

4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-사이클로 프로필아민,

1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(2-프로피닐)아민,

1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(N-포르밀)아민,

1,,2,3,4-테트라하이도로사이클로펜트[b]인돌-3-(N-페닐메틸옥시 카보닐)아민,

1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민,

1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3-아민,

1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3-(2-프로피닐)아민,

4-메틸-3-페닐메틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b] 인돌-7-올,

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1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸-3-페닐메틸아미노사이클로펜트[b]인돌-7-올,

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1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸-3-(N-페닐메틸-N-메틸아미노 사이클로카보닐)아미노사이클로펜트[b]인돌-7-올,

4-t-부틸옥시카보닐-1,4-디하이드로사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온,

7-클로로아세틸-1,4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌- 3(2H)-온,

7-클로로아세틸옥시-1,4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온,

1,4-디하이드로-7-하이드록시-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온,

1,4-다하이드로-7-메틸아미노카보닐옥시-4-메틸사이클로펜트[b] 인돌-3(2H)-온,

3-하이드록실이미노-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로 펜트[b]인돌,

3-하이드록실이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌,

3-하이드록시이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트리하이드로사이클로펜트 [b]인돌,

3-(2-아미노에틸)옥시미노-4-메틸-1,2,,3,4-테트라하이드로 사이클로펜트[b]인돌,

3-사이클로프로필이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b] 인돌,

3-사이클로프로필이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로 펜트[b]인돌,

3-하이드록실이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트 [b]인돌-7-일 아세테이트,

3-아세틸옥시이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로 펜트[b]인돌-7-일 아세테이트,

4-메틸-3-페닐메틸이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b] 인돌-7-올,

4-메틸-3-페닐메틸이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b] 인돌-7-일 메틸카바메이트,

4-메틸-3-[(2-페닐사이클로프로필)이미노]-1,2,3,4-테트라 하이드로사이클로[b]인돌-7-올,

4-메틸-3-[(2-페닐사이클로프로필)이미노]-1,2,3,4-테트라하이드로 사이클로[b]인돌-7-일 메틸카바메이트, 3-사이클로프로필이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로 펜트[b]인돌-7-올,

3-메틸아미노카보닐옥시이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸 카바메이트,

3-사이클로프로필아미노-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸 사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트,

3-아미노-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌 -7-일 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴카바메이트,

5-브로모-3-사이클로펜틸아미노-1,2,3,3a,4,8a-헥사하이드로-4- 메틸-사이클로펜트[b]인돌-7-일 페닐메틸카바메이트,

3-[2-모르폴리노에틸아미노]-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 사이클로펜트[b]인돌-7-일 페닐에틸카바메이트 및 4-메틸-3-(4-피페리디닐)아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로 펜트[b]인돌-7-일 페닐에틸카바메이트.

[실시예 1]

3-하이드록시이미노-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b] 인돌

10% 수성 H₂SO₄100mℓ 중의 1,2-사이클로펜타디온 모노-4-메톡시페닐하이드라존(6.0g)의 교반 용액을 4시간 동안 스팀 욕에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하여 1,4-디하이드로-7-메톡시-사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온을 고체로서 수득한다. 95% EtOH 25mℓ 중의 인돌(2.6g)에 물 15mℓ 중의 하이드록실아민 염산염(1.7g)을 가하고, 이어서 물 15mℓ 중의 나트륨 아세테이트(2.1g)를 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류가열하고 밤새 정치시킨다. EtOH를 진공하에서 제거하고, 형성된 고체 물질을 수집하여 섬광 크로마트그래피로 정제하

여 옥심 이성체 혼합물을 0.8g 수득한다.

C₁₂H₁₂N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 66.65% : H 5.59% : N 12.95%

실측치 : C 66.39% : H 5.51% : N 12.91%

[실시예 2]

3-하이드록시이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌

95% EtOH 100mℓ 중의 1,4-디하이드로사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온[참조 : Elks et al.., J. Chem. Soc., (1944)] (10g)의 교반 용액에 물20mℓ 중의 하이드록실아민 염산염(8.3g)을 가하고 이어서 물 20mℓ 중의 나트륨 아세테이트(9.7g)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류가열한 후, 실온에서 밤새 정치시킨다. EtOH를 진공하에 제거하고, 형성된 고체 물질을 수집한 다음, 95% EtOH로부터 재결정화하여 제1 생성물로 하나의 옥심 이성체를 주생성물로 4.5g 수득하고 제2 생성물 로서 옥심 이성체 혼합물을 3.0g 수득한다. 단일 이성체 1.5% 샘플을 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질을 0.9g 수득한다.

C₁₁H₁₀N₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 70.95% : H 5.41% : N 15.04%

실측치 : C 70.71% : H 5.32% : N 14.94%

3-하이드록시이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌

95% EtOH 30mℓ 중의 1,4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b] 인돌-3(2H)-온(3.0g)의 교반 용액에 물 9mℓ 중의 하이드록실아민 염산염(2.25g)을 가하고, 이어서 물 9mℓ 중의 나트륨 아세테이트(4.4g)를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류가열하고, 물 5mℓ 중의 하이드록실아민 염산염(1.1g)과 물 5mℓ 중의 나트륨 아세테이트(2.2g)를 추가로 가한다. 2시간 동안 더 환류시킨 후, 혼합물을 실온에서 밤새 정치 시킨다. 침전된 물질을 수집하고, 95% EtOH로부터 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질을 1.9g 수득한다.

C₁₂H₁₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 71.98% : H 6.04% : N 13.99%

실측치 : C 72.18% : H 6.11% : N 14.00%

[실시예 4]

3-(2-아미노에틸)옥시이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌

메틸렌 클로라이드(50mℓ) 중의 3-하이드록시이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌(5.0g)의 교반 현탁액 50% NaOH(50mℓ)을 가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 브로마이드(800mg)와 브로모에틸아민 브롬산염(7.6g)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 층을 분리시키고, 수층을 메틸렌 클로라이드(50mℓ)로 추출한다. 유기층을 혼합하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음, 농축시킨다. 생성물을 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정재하여 정제된 물질을 1.1g 수득한다.

[실시예 5]

1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민

0℃에서, 95% EtOH 150mℓ 중의 3-하이드록시이미노-1,2,3,4-테트라 하이드로사이클로펜트[b]인돌(6g)의 교반 용액에 니켈 합금(Harshaw,Ni-1000P, 10g)을 가하고, 이어서 물 150mℓ 중의 수산화나트륨(12.9g)을 가한다. 0.5시간 후에 빙욕을 치우고, 혼합물을 1시간 더 교반한 다음, 여과한다. EtOH를 진공하에 제거하고, 생성물을 결정화하여 고체를 5.0g 수득한다. 샘플을 톨루엔으로부터 재결정화 하여 분석적으로 순수한 물질을 수득한다.

C₁₁H₁₂N₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 76.71% : H 7.02% : N 16.26%

실측치 : C 76.44% : H 6.98% : N 15.99%

[실시예 6]

4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민 염산염

0℃에서, 95% EtOH 200mℓ 중의 3-하이드록시이미노-4-메틸 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌(5g)의 교반 용액에 니켈 합금(9g)을 가하고,이어서 물 200mℓ 중의 수산화나트륨(11g)을 가한다. 0.25시간 후에 빙욕을 치우고, 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 니켈 합금(2×1g)을 추가로가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과하여 제거하고, EtOH를 진공하에 제거한 다음, 생성물을 CH₂Cl₂(2×100mℓ)로 추출한다. CH₂Cl₂추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 농축시켜 오일(4.5g)을 수득한다. 오일(2.0g)을 디에틸 에테르(100mℓ)에 용해시키고, 용액이 약산성으로 될 때까지 에테르성 HCl을 가한다. 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 사이클로펜트[b]인돌-3-아민 염산염을 수득한다.

C₁₂H₁₄N₂HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C 64.72% : H 6.79% : N 12.58%

실측치 : C 64.41% : H 6.82% : N 12.18%

[실시예 7]

4-t-부티옥시카보닐-1,4-디하이드로사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온

아세토니트릴(100mℓ) 중의 1,4-디하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(2H)-온(10.0g)의 교반 용액에 디-t-부틸 피로카보네이트(15g)를 가하고, 이어서 4-메틸아미노피리딘(700mg)을 가한다. 혼합물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고. 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-t-부틸옥시카보닐-1,4-디하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(2H)-온(4.5g)을 고체로서 수득한다.

C₁₆H₁₇NO₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C 70.83% : H 6.32% : N 5.16%

실측시 : C 71.04% : H 6.35% : N 5.16%

[실시예 8]

1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-사이클로프로필 아민 염산염

1,4-디하이드로클로펜트[b]인돌-3-(2H)-온 (5.0g)을 두 부분으로 분리 시키고, 각각 톨루엔(20mℓ), 사이클로프로필아민 (2.0mℓ) 및 3A 분자체(1g)를 함유하는 밀폐된 튜브에 놓는다. 혼합물을 오일욕에 놓고, 7시간 동안 환류시킨다. 각각의 튜브를 주위온도로 냉각시키고, 분자체를 여과한 다음,여액을 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, NMR/MS를 통하여 이민임을 확인한다. 이민 생성물을 합하여 이소프로판을 (125mℓ)과 메탄올(25mℓ)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(2.66g)를 가한 다음, 혼합물을 질소하에 주위온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 서서히 가한다음,혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(2×200,l)로 추출하고, EtOAc 층을 10% HCl(2×200mℓ)로 추출한 다음, 산 추출물을 중화시키고 (10%NaOH), 이어서 EtOAc(3×200mℓ)로 추출한다, EtOAc 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켜 생성물을 3.5g 수득한다. 샘플 1.5g을 Et₂O(100mℓ)에 용해시키고, 에테르성 HCl을 가한 다음, 침전물을 수집하고, 건조시켜 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-사이클로프로필아민 염산염을 수득한다.

C₁₄H₁₆N₂.HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C 67.60% : H 6.89% : N 11.26%

실측치 : C 67.22% : H 6.87% : N 10.79%

[실시예 9]

설포네이트

1,4-디하이드로-4-메틸-사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(2.0g)과 사이클로프로필아민(3.0g)을 톨루엔 30mℓ에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨다. 티타늄 테트라클로라이드(0.70mℓ)를 톨루엔 10mℓ에 용해시키고, 제1 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 혼합물을 실리카패드를 통해 여과하고, 진공하에서 용매를 제거하여 이민을 분리시킨다. 이민(2,4g)을 5 :1 iPrOH 100mℓ에 용해시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(1.2g)를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거하고, 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일(1.6g)로 분리시킨다.

사이클로프로필아미노인돌 화합물(0.75g)을 Et₂O 75mℓ에 용해시키고, Et₂O 50mℓ 중의 2-나프탈렌설폰산(0.69g)의 용액을 서서히 가하면서 교반한다. 형성된 백색 침전물을 N₂하에 여과하고, Et₂O 2×50mℓ로 세척한 다음, 건조시켜, 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 사이클로펜트[b]인돌-3-사이클로프로필아민-2-나프탈렌 설포네이트를 1.04g 수득한다.

C₁₅H₁₈N₂.C₁₀H₈O₃에 대한 원소분석 :

계산측 : C 69.10% : H 6.03% : N 6.45 %

실측치 : C 68.98% : H 6.04% : N 6.39 %

[실시예 10]

1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(2-프로피닐)아민

질소존재 하에서, 테트라히이드로푸란(30mℓ)중의 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민(5.0g)의 교반 용액에 트리에틸아민(2.9g)을 가한 후 테트라하이드라푸란(20mℓ)에 용해된 프로파르길 브로마이드(4.45g,톨루엔 중 80% 용액)를 적가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 테트라하이드로푸란(10mℓ)에 용해된 프로파르길 브로마이드(0.01몰)를 추가로 가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다.혼합물을 진공하에 농축시키고, CH₂Cl₂(150mℓ)을 가한 다음, 혼합물을 10% HCl(2×50mℓ)로 추출한다.유기상을 건조 시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 생성물을 0.85g 수득한다. 동일한 조건을 이용하여동일한 규모로 반응을 반복한다. 생성물을 혼합하고, 5% MeOH/CH₂Cl₂로 용출시키면서실리카 겔에서 크로마토그래피하여 1,2,3,4-테트라하이로사이클로펜트[b]인돌-3-(2-프로피닐)아민(1.6g)을 수득한다.

C₁₄H₁₄N₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 79.97% : H 6.71% : N 13.32%

실측치 : C 79.70% : H 6.77% : N 13.14%

[실시예 11]

1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(N-포르밀)아민

실온에서, 메틸렌 클로라이드 25mℓ 중의 1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로 펜트[b]인돌-3-아민(2.0g)의 교반 용액에 4-디메틸 아미노피리딘(1.4g)을 가하고, 이어서 포름산(0.46mℓ)을 가한다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(2.24g)을 가하고, 혼합물을 질소 분위기하에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(100mℓ)로 희석시키고, 물(3×50mℓ)로 추출한 다음, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시킨 다음, EtOH로부터 결정화하여 고체를 수득하고, 톨루엔으로부터 재결정화 하여 1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(N-포르밀)아민(1.1g)을 수득한다.

C₁₂H₁₂N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 71.98% : H 6.04% : N 13.99%

실측치 : C 71.91% : H 5.86% : N 13.54%

[실시예 12]

1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(N-페닐메틸옥시카보닐) 아민

실온에서, CH₂Cl₂50mℓ 중의 1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민(5g)의 교반 용액에 트리에틸아민(3.2g)을 가하고, 이어서 CH₂Cl₂25mℓ 중의 벤질 클로로포르메이트(5.4g)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물(50mℓ), 10% HCl(50mℓ) 및 물(50mℓ)로 차례로 세척한다. CH₂Cl₂용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켜, 2 : 1 헥산/아세톤으로 용출 시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(N-페닐메틸옥시카보닐)아민을 2.0g 수득한다.

C₁₉H₁₈N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 74.49% : H 5.92% : N 9.14%

실측치 : C 74.23% : H 5.99% : N 8.96%

[실시예 13]

1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민-2-나프탈렌설포네이트 반수화물

1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-아민(2.0g)을 질소하에 3구 플라스크에 넣고, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 보란-테트라 하이드로푸란 착물 34mℓ를 주사기로 적가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 트리플루오로아세트산(34mℓ)을 적가한다. 2시간 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거한 다음, 잔사를 10% NaOH로 염기성화하고, CH₂Cl₂(2×75mℓ)로 추출한 다음, 오일(2g)로 농축시킨다. 오일 샘플(1.0g)을 에테르(200mℓ)에 용해 시키고, 에테르 중의 2-나프탈렌 설폰산(1.3g) 용액을 교반하면서 적가한다. 형성된 침전물을 질소하에 여과하여 수집한다.

C₁₁H₁₅N₂.C₁₀H₈SO₃O.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 64.41% : H 5.93% : N 7.15%

실측치 : C 64.34% : H 5.33% : N 6.73%

[실시예 14]

1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3-아민-2-나프탈렌설포네이트

4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로펜트[b]인돌-3-아민(10.2g)을 질소 하에 3구 플라스크에 넣고, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 보란-테트라 하이드로푸란 착물 17mℓ를 적가한다. 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고, 기압 깔대기를 통해 트리플루오로 아세트산(185mℓ)을 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하고, 잔사를 10% NaOH(pH=8)로 염기화한 다음, CH₂Cl₂(2×500mℓ)로 추출하고, Na₂SO₄으로 건조시킨 다음, 오일(10.3g)로 농축시킨다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3-아민 샘플(1.7g)을 Et₂O 150mℓ에 용해시키고, 에테르 중의 2-나프탈렌 설폰산(1.9g)용액을 교반하면서 적가한다. 고체를 N₂하에 여과하여 수집한다.

C₁₂H₁₇N₂.C₁₀H₈SO₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C 66.64% : H 6.10% : N 7.06%

실측치 : C 66.74% : H 5.66% : N 6.77%

[실시예 15]

1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3-(2-프로피닐)아민 염산염

1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3-아민(5.0g)을 트리에틸아민(2.7g)과 함께 테트라하이드로푸란 50mℓ에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 20mℓ 중의 프로파르길 브로마이드(3.2g)를 서서히 가한다. 가한 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반한다. 테트라하이드로푸란을 제거하고, 잔사를 CH₂Cl₂200mℓ에 취한다. 유기층을 10% HCl(2×70mℓ)로 추출하고, 수성 분획을 혼합한 다음, 10% NaOH로 염기성화한다. 수층을 CH₂Cl₂(2×200mℓ)로 추출하고, 유기층을 합한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피하여 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3-(2-프로피닐)아민(2.0g)을 적갈색 오일로서 수득한다.

인돌린 샘플(1.46g)을 에테르에 용해시키고, 격렬하게 교반한다. 에테르성 HCl 용액을 중성(pH=6)으로 될 때까지 이 용액에 가한다. 고체를 여과한 후, N₂하에 건조시켜 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸-사이클로펜트[b]인돌-3-(2-프로피닐)아민 염산염을 미세 백색 분말(1.46g)로서 수득한다.

C₁₅H₁₈N₂HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C 68.56% : H 7.30% : N 10.68%

실측치 : C 68.21% : H 7.27% : N 10.54%

[실시예 16]

7-클로로아세틸-1, 4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온

염화알루미늄(8.5g)을 0℃에서 CH₂Cl₂(20mℓ)에 현탁시키고, 클로로아세틸 클로라이드(7.2g)를 서서히 가한 다음, 혼합물을 5분 동안 교반한다. 이 혼합물을 0℃에서 CH₂Cl₂100mℓ 중의 1, 4-디하이드로-4-메틸-사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(6.0g)의 교반 용액에 적가한다. 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 미리 만든 용액인 메틸렌 클로라이드 중의 염화알루미늄 및 클로로아세틸 클로라이드 용액을 당량으로 적가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 교반된 얼음/물 혼합물에 서서히 부어 넣고, 층을 분리시킨 다음, CH₂Cl₂층을 NaHCO₃로 세척하고, 건조 (Na₂SO₄)시킨 다음, 오일로 농축시킨다. 헥산/아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 7-클로로아세틸-1, 4-디하이드로-4-메틸-사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(4.5g)을 수득한다.

C₁₄H₁₂ClNO₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 64.25% : H 4.62% : N 5.35%

실측치 : C 64.35% : H 4.61% : N 5.24%

[실시예 17]

7-클로로아세틸옥시-1, 4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온

클로로포름(100mℓ) 중의 7-클로로아세틸-1, 4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(2.0g)의 교반 용액에 인산나트륨(1.02g)을 가하고, 이어서 m-클로로퍼벤조산(2.5g, 순도 50~60%)을 가한다. 혼합물을 14시간 동안 질소 분위기하에 실온에서 교반하고, NaHCO₃수성 포화 용액(50mℓ)을 가한 다음, 층을 분리시키고, 유기층을 물(2×50mℓ)로 세척한다. 용액을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과한 다음, 농축시켜, 정치시 결정화되는 황색 오일을 수득한다. EtOH로부터 재결정화하여 7-클로로아세틸옥시-1, 4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(1.1g)을 수득한다.

C₁₄H₁₂ClNO₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C 60.55% : H 4.36% : N 5.04%

실측치 : C 60.47% : H 4.33% : N 4.98%

[실시예 18]

1, 4-디하이드로-4-메틸아미노카보닐옥시-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온

7-클로로아세틸옥시-1,4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(5.0g)을 EtOH(100mℓ)에 현탁시킨 후, 10% NaOH 용액(50mℓ)을 가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH₂Cl₂(100mℓ)을 가한 다음, 수층이 중화될 때까지 10% HCl을 가한다. 층을 분리시키고, 수상을 CH₂Cl₂(2×100mℓ)로 추출한다. 유기상 부분을 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시킨 다음, 잔사를 95% EtOH로부터 재결정화하여 1, 4-디하이드로-7-하이드록시-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온을 회백색 고체로서 수득한다. 페놀을 CH₂Cl₂(100mℓ)에 용해시키고, 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔(0.4g)을 가한 다음, 메틸 이소시아네이트(1.4g)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일성 고체를 수득하고, EtOH로부터 결정화하여 1, 4-디하이드로-7-메틸아미노카보닐옥시-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(1.1g)을 수득한다.

C₁₄H₁₄N₂O₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C 65.11% : H 5.46% : N 10.85%

실측치 : C 65.20% : H 5.32% : N 10.74%

[실시예 19]

3-아세틸옥시이미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일-아세테이트

7-클로로아세틸옥시-1, 4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(8.0g)을 EtOH(200mℓ)에 현탁시키고, 물(25mℓ) 중의 NaOAc(15.6g)의 용액 및 물(25mℓ) 중의 하이드록실아민 염산염(8.0g) 용액을 가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 95% EtOH로부터 재결정화하여 3-하이드록시이미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로 사이클로펜트[b]인돌-7-올을 회백색 고체로서 수득한다. 옥심을 테트라하이드로푸란(100mℓ)에 용해시키고, 이어서 아세트산 무수물(8.1g)과 4-디메틸아미노피리딘(400㎎)을 가한 다음, 혼합물을 주위온도에서 질소하에 밤새 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, CH₂Cl₂(100mℓ)을 가한 다음, 용액을 물(50mℓ), 5% NaHCO₃(50mℓ) 및 물(50mℓ)로 차례로 세척한다. 건조시킨 후(Na₂SO₄), 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 EtOH로부터 재결정화하여 3-아세틸옥시미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-아세테이트(1.7g)를 수득한다.

C₁₆H₁₆N₂O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 63.99% : H 5.37% : N 9.33%

실측치 : C 63.56% : H 5.37% : N 9.29%

[실시예 20]

4-메틸-3-페닐메틸이미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올

톨루엔(50mℓ) 중의 7-클로로아세틸옥시-1, 4-디하이드로-4-메틸-사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(6.0g) 교반 용액을 벤질아민(9.2g)에 가하고, 혼합물을 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)을 사용하여 물을 공비제거하면서 환류온도에서 가열한다. 4시간 후, TLC 분석에 의해 생성물로의 완전한 전환을 알았다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 다음, 고체 물질을 아세토니트릴로 세척한다. 여액과 세척물을 혼합하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피(용출제로서 2 : 1 헥산/아세톤 사용)로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획에 형성된 결정을 여과하여 수집하여 4-메틸-3-페닐메틸이미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(1.1g)을 수득하고, 여액을 농측시켜, 정치시 결정화되는 오일(3.0g)을 수득한다.

C₁₉H₁₈N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 78.59% : H 6.25% : N 9.65%

실측치 : C 78.62% : H 6.21% : N 9.63%

[실시예 21]

4-메틸-3-페닐메틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올

4-메틸-3-페닐메틸이미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(16.0g), 이소프로판올(200mℓ) 및 메탄올(50mℓ)로부터 제조된 교반 용액에 나트륨 보로하이드라이드(4.8g)를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 주위온도에서 질소하에 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 서서히 가한 다음, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH₂Cl₂(2×200mℓ)로 추출하고, CH₂Cl₂추출물을 건조(Na₂SO₄)시킨 다음, 농축시키고, 2 : 1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 혼합하여 4-메틸-3-(페닐메틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올을 4.25g 수득한다.

C₁₉H₂₀N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 78.05% : H 6.89% : N 9.58%

실측치 : C 78.20% : H 6.97% : N 9.54%

[실시예 22]

4-메틸-3-페닐메틸이미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트

CH₂Cl₂(40mℓ) 중의 4-메틸-3-페닐메틸이미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(2.0g)의 교반 용액에 1, 8-디아자비 사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.16g)을 가하고, CH₂Cl₂10mℓ 중의 메틸 이소시아네이트(0.39g)를 적가한다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 용액을 농축시킨 다음, 침전물을 수집하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 4-메틸-3-페닐메틸이미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트(1.85g)를 수득한다.

C₂₁H₂₁N₃O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 72.60% : H 6.09% : N 12.09%

실측치 : C 72.59% : H 6.01% : N 12.05%

[실시예 23]

4-메틸-3-페닐메틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트 말레에이트

아세트산(25mℓ) 중의 4-메틸-3-페닐메틸이미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트(1.8g)의 교반 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.8g)를 가한다. 반응을 TLC를 통해 모니터링하고, 2시간 후에 CH₂Cl₂(50mℓ)을 가한 다음, 용액을 중화될 때까지 포화 NaCO₃로 세척한다. CH₂Cl₂층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과한 다음, 농축시켜 오일을 수득하고, 2 : 1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 오일로 농축시킨 다음, 에테르에 용해시키고, 혼합물이 산성으로 될 때까지 에테르성 말레산 용액을 가한다. 무색 고체로서 침전되는 4-메틸-3-페닐메틸아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트(0.8g)를 수득한다.

C₂₁H₂₁N₃O₂.C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치 : C 64.51% : H 5.85% : N 9.03%

실측치 : C 64.13% : H 5.75% : N 8.97%

[실시예 24]

4-메틸-3-[(2-페닐사이클로프로필)이미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트

아세토니트릴(100mℓ) 중의 1, 4-디하이드로-7-하이드록시-4-메틸 사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(5.0g)의 교반 현탁액에 페닐 사이클로 프로필아민 염산염(4.2g)을 가하고, 이어서 트리에틸아민(2.5g)을 가한다. 용액을 티타늄(IV) 이소프로폭사이드를 적가하면서 질소 분위기 실온에서 교반한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 얼음/물로 급냉시킨다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CH₂Cl₂로 세척한 다음, 층을 분리시키고, 유기상 부분을 건조시킨다(Na₂SO₄)

농축시킨 후, 조 생성물을 헥산/아세톤(2 : 1)으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-3-[(2-페닐사이클로프로필)이미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌을 수득한다.

CH₂Cl₂(9.0mℓ)에 상기 생성물(1.0g)을 교반시킨 용액에 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(68㎎)을 가하고, 이어서 CH₂Cl₂(1.0mℓ) 중의 메틸 이소시아네이트(0.18g)를 적가한다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 0.5시간 후에 용액을 농축시킨 다음, 침전물을 수집하고, 아세토니트릴로부터 2회 재결정화하여 4-메틸-3-[(2-페닐사이클로프로필)이미노]-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트(0.55g)를 수득한다.

C₂₁H₂₁N₃O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 73.97% : H 6.21% : N 11.25%

실측치 : C 73.57% : H 6.25% : N 11.13%

[실시예 25]

3-사이클로프로필이미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트펜트[b]인돌-7-올

7-클로로아세틸옥시-1, 4-디하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(15.0g)과 사이클로프로필아민(9.6g)을 톨루엔 300mℓ에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨다. 톨루엔 50mℓ에 용해된 사염화티타늄(6.3g)을 제1 용액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반한다. 다음날 또 다른 아민 1.5당량을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 3 : 1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리타 겔 패드를 통하여 여과하고 용매를 제거한 다음, 황색 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 3-사이클로프로필아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올을 황색 오일로서 3.3g 수득한다.

C₁₅H₁₆N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 74.97% : H 6.71% : N 11.66%

실측치 : C 74.57% : H 6.54% : N 11.47%

[실시예 26]

3-(N-사이클로프로필)아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올 말리에이트

3-사이클로프로필아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(17.3g)을 N₂하에 5 : 1 이소프로판올/메탄올(250mℓ)에 용해시키고, 실온에서 교반한다. 나트륨 보로하이드라이트(8.2g)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 박층 분석은 반응의 완결을 나타내었다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 물(100mℓ)을 서서히 가한다. 에틸 아세테이트(25mℓ)를 가하고, 층을 분리시킨 다음, 유기상 부분을 염수(2×100mℓ)와 물(2×100mℓ)로 차례로 세척하고, Na₂SO₄으로 건조시킨다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고, 조생성물을 2 : 1 헥산/에틸 아세테이트 용매계를 사용하여 예비 HPLC로 정제한다. 유리 염기를 담갈색/황색 오일(7.8g)로서 분리시킨다. 에테르(200mℓ)에 교반시킨 유리 염기(0.6g) 용액을 말레산(0.3g), Et₂O(50mℓ) 및 EtOH(5mℓ)로부터 제조된 용액으로 서서히 처리한다. 여과하고, N₂하에 건조시켜 3-(N-사이클로프로필)아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올 말리에이트(0.8g)를 담황색 고체로서 분리 시킨다.

C₁₅H₁₈N₂O.C₄H₄O₄에 대한 원소분석 :

계산치 : C 63.68% : H 6.19% : N 7.82%

실측치 : C 63.47% : H 6.31% : N 7.69%

[실시예 27]

3-(N-사이클로프로필)아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 페닐메틸카보네이트

3-사이클로프로필아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(5.5g)을 트리에틸아민(2.8g)과 함께 CH₂Cl₂250mℓ에 용해시키고, 교반하면서 0℃로 냉각시킨다. CH₂CL₂50mℓ용해된 벤질 클로로포르메이트(3.9g)를 제1 용액에 서서히 가한다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 물(2×150mℓ)로 세척한 다음, Na₂SO₄으로 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조생성물을 EtOAc 용매를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-(N-사이클로프로필)아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]-7-일 페닐메틸카보네이트(4.1g)를 황갈색 발포체로서 분리시킨다.

C₂₃H₂₄N₂O₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C 73.38% : H 6.43% : N 7.44%

실측치 : C 73.41% : H 6.80% : N 7.48%

[실시예 28]

3-(N-사이클로프로필)아미노-1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7-올

3-사이클로프로필이미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(8.7g)을 3구 플라스크에 넣고, 빙-수욕에서 0℃로 냉각시킨다. THF(540mℓ) 중의 보란 1M 용액을 적가한다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 1시간 동안 교반시킨다. 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(119mℓ)을 적가한다. 용액을 15분 동안 교반하고, THF를 진공하에서 제거한다. 혼합물을 10% NaOH 용액으로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드(4×500mℓ)로 추출한 다음, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 3-(N-사이클로프로필)아미노-1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7-올을 8.8g 수득한다.

[실시예 29]

3-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노카보닐)아미노-1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7-올 염산염

3-(N-사이클로프로필)아미노-1, 2, 3a, 4, 8b-헥사하이드로 4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7-올(8.8g)을 트리에틸아민(4.4g)과 함께 CH₂Cl₂(400mℓ)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, N₂하에 교반한다. CH₂Cl₂(50mℓ)에 용해된 벤질 클로로포르메이트(6.1g)를 제1 용액에 서서히 가한다. 반응이 완결될 때까지 당량(6.1g)의 클로로포르메이트를 추가로 가하면서 박층 크로마토그래피로 모니터링한다. 용액을 물(2×100mℓ)로 세척하기 전에 실온으로 승온시키고, Na₂SO₄로 건조 시킨 다음, 오일로 농축시키고, 용매계로서 3 : 1 헥산/아세톤을 사용 하여 예비 HPLC로 정제하여 3-(N-사이클로프로필)아미노-1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7-일 페닐메틸카보네이트를 분리하고(7.0g), NMR, MS 및 IR로 분석한다. 이 물질을 CH₂Cl₂(250mℓ)에 용해시키고, 용액을 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU : 0.4g)으로 처리한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH₂Cl₂50mℓ 중의 메틸 이소시아네이트(1.1g) 용액을 서서히 가하면서 교반한다. 반응이 완결될 때까지 또 다른 2.5당량(2.7g)의 메틸 이소시아네이트를 가하면서 반응을 TLC(1 : 1 헥산/아세톤)로 모니터링한다. 용액을 실온으로 가온하고, 염수(2×100mℓ)와 물(1×100mℓ)로 차례로 세척한 다음, Na₂SO₄으로 건조, 농축시킨다. 오일을 용매 시스템으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노카보닐)아미노-1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸 사이클로펜트[b]인돌-7-일 페닐메틸카보네이트를 분리시킨다(4.5g). 이 물질을 무수 에탄올(190mℓ)에 용해시키고, 탄소상 10% 팔라듐(10중량% : 0.4g)을 가한다. 용액을 파르 진탕병에 넣고, 수소(45psi)를 가한 다음, 2시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시킨 다음 오일을 EtOAc(50mℓ)와 CH₂Cl₂(5mℓ)로 연마하여 회백색 고체(1.05g)를 수득한다. 3-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노카보닐)아미노-1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7-올을 NMR, Ms 및 IR로 분석한다. 고체(0.8g)를 먼저 8 : 1 Et2O/EtOH(200mℓ)에 용해시키고, 용액이 중화될 때까지 에테르성 염화 수소를 서서히 가하고, Et₂O(800mℓ)를 가한다. 여과하고, N₂하에 건조시킨 다음, 3-(N-사이클로프로필-N-메틸아미노-카보닐)아미노-1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7올 염산염(0.65g)을 회백색 고체로서 분리시킨다.

C₁₇H₂₃N₂O₃HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C 60.44% : H 7.16% : N 12.44%

실측치 : C 60.77% : H 7.41% : N 12.67%

[실시예 30]

3-(N-사이클로프로필)아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트

3-(N-사이클로프로필)아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(2.2g)을 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU : 0.21g)과 함께 CH₂Cl₂(200mℓ)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 메틸 이소시아네이트(CH₂Cl₂30mℓ중 0.52g)의 용액을 냉각된 용액에 서서히 가하고, 반응을 박층 크로마토그래피(실리카 겔, 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트)로 모니터링한다. 실온으로 승온시킨 후, 혼합물을 물(2×100mℓ), 염수(1×100mℓ) 및 이어서 물(1×100mℓ)로 차례로 세척하고, 유기층을 Na₂SO₄으로 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거시킨다. 조생성물을 아세토 니트릴로부터 재결정화한다. 3-(N-사이클로프로필)아미노-4-메틸-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트를 담황색/백색 플레이트로서 분리한다(1.0g).

C₁₇H₂₁N₃O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 68.21% : H 7.07% : N 14.04%

실측치 : C 68.08% : H 6.57% : N 13.97%

[실시예 31]

1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸-3-(N-페닐메틸-N-메틸아미노카보닐)아미노사이클로펜트[b]인돌-7-일 페닐메틸카보네이트

CH₂Cl₂(125mℓ) 중의 1, 2, 3, 3a, 4 8b-헥사하이드로-4-메틸-3-페닐메틸아미노사이클로펜트[b]인돌-7-올(12.0g)의 용액에 트리에틸아민(4.08g)을 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, CH₂Cl₂(50mℓ) 중의 벤질 클로로포르 메이트(6.8g)의 용액을 서서히 적가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물(2×100mℓ)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음, 농축시켜 오일을 17.0g 수득한다. 조악한 4-메틸-3-페닐메틸아미노-1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 페닐메틸카보네이트(17.0g) 조생성물을 CH₂Cl₂(125mℓ)에 용해시키고, 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.9g)을 가한 다음, CH₂Cl₂(25mℓ) 중의 메틸 이소시아네이트의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 메틸 이소시아네이트(0.5g)를 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 더 교반한 후, 진공하에서 농축시키고, 2 : 1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 오일(5.5g)을 수득한다.

C₂₂H₂₅N₃O₄에 대한 원소분석 :

계산치 : C 71.73% : H 6.43% : N 8.65%

실측치 : C 71.67% : H 6.59% : N 8.67%

[실시예 32]

1, 2, 3, 3a, 4, 8b-헥사하이드로-4-메틸-3-페닐메틸옥시카보닐아미노사이클로펜트[b]인돌-7-올

4-메틸-3-페닐메틸이미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(14.0g)의 용액을 3구 플라스크에 넣고 빙-수욕에서 0℃로 냉각시킨다.THF(145mℓ) 중의 lM 보란/THF의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키면서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산을 적가한다. 용액을 15분 동안 교반하고, 10% NaOH 분취량으로 중화시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 건조(Na₂SO₄), 농축시켜 1,2,3,3a4,8b-헥사하이드로-4-메틸-3-페닐메틸아미노사이클로펜트[b]인돌(14g)을 수득한다.

탄소상의 20% 수산화팔라듐(1.4g)을 에탄올(100mℓ) 중의 1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸-3-페닐메틸아미노사이클로펜트[b]인돌-7-올(14g)의 용액에 가하고, 혼합물을 파르 장치를 사용하여 5시간 동안 50℃에서 45psi의 수소 압력하에 수소화시킨다. 혼합물을 여과하고, 용액을 농축시켜 3-아미노-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7-올(10.7g)을 수득한다.

메틸렌 클로라이드(125mℓ) 중의 3-아미노-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸사이클로펜트[b]인돌-7-올(10.7g)의 용액에 트리에틸 아민(5.6g)을 가하고, 메틸렌 클로라이드(25mℓ) 중의 벤질 클로로포르 메이트(10.0g)를 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물로 추출한 다음, 건조(Na2SO4), 농축시킨다. 생성물을 2:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 1,2,3,3a,4,8b-헥사 하이드로-4-메틸-3-페닐메틸옥시카보닐아미노사이클로펜트[b]인돌-7-올을 수득한다.

[실시예 33]

1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸-3-(N-페닐메틸옥시카보닐)아미노사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트

CH₂Cl₂(75mℓ) 중의 1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸-3-(N-페닐메틸옥시카보닐)아미노사이클로펜트[b]인돌-7-올(1.8g)의 교반 용액에 1, 8-디아자비사이클로[5.40]운데크-7-엔(0.12g)을 가하고, 이어서 CH₂Cl₂(25mℓ) 중의 메틸 이소시아네이트(0.36g)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 메틸 이소시아네이트(0.1g)를 가한다. 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 진공하에 농축시킨 다음, 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한다. 순수한 분획으로부터 결정화시킨 생성물을 여과하여 수집하고(600mg), 여액을 농축시켜, 정치시 결정화되는 오일(800mg)을 수득한다.

C₂₂H₂₅N₃O₄에 대한 원소분석 :

계산치 : C 66.82% : H 6.37% : N 10.63%

실측치 : C 66.91% : H6.47% : N 10.66%

[실시예 34]

3-메틸아미노카보닐옥시미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트 반수화물

CH₂Cl₂(100mℓ) 중의 3-하이드록시이미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올(3.0g)의 교반 현탁액에 1, 8-디아자비 사이클로[5.40]운데크-7-엔(630mg)을 가하고, 이어서 메틸 이소시아 네이트(1.9g)를 가한다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시킨 다음, 생성된 고체를 에탄올로부터 재결정하여 3-메틸 아미노카보닐옥시미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜,[b]인돌-7-일 메틸카바메이트 반수화물(1.7g)을 수득한다.

C₁₆H₁₈N₄O₄O.5H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 56.68% : H 5.66% : N 16.53%

실측치 : C 56.67% : H 5.46% : N 16.68%

[실시예 35]

염산염 1수화물

빙초산(100mℓ) 중의 1.2.3.3a.4.8b-헥사하이드-4-틸-3-(N- 페닐메틸-N-메틸아미노카보닐)아미노사이클로펜트[b]-인돌-7-일 페닐 메틸카보네이트(1,7g)의 용액을, 파르 장치를 사용하여 탄소상의 20% Pd 수산화물의 존제하에 45psi의 수소 및 50℃에서 수소화시킨다. 4시간 후, TLE에 의해 주생성물과 부생성물의 형성과 함께 반응이 완결 되었음을 알았다. Pd 촉매를 질소하에 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨 다음, 이 물질을 10%MeOH/CH₂CL₂로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시킨다. 생성된 오일을 EtOH(25mℓ)와 Et₂O(150mℓ)에 용해시키고, 용액을 여과한 다음, 에테르성 HCl을 용액이 산성으로 될 때까지 여액에 가한다. 형성된 무색 고체를 N₂하에 수집하고, 진공하에 건조시켜 염산염 1수화물(0.25g)을 스득한다.

CH₁₄H₁₉N₃O₂.HCl.H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 53.25% : H 7.02% : N 13.31%

실측치 : C 53.26% : H 6.54% : N 12.78%

[실시예 36]

염산염

무수 에탄올(100mℓ) 중의 1,2,3,,3a,4,8b-헥사하이드로-4-메틸-3-(N-페닐메틸-N-메틸아미노카보닐) 아미노사이클로펜트[b]인돌-7-일 페닐메틸카보네이트(2.0g)를 파르 장치를 사용하여 5% Pd-탄소의 존재하에 45psi의 수소에서 수소화시킨다. 2시간 후, TLC는 단일 생성물의 형성과 함께 반응의 완결을 나타내었다. Pd 촉매를 질소하에 여과하고, 여액을 진공하에 농축시킨다.생성된 오일을 EtOAc(25mℓ)와 Et₂O(150mℓ)에 용해시키고, 용액을 여과한 다음, 에테르성 HCl을 용액이 산성으로 될 때까지 여액에 가한다. 형성된 무색 고체를 N₂하에 수집하고, 진공하에 40℃에서 밤새 건조시켜 염산염(1.4g)을 수득한다.

C₁₂H₂₅N₃O₂.HCl에 대한 원소분석 :

계산치 : C 65.02% : H 6.76% : 0 10.83%

실측시 : C 64.95% : H 6.85% : 0 10.84%

[실시예 37]

4-메틸-3-페닐에틸이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올 반수화물

아세토니트릴(100mℓ) 중의 7-하이드록시-4-메틸-1,4-디하이드로사이클로펜트[b]-3-올(5.0g)의 교반 용액에 펜에틸아민(6.0g)과 티타늄 이소프로폭사이드(14.1g)를 가하고, 생성된 혼합물을 주위온도에서 3시간 동안 질소하에 교반한다. 혼합물을 빙/수(200mℓ)에 부어넣고, CH₂Cl₂(500mℓ)을 가한다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 여액으로부터 분리시켠 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 여과한다. CH₂Cl₂/헥산으로부터 결정화하여 4-메틸-3-페닐아틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올 반수화물(3.0g)을 수득한다.

C₂₀H₂₀N_2O.½H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 76.65% : H 6.75% : N 8.94%.

실측치 : C 76.53% : H 6.38% : N 8.89%.

[실시예 38]

4-메틸-3-페닐에틸이미노-1,2,3,4-테트라하이드록시사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트

CH₂Cl₂(25mℓ) 중의 4-메틸-3-페닐에틸이미노-1,2,3,4-테트라 하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올 반수화물(1.43g)의교반 용액에 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(0.11g)을 가한다. 상기 반응 혼합물에 CH₂Cl₂(20mℓ) 중의 메틸이소시아네이트(0.27g)를 가한다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 3시간 후에 CH₂Cl₂를 증발제거한다. 갈색 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화 시킨다.

C₂₂H₂₃N₃O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 73.11% : H 6.41% : O 11.63%

실측치 : C 73.03% : H 6.35% : O 11.65%

[실시예 39]

4-메틸-3-(2_페닐에틸)아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트 염산염 반수화물

아세트산(8mℓ), 에탄올(8mℓ), 이소프로판올(8mℓ) 및 테트라 하이드로푸란(8mℓ) 중의 4-메틸-3-(2-페닐에틸)이미노-1,2,3,4-테트라 하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-메틸 카바메이트 (0.80g)의 교반 용액에, 질소하에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.35g)를 가한다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 1시간 후, 용액을 포화 NaHCO₃로 중화시키고, EtOAc로 추출한 다음,Na₂SO₄으로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨다. 생성된 황색 오일을 최소량의 EtOAcdp 용해시키고, 에테르로 희석시킨 다음 에테르성 HCl 용액을 가한다. 생성된 백색 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올로부터 결정화하여 4-메틸-3-(2-페닐에틸)아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트 염산염 반수화물(0.68g)을 수득한다. 반응을 반복하여, 물질을 합한다.

C₂₂H₂₅N₃O₂.HCl.½H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 64.62% H : ^.65% : O 10.28%

실측치 : C 64.56% : H 6.72% O 9.91%

[실시예 40]

4-메틸-3-(2-프로피닐)이미노1-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트

아세토니트릴(100mℓ) 중의 7-하이드록시-4-메틸-1, 4-디하이드로 사이 클로펜트[b]인돌-3(2H)-온(5.5g)의 교반 현탁액에 프로파르길 아민(3.0g)가한다. 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(15.6g)를 적가하면서 용액을 질소 분위기하에 실온에서 교반한다. 빙수로 급냉시키기 전에 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과한 다음, 고체를 CH₂Cl₂로 세척하고, 층을 분리시킨 다음, 유기상 부분을 건조시킨다(Na₂So₄). 농축시킨 후, 조생성물을 헥산/아세톤(2:1)으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-메틸-3-(2-프로피닐)이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올을 수득한다.

CH₂Cl₂(15.0mℓ)중의 교반 용액에 1, 8-디아자비 사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(326mg)을 가하고, CH₂Cl₂(5.0mℓ) 중의 메틸이소사아네이트(0.8g)를 가한다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 1시간 후 용액을 농축시킨 다음, 조생성물을 헥산/아세톤(2:1)으로 용출시키면서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획으로 침전되는 생성물을 수집하여 4-메틸-3-(2-프로피닐)이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트(1.2g)을 수득하고, 분획을 농축시켜 0.9g을 더 수득한다.

C₁₇H₁₇N₃O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 69.14% : H 5.80% : N 14.23%

실측치 : C 68.94% : H 5.81% : N 13.94%

[실시예 41]

4-메틸-3-(2-프로피닐)아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트 염산염 1수화물

아세트산(10mℓ) 중의 4-메틸-3-(2-프로피닐)이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카바메이트(1.1g)의 교반 용액에, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.57g)을 가한다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 2시간 후에 메틸렌 클로라이드(50mℓ)를 가한 다음, 용액이 중화될 때까지 용액을 포화 NaHCO₃로 세척한다. 메틸렌클로라이드 층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과한 다음, 농축시킨다. 생성된 물질을 2:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 순수한 분획을 수집한 다음, 농축시킨다. 생성된 고체를 최소량의 EtOAc에 용해시키고, 에테르로 희석시킨 다음, 에테르성 HCl 용액을 가한다. 생성된 고체를 질소하에 여과하고 수집하여 4-메틸-3-(2-프로피닐)아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸 카바메이트 염산염 1수화물(0.4g)을 수득한다. 반응을 반복하고, 생성물을 합한다.

C₁₇H₁₉N₃O₂.HCl.H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 58.04% : H 6.30% : N 11.94%

실측치 : C 57.99% : H 6.03% : N 11.82%

[실시예 42]

4-메틸-3-(2-페닐에틸)아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 벤질카바메이트 염산염 반수화물

CH₂Cl₂(100mℓ) 중의 교반 용액에 1, 8-디아자비 사이클로[5.4.0]운데크(0.21g)를 가하고, 주사기를 통해 벤질 이소시아네이트(0.83g)를 반응 혼합물에 가한 다음, 혼합물을 질소하에 교반한다. 추가의 벤질 이소시아네이트를 120분 후와 180분 후에 각각 1/4당량과 1/2당량을 추가로 가한다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 185분 후에 용액을 진공하에 농축시킨다. 양성자 NMR 및 MS에 따르면 조생성물인 반응 잔사(2.72g)는 카바메이트 형성을 나타내었다. 잔사를 질소하에 교반하면서 빙초산(75mℓ)에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.98g)를 가하여 황색 침전물을 형성시킨 다음, 30분 후에 용해시킨다. 1당량의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 3시간 후에 가하고, 30분 후, TLC로 반응이 오나결되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시킨다. 유리 염기를 에테르에 용해시키고, HCl의 에테르성 용액을 가한다. 생성되 백색 잔사를 여과하여 수집한다.

C₂₅H₃₀N₃O₂.HCl.½H₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 69.34% : H 6.44% : N 8.66%

실측치 : C 69.45% : H 6.30% : N 8.72%

[실시예 43]

질소하의 7-하이드록시-4-메틸-1, 4-디하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-온(8.00g)의 교반 용액에 4-(2-아미노에틸)모르폴린(10.35g)과 티타늄 이소프로폭사이드(22.60g)를 가한다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 2시간 후에, 추가 당량의 4-(2-아미노에틸)모르폴린(5.17g)과 티타늄 이소프로폭사이드(11.30g)를 가하고, 14시간 후에 물(200mℓ)로 반응을 종결시킨다. EtOAc(200mℓ)을 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 여과한다. 층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기 부분을 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공하에 농축 시킨다. 생성된 황색 고체를 건조시켜 생성물을 6.65g 수득한다. 고체 샘플(2g)을 CH₂Cl₂/헥산으로 결정화시켜 더욱 정제하여 1.2g 수득한다.

C₁₈H₂₃N₃O₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 68.98% : H 7.40% : N 13.41%

실측치 : C 68.78% : H 7.52% : N 13.26%

Claims

일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.

상기식에서, n은 2, 3, 4 또는 5이고, X는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로 메틸 또는 니트로이며,

R₁은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아미노 저급 알킬, 저급 알킬아미노 저금 알킬, 디저급 알킬아미노 저급 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아릴사이클로알킬,

(여기서, Alk는 2가 저급 알킬렌 그룹이고, Y는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이다)이고,

R₂는 수소, 저급 알킬, 포르밀, 저급 알킬카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 저급 알킬아미노카보닐이거나, 그룹(총괄하여,

또는이다)이며,

R₃은수소, 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알킬카보닐 또는 저급 알콕시카보닐이고,

R₄는 수소, -OH,또는[여기서, R₅는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬 도는 아릴사이클로알킬이고, R₆는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이거나, 그룹

또는이다)이며, R₇은 저급 알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이다]이다.
제1항에 있어서, n이 3인 화합물.
제2항에 있어서, X가 수소 또는 하이드록시이고, R₁이 수소, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이고, R₂가 수소, 포르밀, 벤질옥시카보닐 또는 저급 알킬 아미노카보닐이고, R₃이 수소 또는 저급 알킬이며, R₄가 수소 또는 일반식또는의 그룹(여기서 R₅는 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이고, R₆은 수소이며, R₇은 아릴 저급 알킬이다)인 화합물.
제3항에 있어서, X가 수소이고, R₁이 사이클로알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알키닐 또는 아릴사이클로알킬이고, R₂가 수소이며, R₄가 수소 또는 일반식의 그룹(여기서, R₅는 저급 알킬이고, R₆은 수소이다)인 화합물.
제1항에 있어서, 3-사이클로프로필아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카보네이트인 화합물.
제1항에 있어서, 4-메틸-3-페닐메틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-일 메틸카보네이트인 화합물.
제1항에 있어서, 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-3-(2-프로피닐)아민인 화합물.
일반식(III)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.

상기식에서, R₃, R₄, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, R₈은 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 저급 알킬, 아릴 사이클로알킬, 저급 알킬카보닐옥시 또는 저급 알킬아미노카보닐 옥시이다.
제8항에 있어서, n이 3인 화합물.
제9항에 있어서, X가 수소, 하이드록시 또는 저급 알콕시 이고, R₃가 수소 또는 저급 알킬이고, R₄가 수소, 일반식또는그룹(여기서, R₅는 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이고, R₆은 수소이며, R₇은 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬이다)이며, R₈이 하이드록시, 저급 알키닐, 아미노 저급 알콕시, 저급 알킬카보닐 옥시, 저급 알킬아미노카보닐옥시, 사이클로알킬, 아릴사이클로알킬 또는 아릴 저급 알킬인 화합물.
제8항에 있어서, 4-메틸-3-페닐메틸이미노-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-7-올인 화합물.
활성 성분으로서의 제1항에 따르는 화합물과 이를 위한 적합한 담체를 포함하는 기억 기능 장애를 경감시키고/시키거나 우울증 치료 활성을 갖는 약제학적 조성물.
활성 성분으로서의 제8항에 따르는 화합물과 이를 위한 적합한 담체를 포함하는, 우울증 치료 활성을 갖는 약제학적 조성물.
하기 일반식(I)의 화합물을 제조함에 있어서, 하기 일반식(Ib)의 화합물과 R₅N=C=O(여기서, R₅는 하기 정의하는 바와 같음)화합물을 디클로로메탄을 포함하는 용매중에서 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-온 또는 트리에틸아민 존재하에 0℃로 반응시키는 것을 포함하는, 제조방법.

상기식에서, X는 수소이고, R₁은 아릴저급알킬, 사이클로알킬 또는 벤질옥사키보닐이고, R2는 수소이고, R₃는 저급알킬이고, R₄는 -OCONR₅R₆(여기서, R₅는 저급 알킬 또는 알릴저급알킬이고, R₆은 수소임)이며, 점선은 추가의 탄소 대 탄소 결합이다.
일반식(II)의 화합물.

상기식에서, R₃, R₄, X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
하기 일반식(I) 화합물의 제조방법에 있어서, 하기 일반식(Ic)의 화합물을 주위온도에서 아세르산, 에탄올, 2-프로판올 또는 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매중에서 환원시키는 것을 포함하는 제조방법.

상기식에서, X는 수소이고, R₁은 아릴저급알킬 또는 저급 알키닐이고,

R₂는 수소이고, R3는 저급알킬이고, R₄는 -OCONR₅R₆(여기서, R₅는 저급알킬 또는 아릴저급알킬이고, R₆은 수소임)이며, R₈은 아릴저급알킬 도는 저급알키닐임.