RU2083575C1 - Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения - Google Patents

Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2083575C1
RU2083575C1 RU9393047920A RU93047920A RU2083575C1 RU 2083575 C1 RU2083575 C1 RU 2083575C1 RU 9393047920 A RU9393047920 A RU 9393047920A RU 93047920 A RU93047920 A RU 93047920A RU 2083575 C1 RU2083575 C1 RU 2083575C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
lower alkyl
amino
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU9393047920A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93047920A (ru
Inventor
С.Эффланд Ричард
Т.Клейн Джозеф
Л.Мартин Лоуренс
М.Шацке Грегори
Дж.Кэпплз Кевин
Д.Томер IY Джон
Original Assignee
Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU93047920A publication Critical patent/RU93047920A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2083575C1 publication Critical patent/RU2083575C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Замещенные (пиридиниламино) - бензизоксазолы и - бензо[p]тиофены, способ их получения и их использование в качестве лекарственных средств. Описываются различные соединения, имеющие формулу, представленную ниже:
Figure 00000001

где R1, W, X, Y и Z имеют значения, определенные в описании; которые являются используемыми в качестве антидепрессантов. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы
Figure 00000003
(I)
где R1 представляет водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арил низший алкил, циклоалкил низший алкил, низший алкокси низший алкил, гидрокси низший алкил, амино низший алкил, моно- или ди-низший алкил, амино низший алкил, формил, низший алкилкарбонил, амино низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, моно- или ди-арил-замещенный низший алкил, арилкарбонил низший алкил, арилокси низший алкил, или низший алкилен
Figure 00000004

X представляет O или S;
W представляет водород, галоген, гидрокси, низший алкокси, арил низший алкокси, нитро, трифторметил или
Figure 00000005

где R3 представляет водород, низший алкил или арил низший алкил, а R4 представляет низший алкил или арил низший алкил; или альтернативно группа
Figure 00000006
как целое представляет
Figure 00000007

R5 является водородом, низшим алкилом, арилом или арил низшим алкилом; и
Z представляет водород, галоген, низший алкил, нитро или амино,
которые являются используемыми в качестве антидепрессантов.
Общая формула I, представленная выше, охватывает менее общие формулы (Iа) и (Iв), представленные ниже, в которых R6 представляет водород или низший алкил, а R7 представляет водород или низший алкил:
Figure 00000008

Следующие определения будут применяться в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не оговорено или указано иначе.
Термин низший алкил будет означать прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода. Примеры такого низшего алкила включают метил, этил, n-пропил, изо-пропил, n-бутил, изо-бутил, сек-бутил, t-бутил и пентил и гексил с прямой или разветвленной цепью.
Термин галоген будет означать фтор, хлор, бром или йод.
Термин арил будет означать фенильную группу, замещенную 0,1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо представляет низший алкил, низший алкокси, низший алкилкарбонил, галоген или трифторметил.
Термин циклоалкил будет означать циклоалкильную группу из 3-8 атомов углерода.
Всюду в описании и в прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название будет охватывать все стерео, оптические и таутомерные изомеры, если такие изомеры существуют.
Соединения данного изобретения получают, применяя одну или более стадий синтеза, описанных ниже.
Везде в описании стадий синтеза обозначения R1, R3-R7, W, X, Y и Z будут иметь соответствующие значения, приведенные выше, если не оговорено или указано иначе, и другие обозначения будут иметь свои соответствующие значения, определенные при их первом появлении.
Исходные 3-амино-1,2-бензизоксазолы формулы II можно получить с помощью различных способов, известных в технике. Так, например, можно получить соединения I с помощью процедуры, обрисованной ниже, описанной в работе Shutske, Kapples, J. Heterocyclic Chem. 26, 1293 (1989)
Figure 00000009

3-Амино-1,2-бензизотиазол формулы IIIа известен в технике. Это соединение можно синтезировать различными способами, известными в технике (Бесхаген, патент США 3, 682, 795; Флейг и др. патент США 4, 140, 692; и патент Великобритании 1, 249, 459). Можно ввести различные заместители W, определенные ранее, в бензольное кольцо 3-амино-1,2-бензизотиазола с помощью различных способов синтеза, известных в технике для получения различных соединений формулы IIIв, которые используются в качестве исходных соединений данного изобретения.
Figure 00000010

Стадия А. Соединение формулы II, IIIа или IIIв, которое получают с помощью одного из путей синтеза, описанных выше, подвергают взаимодействию с хлорпиридин гидрохлоридом для получения соединения формулы IV.
Figure 00000011

Указанную реакцию обычно проводят в эфирном растворителе, таком как бис(2-метоксиэтил) эфир, диэтиловый эфир диметоксиэтан, доиксан или тетрагидрофуран, или полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, гексаметилфосфорамид или диметилсульфоксид, или протонном растворителе, таком как этанол или изопропанол, при температуре примерно 20-150oC.
Стадия B. Соединение IV подвергают взаимодействию с низший алкил хлориформиатом формулы Cl-CO-OR8, где R8 представляет низший алкил, для получения соединения формулы V.
Figure 00000012

Указанную реакцию обычно проводит в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия или триэтиламин, при температуре примерно 20-60oC.
Стадия C. Соединение IV подвергают взаимодействию с галогенидным соединением формулы R9-Гал, где R9 представляет низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, или арил низший алкил, при температуре примерно 10-80oC, предпочтительно 0-25oC, для получения соединения формулы XV.
Figure 00000013

Указанную реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид, эфирных растворителях или ароматическом углеводороде, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или калия, или калий-t-бутоксид.
Соединение IV подвергают взаимодействию с соединением формулы
Figure 00000014

где Алк представляет низшую алкиленовую группу, а Гал представляет Cl или Br, обычным способом, известным в технике, для получения соединения формулы VI. После этого соединение VI обрабатывают гидразином или метиламином обычным способом, известным в технике, для получения соединения формулы VII.
Figure 00000015

Figure 00000016

Соединение IV подвергают взаимодействию с дигало низшим алканом формулы Гал-Алк-Гал обычным способом, известным в технике, для получения соединения формулы VIII, и после этого последнее подвергают взаимодействию с соединением формулы R'NH2, где R' представляет водород или низший алкил, обычным известным способом, для получения соединения формулы IX.
Figure 00000017

Figure 00000018

Стадия D. Соединение IV подвергают взаимодействию с галогенангидридом формулы
Figure 00000019
где R10 представляет низший алкил, обычным известным способом для получения соединения формулы X.
Figure 00000020

Альтернативно вышеизложенному, где R10 представляет водород или низший алкил, можно использовать галогенангидрид формулы R10-CO-O-CO-R10 обычным известным способом для достижения той же цели.
Соединение IV подвергают взаимодействию с соединением формулы
Figure 00000021
где R" представляет t-бутил или бензил, обычным известным способом для получения соединения формулы XI, и после этого последнее гидролизуют или подвергают каталитическому гидролизу обычным известным способом, для получения соединения формулы XII.
Figure 00000022

Figure 00000023

Альтернативно вышеизложенному соединение IV подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой формулы XIII в присутствии дициклогексилкарбодиимида для получения соединения XI, которое превращают в соединение XII, как описано выше,
Figure 00000024

Стадия E. Соединение Xa, полученное на стадии D, восстанавливают LiAlH4 или другими подходящими восстанавливающими реагентами обычным известным способом для получения соединения формулы XIV.
Figure 00000025

Что касается предшествующего описания стадий синтеза, то, если желательно соединение, в котором группа -Z представляет собой -NH2, его можно получить путем восстановления соответствующего соединения, в котором группа -Z представляет -NO2, подходящим восстановителем, таким как цинк и соляная кислота, или каталитически водородом и подходящим катализатором на основе благородного металла, такого как палладий или платина, обычным известным способом.
Соединения формулы I настоящего изобретения являются используемыми в качестве антидепрессантов.
Использование демонстрируется способностью этих соединений ингибировать активность моноамин оксидазы (фермента) и посредством этого повышать концентрации в мозгу биогенного амина(ов). Это способность демонстрирует использование в качестве антидепрессанта.
Ингибирование активности моноамин оксидазы типа A и типа B в синаптозомах мозга крысы.
Цель. Определить селективное ингибирование двух форм моноаминоксидазы (МАО).
Введение. Метаболическое деаминирование аминов известно свыше ста лет, но не так давно Джонстон [1] описал две формы моноаминоксидазы, которые называются "тип A" и "тип B". Существование двух форм основано на различных субстрате и специфичностях ингибитора. Серотонин (5HT) и норэпинефрин (NE) являются субстратами для MAO типа A, β фенэтиламин (PEA) и бензиламин являются субстратами для МАО типа B, в то время как допамин (DA) и тирамин являются субстратами для обоих типов. Клоргилин является селективным ингибитором фермента типа A, депренил и паргилин являются селективными ингибиторами фермента типа B, а транилципромин и прониазид являются неселективными ингибиторами [2] Считается, что ингибиторы MAO обладают свойствами антидепрессанта.
Хотя для измерения активности MAO известны различные методы, описываемый метод включает экстракцию меченных радиоактивным изотопом деаминированных метаболитов [3H] 5HT или [14C]-b-фенэтиламина. Эта процедура позволяет измерять активности MAO-A и MAO-B либо одновременно, либо отдельно [3]
Процедура. А. Реагенты.
1. Фосфатный буфер (0,5 M) pH 7,4: 134,4 г NaH2PO4• 7 H2O, доведенных до 1 л в дистиллированной H2O (A); 17,3 г Na2HPO4, доведенных до 250 мл в дистиллированной H2O(B). Подгонка pH A до 7,4 путем медленного добавления B (объемы по мере надобности). Разбавление 1:10 в дистиллированной H2O (0,05 M PO4 буфер, pH 7,4).
2. 0,25 M сахароза (буферированная PO4): 21,4 г сахарозы, доведенные до 250 мл 0,05 M PO4 буфером.
3. Субстрат для MAO-A:
а. Серотонин креатинин SO4 (5HT) получали от Сигма Кемикал Компании. 5 мM основной раствор делали в 0,01 NHCl. Его использовали для разбавления специфической активности [3H]-5HT.
б. [3H] -5-гидрокситриптамин креатинин SO4 (20-30 Ci/ммоль) получали от Нью Инглэнд Ньюклиэ.
в. Добавление 12 мкл [3H]-5HT к 2 мл 5 мМ раствора 5HT (конечная концентрация амина в испытании составляла 200 мкМ: см. ниже).
4. Субстрат для MAO-B.
а. b фенэтиламин (PEA) получали от Сигма Кемикал Компани. 5 мМ основной раствор готовили в 0,01 NHCl. Его использовали для разбавления специфической активности [14C]-PEA.
б. b-[этил-1-14C]-фенэтиламин гидрохлорид (40-50 мCi/ммоль) получали от Нью Инглэнд Ньюклиэ.
в. Добавление 12 мкл [14C]-PEA к 2 мл 5 мМ раствора PEA (конечная концентрация амина в испытании составляла 200 мкМ: см. ниже).
5. Равные количества субстратов MAO-A (5HT) и MAO-B (PEA) соединяли для одновременного испытания обоих типов MAO, т.е. смешивали основные растворы 2,5 мМ 5HT и 2,5 мМ PEA, 40 мкл этого смешанного раствора дает 200 мкМ конечную концентрацию каждого амина в испытании. Когда испытывают только один тип MAO, то необходимо отдельные основные 5 мМ растворы разбавить 1:1 дистиллированной водой до добавления 40 мкл к инкубационной смеси, т.е. та же 200 мкМ конечная концентрация амина.
В. Приготовление тканей.
Крыс Вистара мужского пола, весивших 150-250 г, умерщвляли и быстро удаляли мозг. Целый мозг за вычетом мозжечка гомогенизировали в 30 объемах ледяной, буферированной фосфатом 0,25 М сахарозы, используя гомогенизатор Поттера-Элвейхема. Гомогента центрифугировали при 1000 г в течение 10 мин, а отстоявшуюся жидкость (S1) декантировали и рецентрифугировали при 18,000 г в течение 20 мин. Полученный после центрифугирования осадок (P2) ресуспендировали в свежей 0,25 М сахарозе и использовали в качестве источника ткани для митохондриальной MAO.
С. Испытание.
10 мкл 0,5 M PO4 буфер. pH 7,4
50 мкл H2O или соответствующая концентрация лекарства
400 мкл Суспензия ткани
Пробирки предварительно инкубировали в течение 15 мин при 37oC, и испытание начинали путем добавления 40 мкл объединенного субстрата ([3H]-5HT и [14C] -PEA) с 15 секундными интервалами. Пробирки инкубировали в течение 30 мин при 37oC, и реакцию останавливали посредством добавления 0,3 мл 2 NHCl. Контрольные показатели ткани определяли путем добавления кислоты перед радиоактивным субстратом. Окислительные продукты реакции экстрагировали этилацетатом/толуолом (1: 1), 5 мл этой смеси добавляли в пробирки. Полученную смесь подвергали вихревому перемещению в течение 15 с для экстрагирования деаминированных метаболитов в органическую фазу, и последнюю отделяли от водной фазы. Пробирки помещали в баню со смесью сухого льда с ацетоном для замерзания водного слоя. Когда этот слой замерзал, верхний органический слой вливали в сцинтилляционную ампулу. Добавляли 10 мл Ликвисцинта (Liquiscint), и считали образцы, используя оконные установки для 14C в одном канале и 3H во втором канале. Значения I C50 определяли путем логарифмического вероятностного анализа.
Результаты испытания на ингибирование моноаминоксидазы для примеров соединений данного изобретения представлены в табл. 1.
Кроме того, активности андидепрессантов оценивали в данном изобретении на основе предотвращения птоза у мышей, индуцированного тетрабеназином. Способ теста и результаты описываются ниже.
Предотвращение птоза у мышей, индуцированного тетрабеназином.
Тетрабеназин (TBZ) индуцирует бихевиоральную депрессию с сопутствующим птозом у мышей, подобно резерпину. Известно, что соединения-антидепрессанты, как ингибиторы моноаминоксидазы, так и трициклики, предотвращают или антагонизируют эти эффекты, а степень антагонизма коррелирует с клинической эффективностью. Предотвращение птоза у мышей, индуцированного TBZ, использовали как предварительный скрининс для возможной антидепрессантной активности. Способ, использованный в данном изобретении, представлял собой следующее.
В тестовых группах из пяти субъектов использовали мышей мужского пола, весивших 20-30 г. Все соединения растворяли или суспендировали подходящим поверхностно-активным веществом в дистиллированной воде и вводили в объемах 10 мл/кг массы тела. Раствор TBZ готовили из метансульфонатной соли и вводили при концентрации 60 мг/кг основания путем внутрибрюшинной инъекции (i.p. ).
Время предварительной обработки измеряли от времени дозирования до наблюдения. Следовательно, когда использовали 30-минутную предварительную обработку, то лекарство и TBZ давали одновременно. Контрольная группа получала растворитель и TBZ в интервалы, идентичные группе с лекарством. Для первичного скрининга лекарство вводили внутрибрюшинно (i.p.), а размер группы был равен пяти. Восемь животных на группу использовали для диапазона доз.
Через тридцать минут после TBZ особей помещали в индивидуальные пластиковые контейнеры (10,5х8х6 дюймов) в присутствии белого шума и через одну минуту после перемещения их оценивали по птозу по следующей шкале: закрытые глаза= 4, закрытые на 3/4 глаза=3, закрытые на 1/2 глаза=2, закрытые на 1/4 глаза= 1, открытые глаза=0. Следовательно, общий счет для каждой группы из пяти в первичном скрининге будет составлять 0-20, и эти очки использовали в качестве показателей активности лекарства.
Очки контрольной группы, которой вводили наполнитель, использовали в качестве основы для действительности каждого теста. Если контрольные очки составляли меньше 17, то результаты игнорировали, а тест повторяли. Расчет процентного ингибирования птоза следующий:
Figure 00000026

Для оценки ED50 назначали четыре или пять доз, чтобы определить оцениваемое значение, и принимались лишь контрольные очки группы, которой вводили наполнитель, от 27 до 32, чтобы гарантировать аккуратность оценки ED50.
Для оценки значения ED50 использовали линейный регрессионный анализ и 95% доверительные интервалы.
Результаты для некоторых соединений данного изобретения показаны в табл. 2 вместе с результатами для дезипрамина (соединения-аналога).
Эффективные количества соединений изобретения можно вводить пациенту любым из различных способов, например, орально в виде капсул или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий, в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Конечные продукты, представляющие свободные основания, хотя и являются сами по себе эффективными, можно приготовить и вводить в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты с целью устойчивости, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и т.п.
Кислоты, используемые для получения фармакологически приемлемых солей присоединения кислоты, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная кислоты, а также органические кислоты, такие как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая кислоты.
Активные соединения настоящего изобретения можно вводить орально, например, с инертным разбавителем или со съедобным носителем, или их можно заключить в желатиновые капсулы, или их можно сжать в таблетки. Для целей орального терапевтического введения активные соединения настоящего изобретения можно смешать с наполнителями и использовать в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки и т.п. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активных соединений, но могут меняться в зависимости от конкретной формы и могут для удобства содержать 4-70% от массы единицы. Количество активного соединения в этих композициях таково, чтобы получить подходящую дозу. Предпочтительные композиции и препараты в соответствии с настоящим изобретением готовят так, чтобы оральная форма единичной дозы содержала 1,0 300 мг активного соединения.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут также содержать следующие ингредиенты: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, смола трагаканта или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота. Примогель, кукурузный крахмал и т.п. смазку, такую как стеарат магния или Стеротекс; средство, способствующее скольжению, такое как коллоидальный диоксид кремния; и подслащивающее вещество, такое как сахароза или сахарин, можно добавить или ароматизатор, такой как перечная мята, метил салицилат, или апельсиновый ароматизатор. Когда форма единичной дозы представляет капсулу, то она может содержать в добавление к веществам вышеуказанного типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие формы единичных доз могут содержать другие различные вещества, которые изменяют физическую форму единичной дозы, например, как покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, щеллаком или другими веществами для энтеросолюбильных оболочек. Сироп в добавление к активным соединениям может содержать сахарозу в качестве подслащивающего вещества и некоторые консерванты, красители, подкрашивающие и ароматизирующие вещества. Вещества, которые используют в получении этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах.
Для целей парентерального терапевтического введения активные соединения изобретения можно вводить в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать по крайней мере 0,1% активного соединения, но могут меняться между 0,5 и примерно 30% от их массы. Количество активного соединения в таких композициях таково, чтобы получить подходящую дозу. Предпочтительные композиции и препараты в соответствии с настоящим изобретением готовят таким образом, чтобы единичная парентеральная доза содержала 0,5-100 мг активного соединения.
Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стериальный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль и другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и вещества для подгонки тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральный препарат можно поместить в одноразовые шприцы или флаконы для многократных доз, сделанные из стекла или пластика.
Примеры соединений данного изобретения включают: 3-[4-придинил)амино]-1,2-бензизоксазол; 3-[(1-пропил)(4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазол; 6-хлор-3 [(4-пиридинил)амино] -1,2-бензизоксазол; 6-хлор-3-[(4-пиридинил) (пропил)амино]-1,2 бензизоксазол.
Пример 1. 3-[(4-пиридинил) амино]-1,2-бензизоксазол.
Смесь 3-амино-1,2-бензизоксазоал (9,94 г, 74,18 ммоль), полученного в соответствии со способом, описанным в работе G.M. Shutske, K.J. Kapples, J. Heterocyclic Chem. 26, 1293 (1989), 4-хлорпиридин гидрохлорида (22,27 г, 197 ммоль) и 1-метил-2-пиролидинона интенсивно перемешивали при 130oC в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли NaHCO3 и экстрагировали EtOAc, после чего органическую фазу промывали водой, высушивали (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (флорисил, EtOAC), и затем тритуратировали диэтиловым эфиром с получением 4,04 г (26%) мелкозернистого коричневого твердого вещества. 2,0 г порцию растворяли в кипящем метаноле и обрабатывали углем (Дарко), после чего продукт перекристаллизовывали с получением 1,38 г бледно-желтых кристаллов, точка плавления 203oC (разложение).
Анализ:
Вычислено для C12H9N3O 68,24% C, 4,29% H, 19,89% N.
Найдено: 68,14% C, 4,12% H, 20,06% N.
Пример 2. 3-[(1- пропил) (4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазол малеат.
К суспензии гидрида натрия (0,48 г, 11,99 ммоль), промытого пентаном, в DMF (10 мл) при 0oC добавляли по каплям раствор 3 - [(4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазола (2,41 г, 11,42 ммоль) в DMF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0oC в течение 15 мин и добавляли 1-бромпропан (1,09 мл, 11,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли дополнительно гидрид натрия (50 мг) и 1-бромпропан (0,1 мл), после чего реакционную смесь нагревали при 60oC в течение получаса. После охлаждения смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром, и органическую фазу промывали водой и высушивали (MgSO4). Полученный раствор обрабатывали углем (Дарко) для удаления желтого цвета и профильтровывали через колонку флорисила с EtOAc для удаления полярных примесей. Выпаривание фракций дало 750 мг продукта. Соль малеата образовывалась в метаноле/диэтиловом эфире с выходом 912 мг продукта из двух сборов, точка плавления 145-146,5oC.
Анализ:
Вычислено для C15H15N3O•C4H4O4: 61,78% C, 5,18% H, 11,38% N.
Найдено: 61,68% C, 5,07% H, 11,36% N.
Пример 3. Часть А. 3-Амино-7,6-хлор-1,2-бензизоксазол.
4-Хлор-2-[(изопропилиден)амино)]окси бензонитрил (30 г) подвергали нагреванию в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч в смеси 1:1 этанола и 5% HCl (1 л). Реакционную смесь охлаждали, подщелачивали насыщенным NaHCO3, экстрагировали несколько раз этилацетатом, высушивали (MgSO4) и выпаривали для получения полутвердого вещества. Его тритуратировали пентаном и высушивали под вакуумом при 50oC в течение 3 ч с получением 17,9 г продукта. Аналитический образец получали перекристаллизацией из этилацетата/гептана, точка плавления 130-130,5oC.
Анализ:
Вычислено для C7H5ClN2O: 49,87% C, 2,99% H, 16,62% N.
Найдено: 49,70% C, 2,93% H, 16,66% N.
Часть В. 6-Хлор-3 [(4-пиридинил) амино]-1,2-бензизоксазол малеат.
К раствору 3-амино-6-хлор-1,2-бензизоксазола (5,0 г, 29,67 ммоль) в NMP (60 мл) добавляли 4-хлорпиридн гидрохлорид (9,1 г). Эту смесь интенсивно перемешивали при нагревании при 130oC в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали насыщенным NaHCO3 и добавляли воду для получения густого коричневого осадка (полный объем 600 мл), который профильтровывали, промывали водой и высушивали воздухом. Это подвергали тонкослойной хроматографии (7х15 см колонка, силикагель), элюируя сначала этилацетатом, а затем 10% метанол/ этилацетатом с получением 1,93 г продукта, загрязненного NMP. Соль малеата образовывалась в метаноле и ее перекристаллизовывали из этанола с получением 1,17 г продукта, точка плавления 203oC (разл.), после высушивания под высоким вакуумом над дефлегмирующими ксилолами.
Анализ:
Вычислено для C16H12ClN3O5: 53,13% C, 3,34% H, 11,62% N.
Найдено: 53,02% C, 3,14% H, 11,44% N.
Пример 4. 6-Хлор-3-[(4-пиридинил) (пропил)амино]-1,2-бензизоксазол малеат.
К суспензии гидрида натрия (380 мг, 9,49 ммоль), промытого пентаном, в DMF (5 мл) добавляли 1-бромпропан (0,862 мл) и после этого 6-хлор-3-(4-пиридинил)амино-1,2-бензизоксазол (2,33 г, 9,49 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли по каплям. После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли дополнительно 0,3 мл 1-бромпропана, и реакционную смесь нагревали до 60oC в течение получаса. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между диэтиловым эфиром и водой, и полученную смесь фильтровали с выделением 6-хлор-3-[(1-пропил-N-4(1H)пиридинил] -1,2-бензизоксазола, который представляет собой главный продукт реакции. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу собирали, промывали водой, высушивали (MgSO4), выпаривали и подвергали тонкослойной хроматографии (силикагель) этилацетатом с получением 354 мг чистого продукта в виде масла. Соль малеата образовывалась в метаноле, ее выпаривали, перекристаллизовывали из метанола/диэтилового эфира и высушивали под высоким вакуумом, P2O5, и дефлегмирующим этанолом с получением 274 мг продукта в виде белого пушистого твердого вещества, точка плавления 141-146,5oC.
Анализ:
Вычислено для C15H14N3OC C4H4O4: 56,51% C, 4,49% H, 10,41% N.
Найдено: 56,60% C, 4,42% H, 10,57% N.
Литература.
1. Johnston, J. P. Некоторые замечания по поводу нового ингибитора моноаминоксидазы в ткани головного мозга. 17 1285-1297 (1968)
2. Fowler, C.J. и Ross, S.B. Селективные ингибиторы моноаминоксидазы A и B: биохимические, фармакологические и клинические свойства. Med. Res. Rev. 4 323 328 (1984).
3. Kindt, M.V. Youngster, S.K. Sonsalla, P.K. Duvoisin, R.C. Heikkila, K.E. Роль моноаминоксидазы A (MAO-A) в биоактивации и нигростриарной допаминэргической нейротоксичности аналога MPTP, 2, Me-MPTP. Eur. J. Pharmacol. 46 313 318 (1988).

Claims (5)

1. Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы общей формулы I
Figure 00000027

где W водород или галоген,
или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 3-[(4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазол.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 6-хлор-[(4-пиридинил)амино]-1,2-бензизоксазол.
4. Соединения по пп.1 3, отличающиеся тем, что обладают свойствами антидепрессанта.
5. Способ получения замещенных (пиридиниламино)-бензизоксазолов формулы I
Figure 00000028

где W водород или галоген,
или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Figure 00000029

где W имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
Figure 00000030

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.
RU9393047920A 1992-10-21 1993-10-20 Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения RU2083575C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/964.546 1992-10-21
US07/964,546 US5328920A (en) 1991-04-17 1992-10-21 Substituted (pyridinylamino)-indoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93047920A RU93047920A (ru) 1996-08-10
RU2083575C1 true RU2083575C1 (ru) 1997-07-10

Family

ID=25508677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9393047920A RU2083575C1 (ru) 1992-10-21 1993-10-20 Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5328920A (ru)
EP (1) EP0594000B1 (ru)
KR (1) KR100297651B1 (ru)
AT (1) ATE168689T1 (ru)
AU (1) AU665637B2 (ru)
CA (1) CA2108800A1 (ru)
DE (1) DE69319830T2 (ru)
DK (1) DK0594000T3 (ru)
ES (1) ES2120463T3 (ru)
FI (1) FI934611A (ru)
GR (1) GR3027574T3 (ru)
HU (1) HUT68875A (ru)
IL (1) IL107330A (ru)
NO (1) NO300806B1 (ru)
NZ (1) NZ248991A (ru)
PL (1) PL173540B1 (ru)
RU (1) RU2083575C1 (ru)
ZA (1) ZA937823B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668154A (en) * 1995-06-06 1997-09-16 Hoechst Marion Roussel Inc. Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles
PT833820E (pt) * 1995-06-06 2001-07-31 Aventis Pharmaceuticals Inc Av Derivados de benzisoxazol e indazol uteis como agentes antipsicoticos
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
AU720466B2 (en) * 1996-12-27 2000-06-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. N-(pyridinylamino)isoindolines and related compounds
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US20020161002A1 (en) * 2001-01-02 2002-10-31 Mel Epstein Use of catecholamine reuptake inhibitors to enhance memory
ES2330628T3 (es) * 2002-04-23 2009-12-14 Aventis Pharmaceuticals Inc. Ester del acido 3-(amino sustituido)-1h-indol-2-carboxilico y derivados del ester del acido 3-(amino sustituido)-benzo(b)tiofeno-2-carboxilico como imhibidores de expresion del gen de interleucina-4.
GB0217920D0 (en) * 2002-04-23 2002-09-11 Aventis Pharm Prod Inc Interleukin-4 Gene Expression inhibitors
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
KR101475088B1 (ko) * 2006-08-21 2014-12-23 제넨테크, 인크. 아자-벤조티오페닐 화합물 및 사용 방법
AU2007286808B2 (en) * 2006-08-21 2012-12-06 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049779B1 (en) * 1980-09-18 1984-10-31 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
US4717658A (en) * 1985-12-03 1988-01-05 Miles Inc. Gram negative bacteria screening method with horseshoe crab amebocyte lysate (LAL)
EP0287982B1 (en) * 1987-04-24 1994-12-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 3692795, кл. 260 - 305, 1968. Патент Великобритании N 1249459, кл. C (2) C, 1972. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU665637B2 (en) 1996-01-11
FI934611A0 (fi) 1993-10-19
KR100297651B1 (ko) 2001-10-24
EP0594000B1 (en) 1998-07-22
KR940009182A (ko) 1994-05-20
DE69319830D1 (de) 1998-08-27
NO933772L (no) 1994-04-22
GR3027574T3 (en) 1998-11-30
IL107330A (en) 1998-04-05
ES2120463T3 (es) 1998-11-01
DK0594000T3 (da) 1999-04-26
NO300806B1 (no) 1997-07-28
IL107330A0 (en) 1994-01-25
AU4912593A (en) 1994-05-05
CA2108800A1 (en) 1994-04-22
DE69319830T2 (de) 1999-01-14
NZ248991A (en) 1996-02-27
NO933772D0 (no) 1993-10-20
PL173540B1 (pl) 1998-03-31
US5328920A (en) 1994-07-12
EP0594000A1 (en) 1994-04-27
ATE168689T1 (de) 1998-08-15
PL300804A1 (en) 1994-05-16
ZA937823B (en) 1994-05-19
HUT68875A (en) 1995-08-28
FI934611A (fi) 1994-04-22
HU9302979D0 (en) 1994-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2083575C1 (ru) Замещенные (пиридиниламино)-бензизоксазолы или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и способ их получения
KR100340372B1 (ko) 치환된 3-(아미노알킬아미노)-1,2-벤즈이속사졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0738270B1 (en) Dihydro pyrazolopyrroles
JP5438098B2 (ja) 寄生虫性疾患の処置のためのスピロ−インドール誘導体
SA97180449A (ar) لاكتامات وإيميدات حلقية مغايرة أر الكيل وأر الكيليدين .
KR19990006912A (ko) 트리사이클릭 피라졸 유도체
JP3803268B2 (ja) アザビシクロアルカン誘導体とその治療的使用
DK157995B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater
AU2002367323A8 (en) Benzothieno (3,2-
KR100378931B1 (ko) 아자비시클릭 5ｈｔ1 수용체 리간드
FI97544C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1-(pyrido/3,4-b/-1,4-oksatsin-4-yyli)-1H-indolien valmistamiseksi
RU2075479C1 (ru) Арилоксиалкилгетероарил-8-азабицикло(3,2,1)октаны, способ их получения и гетероарил-8-азабицикло(3,2,1)октаны
NO178397B (no) Substituerte 1,2,3,4-tetrahydrocyklopent[bÅindoler, 1,2,3,3a,4,8a-heksahydrocyklopent[bÅindoler og beslektede forbindelser, mellomprodukter og deres bruk som medikamenter
JPH061787A (ja) 置換ピリジニルアミノ−１Ｈ−インドール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび１，２−ベンズイソチアゾール
CZ139298A3 (cs) Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného
JP3285343B2 (ja) テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンおよびそれらの治療用途
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
CZ222893A3 (en) SUBSTITUTED (PYRIDINYLAMINO)-BENZISOXAZOLES AND BENZO(b)THIOPHENES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND USE AS MEDICAMENTS
RU2107686C1 (ru) Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина
US6747032B2 (en) Pyrimidin-4-one compounds
CS268187B2 (en) Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production
KR20090096749A (ko) 트리아자벤조〔ａ〕나프토〔２，１，８­ｃｄｅ〕아줄렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물