CZ139298A3

CZ139298A3 - Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného

Info

Publication number: CZ139298A3
Application number: CZ981392A
Authority: CZ
Inventors: James Macdonald; James Matz; William Shakespeare
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1995-11-07
Filing date: 1996-11-06
Publication date: 1998-09-16
Also published as: AU7592796A; PL326554A1; ES2171743T3; IS4725A; HUP9900142A2; EP0861250B1; NO982072D0; JP2000500132A; DE69619259D1; TR199800813T2; HUP9900142A3; ATE213241T1; IL124296A0; DE69619259T2; SI0861250T1; AU701329B2; CA2235301A1; DK0861250T3; EP0861250A1; TW458978B

Description

Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného

Oblast techniky

Tento vynález se vztahuje k novým amidinovým a isothiomočovínovým derivátům, k postupům jejich přípravy a k farmaceutickým složením, které je obsahují a jejich použití v terapii.

V souhlase s vynálezem poskytujeme sloučeniny o vzorci (I)

kde:

X představuje NR⁶, S, O, CH₂ nebo vazbu;

R¹ představuje S-alkyl Cl do 3 nebo pětičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující 1-4 hateroatomy vybrané z O, N a S, které mohou být na uhlíkovém atomu substituovány jednou nebo více skupinami, která může být zvolena z halogenu, trifluormethylu, alkylu Cl až 6, nitro nebo kyano;

R² představuje vodík, alkyl Cl až 6, -(CH₂)dOH, -(CH₂)dOAr nebo -(CH₂)_nAr;

R³ představuje vodík, alkyl Cl až 6, -(CH₂)bOH, -(CH₂)bOAr nebo

-(CH₂)_nAr;

R⁴ představuje vodík, alkyl Cl až 6, -(CH₂)_cOH, -(CH₂)_cOAr nebo -(CH₂)_hAr;

R⁵ představuje vodík, alkyl Cl až 6, -(CH2)qOH, -(CH2)qOAr nebo (CH2)nAr, -(CH2)tCOOR⁸ nebo (CH2)_tCONR⁹R¹⁰;

nebo buď R³ a R⁴ společně nebo R⁴ a R⁵ společně představují řetězec -(CH₂)_mnebo -(CH₂)_rY(CH₂)_p;

Ar představuje fenylový kruh, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku nebo pětičlenný aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z O. N nebo S, přičemž fenylový kruh, šestičlenný heterocyklický aromatický kruh mohou být substituovány jednou nebo více skupinami vybranými z alkylu Cl až 6, alkoxy Cl až 6, halogenu, nitro, kyano, perfluoralkylu Cl až 6, fenylu nebo pětičlenného heterocyklického aromatického kruhu obsahujícího 1 až 4 heteroatomy vybranými z O, NaS;

Y představuje O, S nebo NR⁷; m představuje celé číslo 3 až 5;

r a p jsou nezávisle celá čísla 1 až 3, tak aby r + p zapadalo do rozmezí 2 až 4;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ představují nezávisle vodík nebo alkyl Cl až 6; nebo NR⁹R¹⁰ společně s piperidinylem, pyrrolidmylem, norfolinylem; tetrahydroisochinolinylem, piperazinylem nebo piperazinylem substituovným v poloze 4 skupinou R¹⁵;

R¹⁵ představuje alkyl Cl až 6 nebo skupinou -(CH₂)_WQ;

Q představuje fenyl, který může být substituován alkylem Cl až 6, alkoxy Cl až 6, halogenem, nitro, kyano a trifluormethylem;

n,w a d nezávisle představují celé číslo 0 až 6;

··· ··· · · · ···· · ···· · ··· φ* · · · · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· ·· h,q a b představují nezávisle celé číslo 1 až 6;

c představuje celé číslo 2 až 6;

t představuje celé číslo 1 až 5;

za předpokladu že

a) když X představuje NH, O, CH₂ nebo vazbu a současně R², R³, R⁵představují vodík, potom R⁴ nepředstavuje vodík nebo alkyl Cl až 6;

b) když X představuje NR⁶,0 nebo S, potom d představuje celé číslo až 6;

a jejich optické izomery a racemáty a farmaceuticky přijatelné soli.

Přednost dáváme kombinaci, když R¹ představuje S-methyl nebo S-ethyl, speciálně S-ethyl nebo kruh obsahující jeden heteroatom vybraný z O, N nebo S. Speciálně pak dáváme přednost R¹představující thienyl, speciálně 2-thienyl.

Pokud není uvedeno jinak, termín „alkyl Cl až 6“ se vtahuje k přímému nebo větvenému řetězci majícímu 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cyklickému alkylu majícímu 3 až 6 uhlíkových atomů. Příkladt takovýchto skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Pokud není uvedeno jinak, termín „alkyl Cl až 3“ se vtahuje k přímému nebo větvenému řetězci majícímu 1 až 3 uhlíkové atomy. Příklady takovýchto skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl a i-propyl.

Ve smyslu tohoto vynálezu dále poskytujeme postup přípravy sloučenin o vzorci I, jejich optických isomerů a racemátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, což zahrnuje:

a) přípravu sloučeniny o vzorci (I) tím, že se nechá reagovat příslušná sloučenina o vzorci (II)

kde X, R², R³, R⁴, R⁵ mají stejný význam, jak je definováno výše, se sloučeninou o vzorci (III)

NH

III kde R¹ je definováno výše a L je odštěpitelná skupina;

b) přípravu sloučeniny o vzorci (I) tím, že se nechá reagovat sloučenina o vzorci (IV)

kde X, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše a HA je kyselina, se sloučeninou o vzorci (V) • · • « • · (V)

R¹--=N kde R¹ je definováno výše;

c) přípravu sloučeniny o vzorci (I), kde R¹ je S-alkyl Cl až 3, tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina o vzorci (VI)

(VI) kde X, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, se sloučeninou o vzorci (VII)

R^ld—l (VII) kde R¹⁴ je alkyl Cl až 3 a L je odštěpitelná skupina;

d) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁴ představuje alkyl Cl až 6, -(CH2)_c0H, -(CH2)_c0Ar nebo -(CIUjnAr, tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁴ představuje vodík, se sloučeninou o vzorci (VIII)

(VIII) ve které R¹¹ představuje alkyl Cl až 6, -(CH₂)_cOH, -(CH₂)_cOAr nebo

-(CH2)_nAr a L je odštěpitelná skupina;

e) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které X představuje NR⁶ a R⁶představuje alkyl Cl až 6, tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁶ představuje vodík, se sloučeninou o vzorci (IX)

R¹²---L (IX) ve které R¹² představuje alkyl Cl až 6 a L je odštěpitelná skupina;

f) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R³ a R⁴ nebo R⁴ a R⁵ jsou spojeny za vzniku řetězce -(CH2)_rY(CH2)_p, Y představuje NR⁷ a R⁷představuje alkyl Cl až 6, tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁷ představuje vodík, se sloučeninou o vzorci (IX);

g) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CthjtCOOR⁸ a R⁸ představuje alkyl Cl až 6, tím, že se nechá n

esterifikovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R představuje vodík;

h) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH2)_tCOOR⁸ a R⁸ představuje alkyl Cl až 6, tím, že se nechá o

hydro lyžovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R představuje alkyl Cl až 6;

i) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH₂)_tCONR⁹R¹⁰ a R⁹ a/nebo R¹⁰ představují alkyl Cl až 6, tím, že se nechá alkylovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁹a/nebo R¹⁰ představují vodík;

j) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH₂)_tCONR⁹R¹⁰ a R⁹ a R¹⁰ představují vodík nebo R⁵ představuje

-(CH2)_tCOOR⁸ a R⁸ představuje vodík, tím, že se nechá hydrolyzovat odpovídající kyano sloučenina;

k) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH2)_tCONR⁹R¹⁰, tím, že se nechá reagovat odpovídající amin HNR⁹R¹⁰ s odpovídající kyselinou;

l) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH2)dOAr, R³ představuje -(CH2)bOAr, R⁴ představuje -(CH2)_qOAr, tím, že se nechá reagovat odpovídající halogenovaná nebo sulfonovaná sloučenina o vzorci (I) s arylhydroxidem;

m) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁴ představuje methyl, tím, že se nechá reagovat sloučenina o vzorci (I), ve které R⁴představuje vodík, s formaldehydem a kyselinou mravenčí;

n) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁴ představuje -CH2CH2OH, tím, že se nechá reagovat sloučenina o vzorci (I), ve které R⁴ představuje vodík s oxiranem;

a kde je to žádané nebo nutné, tak převedení výsledné sloučeniny o vzorci (I), nebo její soli, na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo naopak.

V postupu (a) bude reakce probíhat mícháním směsi reaktantů ve vhodném rozpouštědle, např. N-methyl-2-pyrrolidinu nebo nižšího alkanolu, např. ethanolu, isopropanolu nebo terciárního butanolu, při teplotách v rozmezí obyčejné teploty a refluxní teploty rozpouštědla. Reakční čas závisí na rozpouštědle a povaze odštěpitelné skupiny, může dosáhnout až 48 hodin, ale úřevážně dosahuje 1 až 5 hodin. Vhodné odstupující skupiny L mohou zahrnovat thioalkyl, sulfonyl, trifluoralkylsulfonyl, halogen, alkyl nebo arylalkohol nebo tosyl; další jsou citovány v „Advanced Organic Chemistry“, J. March (1985) 3^rd • ·

Edition, on page 315 a jinak jsou velmi dobře známé zkušeným v oboru.

V postupu (b)se reakce přednostně provádí refluxováním směsi dvou sloučenin po dobu několika hodin v přítomnosti vhodného rozpouštědla, čímž je reakční teplota dostatečně vysoká na to, aby nastala snadno kondenzace, ale ne tak veliká, aby došlo k rozkladu tvořeného amidu. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí obyčejné teploty až k 250 °C, ačkoliv je při výběru reakční teploty přednost dávána teplotnímu rozmezí 100 až 200 °C. Shledali jsme, že speciálně vhodným rozpouštědlem je o-dichlorbenzen a že je užitečné přidat 4dimethylaminopyridin jako katalyzátor. Při ochlazení se vytvoří dvě vrstvy, rozpouštědlo lze dekantovat a reakční směs lze zpracovat přidáním vodní báze. V jiném případě, kdy jsou reaktanty rozpustné v rozpouštědle, lze rozpouštědlo odpařit za vakua a reakční směs zpracovat přidáním vody. Kyselina HA může být organická nebo anorganická kyselina, např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, octová, mléčná, jantarová, fumarová, jablečná, maleinová, vinná, citrónová, benzoová nebo methansulfonová. Přednost dáváme kyselině halogenvodíkové.

V postupu (c) reakce probíhá sloučením dvou reaktantů v inertním rozpouštědle, např. acetonu. Vhodné odstupující sloučeniny L jsou zmíněny výše. Přednost dáváme použití jodidů, toluensulfonátů a methansulfonátů.

V postupech (d), (e) a (f) reakce probíhá za standardních podmínek, např. reakcí dvou sloučenin v inertním rozpouštědle v zásaditém prostředí při obyčejné teplotě po dobu dosahující až 12 ·· ·· ·· ··

9 9 9 99

9 99 ·999

9 9 9 9· ··9· hodin. Často jsme shledali fakt, že je žádoucí zpracovat amin pomocí NaH ještě před reakcí se sloučeninami o vzorci (VIII) nebo (IX). Vhodné odštěpitelné skupiny L jsou zmíněny výše. Dáváme přednost tomu, aby L byl halogen, speciálně pak bromid. Alkylační proces (i) probíhá za podobných podmínek.

Postup (g), esterifikační reakce, probíhá za podmínek známým zkušeným v oboru. Např., karboxylovou kyselinu lze nechat reagovat s příslušným alkylalkoholem za podmínek kyselé nebo bazické katalýzy v polárním rozpouštědle při teplotě místnosti či teplotě zvýšené.

Postupy (h) a (j), hydrolýza, probíhají působením yseliny a při zahřívání. V případě hydrolýzy kyano sloučeniny za mírnějším podmínek poskytován amid a za více razantnějších podmínek vzniká karboxylová kyselina. Vhodné podmínky pro tyto reakce jsou známy osobám zkušeným v tomto oboru. Příslušné kyano sloučeniny lze připravit postupy, které jsou zmíněny jinde a nebojsou známy.

Postup (k) probíhá za podmínek, které jsou známy pro přípravu amidu. Příslušné aminy jsou známé sloučeniny. Příslušné kyseliny lze připravit analogickými postupy zde zveřejněnými nebo ve spojení s metodami známými v tomto oboru.

Postup (1) probíhá smícháním reagentů v inertním rozpouštědle při obyčejné nebo zvýšené teplotě. Arylhydroxid lze připravit zpracováním arylhydroxy sloučeniny se silnou bází (v protickém rozpouštědle) nebo s alkalickým kovem (v aprotických rozpouštědlech).

V postupu (m) reakce typicky probíhá refluxováním reakční směsi po dobu až 4 hodin nebo pokud není reakce ukončená.

V postupu (n) reakce probíhá v polárním protickém rozpouštědle jakým je např. ethanol v přítomnosti báze při teplotním rozmezí 0 °C až obyčejná teplota. Pohodlné je provést reakci v tlakové nádobě.

Soli sloučenin o vzorci (I) lze vytvořit reakcí volné kyseliny, báze nebo soli, enantiomeru, tautomeru nebo chráněného derivátu s jedním nebo více ekvivalenty vhodné zásady nebo kyseliny. Reakci lze provést v rozpouštědle nebo médiu, ve kterém není sůl rozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém je sůl rozpustná, např. voda, dioxan, ethanol, tetrahydrofuran nebo diethylether nebo směs rozpouštědel, které lze odstranit za vakua nebo vymrzáváním. Reakce může být metathetický proces nebo lze provést na pryskyřicovém iontoměniči.

Sloučeniny o vzorci (VI) lze připravit následující metodou Rasmussena et al v Synthesis, 1988, 456-459. Sloučeniny o vzorci (VI) lze tak připravit reakcí sloučeniny o vzorci (II)

II

• « ve které jsou X, R², R³, R⁴ a R⁵ definovány výše, s benzoylisothiokyanátem v organickém rozpouštědle jako je aceton, též v přítomnosti kyseliny (např. kyselina trifluoroctová), což je následováno vodně-alkalickým odštěpením výsledného derivátu benzoylthiomočoviny. Sloučeniny o vzorci (VI) lze též připravit reakcí sloučeniny o vzorci (II) s thiokyanátem sodným ve vodě.

Sloučeniny o vzorci (II) lze připravit redukcí příslušné sloučeniny o vzorci (X)

ve které X, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše.

Redukční reakci lze provést za celé řady podmínek, např. těch, které jsou popsány v J. March „Advanced Organic Chemistry“ na str. 1103-1104. Tyto zahrnují katalytickou hydrogenací, použití Zn, Sn nebo železa, AIH3-AICI3, sulfidů a jiných. Přednost je dávána reakci, při které hydrogenace probíhá za atmosferického tlaku po dobu 3 až 6 hodin v přítomnosti paladiového a uhlíkového katalyzátoru.

Sloučeniny o vzorci (X), ve kterých X představuje NR⁶, S a O lze připravit cyklizací sloučeniny o vzorci (XI)

(XI) ve které R², R³, R⁴ a R⁵ a X jsou definovány výše a L je odštěpitelná skupina.

Sloučeniny o vzorci (XI) lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XII)

(ΧΠ) ve které R⁴, R⁵ a L jsou definovány výše se sloučeninou o vzorci (XIII) • · ··« · • ·

(χπι) ve které X představuje NR⁶, S a O tak jak je definováno výše a L je odštěpitelná se skupina.

Sloučeniny o vzorci (XI) lze jinak připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XIV)

(XIV) ve které R⁵ a L jsou definovány výše a L¹ je odštěpitelná skupina, se sloučeninou o vzorci (XV)

(XV) ve které X představuje NR⁶, S nebo O a R², R³ a R⁴ jsou definovány výše.

Sloučeniny o vzorci (X), ve kterých X představuje NR⁶, S a O, lze připravit cyklizací sloučeniny o vzorci (XVI)

·· ···· • *

(xvi) ve které R², R³, R⁴ a R⁵ a X jsou definovány výše a L je odštěpitelná skupina.

Sloučeniny o vzorci (XVI) lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XVII)

(XVII) ve které R⁴ a R⁵ jsou definovány výše a X představuje NR⁶, S nebo O, se sloučeninou o vzorci (XVIII)

(XVIII) kde R² a R³ jsou definovány výše a L a L¹ jsou odštěpitelné skupiny.

Jinak lze sloučeniny o vzorci (XVI) připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XIX) (XIX)

ve které X představuje NR⁶, S nebo O a L a R⁵ tak jak je definováno výše se sloučeninou o vzorci (XX)

ve které R², R³ a R⁴ jsou definovány výše a L představuje odštěpitelnou skupinu.

Reakce sloučenin o vzorcích (XII) a (XIII), (XIV) a (XV), (XVII) a (XVIII) a (XIX) a (XX) lze připravit za podmínek dobře známých zkušeným v oboru; typicky pak smícháním složek v inertním rozpouštědle. Přechodové sloučeniny o vzorci (XI) nebo (XVI) nelze připravit, tj. sloučeniny o vzorci (X) lze připravit přímo. Vhodné odštěpitelné skupiny L a L¹ jsou zmíněny výše. Cyklizační reakce probíhají odštěpením chránících skupin.Ve výše uvedených reakcích může být žádoucí zvýšit reaktivitu nukleofilních skupin -XH ve sloučeninách o vzorci (XI), (XIII), (XV), (XVI), (XVII) a (XIX) zpracováním s bází.

Sloučeniny o vzorci (X) lze připravit nitrací sloučeniny o vzorci (XXI)

(XXI) ve které X, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše.

Nitrační reakce probíhají za podmínek, které jsou známy zkušeným v oboru, např. rreakcí s kyselinou dusičnou a sírovou nebo dusičnanem sodným a kyselinou sírovou v inertním organickém rozpouštědle.

Může být užitečné připravovat sloučeniny o vzorci (X) nitrací karbonylového nebo dikarbonylového derivátu sloučeniny o vzorci (XXI); nitrovaný karbonylový nebo dikarbonylový derivát lze redukovat na žádanou sloučeninu o vzorci (X), např. diboranem.

Sloučeniny o vzorci (X) a (XXI), právě tak jako právě zmíněné karbonylové a dikarbonylové deriváty sloučenin o vzorci (XXI) lze připravit jednou z mnoha metod přípravy di- a tricyklické heterocyklické sloučeniny.

např. syntéza sloučenin o vzorci (XXI), která je speciálně upřednostňovaná v případě, kdy X představuje vazbu nebo CH2 se skládá z cyklizacve sloučeniny o vzorci (XXII)

(XXII) ·· ···· • · • ··· ·· ve které X, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše.

Tuto reakci lze provést za podmínek Bischlera a Napieralskiho popsaných v J. March „Advanced Organic Chemistry“ 3. vydání, str. 495, za kterých je amid zpracován s POC1₃ nebo PCI5 a zahřán. Alternativa tohoto postupuje popsána v Larsen et al v J. Org. Chem. , 1991, 56, 6034 - 6038, ve které je amid zpracován oxalylchloridem, což je následováno reakcí s FeCh a potom s kyselinou. Redukce příslušného iminu nebo iminové soli, např. s borohydridem sodným, poskytuje sloučeninu o vzorci (XXI).

Sloučeniny o vzorci (XXII) lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XXIII)

(XXIII) ve které X, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, se sloučeninou o vzorci (XXIV)

(XXIV) ve které R⁵ a L jsou definovány výše, za standardních podmínek syntézy amidů.

Další modifikací Bischler-Napieralskiho reakce pro přípravu sloučenin o vzorci (I), ve kterých R⁴ a R⁵ představují řetězec -(CH2)_mnebo -(CH2)_rY(CH2)_p-, je cyklizace sloučeniny o vzorci (XXV)

ve které X, R², R³, R⁴ a L jsou definovány výše a K představuje řetězec (CH₂)_m- nebo -(CH2)_rY(CH2)_p-.

Vytvoření obou kruhů se typicky odehrává působením fosforylchloridu nebo oxidu fosforečného v inertním organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě. Tato reakce, společně s detailnějším popisem reakčních podmínek, je popsána Akaboshim et al v Chem. Pharm. Bull., 1960, 8, 14-17.

Sloučeniny o vzorci (XXV) lze připravit z jednodušších molekul známými metodami.

Alternativní syntéza sloučenin o vzorci (XXI), ve kterých R⁴ a R⁵ společně představují řetězec (CH2)m- nebo -(CH2)rY(CH2)p-, se skládá z cyklizace a-hydroxylaktamu, tak jak je popsáno Brewerem et al v J. Med. Chem., 1989, 32, 2058-2062. Takto lze sloučeniny o vzorci (XXI), ve kterých R⁴ a R⁵ společně představují řetězec -(CH2)mnebo -(CH2)_rY(CH₂)_p-, připravit cyklizací sloučeniny o vzorci (XXVI) (XXVI

ve které X, R² a R³ jsou definovány výše a K¹ představuje řetězec (CH2)_m-i- nebo -(CH2)_r-iY(CH2)_p-. Cyklizace probíhá působením kyseliny a poskytuje laktam, který lze zcela redukovat diboranem za poskytnutí příslušné sloučeniny o vzorci (XXI).

Sloučeniny o vzorci (XXVI) lze připravit redukcí příslušného cyklického imidu borohydridem sodným nebo kyanoborohydridem sodným. Příslušný cyklický imid lze snadno připravit z příslušného primárního aminu a dikarboxylové kyseliny.

Další syntéza sloučenin o vzorci (XXI), ve kterých R⁴ a R⁵společně představují řetězec (CH2)_m- nebo -(CH2)_rY(CH2)_p- se skládá z reakce sloučeniny o vzorci (XXVII)

(XXVII) ve které jsou X, R a R definovány výše, nejprve s t-butyllithiem a potom se sloučeninou o vzorci (XXVIII)

Cl —K—I (XXVIII) ve které K představuje řetězec -(CHjjm- nebo -(CH2)_rY(CH2)_p-, tak jak je popsáno Meyersem a Hutchingsem v Tetrahedron, 1993,49,1807 1820.

Osoby zkušené v oboru budou schopné konfrontovat modifikace struktur sloučenin o vzorci (XXVII) a (XXVIII), tak jak je žádáno, za dosažení stejného efektu.

Sloučeniny o vzorci (XXVII) lze připravit z jednodušších sloučenin, které lze připravit podle metod zde popsaných a popsaných v práci Meyera a Hutchinga.

Sloučeniny o vzorci (XXI), ve kterých R⁴ představuje vodík, lze připravit reakcí sloučeniny o vzorci (XXIX)

(XXIX) ve které jsou X, R aR definovány výše, s uhlíkovým nukleofilem.

Vhodné uhlíkaté nukleofily zahrnují kyanid, karboxylové kyseliny schopné eliminace oxidu uhličitého (jako např. kyselina malonová) a alkiny. Další jsou popsány v J. March „Advanced Organic Chemistry“, 3. vydání na str. 306 -7. Metody modifikování funkčnosti skupiny R⁵, tak jak může být požadováno, jsou dobře známy zkušeným v oboru.

Typická reakce tohoto typuje popsána Bohmem a Stockerem v Arch. Pharmazie, 1973,306, 271 - 274.

• · · · · · • · • ·

Sloučeniny o vzorci (XXIX) lze připravit metodami již popsanými nebo dalšími známými metodami.

Sloučeniny o vzorci (XXI), ve kterých X představuje vazbu nebo CH₂ a R³ a R⁴ společně představují řetězec -(CH₂)m- nebo -(CH₂)_rY(CH₂)p-, lze připravit ze sloučeniny o vzorci (XXX)

ve které je R² definováno výše, X představuje vazbu nebo CH₂ a K představuje řetězec -(CH₂)_m- nebo -(CH₂)_rY(CH₂)_p-, redukcí diboranem nebo dalšími známými metodami. Sloučeniny o vzorci (XXI), ve kterých R⁵ představuje vodík, lze připravit redukcí příslušné sloučeniny o vzorci (XXX). Sloučeniny o vzorci (XXI), ve kterých R⁵nepředstavuje vodík, lze připravit nukleofilní adicí na amidový karbony 1 sloučeniny o vzorci (XXX).

Sloučeniny o vzorci (XXX) lze připravit podle metody Edwardse a Meyera, tak jak je uvedeno v Tetrahedron Lett., 1984, 25, 939-942. Tímto způsobem lze připravit sloučeniny o vzorci (XXX) reakcí sloučeniny o vzorci (XXXI) • · ♦ «··

R² (XXXI) ve které X představuje vazbu nebo CH₂, R je definováno výše a L je odštěpitelná skupina, přednost je dávána halogenu, se sloučeninou o vzorci (XXXII)

(XXXII) ve které K představuje řetězec -(CH2)_m- nebo -(CH2)_rY(CH2)_p-.

Sloučeniny o vzorci (XXXII) lze připravit podle metody popsané v publikaci Edwardse a Meyera.

Osoby zkušené v oboru budou schopné konfrontovat modifikace struktur sloučenin o vzorci (XXXII), tak jak je žádáno, za dosažení stejného efektu.

Sloučeniny o vzorci (XXI), ve kterých R⁴ a R⁵ představují vodík, lze připravit syntézou založenou na expanzi kruhu spojenou s konverzí cyklického ketonu na cyklický amid, tak jak je popsáno Grunewaldem a Dahanukarem v J. Heterocyclic. Chem., 1994,31, 1609-1617.

Takto lze převést sloučeninu o vzorci (XXXIII) • · • ·

(XXXIII) ve které X, R² a R³ jsou definovány výše, na sloučeninu o vzorci (XXXIV)

(XXXIV) ve které X, R² a R³ jsou definovány výše, reakcí s azidem sodným v kyselině. Další detaily reakčních podmínek lze získat z výše uvedeného článku Grunewalda a Dahanukara.

Sloučeniny o vzorci (XXXIV) lze převést na žádané sloučeniny o vzorci (I) známými metodami.

Zkušeným v oboru bude zřejmé, že může být žádoucí připravit sloučeniny o vzorci (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXIII) a (XXXIV) v nitrované formě. Nitrací lze dosáhnout reakcí nenanitrováného analogu s kyselinou dusičnou a sírovou nebo dusičnanem draselným a kyselinou sírovou za standardních podmínek.

Přechodové sloučeniny lze připravit jako takové nebo v chráněné formě. Speciálně lze chránit aminové skupiny a skupina • · · ·

XH, kde XH představuje OH, SH nebo NHR⁶. Vhodné chránící skupiny jsou popsány ve standardním textu „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání (1991) Greenea a Wutse. Chránící skupiny aminů, které stojí za zmínku, zahrnují alkoxykarbonyl C2 až 7, např. t-butyloxykarbonyl, fenylalkoxykarbonyl C8 až 13, benzyloxykarbonyl nebo trifluoracetát.. Odchránění normálně probíhá působením vodního roztoku zásady nebo kyseliny.

Sloučeniny o vzorci (X), (XI), (XII), (XV), (XVI), (XVII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) a (XXV), ve kterých R⁴ představuje alkyl Cl až 6, -(CH2)_c0H, -(CH₂)_cOAr nebo (CH₂)hAr, lze připravit alkylací nebo ary lácí příslušné sloučeniny, ve které R⁴ představuje vodík, která následuje po postupu (d) zmíněného výše.

Sloučeniny o vzorci (IV) lze připravit analogickými postupy jako ty, kterými lze připravit sloučeniny o vzorci (II). Sloučeniny o vzorci (IV) lze převést na příslušné sloučeniny o vzorci (II) reakcí s bází. Sloučeniny o vzorci (II) lze převést na příslušné sloučeniny o vzorci (IV) reakcí s protickou kyselinou HA, např. s jednou z těch, které jsou uvedeny výše.

Sloučeniny o vzorci (III) jsou buď známy neboje lze připravit známými metodami. Např., sloučeniny o vzorci (III), ve kterých L představuje thioalkyl, lze připravit zpracováním příslušného thioamidu o vzorci (XXXV) (XXXV) ve kterém je R¹ definováno výše, s alkyljodidem za podmínek, které jsou známy zkušeným v oboru.

Sloučeniny o vzorci (V), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXIII), (XXIV), (XXVIII), (XXXI), (XXXIII) a (XXXV) jsou buď známé a nebo se dají připravit známými konvenčními metodami.

Zkušeným v oboru bude zřejmé, že může být žádoucí ochránit amino skupinu nebo další reaktivní skupinu v přechodové sloučenině použitím chránící skupiny tak jak je popsáno ve standardním textu „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydání (1991) Greenea a Wutse. Vhodné chránící skupiny aminů jsou zmíněny výše.

Sloučeniny tohoto vynálezu a intermediáty lze izolovat z jejich reakčních směsí standardními technikami.

Sloučeniny o vzorci (I) mohou existovat v tautomemích, enanciomemích nebo diastereomerních formách, všechny z nich jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Rozdílné optické izomery lze izolovat separací racemické směsi sloučenin za použití konvenčních technik, např. frakční krystalizace nebo HPLC. Jinak lze též individuální enanciomery připravit reakcí vhodného opticky aktivního výchozího materiálu za reakčních podmínek, které nezpůsobí racemizaci.

Přechodové sloučeniny mohou též existovat v enanciomemích formách a mohou být použity jako čisté enanciomery, diastereomery, racemáty nebo směsi.

Jako další aspekt vynálezu poskytujeme nové sloučeniny o vzorcích (II), (VI) a (X).

Sloučeniny o obecném vzorci (I) vykazují farmakologickou aktivitu u zvířat. Především vykazují užitečnou inhibiční aktivitu synthasy oxidu dusičného, speciálně pak vykazují výbornou selektivitu na inhibicí neuronálmch isoforem synthasy oxidu dusičného. Jsou proto užitečné při léčbě nebo profylaxii lidských onemocnění nebo příznaků, ve kterých syntéza nebo zvýšená syntéza oxidu dusičného tvoří doprovodnou část. Příklady takovýchto onemocnění zahrnují hypoxii, jako např. v případech srdeční zástavy, záchvatu a neonatální • ·

hypoxie, neurodegenerativní příhody včetně nervové degenarace a/nebo nervové nekrózy v poruchách, jako je ischemie, hypoxie, hypoglykémie, epilepsie a v externích zraněních (jako např. míchy nebo hlavy), dále hyperbarické kyslíkové křeče a toxicita, demenci, např. předsenilní demenci, Alzheimerovu chorobu a demenci podobné AIDS, Sydenhamovu chorobu, Parkinsonovu chorobu a Huntingtonovu chorobu, amyotropickou laterální sklérózu, Korsakoffovu nemoc, imbecilitu vztahující se k poruchám mozkových tepen, poruchám spánku, schizofrenii, úzkosti, depresi, poruchám spojeným se střídáním ročních období, jet-lagu, depresi a dalším příznakům spojených s předmenstruálním syndromem (PMS) a hnisavými ránami. Sloučeniny o vzorci (I), buď samotné, nebo v kombinaci s dalšími analgetickými činidly, jakými jsou opiáty, jsou též užitečné při tišení bolesti, včetně bolesti neurogenické a neuropatické. U sloučenin o vzorci (I) lze též očekávat, že vykazují aktivitu při prevenci tolerance k opiátům a diazepinům, při léčbě drogové závislosti, migréně a dalších vaskulámích bolestí hlavy. Sloučeniny tohoto vynálezu vykazují též užitečnou imunosupresivní aktivitu, jsou užitečné při léčbě nebo profylaxe zánětů, při léčbě gastrointestinální pohyblivosti a též jsou užitečné při navozování porodních bolestí. Sloučeniny jsou též důležité při léčbě některých druhů rakovin spojených s expresí synthasy oxidu dusičného.

U sloučenin o vzorci (I) se speciálně očekává, že jsou užitečné při léčbě nebo profýlaxii hypoxie, záchvatů, ischemie nebo neurodegenerativních příznaků či migrén, neboze vykazují aktivitu při prevenci tolerance k opiátům a diazepinům, při léčbě drogové závislosti, migréně, bolestí, speciálně pak při léčbě nebo profylaxe hypoxie, záchvatů, ischemie nebo neurodegenerativních poruch či ·· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · ··· · · a · · · · · .:.....' ’........

bolestí. Speciálně se zajímáme o podmínky vybrané ze skupiny hypoxie, ischemie, záchvatů, bolestí a amyotropické laterální sklérózy.

Tedy podle dalšího aspektu vynálezu poskytujeme sloučeniny o vzorci (I) nebo jejich optické izomery a racemáty či farmaceuticky přijatelných solí, pro jejich použití jako léčiva.

Podle dalšího rysu vynálezu poskytujeme použití sloučenin o vzorci (I) nebo jejich optických izomerů a racemátů či farmaceuticky přijatelných solí, ve výrobě medikamentů pro léčbu nebo profylaxii výše uvedených chorob nebo příznaků; metodu pro léčbu nebo profylaxi jedné z výše uvedených nemocí nebo podmínek, která se skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci (I) nebo nebo jejich optických izomerů a racemátů či farmaceuticky přijatelných solí osobě trpící nebo která je náchylná k takovéto chorobě či příznaku.

Množství podávané látky pro výše uvedené terapeutické indikace se bude měnit s podávanou sloučeninou, s režimem podávání a léčbou, která je žádána. Obecně však platí, že uspokojivé výsledky jsou dosahovány, pokud jsou sloučeniny podávány v denní dávce mezi 1 mg až 2000 mg (měřeno jako aktivní ingredient).

Sloučeniny o vzorci (I) nebo jejich optické izomery a racemáty či farmaceuticky přijatelné soli lze použít samostatně nebo ve formě vhodných lékových forem. Podávání může být, ale není takto limitováno, enterální (včetně orálního, sublinguálního nebo rektálního), intranasální, topikální nebo parenterální. Konvenční postupy pro výběr a přípravu vhodných farmaceutických formulací • · jsou např. popsány v např. „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs“, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.

V souladu s vynálezem je poskytnuto farmaceutické složení obsahující přednostně 80 hm.%, přednostněji pak 50 hm. % sloučeniny o vzorci (I) nebo jejího optického izomerů nebo racemátu či farmaceuticky přijatelné soli, v příměsi s farmaceuticky přijatelným diluentem nebo nosičem.

Též je poskytnuta metoda přípravy takového farmaceutického složení, která se skládá z míšení ingredientů.

Příklady takovýchto diluentů a nosičů jsou: pro tablet a dražé: laktosa, škrob, mastek, kyselina stearová; pro kapsle: kyselina vinná nebo laktosa; pro injekční roztoky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje; pro čípky: přírodní nebo tvrzené oleje nebo vosky.

Složení ve formě vhodné pro orální, tj. ezofágové podávání zahrnují: tablety, kapsle a dražé, složení s plynulým uvolňováním zahrnují ta, ve kterých je aktivní ingredient vázán na pryskyřicový iontoměnič, který může být pokrytý difuzní přepážkou za účelem modifikování uvolňovacích vlastností pryskyřice.

Synthasa oxidu dusičného má řada izoforem a sloučeniny o vzorci (I) a optické izomery a jejich racemáty a farmaceuticky přijatelné soli lze třídit vzhledem k inhibující aktivitě synthasy oxidu dusičného podle postupů Bredta a Sny dera v Proč. Nati. Acad.Sci., 1990, 87, 682-685. Synthasa oxidu dusičného přeměňuje ³H-L-arginin ·» ···· • · · · • ··· · • · · · • · · ··· · ··· ·· ·· ·· • · · na ³H-L-citrulin, které lze oddělit kationtovou výměnnou chromatografií a kvantifikovat scintilačním čítačem.

Třídění inhibující aktivitu neuronové synthasy oxidu dusičného

Enzym byl izolován z krysího proužku tkáně z mozkové komory nebo malého mozku. Ze samců Sprague-Dawleyových krys (250 - 275 g) je odstraněn malý mozek nebo mozková tkáň po CO₂aneztezi zvířete a dekapitaci. Malomozkový a mozkový supematant je připraven homogenizací v 50 mm Tris-HCl s 1 ml pufrem EDTA (pH

7,2 při 25 °C) a centrifugováním po dobu 15 minut při 20 000 g. Zbytkový L-arginin je odstraněn ze supematantu chromatografií přes kolony s Dowex AG-50W-X8 sodnou formu a vodíkovou formou a pak následuje další centrifugování při 1000 g po dobu 30 sekund.

Pro test je 25 μΐ konečného supematantu přidáno do každé z 96 nádob (96 nádob s deskovým filtrem) obsahující buď 25 μΐ testovaného pufru (50 mM HEPES, lmM EDTA, 1,5 mM CaCl₂, pH 7,4) nebo 25 μΐ testované sloučeniny v pufru při 22 °C a 25 μΐ úplného testovaného pufru (50 mM HEPES, lmM EDTA, 1,5 mM CaCl₂, lmM DTT, 100 μΐ NADPH, 10 pg/ml laldomulin, pH 7,4). Po 10ti minutové vyrovnávací periodě je přidáno 25 μΐ roztoku L-argininu (o koncentraci 18 μΜ ‘H-L-argininu, 96 nM ³H-L-argininu) do každé testovací trubice, aby se iniciovala reakce. Reakce je zastavena po 10ti minutách přidáním 200 μΐ řídké suspenze zakončovacího pufru (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5,5) a Dowexu-AG-50W-X8 s 200400 oky.

Označený L-citrulin je oddělen od označeného L-argininu filtrací každého deskového filtru a je přidáno 75 μΐ každé ukončené

• · reakce k 3 ml scintilačního koktejlu. L-citrulin je poté kvantifikován scintilačním čítáním.

V typickém experimentu za použití mozkového supematantu je bazální aktivita zvýšena o 20 000 dpm/ml vzorku nad reakčním slepým pokusem, který má aktivitu 7 000 dpm/ml. Referenční standard, N-nitro-L-arginin, který poskytuje 80% inhibici synthasy oxidu dusičného při koncentraci 1 μΐ, je testován, aby se verifikoval tento postup.

Při třídění inhibiční aktivity synthasy oxidu dusičného je aktivita sloučeniny vyjádřena jako IC50 (koncentrace látkové substance, která poskytuje v testu 50% inhibici enzymu). Hodnoty ICsopro testované sloučeniny byly počátečně odhadnuty z inhibiční aktivity 1,10 a 100 μΜ roztoků sloučenin. Sloučeniny, které inhibovaly enzym méně než z 50 % při 10 μΜ byly testovány znovu za použití vhodnějších koncentrací tak, aby mohla být stanovena hodnota IC50.

Ve výše popsaném třídění, byly testovány sloučeniny příkladů 1 -12 uvedených níže a poskytly IC50 menší než 10 μΜ, což naznačuje, že lze očekávat užitečnou terapeutickou aktivitu.

Ve srovnání s ostatními sloučeninami jsou sloučeniny o vzorci (I) a jejich optické izomery a racemáty včetně farmaceuticky přijatelných solí méně toxické, více účinné, působí déle a mají širší spektrum působnosti, jsou silnější, více selektivnější pro neuronové izoformy synthasy oxidu dusičného, vykazují méně vedlejších vlivů, absorbují se snadněji a další farmaceutické vlastnosti jsou též užitečné.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dihydrogenchlorid N-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahvdroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboxyimidamidu (a) 3-methyl-7-nitro-3,4-dihvdroisochinolin 3-methyl-3,4-dihydroisochinolin (7,0 g, 48,2 mmol) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině sírové (150 ml) a k této směsi byl přidán dusičnan draselný (4,9 g, 50,0 mmol). Směs se nechal stát přes noc, vylita na led a neutralizována přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Vy srážená tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta a vysušena na vzduchu: 7,5 g (82 %), b.t. 110-2 °C.

(b) Hydrogenchlorid 3-methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro hydro isochinolinu

K 3-methyl-7-nitro-3,4-dihydroisochinolinu (7,5 g, 39,4 mmol) v MeOH (150 ml) byl po částech přidáván borohydrid sodný (1,64 g, 43,4 mmol). Když bylo přidávání skončeno, směs byla odpařena, vlita do vody a extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatý, zfiltrovány a zahuštěny na olej. Olej byl rozpuštěn v ethanolu a zpracován s isopropanolem-HCl. Pevné látky byly zachyceny filtrací: 7,5 g (84 %, m.p. > 265 °C.

(c) 3-methyl-7-amino-l,2,3,4-tetraihydroisochinolin 3-methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrohydroisochinolin (3,0 g, 13, 1 mmol) byl rozpuštěn v MeOH (100 ml) a hydrogenován při 50 psi v přítomnosti katalytického množství 10 % Pd-C. Po 1 hodině byla směs filtrována přes sklo a odpařena na olej, který byl bezprostředně použit v následující reakci.

(d) Dihydrogenchlorid N-(3-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7- yl)-2-thiofenkarboxyimidamidu

·· • · • ··· • · ·· φ φ φ · · ·

Κ 3-methyl-7-amino-l,2,3,4-tetraihydroisochinolinu (2,47 g, 11,7 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinu (30 ml) byl přidán hydrogenjodid Smethyl-2-thiofenthiokarboximidu (viz WO 95/05363, příklad l(d) (3,90 g, 13,5 mmol). Směs byla míchána po dobu 24 hodin při 45 °C, vlita to zásadité vody a extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na pevnou látku, která byla rekrystalizována z ethylacetatu-hexanu. Pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu a zpracována s isopropanolem-HCl. Výsledná sůl byla zachycena filtrací: 1,5 g (37 %), b.t > 265 °C.

Příklad 2

Dihydrogenchlorid N-(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2thiofenkarboxyimidamidu (a) N-( 1 -benzylpropyDformamid

K míchanému roztoku kyseliny mravenčí (250 ml) a formamidu (500 ml) byl přidán l-fenyl-2-butanon (25 g, 0,168 mol); reakce byla potom zahřána na 165 - 170 °C po dobu 4 hodin. Reakce byla potom ochlazena a vlita do vody (11). Vodní fáze byla potom extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Organická fáze byla vymyta nasyceným uhličitanem sodným (2 x 100 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytlo olej (24,1 g, 80 %).

Následující kroky sledují postup, který je analogický tomu popsaném Larsenem et al v J. Org. Chem., 1991, 56, 6034 - 6038.

(b) 4-Ethyl-5,9b-dihydro-4H-1 -oxa-3 a-aza-cyklopentaralnaftalen-2,3 dion ·· ·· ·· ··· · • · ·· • · · · • · ·

• · · · • · ·· ··

K míchanému roztoku N-(benzylpropyl)formamidu (23,8 g, 0,13 mol) v dichlormethanu (1300 ml) bylo přidán oxalylchlorid (2,0 M, 73,95 ml, 0,147 mol) po dobu deseti minut. Reakční směs byla potom míchána při obyčejné teplotě po dobu 30 minut. Pak byla reakce ochlazena na -10 °C a byl přidán FeCh (26,0 g, 0,16 mol). Směs se nechala ohřát na obyčejnou teplotu a byla míchána po dobu 18 hod. Byla přidána vodní 2N HC1 (1300 ml) a reakce se míchala po dobu 1 hod, vrstvy byly odděleny a organická fáze byla promyta solankou (500 ml). Odpaření rozpouštědla poskytlo danou látku (29,4 g, 95 %). (c ) 3 -Ethyl-3,4-dihydroisochinolin

K míchanému roztoku 4-ethyl-5,9b-dihydro-4H-l-oxa-3a-azacyklopenta[a]naftalen-2,3 dionu (29,4 g, 0,12 mol) v methanolu byla pomalu přidána koncentrovaná kyselina sírová (60 ml). Reakce byla potom refluxována po dobu 2 hod Rozpouštědlo byla odpařeno a ke zbytku byla přidána voda a organická fáze byla potom extrahována 2N HC1 (2 x 100 ml). Vodní vrstvy byly spojeny a přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného se staly bazickými. Produkt byl poté vyextrahován do dichlormethanu a vysušen přes síran hořečnatý. Odpaření rozpouštědla poskytlo 20,5 g.

(d) 3-Ethvl-7-nitro-3,4-dihydroisochinolin

Ke koncentrované kyselině sírové (150 ml) byl při 0 °C přidán 3-ethy 1-

3,4-dihydroisochinolin (20,1 g, 0,12 mol) a dusičnan draselný (12,13 g, 0,12 mol). Reakce se nechala zahřát na obyčejnou teplotu po dobu 24 hod. Reakce byla vlita na led (1,5 1) a vodná fáze se stala bazickou přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Ze směsi vykrystalizovala pevná látka, která byla shromážděna filtrací za poskytnutí výše uvedené sloučeniny (22,3 g, 91 %), m.p. 61-62 °C.

(e) Dihydrogenchlorid 3-ethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-aminu

Do tlakové nádoby s 3-ethyl-7-nitro-3,4-dihydroisochinolinem (3,6 g, 17 mmol) rozpuštěném v methanolu (100 ml) a nasyceným isopropanolem-HCl (20 ml) byl přidán 10% Pd-C (250 mg) a reakce byla hydrogenována po dobu 1 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí dihydrogenchlorid 3ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-aminu (4,3 g).

(f) Dihydrogenchlorid N-(3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)2-thiofenkarboxyimidamidu

K míchanému roztoku dihydrogenchloridu 3-ethyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-aminu (4,3 g, 17 mmol) v Nmethylpyrrolidinu (50 ml) byl přidán pyridin (2,05 g, 26 mmol).

K reakci byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu a směs se nechala zahřát po dobu 18 hod na 40 °C. Reakce byla poté vlita do 20% hydroxidu sodného (300 ml). Vodní vrstva byla potom extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml) a vysušena přes síran hořečnatý. Odpaření rozpouštědla poskytlo surový olej (4,2 g).Poté byla připravena z ethylacetatu a nasyceného isopropanol-HCl dihydrogenchloridová sůl. Produkt dihydrogenchlorid N-(3-ethyl-

1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin -7-yl)-2-thiofenkarboxyimidamidu byl vysušen při 80 °C po dobu 24 hod za poskytnutí 4,09 g, b.t. 181 - 182 °C.

Příklad 3

Dihydrogenchlorid N-( 1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-2H-benzora1 chinolizin-10-yll-2-thiofenkarboximidamidu (a) 10-Amino-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro-2H-benzo Γ alchinolizin

K roztoku l,3,4,7-tetrahydro-2H-benzo[a]chinolizium chloridu (3,6 g, 16 mmol) (S. Akaboshi, T. Kutsuma, K. Achiwa, J. Pharm. Bull. 1960, 8,14) v koncentrované kyselině sírové (25 ml) při 0 °C byl .··.:··· .··..·· .··..·*.

* ···· · ···· · · ·· • ··· ·· · · ··;; j .:.....· ...........

přidán dusičnan sodný (2,20 g, 20 mmol). Reakční směs byla míchána přes noc a potom byla vlita na led (300 ml). Byl přidán oxid platiničitý a roztok byl hydrogenován v Parrově hydrogenátoru při 50 psi po dobu 24 hod. Roztok byl zfiltrován a filtrát byl zalkalizován koncentrovaným hydroxidem amonným a dvakrát extrahován dichlormethanem. Suchá (MgSO₄) organická fáze byla pak zahuštěna za poskytnutí červeného oleje (2,4 g, 75 %).Chromatografie na silikagelu poskytla výše uvedenou sloučeninu jako tmavočervený olej (1,86 g, 58%), MS 230 (M+H)⁺, *H NMR (CDC1₃) 6,85 (d, IH), 6,52 (d, IH), 6,48 (dd, IH), 3,3-3,7 (široký s, 2H), 2,8-3,1 (m, 4H), 2,1 2,7 (m, 3H), 1,2-2,0 (m, 6H).

(b) Dihydrogenchlorid N-(l,3,4,6,7,l lb-hexahydro-2H-benzolal chinolizin-10-yll-2-thiofenkarboximidamidu

Roztok 10-amino-l,3,4,6,7,l lb-hexahydro-2H-benzo[a]chinolizinu (0,463 g, 2,29 nnol), hydrogenchloridu pyridinu (0,33 g, 2,9 mmol) a hydrogenjodidu S-methyl-2-thiofenthiokarboxyimidu (0,92 g, 3,2 mmol) v N-methyl-pyrrolidinu (3,5 ml) byl zahříván při 45 °C po dobu 3hod. Reakční směs byla poté vlita do vody, zpracována s odbarvovacím uhlíkem a roztok byl zfiltrován. Filtrát byl zalkalizován zředěným NaOH a dvakrát extrahován ethylacetátem. Suché organické fáze (MgSO₄) byly zahuštěny za poskytnutí oleje. Chromatografie na slikagelu, za použití 2% methanolu v chloroformu nasyceným čpavkem poskytla uvedenou látku ve formě oleje (0,28 g, 35 %).Vzorek byl přenesen do ethanolu a isopropanolu a okyselen hydrogenchloridem v isopropanolu. Na indukování srážení byl přidán ethylacetát. Po celonočním míchání byl produkt zachycen, promyt isopropanolem a etherem za poskytnutí dané sloučeniny jako bílé tuhé látky • fl (225 mg, 25,5%), MS 312 (M+H)⁺, ^!H NMR (d₆-DMSO) 11,6-12,1, 9,7-10,1 a 8,8-9,4 (široký m, 4H vyměnitelné s D₂0), 8,2 (d, IH), 8,16 (d, IH), 7,50 (široký s, IH), 7,3-7,4 (m, 3H), 4,45 (široký t, IH), 3,13,9 (m,5H), 3,26 (široký d, IH), 2,87 (široký d, IH), 1,6-2,3 (m, 5H).

Příklad 4

N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydroDvrroloí2,1 -a]isochinolin-9-yl)-2thiofenkarboximidamid (a) Tato sloučenina byla připravena tak, jak je popsáno v příkladě 3(a). Z 2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,l-a]izochinolinium chloridu (6,28 g, 27,7 mmol) byla tato sloučenina izolována ve formě oleje (2,60 g, 50%), MS 189 (M+H)⁺, *H NMR (CDC1₃) 6,88 (d, IH), 6,47 (dd, IH), 6,39 (d, IH), 3,4-3,7 (široký s, 2H), 3,3-3,4 (t, IH), 2,9-3,2 (m, 3H),

2,4-2,8 (m, 3H), 2,2-2,3 (m, IH), 1,6-2,0 (m, 3H).

(b) N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahvdropyrroloí2.1 -alisochinolin-9-yl)-2thiofenkarboximidamid

Tato sloučenina byla připravena tak, jak je pospsáno v příkladě 3 (b). Z

N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrolo [2,1 -a]isochinolin-9-yl)-2thiofenkarboximidamidu (972 mg, 5,16 mmol) byla izolována, po rozetření se studeným ethylacetatem (5 ml), daná látka ve formě žluté tuhé látky (520 mg, 34%), m.p. 193-6 °C.

Příklad 5

N-(4-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-2-benzazepin-8-yl)-2thiofenkarboximidamid-bis(fumarat) (a) Hydrogenchlorid 4-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 -H-2-benzazepin-

8-aminu

Suspense hydrogenchloridu 4-hydroxy-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH2-benzazepinu (1,29 g, 6,00 mmol) a hydrogenjodidu S-methyl-2thiofenthiokarboxyimidu (2,22 g, 7,80 mmol) v N-methyl-pyrrolidinu (6,0 ml) byla zahřívána při 45 °C po dobu 16 hod. Reakční směs byla poté vlita do vody, zpracována z odbarvovacím uhlím a zfiltrována. Filtrát byl zalkalizován se zředěným roztokem NaOH a byl přidán chlorid sodný, tato směs byla 4krát extrahována ethylacetatem. Suchá organická fáze (MgSO4) byla zahuštěna za poskytnutí oleje. Chromatografie na silikagelu, za použití 10-20% methanolu v chloroformu nasyceným čpavkem, poskytla danou sloučeninu ve formě tuhé látky (1,43 g, 83%). Tato tuhá látka byla rozpuštěna v roztoku methanolu a isopropanolu a byla přidána kyselina fumarová. (1,0 g, 9,3 mmol) a poté byl roztok zahřán po dobu 0,5 hod. Po ochlazení byla pevná látka zachycena za poskytnutí dané sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (1,73 g, 55%, b.t. 195-6 °C.

Příklad 6

Dihydrogenchlorid N-1 -(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) Kyselina 7-nitro-1,2,3,4-tetrahvdroisochinolinoctová Suspense 7-nitro-3,4-dihydroisochinolinu (10,0 g, 56,1 mmol) a kyseliny malonové (11,7 g, 112 mmol) v kyselin! octové (55 ml) byla zahřívána při 120 °C po dobu 0,5 hod. Ochlazením bylo rozpouštědlo zahuštěno za poskytnutí červeného oleje, který byl přenesen do vodního ethanolu (50 ml, 75%). Po krystalizaci bylo rozpouštědlo ochlazeno na 0 °C a produkt byl zachycen ve formě světlehnědé tuhé látky (10,9g, 81 %), b.t 264-5 °C.

(b) Hydrogenchiorid 1 -(2-hvdroxyethvl)-7-nítro-l ,2,3,4- tetrahydroisochinolinu

K suspensi kyseliny 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinoctové v bezvodém THF (20 ml) byl při 0 °C přidán 1,0 M boran v THF (25 ml). Reakce byla pomalu zahřána na laboratorní teplotu a po dobu 4 hod pokračovalo míchání. Protože reakce nejevila známky dokončení, tak byl přidán dodatečný boran (10 ml) a roztok byl zahřán pod refluxem po dobu 1 hod. Ochlazením na pokojovou teplotu byla reakce zchlazena přidáním methanolu (1 ml) a 6M kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 2 hod, aby se rozložily jakékoliv boranové intermediáty a rozpouštědlo bylo zahuštěno na rotační odparce. Výsledný olej byl přenesen do vody, zalkalizován zředěným NaOH a dvakrát extrahován dichlormethanem. Suché organické extrakty (MgSCL) byly zahuštěny za poskytnutí pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v horkém ethanolu (75 ml) a byla přidána kyselina chlorovodíková v ethanolu za poskytnutí kyselého roztoku. Produkt byl izolován filtrací sraženiny ve formě světležluté látky (2,28 g, 84%), b.t. 238-40 °C.

(c ) Hydrogenchlorid 1 -(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin 7-aminu

K roztoku hydrogenchloridu 1-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-aminu (2,18 g, 8,43 mmol) v ethanolu (100 ml) byla přidáno Pd-C (0,4 g) a roztok byl hydrogenován v Parrově hydrogenátoru po dobu 2 hod. Reakční směs byla zfiltrována, aby se odstranil katalyzátor a objem filtrátu byl zmenšen na 1/3. Roztok byl zahřán a byl přidán ether (150 ml). Byla shromážděna sraženina za poskytnutí žluté pevné látky (1,81 g, 94%), b.t. 199,5 - 200,5 °C. (d) Dihydrogenchlorid N-1 -(2-Hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin 7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu

Tato sloučenina byla připravena tak jak je popsáno v příkladě 3 (b).

Z hydrogenchloridu 1 -(2-hydroxy ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin 7-aminu (1,38 g, 6,03 mmol) byl izolována daná sloučenina, po vytvoření soli v propanolu s chlorovodíkem (1,30 g, 58 %), b.t. 234 - 6 °C.

Příklad 7

Hydrogenchlorid N-( 1 -methoxykarbonvlmethyl-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) Hydrogenchlorid methylesteru kyseliny 7-nitro-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-1 -octové

K suspenzi kyseliny 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-octové (2,75 g, 11,5 mmol) v methanolu (25 ml) byl při 0 °C po kapkách přidán thionylchlorid (3,6 ml, 41 mmol). Po skončení přidávání byla reakční směs zahřívána na refluxu po dobu 0,33 hod. Po lehkém ochlazení byl přidán ether (50 ml) a reakční směs byla ochlazena na 0 °C. Sraženina byla zachycena za poskytnutí dané sloučeniny ve formě světležluté pevné látky (3,09 g, 93 %), b.t. 211-2 °C.

(b) Dihydrogenchlorid methylesteru kyseliny 7-amino-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-1 -octové

K roztoku hydrogenchlorid methylesteru kyseliny 7-nitro-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-1-octové (3,08 g, 10,7 mmol) v roztoku methanolu (170 ml) a nasyceném chlorovodíku v isopropanolu (12 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (0,5 g). Reakční směs byla hydrogenována v Panově hydrogenátoru po dobu 2 hod při 50 psi. Po odstranění katalyzátoru filtrací bylo rozpouštědlo zahuštěno na 1/5 původního objemu. Byl přidán isopropanol (70 ml) a byla zachycena sraženina v podobě dané sloučeniny jako světle žlutá pevná látka (3,10 g, 98 %), b.t. 245 - 6 °C.

(c) Hydrogenchlorid N-( 1 -methoxykarbonvlmethyl-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu • · • ·

Suspense dihydrogenchloridu methylesteru kyseliny 7-amino-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-1-octové (1,62 g, 5,52 mmol), hydrogenjodidu S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu (2,00 g, 7,01 mmol) a pyridinu (0,48 ml, 6,0 mmol) v N-methylpyrrolidinu (6,0 ml) byla zahřívána při 45 °C po dobu 4 hod. Reakční směs byla vlita do vody, zalkalizována uhličitanem sodným a dvakrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly dvakrát extrahovány zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysušena (MgSO4) a zahuštěna za poskytnutí oleje. Sloupcová chromatografie na silikagelu použitím 5-10% methanolu v chloroformu nasyceným čpavkem poskytla žádanou sloučeninu ve formě oleje (1,29 g), který stáním ztuhnul. Analytický vzorek byl získán rekrystalizací z ethylacetatu-hexanu, b.t. 245 - 6 °C.

Příklad 8

Lithiová sůl N-(l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin-l -kyselina octová-7-yl')2-thiofenkarboximidamidu

N-(l-methoxykarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid (příklad 7) (729 mg, 2,21 mmol) a hydroxid lithný (55 mg, 2,3 mmol) v roztoku THF (10 ml), methanolu (5 ml) a vody (3 ml) byly zahřívány pod refluxem po dobu 2 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno na rotační odparce za poskytnutí pevné látky. Rozetření s ethanolem (20 ml) poskytlo po zfiltrování danou sloučeninu jako bílou tuhou látku (449 mg, 63%), MS 314 (M+H)⁺, *H NMR (d₆ DMSO), 7,68 (d, IH), 7,53 (d, IH), 7,03 (t, IH), 6,90 (d, IH), 6,61 (s, IH), 6,54 (d, IH), 6,35 (široký s, 2H), 4,08 (široký m, IH), 3,0-3,2 (m, IH), 3,0-3,2 (m, IH), 2,3-2,9 (m, IH).

Příklad 9 • ·

Dihydrogenchlorid N-( 1 -aminokarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 -acetonitríl Suspenze 7-nitro-3,4-dihydroisochinolinu (13,4 g, 76,1 mmol) a kyseliny kyanooctové (12,5 g, 150 mmol) v kyselině octové byla zahřána pň refluxu po dobu 0,5 hod. Po začátku úniku oxidu uhličitého a ochlazení reakční směsi bylo rozpouštědlo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl rozetřen isopropanolem (100 ml) a byla zachycena pevná látka. Surový produkt byl rozdělen mezi ethylacetat a zředěný roztok uhličitanu draselného. Suchá organická fáze (MgSO4) byla zahuštěna za poskytnutí dané sloučeniny ve formě oranžové tuhé látky (12,6 g, 76%), MS 218 (M+H)⁺. ’H NMR (CDC1₃) 8,03 (dd, IH), 7,99 (d, IH), 7,31 (d, IH), 4,45 (t, IH), 3,1-3,4 (m, 3H), 2,9-3,0 (m, 3H), 2,07 (široký s, IH).

(b) 7-Nitro-1.2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 -acetamid

Ke studené kyselině sírové (100 ml) byl naráz přidán 7-nitro-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-1-acetonitríl (12,6 g, 58,0 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 6 hod při takové teplotě, při které se veškerý výchozí materiál rozpustil. Reakční směs byla vlita na led a roztok byl zalkalizován koncentrovaným hydroxidem amonným, tak aby byl exotermni průběh reakce pod kontrolou. Byl zachycen vysrážený produkt, promyt velkými množství vody a vysušen na vzduchu za poskytnutí žádané sloučeniny v podobě červené pevné látky (12,1 g, 89 %), b.t. 246 - 7 °C.

(c) Dihydrogenchlorid 7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 acetamidu

Tato sloučenina byla popsána tak, jak je popsáno v příkladě 2(e), kromě toho, že jako rozpouštědlo byl použit ethanol. Ze 7-nitro1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu-l-acetamidu (1,20 g) byla izolována žádaná sloučenina v podobě bílé tuhé látky (1,05 g, 85 %), b.t. 168 70 °C.

(d) Dihydrogenchlorid N-( 1 -aminokarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu

Tato sloučenina byla připravena tak, jak je popsáno v příkladě 5(b). Z dihydrogenchloridu 7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 acetamidu (1,05 g, 3,58 mmol) byla izolována žádaná sloučenina jako volná báze (0,66 g, 58 %). Dihydrogenchloridová sůl byla připravena rozpuštěním volné báze v isopropanolu a přidáním hydrogenchloridu v isopropanolu až byl roztok kyselý, MS 315 (M+H)⁺, *H NMR (dé DMSO), 11,7-11,8 (široký s, IH), 10,1-10,2 (široký s, IH), 9,7-10,1 (široký s, IH), 9,4-9,6 (široký s, IH), 8,8-9,3 (široký s, IH), 8,1-8,2 (m, 2H), 7,83 (široký s, IH), 7,3-7,4 (m, 4H), 4,80 (široký m, IH), 3,0-

3,5 (m, IH).

Příklad 10

N-(2.3-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karboximidamid (a) Hydrogenchlorid 2,3-dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu

K hydrogenchloridu 3-methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (2,0 g, 8,75 mmol) v 37% formaldehydu (7,0 ml, 87,5 mmol) byla přidána 96% kyselina mravenčí (3,5 ml, 87,5 mmol) a mravenčan sodný (0,60 g, 8,75 mmol). Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hod, ochlazena a vlita do vody o zásadité reakci a extrahována ethylacetatem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olej. Olej byl rozpuštěn v ethanolu a zpracován isopropanolem-HCl. Pevné látky byly zachyceny filtrací (2,0 g, 95 %), b.t. 242-244 °C.

• · • · (b) Hydrogenchlorid 2,3-dimethyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu

K hydrogenchloridu 2,3-dimethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (2,0 g, 8,24 mmol) v methanolu (100 ml) bylo přidáno katalytické množství 10% Pd-C. Směs byla poté hydrogenována při 50 psi po dobu 1 hod, zfiltrována a zahuštěna na pevnou látku, která byla bezprostředně použita v další reakci (1,6 g, 92%), b.t. 215-217 °C.

(c) N-(2,3-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karboximidamid

K hydrogenchloridu 2,3-dimethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (1,6 g, 7,60 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (10 ml) byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu (2,5 g, 8,74 mmol). Směs byla míchána po dobu 24 hod při 45 °C, vlita do vody o zásadité reakci a extrahována ethylacetatem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olej, který byl přečištěn pomocí RPHPLC (acetonitril-voda: 0-60 %; 50 min). Lyofilizace poskytla bílou tuhou látku (1,45 g); MS (M+H)⁺ 286.

Příklad 11

Dihydrogenchlorid í-)-N-(10-methyl-2,3,5,10,l 1,1 la-hexahydro-lHpyrrolo[2,1 -cl [1,4]benzodiazapin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) 10-Methyl-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [2,1 -cl [1,41benzodiazapin5,ll(10H, llaH)-dion

K (S)-(+)-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazapin-5,11(1 OH, 1 laH)-dionu (9,9 g, 45,8 mmol) v DMF (150 ml) při 0 °C byl přidán NaH (2,0 g, 50,4 mmol). Směs byla zahřána na obyčejnou teplotu a míchána, poté byl po kapkách přidán methyljodid (8,56 ml, 137 mmol). Po další hodině míchání byla směs vlita do vody (1 1) a extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfíltrovány a zahuštěny na pevnou látku, která byla rekrystalizována z ethylacetatu-heaxanu (5,7 g, 54%), 118-120 °C.

(b) 10-Methvl-7-nitro-2,3-dihydro-1 Η-ρνιτο1οΓ2,1 -cl [ 1,41 benzodiazapin-5,11(1 OH, 11 aH)-dion

K 10-Methyl-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazapin5,1 l(10H, 1 laH)-dionu (5,7 g, 24,7 mmol) v koncentrované kyselin! sírové (60 ml) při 0 °C byl přidán dusičnan draselný (2,62 g, 25,9 mmol). Po míchání po dobu 2hod byla směs vlita na led (500 g) a extrahována ethylacetatem (5 x 75 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny přes síran hořečnatý, zfíltrovány a zahuštěny na pevnou látku, která byla rekrystalizována z ethylacetat-hexanu (5,2 g, 77%), b.t. 160-162 °C.

(c) Hydrogenchlorid 10-methyl-7-nitro-2,3,5,10,l 1,1 la-hexahydro1H- pyrrolo[2,l-ciri,4]benzodiazapinu

K 10-Methyl-7-nitro-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[2,1 -c] [ 1,4] benzodiazapin-5,11(1 OH, 1 laH)-dionu (5,2 g, 18,9 mmol) v THF (30 ml) byl přidán 1,0 M boran v THF (151 ml, 151 mmol). Směs byla refluxována po dobu 6 hod, ochlazena, zchlazena 4N HC1 (30 ml) a refluxována po další 1 hodinu. THF byl odpařen a vodní vrstva byla zalkalizována přidáním 50% NaOH. Vodní vrstva byla extrahována ethylacetatem (5 x 75 ml) a spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfíltrovány a zahuštěny na olej. Olej byl rozpuštěn v ethanolu a zapracován isopropanolem-HCl. Pevná látka byla zachycena filtrací (2,6 g, 50%), b.t. 230 - 238 °C.

(d) Hydrogenchlorid 7-amino-10-methyl-2,3.5.10.11,1 la- hexahydro-1 Η-ρυπό1οΓ2, 1 -cl [1,4]benzodiazapinu

K hydrogenchloridu 10-methyl-7-nitro-2,3,5,10,11,11 a-dihydro-1Hpyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazapinu (2,6 g, 9,16 mmol) v methanolu (100 ml) bylo přidáno 10%Pd-C. Směs byla zahřívána při 50 psi po dobu 1 hod, zfiltrována a zahuštěna na olej, který byl bezprostředně použit v další reakci.

(e) Dihydrogenchlorid (-)-N-( 10-methyl-2,3,5,10,11,11 a-hexahydro-

Η-ρνπ·ο1οΓ2,1 -clí 1 ,4]benzodiazapin-7-yl)-2-thiofen karboximidamidu

K 7-amino-10-methyl-2,3,5,10,11,11 a-hexahydro-1 H-pyrrolo[2,1 c][l,4]benzodiazapinu (1,6 g, 7,60 mmol) v 1-methy 1-2-pyrrolidinu (10 ml) byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu (2,5 g, 8,74 mmol). Směs byla míchána po dobu 24 hod při teplotě 45 °C, vlita do zalkalizované vody a extrahována ethylacetatem (3x50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na pevnou látku, která byla rekrystalizována z ethylacetatu-hexanu. Pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu a zpracována s isopropanolem-HCl. Sůl byla zachycena filtrací (1,2 g, 32 %), b.t. > 200 °C, [a]_D -84 (c 0,9899, MeOH).

Příklad 12

Dihydrogenchlorid N-(3-propyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamidu

K míchanému roztoku dihydrogenchloridu 3-propyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-aminu (3,0 g, 11 mmol) (připraveno metodou analogickou, která je uvedena v příkladech 1 a 2 pro přípravu methylových a ethylových analogů) v N-methylpyrrolidinu (50 ml) byl • φ přidán pyridin (1,0 ml, 12 mmol). K reakční směsi byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu (3,7 g, 13 mmol) a směs byla pak zahřívána po dobu 18 hod na 40 °C. Reakční směs byla poté vlita do 20% hydroxidu sodného (300 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml) a vysušena přes síran hořečnatý. Odpaření rozpouštědla poskytlo surový olej. Z ethylacetatu, ethanolu a nasyceného isopropanolu-HCl byla připravena sůl. Produkt, dihydrogenchlorid N-(3-propyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamidu byl vysoušen při 80 °C po dobu 24 hod (2,9 g), b.t. 205-206 °C.

Příklad 13

Hydrogenchlorid (+)-N-(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamidu (a) (S) a (R) 3-Ethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

K roztoku 3-ethyl-7-nitro-3,4-dihydroizochinolinu (15,8 g, příklad 2 (d)) v methanolu (100 ml) byl přidán borohydrid sodný (4 g). Po skončení pěnění byla reakční směs vlita do vody (750 ml) a poté byla vodní fáze extrahována ethylacetatem (3 x 300 ml). Odpaření poskytlo 3-ethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin jako světlehnědý olej (15,8 g). Izomery byly odděleny selektivní krystalizací podle následujícího postupu:

K míchanému roztoku 3-ethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (15,8 g, 76 mmol) v ethanolu (100 ml) byla přidána kyselina dibenzoyl-L-vinné (27,45 g, 76 mmol) rozpuštěné v ethanolu (100 ml). K tomuto roztoku byl přidán ether (150 ml), čímž po stání vykrystalizovala tuhá látka. Tato látka byla zachycena a vysušena.(20,6 g). Výše uvedená pevná látka byla rekrystalizována z refluxujícího methanolu (2 1). Tento materiál (6,0g) byl z 99,5 % ♦ ♦ ···· • · · • · ·· ·

·

9999 ···

jeden izomer podle kapilární elektroforézy. Výše uvedená sloučenina byla rozpuštěna ve vodě (500 ml) a vodní fáze byla zalkalizována a sloučenina byla extrahována do ethylacetátu (3 x 200 ml). Toto poskytlo 3,5 g látky.

(b) Dihydrogenchloríd (+)-3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7- amin

Do tlakové nádoby naplněné (+)-3-ethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem (3,5 g) rozpuštěném v methanolu (100 ml) a nasyceném isopropanolem-HCl (20 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (250 mg) a reakce byla hydrogenována po dobu 1 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo se odpařilo za poskytnutí dihydrogenchloridu (+)-3ethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-aminu (3,4 g), b.t. 199 - 200 °C, [a]_D + 68,4° (c 0,976, methanol).

(c) Dihydrogenchloríd (+)-N-(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7yl')-2-thiofenkarboximidamidu

K míchanému roztoku dihydrogenchloridu (+)-3-ethyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-aminu (3,0 g, 12 mmol) v Nmethylpyrrolidinu (50 ml) byl přidán pyridin (1,4 ml, 18 mmol).

K reakční směsi byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2thiofenthiokarboximidu (4,1 g, 14 mmol) a směs byla zahřívána po dobu 18 hod na teplotu 40 °C. Reakční směs byla poté vlita do 20% hydroxidu sodného (300 ml). Vodní fáze byla poté extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) a vysušena přes síran hořečnatý. Odpaření rozpouštědla poskytlo surový olej. Dihydrogenchloridová sůl byla připravena z ethanolu a etheru a nasycena ethanolem-HCl.

Dihydrogenchloríd (+)-N-(3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)2-thiofenkarboximidamidu byl získán ve výtěžku 0,9 g, b.t. 187-188 °C, [a]_D + 52,8° (c 0,996, methanol).

Příklad 14

Hydrogenchlorid (-)-N-(3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl')-2thiofenkarboxímidamidu

Tato sloučenina byla připravena podle metody popsané v příkladě 13.

(a) Hydrogenchlorid (-)-3-Ethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-aminu Výše uvedená sloučenina měla rotaci [a]_D -69,29° (c 1,104, methanol), b.t. 201-202 °C.

(b) Hydrogenchlorid (-)-3-Ethvl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-vl)-2- thiofenkarboximidamidu

Výše uvedená sloučenina má rotaci [a]_D -57,6° (c 1,156, methanol), b.t. 193 - 194 °C.

Příklad 15

Dihydrogenchlorid N-(3-Ethyl-2-methyl-l ,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) 3-Ethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

K míchanému roztoku 3-ethyl-7-nitro-3,4-dihydroizochinolinu (5,0 g) v methanolu (100 ml) byl přidán borohydrid sodný (3 x 0,4 g) a reakce byla míchána po dobu 2 hod. Do směsi byla přidána 4N HC1 a tímto okyselením vykrystalizovala tuhá látka, která byla zachycena filtrací (4,0 g).

(b) Hydrogenchlorid 3-ethyl-2-methyl-7-nitro-l,2,3,4tetrahydroizochinolinu

K míchanému roztoku hydrogenchloridu 3-ethyl-7-nitro-l,2,3,4tetrahydroizochinolinu (4,0 g, 8 mmol) ve formaldehydu (15 ml) byla přidána kyselina mravenčí (7,0 ml) a reakce byla poté refluxována po dobu 1,5 hod. Reakce byla ochlazena a směs byla vlita do vody (300 ml) a byla zalkalizována 50% NaOH. Vodní fáze byla poté extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml) a organická fáze byla vysučena přes MgSO^Odpaření rozpouštědla poskytlo surový olej. Hydrogenchloridová sůl byla připravena z ethanolu-HCl (1,8 g), b.t. 240 - 241 °C.

(c) Dihydrogenchlorid 7-amino-3-ethvl-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu

Do tlakové nádoby naplněné hydrogenchloridem 3-ethyl-2-methyl-71,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (3,6 g, 17 mmol) rozpuštěném v methanolu (100 ml) a nasyceném isopropanolem-HCl (20 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (250 mg) a reakce byla hydrogenována po dobu 1 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo odpařeno za poskytnutí dané sloučeniny (4,3 g).

(d) N-(3-Ethyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-vl)-2- thiofenkarboximidamid

K míchanému roztoku dihydrogenchloridu 7-amino-3-ethyl-2-methyl1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (1,7 g, 7,1 mmol) v Nmethylpyrrolidinu (50 ml) byl přidán pyridin (0,5 g, 7,1 mmol).

K reakci byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu (2,2 g, 7,8 mmol) a směs byla zahřána na 40 °C po dobu 18 hod. Reakce byla vlita do 20% hydroxidu sodného (300 ml). Vodní fáze byla extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml) a extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým. Odpaření rozpouštědla poskytlo N-(3-ethyl-2methyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-y l)-2-thiofenkarboximidamid (600 mg), b.t. 125 - 126 °C.

Příklad 16

Dihydrogenchlorid N-( 1,3,4,6,11,11 a-hexahydro-2H-benzorb1 chinolizin-8-yl)-2-thiofenkarboximidamidu

(a) 1,3,4,6,11,11 a-Hexahydro-2H-benzorb1chinolizin-6-on

K roztoku l,3,4,6-tetrahydro-2H-benzo[b]chinolizin-6-onu (4,02 g,

20,2 mmol) (M.A. Haimova, V.I. Ognyanov a N.N. Mollov, Synthesis, 1980, 845) v ethanolu (250 ml) a 2,5 M kyselině chlorovodíkové (10 ml) bylo přidáno 10% Pd-na uhlíku (0,8 g) a roztok byl protřepáván v Parrově hydrogenátoru po dobu 72 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn na olej, který byl rozdělen mezi ethylacetatem a zředěnou bází. Suchá organická fáze (síran hořečnatý)byla zahuštěna ve vakuu a umístěna do systému o vysokém vakuu za poskytnutí žádané sloučeniny v podobě bílé látky (3,8 g, 94 %), b.t. 88 - 92 °C.

(b) 8-Nitro-1,3,4,6,11,1 la-hexahydro-2H-benzorb1chinolizin-6-on 1,3,4,6,11,1 la-Hexahydro-2H-benzo[b]chinolizin-6-on (3,78 g, 18,7 mmol) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině sírové (50 ml) při 0 °C, byl přidán dusičnan draselný (2,02 g, 20 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla vlita na led (200 g) a částečně byla zneutralizována koncentrovaným hydroxidem amonným. Sraženina byla zachycena a vysušena na vzduchu za poskytnutí dané sloučeniny ve formě žluté pevné látky (4,22 g, 92%), b.t. 137-42 °C.

(c) Hydro genchlorid 8-nitro-l,3,4,6,l 1,1 la-hexahydro-2H- benzo [bjchinolizinu

K roztoku 8-Nitro-l,3,4,6,l 1,1 la-hexahydro-2H-benzo[b]chinolizin-

6-onu (4,18 g, 17,0 mmol) v bezvodém THF (50 ml) byl přidán 1,0 M boran v THF (50 ml). Reakční směs byla zahřána pod refluxem po dobu 18 hod. Po ochlazení na obyčejnou teplotu byl přebytečný boran rychle ochlazen přidáním methanolu a 6 M kyseliny chlorovodíkové (6 ml) a roztok byl zahříván po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl přenesen do vody.Výsledný roztok byl zalkalizován hydroxidem sodným a dvakrát extrahován • · • · dichlormethanem. Suchá organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna za poskytnutí pleje, který byl ihned přenesen do ethanolu (60 ml). Byla přidáván kyselina chlorovodíková v ethanolu dokud nebyl roztok zřetelně kyselý a tento byl míchán několik hodin při obyčejné teplotě. Sraženina byla zachycena, promyta ethanolem a vysušena na suchu za poskytnutí dané sloučeniny ve formě bílé pevné látky (3,03 g, 70 %), b.t. 245-7 °C.

(d) Hydrogenchlorid 1,3,4,6,11,11 a-hexahydro-2H-benzorb1 chinolizin-8 aminu

Hydrogenchlorid 8-nitro-l,3,4,6,l 1,1 la-hexahydro-2Hbenzo[b]chinolizinu (2,93 g, 10,9 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml) a bylo přidáno 10% paladium na uhlíku (0,4 g) a roztok byl míchán v Parrově hydrogenerátoru po dobu 2 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a byl promyt vodou. Filtrát byl zahuštěn a byl přidán absolutní ethanol a odpařen za účelem odtažení přebytečné vody. Výsledná pevná látka byla přenesena do horkého ethanolu (75 ml) a pomalu byl přidán ether. Byla zachycena vytvořená sraženina a vysušena na suchu za poskytnutí dané sloučeniny v podobě ne zcela bílé látky (2,48 g, 95 %), b.t. 241-3 °C.

(e) Dihydrogenchlorid N-( 1,3,4,6,11,11 a-hexahydro-2H-benzo[bl chinolizin-8-yl)-2-thiofenkarboximidamidu

Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 5(b); volná báze byla izolována z hydrogenchloridu 1,3,4,6,11,1 la-hexahydro-2Hbenzo[b]chinolizin-8 aminu (1,10 g, 4,61 mmol) po rekrystalizaci z ethylacetatu-hexanu (0,78 g). Tato byla ihned vnesena do isopropanolu a okyselena kyselinou chlorovodíkovou v isopropanolu. Žádaná sloučenina byla vysrážena přidáním ethylacetátu ve formě ne zcela bílé tuhé látky (0,96 g, 54 %), MS 312 (M+H)⁺; NMR (déDMSO) 11,7-12,0 (široký s, 2H), 9,7-10,2 (široký s, IH), 9,0-9,5 (široký s, IH), 8,22 (d, IH), 8,16 (d, IH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,27 (s, IH), 4,44 (D, J=17, IH), 4,24 (dd, J=7,17, IH), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,0-

3,2 (m, 3H), 1,5-2,2 (m, 6H).

Příklad 17

Dihydrogenchlorid N-(5,7,8,9,10,11,1 la,12-oktahydroazepino[l,2b1izochinolin-3-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) 8,9,10,1 l-Tetrahvdro-7H-azepino[l,2-blizochinolin-5-on Anhydrid kyseliny homoftalové (4,86, 30 mmol) byl po částech přidáván po dobu 10 minut do refluxuj ícího roztoku l-aza-2methoxycykloheptenu (4,20 g, 33 mmol) v toluenu. Po skončení přidávání byla reakční směs zahřívána další hodinu, poté se nechala ochladit na obyčejnou teplotu. Reakční směs byla zředěna chloroformem a výsledný roztok byl dvakrát promyt hydroxidem sodným a suchá organická vrstva (síran hořečnatý) byla zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití chloroformu, což následovalo přidáním 4% methanolu v chloroformu jako eluentu za poskytnutí žádané sloučeniny. Ta byla rozetřena 20% etherem v hexanech (40 ml) za poskytnutí dané sloučeniny ve formě ne zcela bílé tuhé látky (2,21 g, 42 %), b.t. 99 - 101 °C.

(b) 8,9.10,11,11 a, 12-Hexahydro-7H-azepinor 1.2-b1izochinolin-5-on Tato sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladě 16(a); z 8,9,10,1 l-tetrahydro-7H-azepino[l,2-b]izochinolin-5-onu (2,60 g) byla daná látka izolována ve formě surového bezbarvého oleje (2,53 g), MS 216 (M+H)⁺, která byla použita bez dalšího čištění v dalším kroku.

(c) 3-Nitro-8,9,10,11,1 la,12-hexahydro-7H-azepinori,2-b1 izochinolin-5-on

K roztoku 8,9,10,11,11 a, 12-hexahydro-7H-azepino[ 1,2-b] izochinolin5-onu (2,50 g, 11,6 mmol) v koncentrované kyselině sírové (30 ml) byl při 0 °C v jedné dávce přidán dusičnan draselný (1,23 g, 12,2 mmol). Po celonočním míchání byla reakční směs vlita na led a zalkalizována koncentrovaným hydroxidem amonným. Vodní fáze byla dvakrát extrahována dichlormethanem, vysušena (síran hořečnatý) a zahuštěna tak, aby zbylo asi 15 ml rozpouštědla. Byly přidány hexany (100 ml) a roztok byl umístěn do mrazničky. Vysrážený produkt byl zachycen a vysušen za poskytnutí výše uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky (1,94 g, 64 %), b.t. 117,5-9 °C.

(d) Hydrogenchlorid 3-nitro-5,7,8,9,10,11,1 la,12-oktahydro-7Hazepinor 1,2-b1izochinolin-5-onu

Tato sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladě 16(c ); z 3nitro-8,9,10,11,11 a, 12-hexahydro-7H-azepino[ 1,2-b]izochinolin-5-onu (1,90 g, 7,30 mmol) byla daná látka izolována jako bílá tuhá látka (1,92 g, 93 %), b.t. 253 - 5 °C.

(e) Hydrogenchlorid 5,7,8,9.10,11,11 a, 12-oktahydroazepinoí 1,2-bl izochinolin-3 -aminu

Tato sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladě 16(d); z 3-nitro-8,9,10,l 1,1 la,12-hexahydroazepino[l,2-b]izochinolinu (1,90 g, 6,72 mmol) byla daná látka izolována jako ne zcela bílá tuhá látka (1,64 g, 96 %), b.t. > 230 °C.

(f) Dihydrogenchlorid N-(5,7,8,9,10,l 1,1 la,12-oktahvdroazepino[l,2- bl izochinolín-3 - yl)-2-thiofenkarboximidamidu

Tato sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladě 5(b ); z hydrogenchloridu 5,7,8,9,10,11,1 la,12-oktahydroazepino[l,2-b] izochinolin-3-aminu (1,50 g, 5,73 mmol) byla izolována volná báze dané sloučeniny (l,19g, 62 %), b.t. 127 - 8,5 °C.

·· ·· • · • ··· ··

• · · ·· ·· ·· ···· • · • · ··

·· · ·

Dihydrogenchloridová sůl byla připravena rozpuštěním volné báze v isopropanolu a okyselením kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Sůl byla vysrážena přidáním ethylacetatu, MS 326 (M+H)⁺; NMR (dóDMSO) 10,1-10,3 (široký IH), 9,9 -10,1 (široký, IH), 9,1-9,3 (široký, IH), 8,21 (d, IH), 8,16 (d, IH), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,27 (s, IH), 4,4-4,6 (široký m, 2H), 3,3-3,6 (m, 4H), 3,05 (d, IH), 1,5-2,3 (m, 8H).

Příklad 18

Dihydrogenchlorid N-(2-(2-hydroxyethyl)-! ,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) Hydrogenchlorid 2-hydroxyethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro izochinolinu

K roztoku hydrogenchloridu 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (5,01 g, 23,3 mmol) v ethanolu (200 ml) byl přidán při 0 °C v tlakové nádobě 2,5 M roztok hydroxidu sodného (10 ml). Tento roztok byl míchán po dobu 0,2 hod, předtím než byl přidán ethylenoxid (4,2 ml) a nádoba byla zavřena a roztok byl míchán přes noc a tím se nechal lehce oteplit na obyčejnou teplotu. Rozpouštědlo bylo zahuštěno a vodní roztok byl dvakrát extrahován dichlormethanem. Spojené a vysušené (síran hořečnatý) extrakty byly zahuštěny za poskytnutí oleje. Tento olej byl ihned rozpuštěn v ethanolu (125 ml) a pak byla přidána kyselina chlorovodíková v ethanolu do té doby, než byla získána kyselá reakce. Po ochlazení byla získána a izolována ne zcela bílá látka, což představovalo látku žádanou (3,76 g, 62%), b.t. 213 °C.

(b) Hydrogenchlorid 2-hydroxyethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7- aminu

Tato sloučenina byla připravena podle analogie popsané v příkladě 16 (d); z hydrogenchloridu 2-hydroxyethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro ·· izochinolinu (2,0 g, 7,72 mmol) byla izolována uvedená sloučenina ve formě ne zcela bílé tuhé látky (1,64 g, 93 %), b.t. 181,5-3,5 °C.

(c) Dihydrogenchlorid N-(2-(2-hydroxyethyl)-l ,2,3,4-tetrahvdro izochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu

Tato sloučenina byla připravena podle analogie popsané v příkladě 5 (b). Z hydrogenchloridu 2-hydroxyethy 1-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-

7-aminu (1,29 g, 5,64 mmol) byla izolována žádaná látka (1,29 g, 5,64 mmol) po rekrystalizaci z isopropanolu (0,94 g, 55 %) ve formě ne zcela bílé tuhé látky, b.t. 160 - 2,5 °C. Tato byla rozpuštěna v isopropanolu a okyselena kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu.

Daná sloučenina byla izolována jako bílá tuhá látka (1,08 g, 51 %), b.t. 241 - 3 °C.

Příklad 19

Dihydrogenchlorid N-(6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyridoí2,lcl Γ1,4]benzoxazepin-2-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) Hydrogenchlorid 1 -(2-Fluor-5-nitrofenyl)methyl-2(hydroxymethyl) piperidin

K 2-fluor-5-nitrobenzaldehydu (15 g) a 2-(hydroxymethyl)piperidinu (10,2 g) rozpuštěných v methanolu (150 ml) byl pod dusíkem přidán 8M boranový-pyridinový komplex (11,1 ml). Reakce se nechala míchat přes noc. Reakční směs byla poté odpařena za vakua a přenesena do okyselené vody. Roztok byl promyt dichlormethanem (2 x 150 ml), zalkalizován a extrahován dichlormethanem (2 x 150 ml). Dichlormethanové zásadité extrakty byly spojeny, promyty vodou a vysušeny za poskytnutí žlutého oleje (16,92 g). Tento olej byl přenesen do ethylacetátu a zpracován nasyceným isopropanolem-HCl, za poskytnutí bílé tuhé látky (14,2 g), b.t. 174 - 180 °C. Rekrystalizace ·· ···· ·· ·· ·· · ·

ze směsi methanolu, isopropanolu a diethyletheru poskytla bílou tuhou látku (4,88 g), b.t. 199 - 201 °C.

(b) Hydrogenchlorid 2-nitro-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido r2,l-cirL41benzoxazepinu

K hydrogenchloridu l-(2-fluor-5-nitrofenyl)methyl-2(hydroxymethyl) piperidinu (4,88 g) v DMF (50 ml) byl pod dusíkem přidán 60% hydrid sodný (1,41 g). Výsledná směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, odbarveny, vysušeny a zahuštěny na hnědý olej (4,62 g). Surový olej byl chromatografován na křemenu s ethylacetatemhexanem (1:1) jako elučním činidlem. Výsledné frakce byly spojeny a zahuštěny za poskytnutí látky (2,94 g), která byla vpravena do isopropanolu a zpracována s isopropanolem-HCl do zásadité reakce. Výsledná tuhá látka byla zachycena filtrací za poskytnutí žádaného produktu (2,46 g), b.t. 250 - 252 °C.

(c) Hydrogenchlorid 2-amino-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido Γ2,1 -cl f 1,4]benzoxazeninu

Hydrogenchlorid 2-nitro-6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido [2,l-c][l,4]benzoxazepinu (2,46 g) rozpuštěný v methanolu (50 ml) se nechal reagovat s 10% Pd-C (0,25 g) a poté byl hydrogenován v Panově hydrogenátoru po dobu 1 hod, zfiltrován a odpařen za poskytnutí lepivé pevné látky (2,28 g).

(d) Dihydrogenchlorid N-(6,6a,7.8,9,10-hexahvdro-12H-pvridor2,l- cl í 1.41benzoxazepin-2-yl)-2-thiofenkarboximidamidu

Z produktu příkladu 19(c) (2,28 g) byla získána daná sloučenina za použití metody z příkladu 1 (d), 0,76 g, b.t. 276 - 278 °C.

Příklad 20

9 9999

Dihydrogenchlorid (+)-Ν-(1Η,5Η-2,3,11,1 la-tetrahydropyrrolor2,lclbenzoxazepin-7-vl)-2-thiofenkarboximidamidu; b.t. > 220 °C. Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 19.

Příklad 21

Dihydrogenchlorid (-)-N-(lH,5H-2,3,l 1,1 la-tetrahydropyrrolor2,lclbenzoxazepin-7-vl)-2-thiofenkarboximidamidu; b.t. > 220 °C. Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 19.

Příklad 22

Dihydrogenchlorid N-(2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepín-7yl)-2-thiofenkarboximídamidu (a) Hydrogenchiorid 2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4-benzoxazepinu K 2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-3,5-dionu (10 g, 48,7 mmol) v bezvodém THF (100 ml) byl přidán 1 M boran v THF (390 ml, 390 mmol). Směs byla refluxována po dobu 8 hod, ochlazena na 0 °C a dále zchlazena přidáváním 4N HC1 po kapkách. Směs byla opět refluxována po dobu 1 hod, zahuštěna na rotační odparce, zalkalizována 50% NaOH a extrahovaná ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olej. Olej byl rozpuštěn v isopropanolu a zpracován isopropanolem-HCl. Sůl byla odfiltrována a vysušena ve vakuu (8,0 g, 77 %), b.t. 196-197 °C.

(b) Hydrogenchiorid 7-nitro-2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4- benzoxazepinu

Hydrogenchiorid 2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepinu (8,0 g, 37,3 mmol) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině sírové (100 ml) a byl přidán dusičnan draselný (3,77 g, 37,3 mmol) při 0 °C. Směs se • · nechala míchat po dobu 5 minut a pak byla vlita na led, neutralizována 50% NaOH a extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na olej. Olej byl rozpuštěn v isopropanolu a zpracován isopropanolem-HCl. Sůl byla odfiltrována a vysušena ve vakuu (4,4 g, 46 %), b.t. 238 -240 °C.

(c) Hydrogenchlorid 7-amino-2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4benzoxazepinu

Hydrogenchlorid 7-nitro-2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepinu (3,4 g, 13,1 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a hydrogenován při 50 psi v přítomnosti katalytického množství 10% Pd-C. Směs byla po 1 hod zfiltrována sklovinu a odpařena na olej, který byl bezprostředně použit v další reakci.

(d) Dihydrogen N-(2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-7-yl)-2- thiofenkarboximidamidu

Zbytek z předchozí reakce byl rozpuštěn v 1-methyl-pyrrolidinu (20 ml) a k tomuto byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2thiofenthiokarboximidu (3,81 g, 13,4 mmol). Směs byla míchána po dobu 24 hod při 45 °C, nalita do zalkalizované vody a extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny přes síran hořečnatý, zfiltrovány a zahuštěny na pevnou látku, která byla rekrystalizována z ethylacetatu-methanolu. Tato pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu, zpracována isopropanolemHCl a rozetřena etherem. Sůl byla zachycena filtrací (1,4 g, 31%), b.t. > 260 °C.

Příklad 23

Dihydrogenchloríd N-( 1 -methyl-2,3,4.5-tetrahydro-1 Η-1,4benzodiazapin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu • · • · (a) 7-Nitro-1 -methyl-3,4-dihydro-1 Η-1,4-benzodiazapin-2,5-dion l-Methyl-3,4-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazapin-2,5-dion (3,4 g, 17,9 mmol) byl rozpuštěn v koncentrované kyselině sírové (30 ml) a k tomuto roztoku byl přidán dusičnan draselný (1,95 g, 19,3 mmol) při 0 °C. Směs byla míchána přes noc, vlita na led a pevná látka byla odfiltrována (3,62 g, 86 %), b.t. 274 - 276 °C.

(b) Hydrogenchlorid 7-nitro-1 -methvl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,4- benzodiazapinu

K 7-nitro-l-methyl-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazapin-2,5-dionu (3,9 g, 16,6 mmol) v bezvodém THF (100 ml) byl přidán 1M boran v THF (100 ml, 100 mmol). Směs byla refluxována po dobu 5 hod, zahuštěna na rotační odparce, zalkalizována 50% NaOH a extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny přes síran hořečnatý, zfíltrovány a zahuštěny na pevnou látku. Ta byla rozpuštěna v ethanolu a zpracována isopropanolemHC1. Sůl byla odfiltrována a vysušena ve vakuu (3,3 g, 85%), b.t. > 260 °C.

(c) Hydrogenchlorid 7-amino-1 -methvl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,4benzodiazapinu

Hydrogenchlorid 7-amino-1 -methyl-3,4-dihydro-1 H-benzo[e] [1,4] diazapinu (3,2 g, 13,1 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (100 ml) a hydrogenován při 50 psi v přítomnosti katalytického množství 10% Pd-C. Po jedné hodině byla směs přefiltrována přes sklo vinu a odpařena na olej, který byl bezprostředně použit v další reakci.

(d) Dihydrogenchlorid N-( 1 -methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,4- benzodiazapin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu

Zbytek z předchozí reakce byl rozpuštěn v l-methyl-2-pyrrolidinu (10 ml) a k této směsi byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2 • · • · • · • · thiofenkarboximidu (3,60 g, 12,6 mmol). Směs byla míchána po dobu 18 hod při 45 °C, vlita do zásadité vody a extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny přes síran hořečnatý, zfíltrovány a zahuštěny na pevnou látku, která byla rekrystalizována z ethylacetatu. Pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu, zpracována isopropanolem-HCl a rozetřena etherem. Kapalina byla dekantována a bylo přidáno více etheru. Sůl byla zachycena filtrací, rozpuštěna ve vodě a lyofilizována (1,1 g, 26 %), MS (M+H)⁺ 288.

Příklad 24

Dihydrogenchlorid N-(3-benzyl-l-methvl-2,3,4,5-tetrahvdro-lH-l,4benzodiazapin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu; b.t. > 300 °C. Tato látka byla připravena podle postupu v příkladě 23.

Příklad 25

Fumarát N-( 1 -(N.N-Diethylamino)karbonvlmethyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu (a) Kyselina 2-(fenylmethoxy)karbonyl-7-nitro-l,2,3,4tetrahydroizochinolin 1 -1 -octová

K roztoku kyseliny 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinl-l-octové (5,0 g, 21,0 mmol) (příklad 6(a)) ve vodě (250 ml) byl při 0 °C přidán 2M roztok hydroxidu sodného (15 ml). K tomuto chladnému roztoku byl po částech přidáván chlormravenčan benzylnatý (5,0 ml, 35 mmol) a reakční směs byla míchána při 0 °C po dobu 0,5 hod. Roztok byl okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a byla zachycena vytvořená sraženina. Suchá pevná látka byla rozetřena etherem (200 ml) za poskytnutí, po filtraci, žádané látky ve formě světlehnědé tuhé sloučeniny. (4,83 g, 62 %), b.t. > 159,5 - 62 °C.

9 99 9 9

9

999 (b) N.N-Diethyl-2-(fenvlmethoxv)karbonyl-7-nitro-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-1 -acetamid

K míchanému roztoku kyseliny 2-(fenylmethoxy)karbonyl-7-nitro1,2,3,tetrahydroizochinolin-l-octové (5,0 g, 13,5 mmol), HOBT (1,8 g, 13,5 mmol) a TBTU (4,3 g, 13,5 mmol) v DMF (50 ml) byl přidán diethylamin (13,5 mmol). K této směsi byl pomalu přidáván diisopropylethylamin (7,0 ml) a reakce byla míchána po dobu 48 hod. Reakční směs byla poté vlita do nasyceného NaCl a vodní vrstva byla extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí surového oleje, který byl použit dále.

(c ) Dihydrogenchlorid N.N-diethyl-7-amino-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-1 -acetamidu

Do tlakové nádoby naplněné N,N-diethyl-2-(fenylmethoxy)karbonyl7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-acetamidem v methanolu (150 ml) a nasyceném methanolu-HCl (20 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (250 mg) a reakce byla hydrogenována po dobu 1 hod. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí dihydrogenchloridu N,N-diethyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydro izochinolin-1 -acetamidu, který byl použit v dalším kroku.

(d) Fumarát N-(l-(N,N-diethvlamino)karbonvlmethyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidu

K míchanému roztoku dihydrogenchloriduN,N-diethyl-7-amino1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-acetamidu (14,7 mmol) v Nmethylpyrrolidinu (50 ml) byl přidán pyridin (1,27 g, 16,0 mmol). K reakční směsi byl přidán hydrogenjodid S-methyl-2-thiofenthiokarboximidu (3,65 g, 17,0 mmol) a směs byla zahřána na 40 °C po dobu 18 hod. Reakce byla poté vlita do 20% hydroxidu sodného (300 ml). Vodní vrstva byla poté extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Odpaření poskytlo surový olej. Sůl kyseliny filmařové byla připravena použitím ethanolu a isopropanolu jako rozpouštědel. Produkt, fiimarátN-(l-(N,N-diethylamino) karbony lmethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamidu, byl vysoušen při 80 °C po dobu 24 hod (2,0 g), b.t. 189- 190 °C.

Příklad 26

N-(l -Pyrrolidinylkarbonylmethyl-1.2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-vl)2- thiofenkarboximidamid; b.t. 163 - 164 °C. Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 25.

Příklad 27

Bisfumarát N-( 1 -morfolinylkarbonylmethyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)-2- thiofenkarboximidamidu; b.t. 166-167 °C. Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 25.

Příklad 28

Bisfumarát N-(l-(((ethyl)amino)karbonvl)methyl-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)-2- thiofenkarboximidamidu; b.t. 166 -167 °C. Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 25.

Příklad 29

N-( 1 -Piperidinylkarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl~)-2thiofenkarboximidamid; b.t. 134,5 - 7,5 °C. Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 25.

Příklad 30

FumarátN-(2-(2-hydroxyethvl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-

8-yl)-2-thiofenkarboximidamidu • · (a) Hydrogenchlorid 2-(2-hydroxyethyl)-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-

H-2-benzazepinu

K suspensi 8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazapinu (5,08 g, 22,2 mmol) v ethanolu (200 ml) byl při 0 °C přidán 2,5 M roztok hydroxidu sodného (10,0 ml). K tomuto roztoku v tlakové láhvi byl přidán ethylenoxid (4,2 ml) a láhev byla zazátkována a obsah se nechal mícht přes noc při obyčejné teplotě. Rozpouštědlo bylo zahuštěno za vakua a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a zředěný hydroxid sodný. Organická fáze byla vysušena (síran hořečnatý) a zahuštěna za poskytnutí žluté pevné látky. Tato byla vnesena do ethanolu a okyselena kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu. Přidání etheru způsobilo vysrážení dané látky ve formě oranžové pevné látky (2,69 g, 44 %), b.t. 193,5 - 4,5 °C.

(b) Fumarát N-(2-(2-hydroxvethyl)-2.3,4,5-tetrahydro-1H-2- benzazepin-8-yl')-2-thiofenkarboximidamidu

K roztoku hydrogenchloridu 2-(2-hydroxyethyl)-8-nitro-2,3,4,5tetrahydro- ΙΗ-2-benzazepinu (1,51 g, 5,54 mmol) v ethanolu (100 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (0,2 g) a roztok byl hydrogenován při 50 psi po dobu 2 hod. Reakční směs byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn na olej. Odpařování s absolutním ethanolem poskytlo hydrogenchlorid 2(2-hydroxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazapin-8-aminu ve formě amorfní tuhé látky (1,7 g, 110 %), která byla využita bez dalšího čistění. Roztok této soli (1,64 g, opraveno na 1,50 g, 5,37 mmol) a hydrogenjodid S-methyl-2-thifenthiokarboximidu (1,91 g, 6,71 mmol) v N-methylpyrrolidinu (8,0 ml) byly zahřívány při 45 °C po dobu 6 hod. Reakční směs byla vlita do vody, zalkalizována a extrahována dichlormethanem. Vysušená organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna na olej. Sloupcová chromatografie na silikagelu, za použití 2% methanolu v chloroformu nasyceném čpavkem a 10% methanolu • · v chloroformu jako eluentů poskytlo žlutý olej (1,69 g, 100%). Tento olej (1,02 g, 3,23 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu a pak byla přidána kyselina fumarová (0,82 g, 7,91 mmol) a roztok byl refluxován pod refluxem po dobu 0,5 hod. Ochlazením byl zachycen produkt ve formě monofumarátové soli (0,68 g), b.t. 172-4 °C.

Příklad 31 (+)-N-(l,2,3,5,6,10b-HexahvdropvrroloF2,l-a]izochinolin-9-yl)-2thiofenkarboximidamid (a) 1,2,3,5,6.10b-Hexahydronyrrolor2.1 -alizochinolin

K roztoku 2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,l-a]izochinolinium chlorid (připravený podle metody S. Akaboshi, T. Kutsuma a K. Achiva, J.

Pharm. Bull., 1960,8,14 z N-(2-fenylethyl)-4-chlorbutyramidu (56,4 g, 0,25 mol) a extrahován do isopropanolu-dichlormethanu) v methanolu (700 ml) a kyselině octové (50 ml) byl při 0 °C po částech přidáván po dobu jedné hodiny kyanoborohydrid sodný (19 g). Po celonočním míchání bylo rozpouštědlo za vakua zahuštěno. Zbytek byl rozpuštěn ve zředěném hydroxidu sodném a dvakrát extrahován dichlormethanem. Vysušená organická fáze (síran hořečnatý) byl zahuštěna za poskytnutí oleje, který byl destilován použitím Kugelrohrova destilačního přístroje, b.v. 100 °C při 0,25 mm, za poskytnutí dané sloučeniny (30,4 g, 70 %) ve formě světležlutého oleje.

(b) Hydrogenchlorid 9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahvdropyrrolo

12,1 -alizochinolinu

Ke koncentrované kyselině sírové (200 ml) byl při -10 °C po částech přidáván l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,l-a]izochinolin (20,5 g, 118 mmol) po dobu 2 hod. Poté když bylo přidávání skončeno, tak byl

přidáván po částech dusičnan draselný (11,6 g, 0,115 mol) po dobu 3 hodin. Reakční směs byla míchána po další tři hodiny, byla vlita na led a zalkalizována koncentrovaným hydroxidem amonným. Produkt byl dvakrát extrahován dichlormethanem. Vysušená organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna za poskytnutí červeného oleje, který byl bezprostředně rozpuštěn v isopropanolu (200 ml) a okyselen nasyceným isopropanolem-HCl. Výsledná sraženina byla zachycena za poskytnutí světlehnědé pevné látky (18,9 g). Rekrystalizace z 95% ethanolu (100 ml) poskytla žádanou látku jako ne zcela bílou pevnou látku (11,5 g, 62 %), b.t. 243 - 5 °C. Tato byla převedena na volnou bázi rozpuštěním ve vodě a zalkalizována zředěnou bází extrahována dichlormethanem za získání 96% výtěžku produktu.

(c) Hydrogenchlorid (+)-9-nitro-l ,2,3,5,6,1 Ob-hexahydroDvrrolo

Γ2,1 -alizochinolinu

K roztoku hydrogenchloridu 9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo [2,l-a]izochinolinu (12,2 g, 55,9 mmol) v methanolu (400 ml) byla přidána kyselina dibenzoyl-L-vinná (21,8 g) a roztok se nechal míchat přes noc při obyčejné teplotě. Pevná látka byla zachycena za poskytnutí daného materiálu (16,0 g, 49,7 %) s poměrem enanciomerů 63:37, tak jak bylo určeno pomocí chirální kapilární zónové elektroforézy (CE). Obohacená sůl byl několikrát rekrystalizována z methanolu za poskytnutí soli (5,4 g) s poměrem enanciomerů 97 : 3. Tato sůl (5,32 g, 9,21 mmol) byla rozpuštěna ve vodě, zalkalizována zředěným NaOH a dvakrát extrahována dichlormethanem. Vysušená organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna za poskytnutí oleje (2,09g, 104 %). Tento olej byl přenesen do ethanolu (30 ml) a okyselen ethanolem-HCl za poskytnutí bílé tuhé látky (1,99 g, 85 %), b.t. 251 -3 °C;

• · • ··· [oc]d +71,2⁰ (c 1,0, MeOH). Tato sůl představovala poměr enanciomerů 97:3, tak jak bylo stanoveno chirální CE.

(d) Hydrogenchlorid (+)-1,2,3,5,6, lOb-hexahvdropyrrolo

Γ2,1 -alizochinolin-9-aminu

Suspense hydrogenchloridu (+)-9-nitro-l,2,3,5,6,10bhexahydropyrrolo[2,l-a]izochinolinu (1,83 g, 7,18 mmol) a 10% Pd-C (0,2 g) v ethanolu (150 ml) byla hydrogenována při 50 psi po dobu 0,75 hod. Roztok byl zfiltrován a filtrát byl zahuštěn na objem 25 ml. Pak byl zahříván pod refluxem až do rozpuštění všech pevných látek a při ochlazování byl vysrážen produkt v podobě bílé tuhé látky (1,37 g, 85 %), b.t. 239 - 41,5 °C; [a]_D +62,5 ⁰ (c 1,13, MeOH). Tato sůl představovala jeden enanciomer, tak jak bylo stanoveno chirální CE.

(e) (+)-N-( 1,2,3,5,6,10b-Hexahvdropvrrolo-r2,1 -alizochinolin-9-vl)2-thiofenkarboximidamidu

Suspense hydrogenchloridu (+)-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo [2,l-a]izochinolin-9-aminu (1,25 g, 5,56 mmol) a hydrogenjodid Smethyl-2-thiofenthiokarboximidu (1,98 g, 6,94 mmol) v Nmethylpyrrolidinu (4,0 ml) byla zahřívána při 45 °C po dobu 4 hod. Roztok byl vlit do vody a dvakrát promyt ethylacetatem. Vodní vrstva byla zalkalizována uhličitanem draselným a surový produkt byl zachycen za poskytnutí vločkovité tuhé látky (1,55 g, 94 %). Rekrystalizace z methanolu-ethylacetatu poskytla žádanou sloučeninu ve formě žluté pevné látky (1,07 g, 65 %), b.t. 198,5-200 °C; [cc]d +64,2 ⁰ (c 1,01, MeOH). Tato sůl představovala jeden enanciomer, tak jak bylo stanoveno chirální HPLC.

Příklad 32 (a) Hydrogenchlorid (-)-9-nitro-l, 2,3,5,6,10b-hexahvdropynolor2,1alizochinolinu

Filtrát z příkladu 31(c) byl zahuštěn ve vakuu a převeden na volnou bázi zpracováním zředěným hydroxidem sodným. Výsledný olej byl přenesen do methanolu (250 ml) a přidána kyselina dibenzoyl-L-vinná (11,2 g) a roztok se nechal míchat přes noc při obyčejné teplotě. Pevná látka byla zachycena za poskytnutí daného materiálu (12,3 g, 38 %) s poměrem enanciomerů 26:74, tak jak bylo určeno pomocí chirální kapilární zónové elektroforézy (CE). Obohacená sůl byl několikrát rekrystalizována z methanolu za poskytnutí soli (4,9 g) s poměrem enanciomerů 2:98. Tato sůl (4,74 g, 8,22 mmol) byla rozpuštěna ve vodě, zalkalizována zředěným NaOH a dvakrát extrahována dichlormethanem. Vysušená organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna za poskytnutí oleje (1,88 g, 105 %). Tento olej byl přenesen do isopropanolu (30 ml) a okyselen isopropanolem-HCl za poskytnutí bílé tuhé látky (2,01 g, 96 %), b.t. 250-2 °C;

[a] o -70,0 ⁰ (c 1,07, MeOH). Tato sůl představovala poměr enanciomerů 2:98, tak jak bylo stanoveno chirální CE.

(b) Hydrogenchlorid (-)-1,2,3,5,6,lOb-hexahydropyrrolo

Γ2,1 -alizochinolin-9-aminu

Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 31 (d), (1,36 g, 82%), b.t. 240 - 3 °C; [a]_D -63,0 ° (c 1,05, MeOH). Tato sůl představovala jeden enanciomer, tak jak bylo stanoveno chirální CE.

(c ) (-)-N-( 1,2,3,5,6,10b-Hexahydropyrrolo-r2,1 -alizochinolin-9-yl)2-thiofenkarboximidamidu

Tato sloučenina byla připravena podle příkladu 31 (e), (0,97 g, 59 %), b.t. 198-201 °C; [a]_D -65,5 ⁰ (c 0,944, MeOH). Tato sůl představovala jeden enanciomer, tak jak bylo stanoveno chirální CE.

»· ···· • ·

Příklad 33

N-(3,4,5,6,11,11 a-Hexahydro-1 Η-Γ1,4]oxazinor4,3-blizochinolin-8yl)-2-thiofenkarboximidamid (a) Methylester kyseliny 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-3izochinolinkarboxylové

Ke koncentrované kyselině sírové (200 ml), ochlazené v ledové lázní, byl po částech přidán hydrogenchlorid kyseliny l,2,3,4-tetrahydro-3izochinolinkarboxylové (20,4 g, 95,5 mmol). Směs byla míchána za pokračujícího ochlazování, až do začátku uvolňování plynného chlorovodíku. Potom byl přidán po částech dusičnan draselný (9,8 g, 96,9 mmol), přičemž byla teplota udržována pod 3 °C. Směs byla míchána přes noc za postupného ochlazování na obyčejnou teplotu a potom byla vlita na led. K výslednému roztoku byl potom přidán trihydrát octanu sodného rozpuštěný ve vodě (1,02 kg). Bylo přidáno dostatečné množství vody, aby se rozpustily soli; výsledný objem byl 5 1. Produkt byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen na vzduchu, výtěžek dosáhl 17,35 g. NMR naznačila, že to je směs 7-nitro izomerů (hlavní složka) a 6-nitro izomerů (vedlejší složka). Směs byla přidána k methanolu (210 ml) a byla okyselena suchým hydrogenchloridem, refluxována po dobu 4 hod a za míchání se nechala ochladit. Produkt byl odfiltrován a promyt methanolem a vysušen na suchu za poskytnutí methylesteru kyseliny 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolin karboxylové (12,9 g), čistý podle NMR. Hydrogenchloridová sůl byla rozpuštěna ve vodě a roztok byl zalkalizován koncentrovaným hydroxidem amonným a byl míchán 0,5 hod. Pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena na vzduchu za poskytnutí

methylesteru kyseliny 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolin karboxylové.

(b) 7-Nitro-1,2.3,4-tetrahydroizochinolin-3-methanol K methylesteru kyseliny 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3izochinolinkarboxylové (5,0 g, 21,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (18,5 ml) byl přidán 10M boran-methylsulfidový komplex (2,4 ml). Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1,5 hod za oddestilování vytvořeného methylsulfidu. Reakční směs byla ochlazena a opatrně byl přidán methanol, což následovalo přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkovou (5,4 ml). Směs byla refluxována po dobu 2,5 hod a byla zahuštěna do sucha za sníženého tlaku. Pevný zbytek byl rozpuštěn ve vodě, roztok byl zalkalizován 2,5N roztokem NaOH a produkt byl vyextrahován do dichlormethanu. Surový produkt přečištěn chromatografií na silikagelu a 5% methanolem nasyceným čpavkem v dichlormethanu za poskytnutí 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro izochinolin-3-methanolu (1,71 g).

(c) 2-Chloro-1 -(3-hydroxvmethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro izochinolin-2-yT)ethanon

Ke směsi 7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-methanolu (1,648 g, 7,92 mmol), dichlormethanu (60 ml) a triethy laminu (1,1 ml), ochlazené v ledové lázni, byl přidán chloracetylchlorid (0,651 ml). Výsledný roztok byl promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a potom byla zahuštěna za sníženého tlaku za poskytnutí 2-chloro-1 -(3 -hydroxymethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2yl)ethanonu (2,08 g; MS (M+H)⁺.

(d) 8-Nitro-3,4,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-|T,41oxazinor4.3-b] izochinolin-4-on

• · · · • · · · · · • · ·

K 2-chloro-1-(3 -hydroxy methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro izochinolin-2-yl)ethanonu (2,0 g, 7,03 ml) v terc.butanolu (12 ml) byl přidán terc.butoxid draselný (0,78 g). Směs byla poté refluxována po dobu 3 hod. T1C naznačila, že reakce nebyla skončena. Ke směsi byl proto přidán další terc.butoxid draselný (0,245 g) a ta byla zahřívána po dobu 0,5 hod. Byl přidán další terc.butoxid draselný (0,3 g) a pčemž následovalo refluxování po dobu 15 minut. V tomto stádiu nebylo pomocí T1C detekován žádný výchozí materiál. Směs byla ochlazena a byl přidán dichlormethan (15 ml). Byly odfiltrovány nerozpuštěné zbytky. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za poskytnutí

8-nitro-3,4,5,6,ll,lla-hexahydro-lH-[l,4]oxazino[4,3-b]izochinolin-

4-onu (0,7 g); MS 249 (M+H)⁺.

(e) Hydrogenchlorid 8-nitro-3,4,5,6,l 1,1 la-hexahydro-lH-

Γ1,41oxazinor4,3-blizochinolinu

K roztoku 8-nitro-3,4,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-[l,4]oxazino[4,3-b] izochinolin-4-onu (0,7 g, 2,82 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 1,0 M boran v tetrahydrofuranu (8,0 ml). Reakční směs byla ochlazena na obyčejnou teplotu a pevná část byla odfiltrována a promyta tetrahydrofuranem za poskytnutí hydrogenchloridu 8-nitro3,4,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-[l,4]oxazino[4,3-b]izochinolinu (0,463 g), Ms 235 (M+H)⁺.

(f) Dihydrogenchlorid 3,4,5,6,11,1 la-hexahydro-lH-ri,41oxazinor4,3b]izochinolin-8-aminu

K hydrogenchloridu 8-nitro-3,4,5,6,11,1 la-hexahydro-lH[l,4]oxazino[4,3-b]izochinolinu (0,4 g) v methanolu (50 ml) byla přidána 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a 5% Pd-C (100 mg). Směs byla zpracována vodíkem při 50 psi v Panově hydrogenátoru.

• · • · · · · · • · · · · · · ♦ » ♦ · ·

Absorpce vodíku byla dokončena za 2,0 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí dané sloučeniny v podobě pevné látky (0,4824 g).

(g) N-(3,4,5,6,l 1,1 la-Hexahvdro-lH-[1.41oxazinor4,3-blizochinolin8-yl)-2-thiofenkarboximidamid

K míchané směsi dihydrogenchloridu 3,4,5,6,ll,lla-hexahydro-lH[l,4]oxazino[4,3-b]izochinolin-8-aminu (0,461 g, 1,66 mmol) a methylsulfoxidu (5 ml) byl přidán pyridin (0,28 ml) následován hydrogenjodidem S-methyl-2-thiofenkarboximidu (0,612 g). Směs byla zahřána na 50 °C za neustálého míchání po dobu 4 hod. Reakční směs byla poté vlita do vody (50 ml) a po hodinovém míchání byla směs přečištěna filtrací. Filtrát byl zalkalizován koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného za vysrážení produktu. Ten byl izolován, promyt vodou a vusušen, výtěžek činil 0,4917 g, b.t. 190-4 °C, MS314(M+H)⁺.

Příklad 34

N-(2,3,4,6,11,11 a)-Hexahydro-1 H-pyrazino[ 1,2-b1izochinolin-8-yl)-2thiofenkarboximidamid (a) Methylester kyseliny 2-chloracetyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinkarboxylové

Ke směsi methylesteru kyseliny 7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-3izochinolinkarboxylové (příklad 33 (a), 4,466 g, 18,9 mmol), dichlormethanu (130 ml) a triethylaminu (3,0 ml) ochlazené v ledové lázni byl po kapkách přidán chloracetylchlorid (1,74 ml, 21,8 mmol). Výsledná směs byla potom promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Organická fáze byla vysušena bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna za sníženého tlaku za poskytnutí methylesteru kyseliny 2-chloracetyl-7-nitro-l,2,3,4tetrahydro-3-izochinolinkarboxylové (6,22 g).

(b) 8-Nitro-3,6,11,11 a-tetrahydro-2H-pyrazinor 1,2-blizochinolin-1,4dionu

Ke směsi methylesteru kyseliny 2-chloracetyl-7-nitro-l,2,3,4tetrahydro-3-izochinolinkarboxylové (6,22 g) v methanolu (375 ml) v tlakové nádobě z nerezavějící oceli, ochlazené v ledové lázni, byl přidán kapalný čpavek (75 ml). Nádoba byla uzavřena a lázeň byla odstraněna. Obsah se nechal přes noc zahřát na pokojovou teplotu za neustálého míchání. Produkt, který byl vytvořen, byl zfiltrován, promyt methanolem a vysušen za poskytnutí 8-nitro-3,6,l 1,1 latetrahydro-2H-pyrazino[l,2-b]izochinolin-l,4-dionu (4,5 g), MS 262 (M+H)⁺.

(c ) 8-Nitro-2,3,4,6,11,1 la-hexahydro-lH-pvrazino[l,2-b]izochinolinu K 8-nitro-3,6,l 1,1 la-tetrahydro-2H-pyrazino[l,2-b]izochinolin-l,4dionu (4,5 g, 17,2mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) byl přiidán 1,0 M boran v tetrahydrofuranu (255 ml). Reakční směs byla pod refluxem zahřívána po dobu 6 hod. Po ochlazení na obyčejnou teplotu byl přebytečný boran zchlazen opatrným přidáváním methanolu (71 ml) a potom 2,5 N kyseliny chlorovodíkové (71 ml). Směs byla poté refluxována po dobu 5 hod. Směs byla ochlazena na obyčejnou teplotua zahuštěna do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, roztok byl zalkalizován 2,5 N hydroxidu sodného a produkt byl extrahován do dichlormethanu. Tmavočervená pevná látka (4,5 g) byla vyčištěna chromatografií na silikagelu a 5% methanolu nasyceným čpavkem v dichlormethanem za poskytnutí 8-nitro2,3,4,6,11,1 la-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-b]izochinolinu (2,984 g), MS 234 (M+H)⁺.

·· ···· * · • ··· (d) Trihydrogenchlorid 2,3,4,6,11.11 a-Hexahydro-1 H-pyrazinor 1,2blizochinolin-8-aminu

K 8-nitro-2,3,4,6,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrazino[l,2-b]izochinolinu (2,98 g) v methanolu (150 ml) a vodě (10 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,26 ml) a 5% Pd-C (300 mg). Směs se nechala reagovat při 50 psi s vodíkem v Parrově hydrogenátoru. Absorpce vodíku byla ukončena za 1 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí produktu ve formě pevné látky (3,69 g).

(e) N-(2,3,4,6,l 1,1 la)-Hexahydro-lH-pyrazinori,2-b]izochinolin-8yl)-2-thiofenkarboximidamid

K míchané směsi trihydrogenchloridu 2,3,4,6,11,11 a-Hexahydro-1Hpyrazino[l,2-b]izochinolin-8-aminu (1,8 g, 5,76 mmol) a methylsulfoxidu (20 ml) byl přidán pyridin (0,94 ml) následován hydrogenjodidem S-methyl-2-thiofenkarboimidamid (2,13 g). Směs byla zahřána na 50 °C za neustálého míchání po dobu 7 hod. Reakční směs byla potom vlita do vody (150 ml) a po hodinovém míchání byla směs vyčištěna filtrací. Filtrát byl zalkalizován 2,5N roztokem hydroxidu sodného, ale nevytvořila se žádná sraženina. Pokus extrahovat do dichlormethanu způsobil, že produkt krystalizoval ze směsi. Produkt byl vy izolován, promyt dichlormethanem a vusušen; výtěžek 1,28 g. Látka byla vyčištěna chromatografií použitím silikagelu a 7% methanolu nasyceným čpavkem v dichlormethanem za poskytnutí

N-(2,3,4,6,11,11 a)-hexahydro-1 H-pyrazino[ 1,2-b] izochinolin-8-yl)-2thiofenkarboximidamidu (0,83 g), b.t. 228 °C, MS (M+H)⁺.

Příklad 35 • · ·· ···· • · • ··*

ΊΑ

Dihydrogenchloríd Ν-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamidu (a) 1 -Methyl-7-nitro-3,4-dihydroizochinolin l-Methyl-3,4-dihydroizochinolin (4,25 g, 29,3 mmol) byl rozpuštěn v kyselině sírové ochlazené na led (15 ml) a této směsi byl za ochlazení po částech přidáván dusičnan draselný (3,25 g, 32,2 mmol). Směs byla míchána přes noc, přelita přes led a zalkalizována koncentrovaným hydroxidem amonným, vysrážená tuhá látka byla zachycena, promyta vodou a vysušena 4,47 g (80 %), MS (M+H)⁺191, *H NMR (D₂O), 8,30 (d, IH), 8,22 (dd, IH), 7,39 (d, IH), 3,80 3,62 (m, 2H), 2,92 - 2,70 (m, 2H), 2,48 (široký s, 3H).

(b) Hydrogenchlorid 1 -methyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu K roztoku l-methyl-7-nitro-3,4-dihydroizochinolinu (3,97 g, 20,9 mmol) v methanolu byl po částech přidán borohydrid sodný (0,87 g, 23,0 mmol). Směs byla míchána po dobu 30 minut, okyselena 6N HC1, rozpouštědlo bylo odpařeno a pevná látka byla míchána v isopropanolu, zachycena a promyta etherem: 5,33 g (> 100 %); MS (M+H)⁺ 193.

(c) Hydrogenchlorid 1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-aminu Suspense hydrogenchloridu l-methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro izochinolinu (2,0 g, 8,75 mmol) v ethanolu (100 ml) a katalytické množství 10% Pd-C byla hydrogenována až do doby, kdy se přestal absorbovat vodík. Katalyzátor byl odfiltrován, rozpouštědlo byl zahuštěno na malý objem, byl přidán ether a vysrážená tuhá látka byla zachycena a vysušena: 1,39 g (78 %), MS (M+H)⁺ 163.

(d) Dihydrogenchloríd N-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7yl)-2-thiofenkarboximidamidu

Roztok hydrogenchloridu l-methyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7aminu (0,50 g, 2,51 mmol) a hydrogenj odidu S-methyl-2-thiofen • ·

karboximidu (0,89 g, 3,14 mmol) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) byl udržován po dobu 3 hod na 60 °C. Reakční směs byla vlita do vody, promyta dvěma díly ethylacetátu a zalkalizována koncentrovaným hydroxidem amonným. Produkt byl extrahován dvěma díly ethylacetátu, vysušen (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za poskytnutí žlutého sirupu. Tento materiál byl rozpuštěn v isopropanolu, okyselen 95% směsí ethanol-HCl, zředěn ethylacetátem a v mrazáku se nechal krystalovat. Produkt byl zachycen filtrací a vysušen ve vakuu při 50 °C, což poskytlo žádaný produkt jako bílou tuhou látku (0,36 g, 42%); MS (M+H)⁺; *H NMR (D2O) 8,04 (s, IH), 7,65 - 7,30 (m, 5H), 4,73 (široký s, H₂O + IH), 3,75 3,61 (m, IH), 3,61 - 3,45 (m, IH), 3,35 - 3,13 (m, 2H), 1,74 (d, 3H).

Příklad 36

N-(l,2-Dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karboximidamid (a) Hydrogenchlorid 1,2-dimethyl-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro izochinolinu

Směs l-methyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (2,00 g, 8,75 mmol), formaldehydu (37% roztok ve vodě, 5 ml) a kyselina mravenčí (9 ml) byla zahřívána po refluxem po dobu 2 hod. Ochlazený roztok byl přelit přes led, zalkalizován koncentrovaným hydroxidem amonným a extrahován dvěma díly chloroformu. Suchý roztok (MgSO₄) byl zahuštěn, zbytek byl rozpuštěn v isopropanolu, okyselen ethanolickou HC1 a nechal se krystalizovat. Produkt byl zachycen a vysušen ve vakuu za poskytnutí bílé tuhé látky (1,4 g, 67 %); MS (M+H)⁺ 207.

(b) Hydrogenchlorid 1,2-dimethyl-,2,3,4-tetrahvdroizochinolin-7- aminu • ·

Tato sloučenina byla připravena tak, jak je popsáno v příkladě 35 (c). Z hydrogenchloridu l,2-dimethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro izochinolinu (1,30 g, 5,36 mmol) byla vyizolována žádaná látka (1,01 g, 89 %) jako bílá látka; MS (M+H)⁺ 177.

(c) N-( 1,2-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-vl)-2-thiofen karboximidamid

Tato sloučenina byla připravena tak, jak je popsáno v příkladě 35 (d). Z hydrogenchloridu l,2-dimethyl-,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7aminu (0,5 g, 2,35 mmol) byla po rekrystalizaci z ethylacetatu izolována daná sloučenina (0,366 g, 55 %), b.t. 168-70 °C.

Příklad 37

BismaleátN-ri-(3-Methyl-l,2,4-oxadiazol-5vlmethyl')-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl1-2-thiofenkarboximidamidu 60% Disperze NaOH (0,122 g, 3,04 mmol) byla promyta dvěma díly hexanu, suspendována v THF (70 ml) a ke směsi byl přidán acetamidoxim (0,25 g, 3,34 mmol) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hod. K ochlazené směsi byla přidána molekulová síta 3A (2 g) spolu s_N-(l-methoxykarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro isochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamidem (příklad 7, 0,5 g, 1,52 mmol) a reakce byla pod refluxem zahřívána po dobu 3 hod. Reakce byla ochlazena, síta byla odstraněna a byla přidána voda a produkt byl extrahován se třemi díly chloroformu. Po vysušení (MgSO4) bylo odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl znovu rozpuštěn v isopropanolu a okyselen kyselinou maleinovou. Směs byla lehce zahřána za poskytnutí roztoku, který se nechal krystalovat. Vysrážená tuhá látka byla zachycena filtrací, promyta etherem a vysušena za vakua za poskytnutí žádané sloučeniny (0,363 g, 41 %) ve formě bílé tuhé látky, b.t. 151-3 °C.

• · · ·

Příklad 38

N-( 1,2,3,5.10,1 Oa-Hexahydropyrrolor 1.2-b1izochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid (a) 1.2,3,5,10,1 Oa-Hexahydropyrrolor 1,2-blizochinolin Suspense 2,3-dihydropyrrolo[l,2-b]izochinolin-5(lH)-onu (10,8 g, 58,3 mmol) [G.M. Coppola, J. Heterocycl. Chem., 1981,18, 767] v oxylchloridu fosforečném (100 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 1,5 hod. Při ochlazování bylo za vakua odstraněno rozpouštědlo za poskytnutí oleje. Ten byl ihned přenesen do studeného methanolu (275 ml) a po částech byl k tomuto roztoku přidáván borohydrid sodný (4,0 g) za udržování reakční teploty na 0 °C. Rozpouštědlo bylo zahuštěno a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a dvakrát promyt ethylacetátem. Vodní roztok byl zalkalizován roztokem uhličitanu draselného a byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena (MgSCU) a zahuštěna na olej. Sloupcová chromatografie na silikagelu odhalila nezreagovaný výchozí materiál (3,57 g, 36 %) a žádanou látku (4,2 g, 63 % vzhledem k výchozí látce) jako lehký olej; MS 174 (M+H)⁺; NMR (CDC1₃) 7,0 - 7,2 (široký m, 4H), 4,13 (d, IH, J=15), 3,40 (d, IH, >15), 3,27 (dt, IH), 2,9-3,1 (m, IH), 2,71 (t, IH), 1,4-2,4 (m, 6H).

(b) Hydrogenchlorid 7-Nitro-1,2,3,5.10,1 Oa-Hexahydropyrrolor 1,2-bl izochinolin

Kroztoku hydrogenchloridu l,2,3,5,10,10a-Hexahydropyrrolo[l,2bjizochinolinu (4,12 g, 23,8 mmol) v koncentrované kyselině sírové (100 ml) byl při -10 °C po částech po dobu 1 hod přidáván dusičnan draselný (2,40 g, 23,7 mmol). Po skončení přidávání se směs nechala 1 hodinu míchat než byla vlita na led. Vodní roztok byl zalkalizován • · • · · ·

koncentrovaným hydroxidem amonným a produkt byl dvakrát extrahován do dichlormethanu. Suchá organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna za poskytnutí červeného oleje, který stáním stuhnul. Tato pevná látka byla přenesena do isopropanolu (100 ml) a byl přidán chlorovodík v ethanolu až byla směs kyselá. Pevná látka byla zachycena, promyta isopropanolem a vysušena za poskytnutí surového produktu (3,39 g, 56 %). Tato pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu za poskytnutí žádané látky (2,16 g, 36 %) ve formě ne zcela bílé látky, b.t. 231-3 °C.

(c) Hydrogenchiorid 1,2,3,5,10,10a-Hexahydropyrrolori,2-b1 izochinolin-7-aminu

K suspensi hydrogenchloridu 7-nitro-l,2,3,5,10,10a-Hexahydro pyrrolo[l,2-b]izochinolinu (2,14 g, 8,40 mmol) v methanolu (150 ml) bio přidáno 10% Pd/c (0,2 g) a reakční směs byla hydrogenována při 50 psi po dobu 2 hodin. Roztok byl zfiltrován a katalyzátor byl promyt vodou za účelem rozpuštění vy sráženého produktu. Filtrát byl zahuštěn a k odpaření přebytečné vody byl použit absolutní rthanol. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v horkém ethanolu (50 ml) a ke směsi byl přidán ether, aby se vysrážel produkt. Pevná látka byla zachycena za účelem získání žádané sloučeniny (1,90 g, 100 %) ve formě amorfní, ne zcela bílé pevné látky, MS 189 (M+H)⁺; NMR (DMSO-NaOD) 6,82 (d, IH), 6,44 (d, IH), 6,35 (s, IH), 4,03 (d, IH), 3,19 (široký s, IH), 2,84 (d, IH), 2,5-3,0 (m, 3H), 2,11 (široký s IH), 2,7-2,9 (m, 2H), 1,52 (m, IH).

(d) N-( 1,2,3,5,10,10a-Hexahydropyrrolo[ 1,2-b1izochinolin-7-yl)-2hiofenkarboximidamid

Roztok hydrogenchloridu l,2,3,5,10,10a-hexahydropyrrolo[l,2-b] izochinolin-7-aminu (0,81 g, 3,6 mmol) a hydrogenjodidu S-methyl-2♦ · thiofenthiokarboximidu (1,28 g, 4,49 mmol) v N-methylpyrrolidinu (4,0 ml) byl zahříván při 45 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs byla vlita do vody a dvakrát extrahována ethylacetatem. Reakční směs byla zalkalizována zředěnou bází a třikrát extrahována dichlormethanem. Spojené extrakty byly vysušeny (síran hořečnatý). Sloupcová chromatografie na silikagelu použitím 2% methanolu v chloroformu nasyceném čpavkovým plynem a 5% methanolu v chloroformu jako eluent poskytla produkt (0,77 g, 72 %). Rekrystalizace z ethylacetátu hexanů poskytla čistou pevnou látku (0,50 g, 40 %) ve formě světležluté pevné látky, b.t. 171-3 °C.

Příklad 39

N-( 1 -Propyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karboximidamid (a) Hydrogenchlorid 7-nitro-1 -propyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu K roztoku l-propyl-3,4-dihydroizochinolinu (7,4 g, 42 mmol) [E.Spáth, F. Berger and W. Kuntara, Chem. Ber., 1930, 63B, 134] v koncentrované kyselině sírové (100 ml) byl při 0 °C v jedné dávce přidán dusičnan draselný (4,5 g, 45 mmol). Roztok se nechal přes pomalu zahřívat na obyčejnou teplotu. Reakční směs byla vlita na led a zalkalizována koncentrovaným hydroxidem amonným. Výsledná pevná látka, která se vytvořila ve studeném roztoku nemohla být uspokojivě odfiltrována. Proto byla reakční směs dvakrát extrahována dichlormethanem a suché organické fáze (síran hořečnatý) byly za vakua zahuštěny za poskytnutí itermediátu 7-nitro-1-propyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu ve formě oleje (8,78 g, 94 %). Tato pevná látka byla přenesena do methanolu (200 ml), ochlazena na 0 °C a po částech byl přidáván borohydrid sodný (3,0 g) po dobu 0,5 hod. Po dalším půlhodinovém míchání byla reakční směs okyselena na pH = 5

použitím 6M kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo bylo zahuštěno na rotační odparce a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a zředěný roztok hydroxidu sodného. Suchá organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna za poskytnutí surového produktu jako volné báze. Ta byla převedena do ethanolu (200 ml) a byla přidána kyselina chlorovodíková v ethanolu za získání kyselé reakce. Výsledná tuhá látka, která se vytvořila, byla zachycena za poskytnutí žádané sloučeniny (5,60 g, 52 %) ve formě světležluté pevné látky, b.t. 229 -

30,5 °C.

(b) Hydrogenchlorid 1 -propyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-aminu K suspensi hydrogenchloridu 7-nitro-l-propyl-l,2,3,4-tetrahydro izochinolinu (2,51 g, 9,78 mmol) v ethanolu (150 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (0,3 g) a reakční směs byla hydrogenována při 50 psi po dobu 3 hod. Roztok byl zfiltrován, filtrát byl zahuštěn a byl přidán absolutní ethanol, aby mohla být odpařena přebytečná voda. Výsledná tuhá látka byla rozetřena isopropanolem (30 ml), za poskytnutí výsledné sloučeniny (1,42 g, 64 %) ve formě ne zcela bílé tuhé látky, b.t. 192-4 °C.

(c) N-( 1 -Propyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karboximidamidu

Roztok hydrogenchloridu l-propyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7aminu (1,35 g, 5,95 mmol) a hydrogenjodidu S-methyl-2thiofenkarboxmidamidu (2,04 g, 7,15 mmol) v N-methylpyrrolidonu (5,0 ml) bylo zahříváno při 45 °C po dobu 6 hod. Reakční směs byla vlita do vody a dvakrát extrahována ethylacetatem. Reakční směs byla poté zalkalizována zředěným uhličitanem draselným a dvakrát extrahována ethylacetatem. Spojené extrakty byly promyty vodou a vysušeny (síran hořečnatý). Odpaření rozpouštědla poskytlo olej, který stáním stuhnul. Rekrystalizace z ethylacetátu poskytlo výslednou • · · · • ·

sloučeninu (0,50 g, 29 %) ve formě světležluté pevné látky, b.t. 127 -

8,5 °C.

Příklad 40

N-(2-Methyl-l-propyl-l,2,3,4-tetrahvdroizochinolin-7-vl)-2-thiofen karboximidamidu (a) Hydrogenchlorid 2-methyl-7-nitro-l-propvl-l,2,3,4-tetrahydro izochinolinu

Roztok hydrogenchloridu 7-nitro-l-propyl-l,2,3,4-tetrahydro izochinolinu (2,50 g, 9,74 mmol) ve kyselině mravenčí (6,0 ml) a vodním formaldehydu (9,0 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 1 hod. Ochlazený roztok byl vlit na led, zalkalizován koncentrovaným hydroxidem amonným a dvakrát extrahován dichlormethanem. Suché extrakty (síran hořečnatý) byly zahuštěny za poskytnutí oleje, který byl přenesen do ethanolu a byla přidána kyselina chlorovodíková v ethanolu až do kyselé reakce. Poněvadž stáním nevznikla žádná sraženina, rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl přenesen do isopropanolu (35 ml) a nechal se stát několik hodin. Sraženina byla zachycena za poskytnutí žádané sloučeniny (1,30 g, 49 %) ve formě ne zcela bílé tuhé látky, b.t. 198,5 - 200,5 °C.

(b) Hydrogenchlorid 2-methyl-1 -propyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin7-amínu

K suspensi hydrogenchloridu 2-methyl-7-nitro-l-propyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolinu (1,30 g, 4,80 mmol) v ethanolu (100 ml) bylo přidáno 10% Pd-C (0,2 g) a reakční směs byla hydrogenována při 50 psi po dobu 3 hod. Roztok byl odfiltrován a filtrát byl zahuštěn za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v isopropanolu (30 ml) a nechal se stát přes noc za poskytnutí dané sloučeniny (1,04 g, 90 %) v podobě světlehnědé pevné látky, b.t. 217 - 9 °C.

• ·

(c ) N-(2-Methyl-1 -propyl-1,2,3,4-tetrahvdroizochinolin-7-yl)-2thiofen karboximidamidu

Roztok hydrogenchlorídu 2-methyl-1-propyl-1,2,3,4-tetrahydro izochinolin-7-aminu (1,01 g, 4,19 mmol) a hydrogenjodidu S-methyl2-thiofenkarboxmidamidu (1,43 g, 5,03 mmol) v N-methylpyrrolidonu (4,0 ml) byl zahříván při obyčejné teplotě přes noc. Reakční směs byla vlita do vody a dvakrát extrahována ethylacetatem. Reakční směs byla poté zalkalizována zředěným uhličitanem draselným a dvakrát extrahována ethylacetatem. Spojené extrakty byly promyty vodou a vysušeny (síran hořečnatý). Sloupcová chromatografie na silikagelu za použití 2% methanolu v chloroformu nasyceným plynným čpavkem (eluent) poskytlol,39 g (105 %) produktu. Rozetření produktu několikrát cyklohexanem poskytlo čistou žádanou sloučeninu (1,02, 77 %) jako světležlutou pevnou látku, b.t. 97 - 8,5 °C.

Příklad 41

N-(l -Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karbox imidamidu (a) N-(2-Fenylethyl)-propionamid

Daná sloučenina byla připravena reakcí fenylethylaminu (12,1 g, 100 mmol), propionylchloridu (9,25 g, 100 mmol) a triethylaminu (20 ml) v methylenchloridu (200 ml). Produkt (10,1 g) byl použitý bez dalšího čištění; MS [M+H]⁺ 178.

(b) 1 -Ethyl-3,4-dihydroizochinolin

Směs N-(2-fenylethyl)-propionamidu (10 g, 56,4 mmol) a oxidu fosforečného (80 g, 563 mmol) v tetralinu (500 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 15 minut, ochlazena a byl přidán další oxid fosforečný (80 g) a tato směs byla znovu zahřívána pod refluxem po dobu 15 minut. Po celonočním stání byl tetralin dekantován, zbytek • ·

byl rozložen ledovou vodou a suspense byla zfiltrována přes celit a promyta dvěma díly etheru. Vodní roztok byl zalkalizován koncentrovaným hydroxidem amonným, extrahován třemi díly etheru, extrakty byly vysušeny (MgSC>4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí červené pevné látky (5,0 g, 55,7 %); MS [M+H]⁺ 160.

(c ) Hydrogenchloríd 1 -ethyl-7-nitro-3,4-dihvdroizochinolinu Tato sloučenina byla připravena, tak jak je popsáno v příkladě 41 (a). Z l-ethyl-3,4-dihydroizochinolinu (5,0 g, 31,4 mmol) byla připravena daná sloučenina (3,31 g, 51,6 %); MS [M+H]⁺ 205.

(d) Hydrogenchloríd 1 -ethyl-7-nitro-1,2,3,4-dihydroizochinolinu Tato sloučenina byla připravena, tak jak je popsáno v příkladě 41 (b). Z hydrogenchloridu l-ethyl-7-nitro-3,4-dihydroizochinolinu (3,31 g,

16,2 mmol) byla připravena daná sloučenina (3,25 g, 82,7 %); b.t. 260 °C; MS [M+H]⁺ 207.

(e) Hydrogenchloríd 1 -ethyl-7-amino-1,2,3,4-dihydroizochinolinu Tato sloučenina byla připravena, tak jak je popsáno v příkladě 41 (c). Z hydrogenchloridu l-ethyl-7-nitro-1,2,3,4-dihydroizochinolinu (3,25 g, 13,4 mmol) byla připravena daná sloučenina (2,41 g, 84,5 %); b.t.

150 °C; MS [M+H]⁺ 177.

(f) N-( 1 -Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karbox imidamidu

Tato sloučenina byla připravena, tak jak je popsáno v příkladě 41 (d). Z l-ethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (500 mg, 2,94 mmol) byla izolována daná sloučenina po krystalizaci z cyklohexanu (189 mg, 28 %); b.t. 142 - 3,5 °C; MS [M+H]⁺ 286.

Příklad 42 • ·

Kyselina N-( 1,3,4,6,11,11 a-Hexahydro-2H-benzo[b1chinolizin-8yDkarbamidothiová, ethylesterbismaleát (a) 1-(1,3,4,6,11,1 la-Hexahydro-2H-benzorblchinolizin-8-vl) thiomočovina

K roztoku hydrogenchloridu 1,3,4,6,11,1 la-hexahydro-2Hbenzo[b]chinolizin-8-aminu (příklad 16 (d)), 1,32 g, 5,53 mmol) ve vodě byl přidán zředěný hydroxid sodný a výsledný roztok byl dvakrát extrahován dichlormethanem. Suchá organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna za poskytnutí volné báze (1,18 g, 99 %) ve formě pevné látky. Ta byla přenesena do acetonu (20 ml) a byla přidána kyselina trifluoroctová. (0,63 g, 5,5 mmol). Roztok byl zahříván pod refluxem a byl přidán benzoylisothiokyanát (1,4 ml). Reakční směs byla zahřána pod refluxem po dobu 2 hodo a po ochlazení na obyčejnou teplotu byl zachycen intermediát (1,97 g, 74 %) ve formě tuhé látky. Tato tuhá látka byla přenesena do methanolu (25 ml), byl přidán 2,5 M hydroxid sodný (10 ml) a roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 1 hod. Methanol byl odstraněn za vakua a vodní roztok byl třikrát extrahován dichlormethanem. Suchá organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna za poskytnutí dané látky ve formě bílé tuhé látky (1,07 g, 74 %), b.t. 186,5 - 7,5 °C.

(b) Kyselina 1-(1,3,4,6,11,11 a-Hexahydro-2H-benzorb]chinolizin-8yl) karbamidothiová, ethylester bismaleát

K suspensi 1-(1,3,4,6,11,1 la-hexahydro-2H-benzo[b]chinolizin-8-yl) thiomočoviny (1,06 g, 4,05 mmol) v isopropanolu (10 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,41 g, 4,3 mmol) v isopropanolu. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 0,5 hod, aby bylo zajištěno, že se sůl vytvoří úplně. K tomuto roztoku byl přidán methansulfonát (1,4 ml) a zahřívání pokračovalo dalších 20 hod za

poskytnutí čirého roztoku. Rozpouštědlo bylo zahuštěno a zbytek byl rozpuštěn ve vodě, zalkalizován zředěnou bází a extrahován do dichlormethanu. Suchá organická fáze (síran hořečnatý) byla zahuštěna. Sloupcová chromatografie zbytku na silikagelu, za použití 2% methanolu,v chloroformu nasyceném čpavkem, jako eluentu, poskytlo bílou tuhou látku (0,96 g, 82 %). Tato pevná látka byla rozpuštěna v isopropanolu (20 ml) a byla přidána kyselina maleinová (0,85 g, 7,32 mmol). Roztok byl zahříván a po vychladnutí přes noc byla daná látka izolována jako světlehnědá pevná látka (1,19 g, 56 %), b.t. 145-7 °C.

Příklad 43

Kyselina N-(l,2,3,5,10,10a-Hexahvdro-lH-pyrrolo[l,2-b] izochinolizin-7-yl') karbamidothiová, ethylester (a) 1 -(1,2,3,5,10,1 Oa-Hexahvdropyrrolor 1,2-b] izochinolizin-7-yl)-2thiomočovina

Hydrogenchlorid 1 -(1,2,3,5,10,1 Oa-hexahydro-1 H-pyrrolo[ 1,2-b] izochinolizin-7-aminu (příklad 38 (c), 1,04 g, 4,63 mmol) byl rozpuštěn ve vodě, zalkalizován zředěným hydroxidem sodným a dvakrát extrahován dichlormethanem. Roztok byl zfiltrován a rozpouštědlo bylo zahuštěno za poskytnutí volné báze ve formě pevné látky (0,86 g, 99 %). Ta byla přenesena do acetonu (25 ml) a byla přidána kyselina trifluoroctová (0,52 g, 4,6 mmol) v acetonu (10 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem a v jedné dávce byl přidán benzoylisothiokyanát (1,2 ml) a zahřívání pokračovalo po dobu 1 hod. Pevná látka byla zachycena ve formě intermediátu jako bílé tuhé látky (1,24 g, 57 %). Ve filtrátu byla prokázána přítomnost hlavně žádaného intermediátu (bílá tuhá látka) a směs byla přenesena do methanolu (30

ml) a 2,5 M hydroxidu sodného (10 ml). Roztok byl zahříván při 95 °C po dobu 1 hod. Odpařením methanolu za sníženého tlaku se vysrážel produkt. Tato pevná látka byla zachycena a promyta vodou za poskytnutí, po vysušení na vzduchu, dané sloučeniny ve formě světležluté pevné látky (0,89 g, 77%), b.t. 192-3 °C.

(b) Kyselina 1-(1,2,3,5,10,10a-hexahvdro-lH-pvrrolori.2-b] izochinolizin-7-vl) karbamidothiová, ethylester

K suspensi l-(l,2,3,5,10,10a-hexahydropyrrolo[l,2-b] izochinolizin-7yl)-2-thiomočoviny (0,86 g, 3,5 mmol) v isopropanolu (8 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,34 g, 3,6 mmol) v isopropanolu (8 ml). Výsledný roztok byl zahříván pod refluxem po dobu 0,5 hod, aby bylo zajištěno, že se sůl vytvoří úplně. K tomuto roztoku byl přidán ethylmethansulfonát (1,3 ml) a zahřívání pokračovalo přes noc za poskytnutí čirého bezbarvého roztoku. Rozpouštědlo bylo zahuštěno a zbytek byl rozpuštěn ve vodě, zalkalizován zředěnou bází a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a zahuštěna za vakua. Pevná látka byla přenesena do stejných množství etheru a cyklohexanu. Roztok byl zpracován odbarvujícím uhlíkem, odfiltrován a odpařen za vakua. Rozetření této pevné látky s minimálním množstvím cyklohexanu poskytlo žádanou sloučeninu ve formě ne zcela bílé látky (0,60 g, 63 %), b.t. 98-101 °C.

Příklad 44

Kyselina N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahvdropyrrolor2,1 -alizochinolin-9-vl) karbamidothiová, ethylester (a) 9-Amino-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,l-a]izochinolin

K hydrogenchloridu 9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,l-a] izochinolinu (příklad 31 (b), 2,0 g) v methanolu (100 ml) byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,67 ml) a 5% paladium na uhlíku (200 mg). Směs byla hydrogenována při 50 psi v Parrově hydrogenátoru. Absorpce vodíku byla úplná za 1,0 hod. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, roztok byl zalkalizován 2,5 M hydroxidem sodným a produkt byl extrahován do dichlormethanu. Extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí dané sloučeniny jako hustého oleje (1,55 g).

(b) 1 -(1,2,3,5,6,1 Ob-Hexahydropyrrolor 1,2-al izochinolizin-9-yl)-2thiomočovina

K 9-amino-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,l-a]izochinolinu (1,48 g, 7,85 mmol) v acetonu (28 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (0,894 g, 7,85 mmol) v acetonu (28 ml). Směs byla zahřívána pod refluxem a byl přidán benzoylisothiokyanát (1,99 ml). Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 3,5 hod a po ochlazení na obyčejnou teplotu byla zachycen intermediát ve formě tuhé látky (2,14 g). Tato pevná látka byla přenesena do methanolu (25 ml), byl přidán 2,5 M hydroxid sodný (10 ml) a roztok byl zahříván pod refluxem po dobu

1,5 hod. Reakční směs byla ochlazena na obyčejnou teplotu, byla zachycena pevná látka, která byla promyta vodou. Z filtrátu byl odstraněn methanol a z řídké vodní suspense byla zachycena pevná látka. Celkový výtěžek dané sloučeniny jako bílé tuhé látky byl 1,04 g, b.t. 185-7 °C; MS (M+H)⁺ 248.

(c) Kyselina N-(l,2,3,5,6,10b-hexahvdropyrrolo[2,l-alizochinolin-9- vDkarbamidothiová, ethylester • · • φ

• · · • · φ

Φ· φ φ φφ φφ

Κ míchanému roztoku l-(l,2,3,5,6,10b-Hexahydropyrrolo[l,2-a] izochinolizin-9-yl)-2-thiomočoviny (1,0 g, 4,04 mmol) a ethanolu (20 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,262, 4,04 mmol). Vysrážela se mesylátová sůl. Po několikaminutovém míchání byl přidán ethylmethansulfonát (1,3 ml). Reakční směs byla za míchání refluxována po dobu 22 hod. Tenkovrstvá chromatografie naznačila, že reakce byla dokončena z 50 %. Přidáním ethylmethansulfonátu (0,5 ml) a refluxováním po dalších 22 hod byla reakce skončena. Roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, roztok byl zalkalizován roztokem uhličitanu sodného a produkt byl izolován extrakcí do dichlormethanu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií za použití silikagelu a 5% methanolu nasyceným čpavkem v dichlormethanu. Chromatografovaný materiál byl rozpuštěn v horkém ethylacetatu, roztok byl vyčištěn a zahuštěn do sucha. Toto bylo opakováno použitím cyklohexanu. Produkt byl poté rozetřen v malém množství horkého etheru, směs byla ochlazena a byl izolován produkt (0,382 g); b.t. 116-7 °C; MS (M+H)⁺ 276.

Příklad 45

Kyselina (+)-N-2,3,4,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c] ri.4]benzoxazepin-7-yl)karbamidothiová, ethylester bismaleát (a) Hydrogenchlorid 1 -((2-fluor-5-nitrofenyl)methvl)-pyrrolidin-2methanolu

K 2-fluor-5-nitrobenzaldehydu (20 g, 118 mmol) v absolutním ethanolu (200 ml) byl přidán (R )-(-)2-pyrrolidinmethanol (21 g, 118 mmol) a 8M boran-pyridinový komplex (15 ml, 118 mmol). Směs byla míchána po dobu 24 hod, zahuštěna, rozpuštěna v okyselené vodě a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a zahuštěny na olej.

Olej byl rozpuštěn v isopropanolu a zpracován isopropanolem-HCl.

Sůl byla zachycena filtrací (15,2 g, 46 %), b.t. 147 - 149 °C.

(b) Hydrogenchlorid 7-nitro-2,3,4,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5Hpvrrolo[2,1 -cl í 1,41benzoxazepinu

K l-((2-fluor-5-nitrofenyl)methyl)-pyrrolidin-2-methanolu (1,97 g, 6,77 mmol) v DMSO (30 ml) byl přidán 25% NaOH (3,25 g). Směs byla míchána po dobu 1 hod, vlita do vody a pevné látky byly odfiltrovány. Pevné látky byly promyty vodou a vysušeny ve vakuu, rozpuštěny v isopropanolu, zpracovány isopropanolem-HCl a sůl byla odfiltrována (1,41 g, 77 %), b.t. 253 - 255 °C.

(c) 7-Amino-2,3,4,11,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrok>r2,l-c]|T,41 benzoxazepin

7-Nitro-2,3,4,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c][l,4] benzoxazepin (3,07 g, 11,0 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (50 ml) a hydrogenován při 50 psi v přítomnosti katalytického množství 10% Pd-C. Po jedné hodině míchání byla směs zfiltrována přes sklo vinu a odpařena na pevnou látku (2,7 g, 100 %), b.t. 64 - 67 °C.

(d) l-Benzoyl-3-(2,3,4,l 1,1 la-tetrahvdro-lH,5H-pyrrolor2,l-ciri,4] benzoxazepin-7-yl)-thiomočovina

K 7-amino-2,3,4,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c][l,4] benzoxazepinu (9,0 g, 44,1 mmol) v acetonu (150 ml) byl přidán benzoylisothikyanát (14,4 g, 88,2 mmol). Směs se nechala refluxovat po dobu 0,5 hod, pak byla ochlazena a odpařována. Olej byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna na olej, který byl bezprostředně použit v další reakci.

(e) (2,3,4,11,1 la-Tetrahvdro-lH,5H-pyrroloí2,l-cHT,41 benzoxazepin-

7-y Dthiomočovina ·· ···· ·· ·· ·· ··

K surovému materiálu z předchozí reakce, rozpuštěném v methanolu (100 ml), byl přidán 2N NaOH (40 ml) a směs se nechala refluxovat po dobu 1 hod. Methanol byl odpařen a vodní fáze byla extrahována ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány, zahuštěny a chromatografovány přes silikagel s elučním činidlem ve formě 5% methanolu v chloroformu za poskytnutí sklovité tuhé látky (3,31 g, 28 %, dva kroky).

(f) Kyselina (+)-N-2,3,4,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolor2,l-c] ri,41benzoxazepin-7-yl)karbamidothiová, ethylester bismaleát

K (2,3,4,11,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c][l,4] benzoxazepin -7-yl)thiomočovině (3,31 g, 12,6 mmol) v ethanolu (20 ml) byla přidána kyselina methansulfonová (0,815 ml, 12,6 mmol) následována ethylmethansulfonátem (1,74 ml, 16,4 mmol). Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 10 hod (během této periody bylo přidáno další množství ethylmethansulfonátu), ochlazena a odpařována. Zbývající olej byl vlit do vody, zalkalizován 2N NaOH a extrahován ethylacetatem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny na na pevnou látku, která byla rekrystalizována z ethylacetatu-hexanu. Pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu a nechala se reagovat s 2,1 ekvivalenty kyseliny maleinové. Po rozmíchání s etherem se vytvořila pevná látka (1,17 g, 18 %), b.t. 123-124 °C; [a]_D +29,4 ⁰ (c 1,162, methanol).

Claims

1. Sloučenina o vzorci (I) kde:

X představuje NR⁶, S, O, CH₂ nebo vazbu;

R³ představuje vodík, alkyl Cl až 6, -(CH₂)bOH, -(CH₂)bOAr nebo -(CH₂)_nAr;

·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· ····

Y představuje O, S nebo NR⁷;

m představuje celé číslo 3 až 5;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ představují nezávisle vodík nebo alkyl Cl až 6; nebo NR⁹R¹⁰ společně s piperidinylem, pyrrolidinylem, norfolinylem; tetrahydroisochinolinylem, piperazinylem nebo piperazinylem substituovným v poloze 4 skupinou R¹⁵;

R¹⁵ představuje alkyl Cl až 6 nebo skupinou -(CH2)_WQ;

n,w a d nezávisle představují celé číslo 0 až 6;

h,q a b představují nezávisle celé číslo 1 až 6;

c představuje celé číslo 2 až 6; t představuje celé číslo 1 až 5;

za předpokladu že

a) když X představuje NH, O, CH2 nebo vazbu a současně R², R³, R⁵představují vodík, potom R⁴ nepředstavuje vodík nebo alkyl Cl až 6;

• ·

b) když X představuje NR⁶, O nebo S, potom d představuje celé číslo

1 až 6;

a jejich optické izomery a racemáty a farmaceuticky přijatelné soli.

2. Sloučenina o vzorci (I), podle nároku 1, kde R¹ představuje S-alkyl

Cl do 3 nebo kruh obsahující jeden heteroatom vybraný z O, N a S.

3. Sloučenina o vzorci (I), podle nároku 2, kde R¹ představuje thienyl.

4. Sloučenina o vzorci (I), podle nároku 3, kde R¹ představuje 2- thienyl.

5. Sloučenina o vzorci (I), podle nároku 2, kde R¹ představuje S-ethyl.

6. Sloučenina o vzorci (I), kterou je

N-(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-thiofen karboxyimidamid;

N-(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)-2-thiofen karboxyimidamid;

N-(l,3,4,6,7,llb-hexahydro-2H-benzo[a]chinolizin-10-yl]-2thiofenkarboximidamid;

N-(l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1 -a]isochinolin-9-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(4-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-8-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-l-(2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin 7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(l-methoxykarbonylmethyl-l ,2,3,4-tetrahydro isochinolin-7-yl)2-thiofenkarboximidamid;

·· ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· ···· ···· · ···· · · · · • · · ♦ ·· ·· ···· · • · · · · · · · ·

N-( 1 -methoxykarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin-7-yl)2-thiofenkarboximidamid;

N-( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1 -kyselina octová-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-( 1 -aminokarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(2,3-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid;

(-)-N-(10-methyl-2,3,5,10,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrrolo[2,l-c] [ 1,4]benzodiazapin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid;

N-(3-propyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

(+)-N-(3-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

(-)-N-(3-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(3-ethyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(l,3,4,6,l 1,1 la-hexahydro-2H-benzo[b] chinolizin-8-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(5,7,8,9,10,11,11 a,l 2-oktahydroazepino[l ,2-b]izochinolin-3-yl)2-thiofenkarboximidamid;

N-(2-(2-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(6,6a,7,8,9,10-hexahydro-12H-pyrido [2,1 -c] [ 1,4]benzoxazepin2-yl)-2-thiofenkarboximidamid;

(+)-N-(lH,5H-2,3,l 1,1 la-tetrahydropyrrolo[2,l-c]benzoxazepin-7yl)-2-thiofenkarboximidamid;

(-)-N-(l H,5H-2,3,11,1 la-tetrahydropyrrolo[2,1-c]benzoxazepin-7yl)-2-thiofenkarboximidamid;

N-(2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(l -methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,4-benzodiazapin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(3-benzyl-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1,4-benzodiazapin-7yl)-2-thiofenkarboximidamid;

N-(l-(N,N-diethylamino)karbonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydro izochinolin-7-yl)-2-thiofenkarboximidamid;

N-( 1 -pyrrolidinylkarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7yl)-2- thiofenkarboximidamid;

N-(l-morfolinylkarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7yl)-2- thiofenkarboximidamid;

N-(l-(((ethyl)amino)karbonyl)methyl-l,2,3,4-tetrahydro izochinolin-7-yl)-2- thiofenkarboximidamid;

N-( 1 -piperidinylkarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7yl)-2- thiofenkarboximidamid;

N-(2-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-8-yl)-2thiofenkarboximidamid;

(+)-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropynolo[2,1 -a]izochinolin-9-yl)-2thiofenkarboximidamid;

(-)-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,l-a]izochinolin-9-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(3,4,5,6,11,11 a-hexahydro-1 Η-[ 1,4]oxazino[4,3-b]izochinolin-8yl)-2-thiofenkarboximidamid;

N-(2,3,4,6,l 1,11 a)-hexahydro-l H-pyrazino[l ,2-b]izochinolin-8-yl)2-thiofenkarboximidamid;

• · · · ··· ··· ···· ···· · ···· · · ··

N-(l -methyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-(l,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N- [ 1 -(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl]-2-thiofenkarboximidamid;

N-(l ,2,3,5,10,1 Oa-hexahydropyrrolo[l ,2-b]izochinolin-7-yl)-2thiofenkarboximidamid;

N-( 1 -propyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karboximidamid;

N-(2-methyl-1 -propyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karboximidamid;

N-( 1 -ethyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)-2-thiofen karboximidamid;

Kyselina N-(l, 3,4,6,11,1 la-hexahydro-2H-benzo[b]chinolizin-8yl)karbamidothiová, ethylester;

Kyselina N-( 1,2,3,5,10,1 Oa-hexahydro-1 H-pyrrolo [ 1,2-b] izochinolizin-7-yl) karbamidothiová, ethylester;

Kyselina N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1 -a]izochinolin-9yl) karbamidothiová, ethylester;

Kyselina (+)-N-2,3,4,l 1,1 la-tetrahydro-lH,5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]benzoxazepin-7-yl)karbamidothiová, ethylester;

nebo optický izomer nebo racemát jakékoliv výše uvedené sloučeniny nebo její farmaceticky přijatelné soli.

7. Sloučenina o vzorci (I), tak jak je definováno v jakémkoliv nároku

1 až 6, pro její použití jako léčivo.

• · • · · ·

8. Farmaceutické složení skládající se ze sloučeniny o vzorci (I), tak jak je definováno v jakémkoliv nároku 1 až 6, nebo jejího optického izomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, i v příměsi s farmaceuticky přijatelným diluentem nebo nosičem.

9. Metoda léčby nebo profylaxe lidských chorob nebo příznaků, ve kterých je užitečná inhibice aktivity synthasy oxidu dusičného, která se skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci (I), tak jak je definováno v jakémkoliv nároku 1 až 6, nebo jejího optického izomeru nebo racemátu nebo farmaceuticky přijatelné soli.

10. Metoda léčby podle nároku 9, ve které to je převážně neuoronální isoforma synthasy oxidu dusičného, která je inhibována.

11. Metoda léčby nebo profylaxe hypoxie nebo záchvatu nebo ischemie nebo neurodegenerativních příčin nebo bolesti nebo migrény nebo pro prevenci tolerance k opiátům a diazepinům nebo pro léčbu drogové návykovosti, která se skládá z podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny o vzorci (I), tak jak je definováno v jakémkoliv z nároků 1 až 6, nebo jejího opticky aktivního izomeru nebo racemátu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pacientivi.

12. Metoda léčby podle nároku 11, ve které příznak, který se má léčit, se skládá z hypoxie, ischemie, záchvatu, amyotropické laterální sklérózy a bolesti.

• · · · ··· ··· ···· • ··· · ···· · · ··

13. Metoda léčby podle nároku 12, ve které příznak, který se má léčit, je záchvat.

14. Metoda léčby podle nároku 12, ve které příznak, který se má léčit, je amyotropická laterální skléróza.

15. Metoda léčby podle nároku 12, ve které příznak, který se má léčit, je bolest.

16. Použití sloučeniny o vzorci (I), tak jak je definováno jakémkoliv nároku 1 až 6, ve výrobě léků pro léčbu nebo profylaxi lidských nemocí nebo příznaků, ve kterých je důležitá inhibice synthasy oxidu dusičného.

17. Použití, tak jak je nárokováno v nároku 16, ve které je to predominantně neuronální isoforma synthasy oxidu dusičného, která je inhibována.

18. Použití sloučeniny o vzorci (I), tak jak je definováno v jakémkoliv z nároků 1 až 6, ve výrobě léku pro léčbu nebo profylaxe hypoxie nebo záchvatu nebo ischemie nebo neurodegenerativních příznaků nebo bolesti nebo migrény nebo pro prevenci tolerance k opiátům a diazepinům nebo pro léčbu drogové návykovosti.

19. Použití podle nároku 18, ve které se příznak skládá z hypoxie, ischemie, záchvatu, amyotropické laterální sklérózy a bolesti.

• · • · · · • ·

20. Použití podle nároku 19, ve které je příznakem záchvat.

21. Použití podle nároku 19, ve které příznakem amyotropická laterální skléróza.

22. Metoda léčby podle nároku 19, ve které je příznakem bolest.

23. Postup přípravy sloučeniny o vzorci (I), tak, jak je definováno v jakémkoliv z nároků 1 až 6 a optických isomerů a racemátů a jejích farmaceuticky přijatelných solí, která se skládá z

a) přípravy sloučeniny o vzorci (I) tím, že se nechá reagovat příslušná sloučenina o vzorci (II) kde X, R², R³, R⁴, R⁵ mají stejný význam, jak je definováno výše, se sloučeninou o vzorci (III)

III • · ·· • ···

100 kde R¹ je definováno výše a L je odštěpitelná skupina;

b) přípravu sloučeniny o vzorci (I) tím, že se nechá reagovat sloučenina o vzorci (IV) (IV) kde X, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše a HA je kyselina, se sloučeninou o vzorci (V)

R¹--ΞΞν (V) kde R¹ je definováno výše;

c) přípravu sloučeniny o vzorci (I), kde R¹ je S-alkyl Cl až 3, tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina o vzorci (VI) kde X, R², R³, R⁴ a R⁵ jsou definovány výše, se sloučeninou o vzorci (VII) (VI) • · (VII) kde R¹⁴ je alkyl Cl až 3 a L je odštěpitelná skupina;

d) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁴ představuje alkyl Cl až 6, -(CH2)_c0H, -(CFDcOAr nebo -(CH2)_nAr, tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁴ představuje vodík, se sloučeninou o vzorci (VIII) pil____T ^{R L} (VIII) ve které R¹¹ představuje alkyl Cl až 6, -(CH2)_c0H, -(CH2)_c0Ar nebo -(CH2)_nAr a L je odštěpitelná skupina;

R¹² —L (ix) ve které R představuje alkyl Cl až 6 a L je odštěpitelná skupina;

f) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R³ a R⁴ nebo R⁴ a R⁵ jsou spojeny za vzniku řetězce -(CH2)_rY(CH₂)_p, Y představuje NR⁷ a R⁷ ·· ·*·· · · ·· ·· ··

102 představuje alkyl Cl až 6, tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁷ představuje vodík, se sloučeninou o vzorci (IX);

g) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CřLjtCOOR⁸ a R⁸ představuje alkyl Cl až 6, tím, že se nechá esterifikovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁸představuje vodík;

h) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH₂)_tCOOR⁸ a R⁸ představuje alkyl Cl až 6, tím, že se nechá hydrolyzovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁸představuje alkyl Cl až 6;

i) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH₂)tCONR⁹R¹⁰ a R⁹ a/nebo R¹⁰ představují alkyl Cl až 6, tím, že se nechá alkylovat odpovídající sloučenina o vzorci (I), ve které R⁹a/nebo R¹⁰ představují vodík;

j) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH2)_tCONR⁹R¹⁰ a R⁹ a R¹⁰ představují vodík nebo R⁵ představuje -(CFEjtCOOR a R představuje vodík, tím, že se nechá hydrolyzovat odpovídající kyano sloučenina;

l) přípravu sloučeniny o vzorci (I), ve které R⁵ představuje -(CH2)dOAr, R³ představuje -(CřLjbOAr, R⁴ představuje -(CH₂)_qOAr, tím, že se nechá reagovat odpovídající halogenovaná nebo sulfonovaná sloučenina o vzorci (I) s arylhydroxidem;

• · • ·

24. Sloučenina o vzorci (II) (Π) ve které X, R², R³, R⁴ a R⁵, tak jak je definováno v nároku 1.

25. Sloučenina o vzorci (VI) (VI) ve které X, R², R³, R⁴ a R⁵, tak jak je definováno v nároku 1.

Ίί 4Z -42 • ·

104

26. Sloučenina o vzorci (X) (X) ve které X, R², R³, R⁴ a R⁵, tak jak je definováno v nároku 1.