TW458978B - Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase - Google Patents

Description

4 5 89 78 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎脒及異硫脲衍生物，其製法，含有其 之組成物及其治療用途。 根據本發明提供一種式（I)化合物

經濟部中央搮率局負工消費合作社印製 其中： X表示NR6，, S ’ 0，CH2或一個鍵結； R1表示S-烷基C1 -3或含1至4個選自Ο，N及S之雜原子之5員 雜環系芳族環其於一個碳原子選擇性由一或多個選自鹵原 子，三氟甲基，烷基C1_6,硝基或氰基之基取代； R2表示氫’烷基Cl-6，-(CHJdOH，-(CH2)dOAr或-(CH2)nAr ; R3表示氫，烷基Cl-6，-(CH2)bOH，-(CHJbOAr 或-(CH2)nAr ; R4表示氫，烷基Cl-6 ’ -(CH2)cOH，-(CH2)cOAr 或-(CH2)hAr ; R5表示氫，烷基 Cl-6，-(CH2)qOH，-(CH2)qOAr，-(CH2)nAr， -(CH2)tCOOR8或-(CH2)tCONR9R10 ; 或R3與R4或R4與R5共同表示鏈_(CH2)m或-(CHAYiCHJq-; Ar表示苯環，或含【或之個氮原子之6員雜環系芳族環，或含 1至4個選自〇，N及S之雜原子之5員雜環系芳族環，該苯基 ，6員雜環系芳族環或5員雜環系芳族環可選擇性由一或多 個選自烷基C1-6，烷氧基C1-6，鹵原子，硝基，氰基，全 氟烷基C1-6，苯基或含1至4個選自0, N及S之雜原子之5員 1----,------^-- (請先閎讀背面之&意事項再填寫本頁}

->1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ 89 78 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 五、發明説明（2 雜環系芳族環之基取代； Y表示0，S或NR7 ; m表示3至5之整數； r及ρ分別表示1至3之整數’但須於2至4之範圍； R6, R7’ R«，R9及R〗。分別表示氫或烷基C16 ; 或-NR9R1C共同表示穴氫p比症基’ p比略淀基，嗎σ林基，四氫 異喹啉基，六氫吡啼基，或由R”基4·取代之六氫吡啼基； R15表示烷基C1-6或-(CH2)WQ基； Q表示苯基其選擇性由一或多個選自烷基Ci_6，烷氧基C1-6 ，鹵原子，硝基，氰基及三氟甲基之基取代； η，w及d分別表示整數0至6 ; h，q及b分別表示整數1至6 ; c表不整數2至6 ; t表示整數1至5 ; 但 (a) 當X表示NH，Ο，CH2或一個鍵結，同時R2，尺3及R5各自 表示氫時，R4不可表示氫或晚基C1-6 ; (b) 當X表示NR6, 0或S時，d表示整數1至6 ; 及其光學異構物及其外消旋混合物及其醫藥可接受性鹽。 較佳R1表示S-曱基或S-乙基’特別S-乙基，或含一個選自 〇 ’ N及S之雜原子之環。特佳R1表示嘧吩基，特別2_屢吩 基。 除非另行指示，否則此處所述”烷基C 1 - 6 " —詞表示含i 至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基或含3至6個碳原子之環 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） ^ϋ- I J n^l ^^^1 ( J i - 为 T1* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（3 ) 系燒基。此等基之範例包含曱基，乙基，正丙基，異丙基 ’正丁基，異丁基，第三丁基，環戊基及環己基。 除非另行指示，否則此處所述"烷基C 1 - 3 "—詞表示含1 至3個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。其範例包含甲基，乙 基，正丙基及異,丙基。 根據本發明又提供一種製備式（I)化合物及其光學異構物 及外消旋混合物及其醫藥可接受性鹽之方法，包括： (a)經由對應式化合物 n^i —^ϋ —λ 丨 - - ^ (請先閲讀背面之^一意事項再填寫本頁)

R3 (II) 訂 其中X，R2，R3，R4及R5定義如下， 與式（ΙΠ)化合物反應製備式（I)化合物 又

(IIIJ 經濟部申央標隼局員工消費合作杜印袋 R1 L 其中R1定義如上及L爲離去基； (b)經由對應式（IV)化合物 R2

r3 (IV) -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇Χ297公釐） 4^89 78 A7 B7 五、發明説明（4 ) 其中X，R2，R3，R4及R5定義如上及HA爲酸 與式（V)化合物反應製備式（I)化合物 R1-

：N (V) 其中R1定義如上； (c)其中ri爲s-烷基di-3之式（I)化合物之製法係經由對應式 (VI)化合物

R3 (VI) 錆 先 閱 背 A 之II 再 填 % 本 頁 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 其中X，R2，R3，R4及R5定義如上， 與式（VII)化合物反應 RH —L (VII) 其中R14爲烷基C1-3及L爲離去基； (d) 其中 R4 表示烷基 Cl-6，-(CH2)c〇H，-(CH2)cOAr 或 ~(CH2)nAr之式（I)化合物之製法係經由對應式⑴化合物其中 R4表示氫 與式（VIII)化合物反應 R11 —L (VIII) 其中R11 表示烷基 Cl-6，-(CHAOH，-(CH2)c〇Ar或-(CH2)nAr及 L爲離去基； (e) 其中X表示NR6及R6表示烷基C1-6之式⑴化合物之製法 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 458978 A7 B7 五、發明説明（5 ) 係經由對應式（I)化合物其中R6表示氫 與式（IX)化合物反應 R12 — L (IX) 其中R12表示烷基C1-6及L爲離去基； (f) 其中R3及R4或R4及R5接合形成鏈-(CH2)rY(CH2)p-，Y表示 NR7及R7表示烷基C1-6之式（I)化合物之製法係經由其中R7表 示氫之對應式（I)化合物與式（IX)化合物反應； (g) 其中R5表示-(CH2)tCOOR8及R8表示烷基C1-6之式（I)化合 物之製法係經由酯化其中R8表示氫之對應式（I)化合物； (h) 其中R5表示-(CH2)tCOOR8及R8表示氫之式（I)化合物之製 法係經由水解其中…表示烷基C1-6之對應式（I)化合叙； ⑴其中R5表示-(CHJtCONW。及R9及/或R1。表示烷基C1-6之 式（I)化合物之製法係經由烷化其中R9及/或Rie表示氫之對應 式⑴化合物； (j) 其中R5表示-(CHACONI^R1。其中R9及R1。表示氫或R5表示 -(CH2)tCOOR8及R8表示氫之式（I)化合物之製法係經由水解 對應氰基化合物； (k) 其中R5表示-(CH2)tCONR9R1()之式（I)化合物之製法係經 由對應胺HNR9R1D與對應酸反應； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ~： 私 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (l) 其中 R2 表示-(CH2)dOAr，R3 表示-(CH2)bOAr，R4 表示 (CH2)cOAr或R5表示-(CH2)qOAr之式（I)化合物之製法係經由 對應式（I)鹵或磺酸酯化合物與芳基氫氧化物反應； (m) 其中R4表示甲基之式（I)化合物之製備係經由其中R4表示 氫之對應式（I)化合物與甲醛或甲酸反應；或 1 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) (η)其中R4表示-CHfl^OH之式（I)化合物之製備係經由其中 R4表示氫之對應式⑴化合物與環氧乙烷反應； 及若屬期望或若有所需，將所得式（I)化合物或另一種鹽 轉成其醫藥可接受性鹽，反之亦然。 方法（a )中’反應係於反應物於適當溶劑例如n -甲基· 2 -吡咯啶酮或低碳烷醇如乙醇，異丙醇或第三丁醇於室溫此 溶劑回流溫度之溫度攪拌進行。反應時間依溶劑及離去基 性質而定，可長達4 8小時’但典型爲1至5小時^ L表示之 適s離去基包含硫坑基’續酿基’三氣礙續睡基，由陰離 子’燒基，及芳基醇及甲苯續酿基；其他基引述於"高等有 機化學"J‘ March(l985)第三版315頁且爲業界眾所周知。 方法（b )中’反應較佳經由於適當溶劑存在下回流兩種化 合物之混合物經歷數小時進行，反應溫度夠高而容易進行 縮合反應但又不夠高不會分解生成的脒。反應溫度由室溫 至約2 5 0 °C ’但較佳於約1 0 0。(：至2 0 0。(：之溫度進行反應。 發現鄰二氣苯爲特別適合的溶劑，可添加4 _二甲胺基峨喊 做爲觸媒。冷卻時形成雙層’傾析去除溶劑，及藉添加鹼 水液後續處理反應。另外，若反應物可溶於溶劑，則溶劑 可眞空蒸發去除’反應混合物藉加水後續處理。酸Η A可爲 有機或無機酸例如氫氣酸，氫溪酸，氫破酸，硫酸，确酸 ’磷酸’乙酸’乳酸，丁二酸，反丁晞二酸，蘋果酸，順 丁晞二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸或甲淀績酸。較佳HA 爲氫鹵酸。 方法（c )中’反應係將兩種反應物於惰性溶劑如丙酮内組 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I i - i I ^ 訂 t請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 S9 ? Q A7 B7 五、發明説明（7 ) 合進行。L表示之適當離去基如前述。較佳使用碘化物， 甲苯磺酸酯或甲烷磺酸酯衍生物。 方法（d)，（ e)及（f)中反應係於標準條件下進行，例如經 由兩種化合物於惰性溶劑於鹼性條件下於室溫反應至多1 2 小時時間。常發現希望於與式（VIII)或（IX)化合物反應前 使用NaH處理胺。適當離去基l如前述。較佳L表示鹵化物 ，特別溴化物。方法（i)之烷化可於類似條件下進行。 方法（g)中，酯化反應係於業界人士已知條件下進行。例 如幾酸可於適當烷醇於酸或鹼催化條件下於極性有機溶劑 於周溫或升溫反應。 方法（h)及（j)中，水解係使用酸處理並溫熱進行。以水 解氰基化合物爲例，醯胺係以較溫和條件產生而羧酸係以 較嚴苛條件產生。反應之適當條件爲業界人士已知。此等 氰基化合物可藉所述方法或已知方法製備。 方法（k)中，反應係於製備醯胺之眾所周知的條件下進行 。對應胺爲眾所周知化合物。對應酸可經由類似此處揭示 之方法或併用業界熟知方法製備。 方法（1)中，反應係於周溫或升溫於惰性溶劑混合反應物 進行。芳基氫氧化物之製法可經由使用強鹼（於質子溶劑） 或使用驗金屬（於非質子溶劑）處理芳基羥基化合物製備。 方法（m)中，反應典型地係將反應混合物回流長達4小時 或直到反應完成爲止進行。 方法（η)中，反應典型地係於極性溶劑如乙醇於鹼存在下 於〇°C至室溫之溫度進行，方便地可於加壓瓶内進行反應。 -10- 本紙張兄度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2丨GX297公釐) ' ~ -----» I 於 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} β978 A7 B7

R3 R5 五、發明説明（8 ) 式（I)化合物之鹽可經由自由酸，鹼或鹽，對映異構物， 互變異構物或經保護的衍生物，與—種或多種適當鹼或酸 之相當物反應生成°反應可於鹽不可溶之溶劑或介質或鹽 可溶溶劑内進行，例如水，二氧陸圜，乙醇，四氫呋喃或 乙醚，或溶劑混合物其可眞空去除或凍乾去除β反應可爲 複分解過程或可於離子交換樹脂進行。 式（VI)化合物可遵照Rasmussen等於合成1988，456-459之 方法製備。如此式（VI)化合物之製法係經由式（π)化合物 (II) 其中X，R2，R3，R4及R5定義如上， 與異硫氰酸苯甲醯於有機溶劑如丙玥選擇性於酸（例如三氟 乙酸）存在下反應，接著藉水-鹼割裂所得苯甲醯基硫脲衍 生物。式（VI)化合物也可經由式（II)化合物與硫氰酸鈉於 水反應製備。 式（II)化合物可經由還原對應式（X)化合物製備 1 - —. 私| ' I I ί ^ (請先聞讀背面之；1^意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 R2

R3 其中X，R2，R3，R4及R5定義如上 (X) -11 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^8978 A7 B7五、發明説明（9 ) 還原反應可於多種條件下進行例如述於j. March"高等有 機化學"1103-1104頁。包含催化氫化反應，使用鋅，錫或 鐵金屬，氮化is_氣化，硫化物及其它。較佳經由於名巴及 碳觸媒存在下於大氣壓氫化3至6小時進行反應。 其中X表示NR6，S及Ο之式（X)化合物可經由環化式（XI)化 合物製備

R3 (XI) 其中R2, R3, R4, R5及X定義如上及L爲離去基 式（XI)化合物可經由式（XII)化合物

(XII)

Hu ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 1· ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 m« - - 穿 、τ (請先聞讀背面之ii.11^項再填寫本頁) 其中R4, R5及L定義如上 與式（XIII)化合物反應製備 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 R2

X (XIII) 1/ R- 其中X表示NR6, S或Ο，R2及R3定義如上及L爲離去基 另外，式（XI)化合物可經由式（XIV)化合物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 89 78 A7 B7 五、發明説明（1〇

L

LJ (XIV) 其中R5及L定義如上及L1爲離去基， 與式（XV)化合物反應製備 hx、^r2 (XV) 其中X表示yR6, S或Ο及R2, R3及R4定義如上。 其中X表示NR6，S及Ο之式（X)化合物也可經由環化（XVI) 化合物製備

R3 (XVI) 其中R2，R3，R4，R5及X定義如上及L爲離去基。 式（XVI)化合物可經由式（XVII)化合物 ΜΜΗΛ a· s - J. - . · Λ^i (請先閲讀背面之;il意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NH R4 (XVII) 其中R4及R5定義如上及X表示NR6, S或0, -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 與式（XVIII)化合物反應製備 l\/r2 (XVIII) L 丄'R3 其中R2及R3定義如上及L及L1爲離去基。 另外，式（XVI)化合物可經由式（XIX)化合物

L 其中X表示NR6, S或0及L及R5定義如上 與式（XX)化合物反應製備 (XIX) (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) hr4n 人 (XX) R3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R2, R3及R4定義如上及L表示離去基。 式（XII)與（XIII)，（XIV)與（XV)，（XVII)與（XVIII)及（XIX) 與（XX)化合物之反應可於業界人士眾所周知之條件下進行 ;典型地於惰性溶劑内組合各成份。式（XI)或式（XVI)中間 化合物可不分離而直接生成式（X)化合物。適當離去基L及 L1如前述。環化反應也可藉去除保護基進行。前述反應中 希望經由以鹼處理而使式（XI)，（XIII)，（XV)，（XVI)， (XVII)及（XIX)化合物中之親核基-XH更具反應性。 式（X)化合物也可經由硝化式（XXI)化合物製備 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2〖〇Χ別公釐） 458978 A7 B7 R2

R3 ;、發明説明（12) (XXI) 其中X，R2，R3，R4及R5定義如上。 硝化反應可於業界人士眾所周知之條件下進行，例如使 用硝酸及硫酸或硝酸鉀及硫酸於惰性有機溶劑處理。 也可方便地經由硝化式（XXI)化合物之羰基或二叛基衍 生物製備式（X)化合物；該硝化羰基或二羰基衍生物可例 如使用乙棚抗還原成所需式（X)化合物。 式（X)及（XXI)化合物，及某些式（XXJ)化合物之羰基或 二羰基衍生物（恰如前述）也可經由雙環及三環雜環系化合 物之多種製法之一製備。 例如合成式（XXI)化合物（其爲其中X表示一個键結或CH2 之特佳化合物）包括環化式（XXII)化合物 (XXII) 反應可遵造比卻那普斯基述於j. March"高等有機化學，’第 三版495頁之條件進行’其中醯胺係使用磷醯氣或五氯化磷 處理及加熱。另外較佳使用Larsen et al in J. Org. Chem. ，1991，56, 6034-603 8所述修改方法，其中醯胺使用草醯氣 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公缝） 1- ctn —rtt 1 ^^^1 ^^1] β^ί J. K * 分 、1' (請先閲讀背面之注，意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 R3

R5 ^5 89 7 8 A7 B7五、發明説明（13 ) 接著使用三氣化鐵處理，然後使用酸處理。例如使用硼氫 化鈉還原對應亞胺或亞銨鹽可得式（XXI)化合物。 式（XXII)化合物之製法可經由式（XXIII)化合物

(XXIII) R2 R4 其中X，R2，R3及R4定義如上 與式（XXIV)化合物 R5—< (XXIV) 其中R5及L定義如上 於醯胺生成之標準條件下反應製備。 至於製備其中R4及R5共同表示鍵-(CH2)m-或-(CH2)fY(CH2)p-之式（I)化合物之另一種比卻那普斯基反應之修改方法，此 等化合物可經由環化式（XXV)化合物製備 (請先鬩讀背面之：δ意事項再填寫本頁) --° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3

•L (XXV) 其中X，R2，R3及R4及L定義如上及K表示鏈-(CH2)m-或 -(CH2)rY(CH2)p-。 二環之生成典型地係使用磷醯氣或五氧化磷於惰性有機 溶劑於升溫處理進行。此種反應及反應條件之細節説明參 16- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210>< 297公釐） 4589/8 A7 B7五、發明説明（14 ) 考 Akaboshi et al in Chem. Pharm· Bull.，1960，8，14-17。 式（XXV)化合物可藉已知方法由更簡單的分子製備。 其中R4及R5共同表示鏈-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-之式 (XXI)化合物之另一種合成方法包括如Brewer et al in J. Med. Chem., 1989, 32，2058-2062所述環化 π -¾ 内酿胺。如 此其中R4及R5共同表示鏈-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-之式 (XXI)化合物可經由環化式（XXVI)化合物製備 R3

---Γ------笨-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y(CH2)p-。環化反應係使用酸處理進行並產生内醯胺，其 可以乙硼烷完全還原獲得對應式（XXI)化合物。 式（XXVI)化合物可經由使用硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉還 原對應環系醯亞胺製備。對應環系醯亞胺易由對應第一胺 及二羧酸製備。 此種合成方法之進一步細節可參考前述Brewer等人之報 告0 其中R4及R5共同表示鏈-(CH2)m-或-(CH2\Y(CH2)p-之式 (XXI)化合物之另一種合成方法包括式（XXVII)化合物

本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) A4規格（210X297公釐） ,4 b 89 7 8 A7 _B7____ 五、發明説明（15 ) 其中X，R2及R3定義如上， (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 首先與第三丁基鋰反應然後與式（XXVIII)化合物反應

Cl —K —I (XXVIII) 其中 K 表示鏈-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-， 該反應如 Meyers及 Hutchings於 Tetrahedron，1993，49，1807-1820所述。 業界人士可視需要修改式（XXVII)及（XXVIII)化合物之結 構而達成同等效果β 式（XXVII)化合物可由更簡單化合物製備，而後者可根據 此處所述方..法及Meyers及Hutchings報告所述方法製備。 其中R4表示氫之式（XXI)化合物也可經由式（XXIX)化合物

r3 (XXIX) 其中X，H2及R3定義如上， 與碳親核基團反應製備。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 適當碳親核基團包含氰化物，可去除二氧化碳之羧酸（例 如丙二酸）及块。其它述於J. March"高等有機化學••第三版 306-7頁。視需要修改R5官能基之方法爲業界人士眾所周知。 此型典型反應述於 Arch. Pharmazie, 1973，306，271-274 0 式（XXIX)化合物可由此處已述方法或藉已知方法製備。 其中X表示一個鍵結或 <：只2及R3及R4共同表示另一鏈 -(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-之式（XXI)化合物可由式（XXX)化 -18 - 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ο 8 9 7 8 A7 B7 五、發明説明（16 ) 合物製備

H2 (XXX) 其中R2定義如上，X表示一個键結或(：112及K表示鏈-(CH2)m-或-(CH2)rY(CH2)p-，其製法係使用乙硼烷還原或藉其它已知 方法進行。其中R5表示氫之式（XXI)化合物可經由還原對應 式（XXX)化合物製備。式（XXI)化合物其中R5非表示氫者可 藉親核加成至式（XXX)化合物之醯胺羰基之方法獲得。 式（XXX)化合物可遵照Edwards及Meyers述於Tetrahedron Lett.，1984, 25, 939-942之方法製備。 藉此方式，式（XXX)化合物可經由式（XXXI)化合物 R2

L (XXXI) 其中X表示一個鍵結或CH2，R2定義如上及L爲離去基，較 佳鹵原子， 與式（XXXII)化合物反應製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(XXXII) 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐）

其中X，1^及R3定義如上 可使用疊氮化鈉於酸處理轉成式（xxxiv)化合物 五、發明説明（17) 其中 K表示鏈-(CHJm-或-(CHyrYfCHJp- » 式（XXXII)化合物可遵照前述Edwards及Meyers報告之方 法製備。 業界人士可視需要修改式（ΧΧΧΠ)化合物之結構而達成 相同效果。 其中R4及R5表示氫之式（XXI)化合物也可基於環擴張之合 成反應將環系酮轉成環系醯胺製備，如Grunewald及 Dahanukar in J. Heterocyclic Chem·，1994，31，1609-1617所 述。 如此，式（XXXIII)化合物 R2 (XXXIII) R3 r3 (XXXIV) 其中X，R2及R3定義如上 反應條件之進一歩細節可參照前述Grunewald及Dahanukar 之報告獲得。 式（XXXIV)化合物可藉已知方法轉成所需式（I)化合物。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R2

4 5 89 7 8 A7 B7______ 五、發明説明（18 ) 業界人士顯然易知式（XXII)，（XXIII)，（xxv)，（XXVI)， (XXVII)，（XXIX)，（XXX)，（XXXI)，（XXXIII)及（XXXIV) 化合物可如所需呈硝化形式製備。硝化反應可經由使用硝 酸及硫酸或硝酸鉀及硫酸於標準條件下處理未硝化類似物 達成。 、 中間化合物可就此製備或製備成保護形。特別當XH表示 OH，SH或NHR6時可保護胺基及XH基。適當保護基述於標 準報告"有機合成保護基"第二版（1991)作者Green及Wuts。 値得一提之胺基保護基範例包含烷氧羰基C2-7,例如第三 丁氧羰基苯基烷氧羰基C8-13，苄氧羰基或三氟乙酸根。脱 去保護通常係使用鹼水液或酸水液進行。 其中 R4表示烷基Cl-6，-(CHJcOH，-(CH^OAr或-(CH2)hAr 之式（X)，（XI)，（XII)，（XV)，（XVI)，（XVII)，（XX)，（XXI) ，（XXII)，（XXIII)及（XXV)化合物也可遵照前述方法（d)烷 化或芳化其中R4表示氫之對應化合物製備。 式（IV)化合物可藉對製備式（II)所述之類似方法製備。 式（IV)化合物可經由以鹼處理轉成對應式（II)化合物。式（II) 化合物可經由以質子酸HA，例如上列之一處理轉成對應式 (IV)化合物。 式（iiiMb合物爲已知或可藉已知方法製備。例如，其中l 表示硫烷基之式（III)化合物可經由使用烷基碘處理對應式 (XXXV.)硫醢胺製備 (XXXV) nh2 -21- W----_------y-- (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 訂

Jr. 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS 规格（2丨0X297公簸） 經濟部中央樣準局負工消費合作社印策 4 5 8%15备3282號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） 五、發明説明（19 ) 其中R1定義如上， 反應條件為業界人士眾所週知τ 式（V)，（VIII)，（IX)，（XII)，（XIII)，（XIV)，（XV)， (XVII)，（XVIII)，（IX)，（XX)，（XXIII)，（XXIV)， (XXVIII)，（XXXI) * (XXXIII)及（XXXV)化合物為已知或可 藉習知方法製備。 業界人士顯然易知可能希望如標準報告”有機合成保護基” 第二版（1991)作者Greene及Wuts所述使用保護基保護中 間化合物之胺或其它反應基。適當胺保護基如前述。 本發明化合物及中間物可藉標準技術由其反應混合物分 離。 式（I)化合物可呈互變異構型，對映異構型或非對映異構 型存在，全部皆涵括於本發明之範圍。多種光學異構物可 使用習知技術例如分段結晶或HPLC，分離化合物之外消旋 混合物而得。另外，各別對映異構物可經由適當旋光性起 始物料於不會引起外消旋化反應之反應條件下反應製備。 中間化合物也可呈對映異構型存在，可用做呈純對映異 構物，非對映異構物，外消旋混合物或混合物使用。 至於本發明之又一態樣提供新穎式（II)，（VI)及（X)化合 物。 氧化氮係藉特定氧化氮合成酶（NO Ss)之作用在哺乳動物 細胞中由L -精胺酸而製得。此等酶分為不同的兩類一組成 型NOS及誘導型NOS。目前，已鑑定出2種组成型NOS及1 種誘導型NO S。該組成型NO S，係一種内皮細胞酶，其涉 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X 297公釐} 訂 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Μ- iE- ^ 8978 第85113282號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月) 五、發明説明（19a) ______ 及平滑肌鬆弛及血壓及金流之調節，然而神經酶作為神經 傳導子及牽涉各種生物功能如腦缺血之調節。誘導型No s 係特別涉及發炎疾病之病理學。此等酶之調節因此提供治 療廣泛各種疾病狀態之可能性（J, E. Macdanald，Ann

Rep. Med. Chem.，1 9 96，31，22 1 -230 ; A. Resink， V. L. Dawson 及 T. M. Dawson, CNS Drugs, 1 996，6 351-357)。 通式（I)化合物於動物體具有有用的藥理活性。如此，具 有有用的氧化氮合成酶抑制活性，特別對於抑制氧化氮合 成酶之神經元異構型具有良好選擇性。如此可用於治療: 預防其中氧化氮之合成或過度合成促成的人體疾病或病情 抑衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -22a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 χ ^了公 5 89 7 8 A7 _ B7 五、發明説明（20 ) 。此等疾病或病情之範例包含氧氣不足例如於心動停止， 中風及新生兒氧氣不足病例，神經變性病包含於例如缺血 ，氧氣不足，血糖過低，癲癇’及外傷（例如脊索及頭部外 傷）之神經變性及/或神經壞死，高壓氧全身抽搐及毒性， 癡呆例如早老性癡呆，阿茲海默氏病及AID S相關癡呆， Sydenham氏舞蹈症，巴金森氏病，亨丁頓氏病，肌萎縮 性脊側索硬化症，柯沙柯夫氏病，腦血管病變相關的愚癡 ，睡眠障礙，精神分裂，焦慮，抑鬱，季節影響的病症， 噴射機遲滯現象，經前症候群（PMS)相關之抑鬱或其它症 狀’焦慮及敗血性休克。式（I)化合物，或單獨或與其它麻 醉劑例如鴉片劑合併使用也可治療疼痛，包括神經性疼痛 及神經病變性疼痛。式（I)化合物也預期對防止及逆轉對搞 片劑及對二氮雜革類藥物之耐受性具有活性，可治療藥物 成癮及治療偏頭痛及其它血管性頭痛。本發明化合物也顯 示有用的免疫壓制活性，可用於治療或預防發炎，治療胃 腸蠕動力障礙及用於引產。該等化合物也可用於治療可表 現氧化氮合成酶之癌症。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ：----Γ------裝------訂 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 預期式（I)化合物也可用於治療或預防氧氣不足或中風或 缺血或神經變性病情或偏頭痛，或預防及逆轉對鴉片劑及 二氮雜革類藥物之耐受性，或治療藥瘾或治療疼痛，特別 治療或預防氧氣不足或缺血或神經變性病症或疼痛。特別 感興趣者爲選自氧氣不足，缺血，中風，疼痛及肌萎縮性 脊侧索硬化症之疾病。 如此根據本發明之又一態樣提供一種式（1)化合物或其光 -23- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公董） ^ 897 8 A7 __B7 五、發明説明（21 ) 學異構物或外消旋混合物或其醫藥可接受性鹽用做藥物。 根據本發明之另一特點提供使用式（I)化合物或其光學異 構物或外消旋混合物或其醫藥可接受性鹽用於製造前述疾 病或病情之治療或預防用藥；及前述疾病或病情之一之治 療或預防方法’包括對患有此種疾病或病情或對此種疾病 或病情易感的病人投予治療有效量之式（I)化合物或其光學 異構物或外消旋混合物或其醫藥可接受性鹽。 供前述治療適應症之用’當然投藥劑量將隨所用化合物 ，投藥模式及期望的治療而異。但通常以每曰1毫克至 2 0 0 0毫克（以活性成份側量）之每日劑量投予人體可獲得滿 意的效果。 式（I)化合物及其光學異構构及外消旋混合物及其醫藥可 接受性鹽可使用本身或呈適當醫藥配方。投藥可經由但非 僅限於經腸（包含經口’舌下及直腸）投藥，鼻内、局部或 腸外途徑投藥。習知適當醫藥配方之選擇與製備程序述於 例如”醫藥-劑型設計科學"M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 ° 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 HI n^i % ^^^1 ^^^1 ^^^1 i mf (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明，提供一種醫藥组成物包含較佳少於8〇 %重 量比，更佳少於50%重量比式（I)化合物或其光學異構物或 外消旋混合物或其醫藥可接受性鹽與醫藥可接受性稀釋劑 或載劑混合物。 也提供此種醫藥組成物之製法包括混合各成份。 稀釋劑及載劑之範例有：用於錠劑及糖衣錠：乳糖，澱 粉’滑石’硬脂酸；用於膠囊劑：酒石酸或乳糖；用於注 ___-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 5 89 7 8 五、發明説明（22 ) 射溶液劑：水，醇類，甘油，植物油；用於栓劑·天然或 硬化油或蠟。 適合口服，亦即經由食道投藥之劑塑之組成物包含：鍵 劑，膠囊劑及糖衣錠；持續釋放組成物包含其中活性成份 與離子交換樹脂結合而選擇性包覆擴散障壁來修改樹脂的 釋放性質。 酵素氧化氮合成酶具有多種異構形而式⑴化合物及其光 學異構物及其外消旋混合物及其醫藥可接受性鹽可遵照、 Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci., 1^90, 87, 之程序篩檢神經元氧化氮合成酶抑制活性。氧化氮合成晦 將3H-L-精胺酸轉成Ή-L-瓜胺酸，其可藉陽離子交換層析分 離及藉閃燦計數定量。 神經元氧化It合成酶抑制活性之篩檢._ 由大鼠海馬回或小腦分離酶。雄史柏格拉利大鼠（25〇_275 克）於二氧化碳麻醉並斬首後分離小腦或海馬回°小腦或海· 馬回上清液係經由於含1 mM EDTA缓衡液（PH 7·2於 C )之 50 mM Tris-HCl内均化並於20,000 g離心15分鐘°經由依次 通過DowexAG-50W-X8鈉型及氫型層析’進一步於10,000 g離心30秒而由上清液移出殘餘L-精胺酸。 供檢定分析之用，25微升最終上清液添加至（96孔濾膜平 板之）之96孔，各孔含有25微升檢定分析緩衝液（50 mM HEPES，1 mM EDTA，1,5 mM CaCl2，pH 7.4)或 25微升試 驗化合物於22°C緩衝液及2 5微升完全檢定分析緩衝液（50 mMHEPES，1 mM EDTA，1.5 mM CaCl2，ImMDTT， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 〇 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 15 89 7 8 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 五、發明説明（23 ) 100/iM NADPH，ίθ/^g/ml calmodulin，pH 7.4) 〇 經 1 0 分鐘 平衡期後，25微升L-精胺酸溶液（濃度18 "ΜΉ-L-精胺酸 ’ 96 nM 3H-L-精胺酸）加至各試管來引發反應。1〇分鐘後 藉添加200微升終止緩衝液（20 mM HEPES，2 mM EDTA， pH 5.5)及Dowex AG-50W-X8 200-400篩之漿液終止反應。 藉過濾各濾膜平板由加標幟的L -精胺酸分離加標幟的L-瓜胺酸及終止反應以各75微升添加至3毫升閃爍混合液。 然後藉閃爍技術定量L -瓜胺酸〇 使用小腦上清液之典型實驗中，基本活性係藉高於反應 物空白組（活性70,000 dpm/毫升）之20,000 dpm/毫升樣品增 高。參考標準品（N-確基-L-精胺酸，於lpM濃度獲得80% 氧化氮合成酶抑制作用）於檢定分析中試驗證實該程序。 篩檢氧化氮合成酶抑制活性中，化合物活性係以(於 檢定分析可獲得50%酶抑制作用之藥物濃度）表示。試驗化 合物之1(：5〇値最初由1，1〇及ι〇0；ίΜ化合物溶液之抑制活性 估計。於1 0只Μ可抑制酶達至少5 0 %之化合物使用更適當 濃度再度試驗因而測定IC5Q。 前述筛檢中，試驗如下實例1至12化合物獲得1(：5〇低於1〇 Α Μ指示預期顯示有用的治療活性。 與其它化合物比較時，式（1)化合物’及其光學異構物及 外消旋混合物及其醫藥可接受性鹽具有毒性較低，更有效 ’作用時間更長’活性更擴’更強力’對氧化氮合成 酶之神經元異構型更具選擇性，副作用較少，更容易吸收 或具有其它有用的藥理性質等優點„ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1)

-26 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 458978 A7 __B7__ 五、發明説明（24 ) 本發明係藉下列實例舉例説明： 實例1 N-(3-甲基-1，2,3,4-四氫異^#-7-基）-2-遠吩甲酿亞胺睡胺 二鹽酸鹽 ⑷3-甲基-7-硝基-3.4-二氫異喹啉 3-甲基-3,4-二氫異喹啉（7.0克，48.2毫莫耳）溶解於濃硫酸 (150毫升）於其中加入硝酸鉀（4.9克，50.0毫莫耳）。混合物 攪拌隔夜，倒至冰上，及藉添加濃氫氧化銨中和。過濾收 集沉澱固體，洗滌及風乾：7.5克（82%)，熔點110-2^： (b) 3-甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氤異哇啉鹽酸鹽 於3-甲基-7-硝基-3,4-二氫異喳啉（7.5克，39.4毫莫耳）於 甲醇（150毫升）内逐份加入硼氫化鈉（1.64克，43.4毫莫耳）。 添加完成時，分離混合物，倒入水中及以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。合併萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脱水，過遽 及濃縮成油。油溶解於乙醇及以異丙醇-鹽酸處理。過濾收 集固體：7.5克（84%)，熔點>265°(：(分解）。 (c) 3-曱基-7-胺基-U2,3,4-曱氫異喹啉

3-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異哇啉鹽酸鹽（3.0克，13.1毫 莫耳）溶解於甲醇（100毫升）及於50 psi於催化量之10% Pd-C 存在下氫化a 1小時後混合物經玻璃過遽及蒸發成油其即刻 用於次一反應。 ⑷ ^1，2,3,4-四氮異如林-7-基酿 胺二鹽酸鹽 於3_曱基-7-胺基-1,2,3,4-四氫異峻琳（2.47克’ 11.7毫莫耳） -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐> I n I--I I I t 赛—--訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _♦ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 1 ^ 8 9 7 8 a? B7 — I I _ -- ..- — —— --- 五、發明説明（a) 於1-甲基-2-吡咯啶酮（30毫升）内加入s-甲基-2-嘍吩硫甲醯 亞胺氫碘酸鹽（參見WO 95/〇5363，實例l(d))(3.9〇克，13.5 毫莫耳）。混合物於45°C攪拌24小時，倒入鹼性水中及以乙 酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。合併萃取物以水洗滌，以硫酸 鎂脱水，過滤及濃縮成固體，其由乙酸乙酯-己烷再結晶。 固體溶解於乙醇及以異丙醇-鹽酸處理〇過濾收集所得鹽： 1.5 克（37%)，懷點 >210°C(分解）。 實例2 N-(3-乙基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-，塞吩甲醯亞脖醯胺 二鹽酸鹽 (a) Ν-Π-苄基-丙基）甲醯胺 於甲酸（250毫升）及甲醯胺（500毫升）之攪妥的溶液内加入 1-苯基-2-丁酮（25克，0.108莫耳然後反應加熱至165_170 °C經歷4小時。然後冷卻反應及倒入水（1升）中《然後水相 以乙酸乙酯（3 X 300毫升）萃取。有機相以飽和碳酸氫鈉洗 滌（2 X 200毫升）及以硫酸鎂脱水。蒸發去除溶劑獲得油 (24.1 克，80%)。 下列步驟係遵照 Larsen et al in J, Org. Chem.，1991, 56, 6034-6038所述方法： (b) 4-乙基-5,9b-二氫-4H-1-哼-3a-吖-環戊烷駢丨a]萘-2,3-二 於N-(l-节基-丙基）曱酷胺（23.8克，0.13莫耳）於二氣曱燒 (1300毫升）之攪妥溶液内以10分鐘時間加入（2.0M)草酿氣 (73_95毫升，0.147莫耳）。然後反應於室溫攪拌30分鐘。此 -28- 本紙張尺度適用中國國家標隼{ CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " ' 7 - ' -,4 訂 V. J— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 89 7 8 Α7 Β7 五、發明说明（26 ) 時反應冷卻至-10°C及一次加入氣化鐵（2<3.0克，〇 16莫耳) 。混合物溫熱至室溫及攪拌18小時。加入2N鹽酸水溶液 (1300毫升）及反應攪拌1小時，分離各層，有機相以鹽水 (500毫升）洗滌。蒸發去除溶劑獲得標題化合物（29 4克， 95%)。 (c) 3 -乙基-3,4-二氫異+1>林 於4·乙基_5,9b-二氫-々H-l-11号-3a-p丫-環戊規駢[a]茶_2,3-二 酮（29.4克’ 0.12寞耳）於甲醇（1140毫升）之攪妥之溶液内緩 慢加入濃硫酸（60毫升）。然後反應回流2小時。蒸發去除溶 劑及殘餘物内加水（1〇〇毫升）及乙酸乙酯（500亳升）。分離各 層，然後有機相以2N HC1萃取（2 X 200毫升）。合併水層以 濃氫氧化銨調整至鹼性。然後產物萃取入二氣甲烷及以硫 酸鎂脱水。蒸發去除溶劑獲得20.5克。 (d) 3-乙基-7-硝基-3,4-二氫異喳啉 於0°C於濃硫酸（ISO毫升）内加入3-乙基·3,4·二氫異+ ,林 (20.1克’ 0.12莫耳）及硝酸鉀（12.13克，0.12莫耳反應溫 熱至室溫歷24小時。反應倒至冰（1.5升）上然後水相以氫氧 化銨調整爲鹼性。固體經結晶及過濾收集獲得標題化合物 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) (22.3 克，91%)，熔點 61-611'。 (e) 3-乙基-1,2,3，4_四氫異喹啉-7-胺二鹽酸鹽 於塡充以3·乙基-7 -硝基-3,4-二氫異峻淋（3_6克，17毫莫 耳）溶解於甲醇（100毫升）及飽和異丙醇鹽酸（20毫升）之加壓 瓶内加入10%Pd-C(25〇毫升），反應氫化1小時。過濾去除 觸媒及溶劑蒸發獲得3-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺二鹽 -29- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公董） 45 8978 A7 B7 五、發明说明（27) 酸鹽（4.3克）。 (f) N-(3 -乙基-1，2,3,4-四氫異峻琳-7-基）-2-^1^甲醯亞胺酿 胺二鹽酸鹽 於3_乙基-I，2,3,4-四氫異咬1»林·7·胺二鹽酸鹽（4‘3克，I?毫 莫耳）於Ν-甲基吡咯啶酮（50毫升）之攪妥溶液内加入ρ比唉 (2_05克’ 26毫莫耳）。反應内加入S -甲基-2-Ρ塞吩硫甲酿亞 胺氫碘酸鹽然後混合物加熱至4(TC歷18小時。然後反應倒 入20%氫氧化納（300毫升）内。然後水相以乙酸乙醋萃取（3 X 100毫升），及以硫酸鎂脱水。蒸發去除溶劑獲得粗油（4 2 克）。由乙酸乙酯及飽和異丙醇-鹽酸製造二鹽酸鹽。產物 >1-(3-乙基-1，2,3,4-四氫異峻1*林-7-基）-2-4吩甲酿亞胺醯胺 二鹽酸鹽於80°(：脱水24小時獲得4.09克，熔點181-182。(：。 實例3 1^-(113,4,6,7，1113-六氫-211-苯耕[314琳-10-基）-2-»>塞吩甲醯亞 胺醯胺二鹽酸鹽 (a) 10-胺基-1，3,4,6,7,1113-六氫-2只-苯駢丨3〗喹啉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1,3,4,7-四氫-2H-苯駢[a]喹畊鑌氣化物（3.6克，16毫莫耳) (S. Akaboshi, T. Kutsuma, and K. Achiwa, J. Pharm. Bull., 1960, 8, 14)於濃硫酸（25毫升）於〇eC之溶液内加入硝酸鉀 (2.20克，20毫莫耳）。反應混合物攪掉隔夜然後倒入冰水 (300毫升）内。加入氧化鉑（IV)(0.2克）及溶液於50 psi於巴爾 氫化器氫化24小時。溶液經過濾及濾液以濃氫氧化銨鹼化 .及以二氣甲烷萃取二次。無水（硫酸鎂）有機相濃縮獲得紅 色油（2.4克，75%)。於矽膠層析獲得標題化合物呈暗紅色 -30- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（2[〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^ b 89 7 8 A7 _B7_ 五、發明説明（28 ) 油（1.86克，58%)。MS 230(Μ+Η)+，Ή NMR(CDC13) 6.85 (d， lH)，6.52(d，lH),6.48(dd，lH)，3.3-3.7(^s，2H)，2,8-3‘l(m, 4H), 2.1-2.7(m, 3H), 1.2-2.0(m, 6H) 0 (b) N-( 1,3,4,6,7, lib-六氣-2H-苯耕丨p丼-1〇-基破吩甲 醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 10-胺基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-苯耕[a]4 畊（0.463 克， 2.29毫莫耳），吡啶鹽酸鹽（0.33克，2.9毫莫耳）及S·甲基_2_ 嘧吩硫甲醯亞胺鹽酸鹽（〇‘92克，3.2毫莫耳）於仏甲基吡咯 啶酮（3.5毫升）之溶液於45°C攪拌3小時。反應混合物倒入水 中，以脱色竣處理及過濾溶液。濾液以稀氫氧化鈉驗化及 以乙酸乙酯萃取二次。無水（硫酸鎂）有機相濃縮獲得油。 於妙膠層析，使用2%甲醇於氣飽和之氯仿溶離獲得標題化 合物呈油（0.28克，35°/〇)。樣品攝取於乙醇及異丙醇及以氣 化氫於異丙醇酸化。乙酸乙酯加入其中謗生沉搬。授样隔 夜後’收集產物，以異丙醇及醚洗滌獲得標題化合物呈白 色固體（225毫克，25_5%)，MSSUiM+I^VHNMI^ci-DMSCOllJ-U.l， 9.7-10.1 及 8.8-0.4( 寬 m， 4H 可與 d2〇 交換 ） ， 8.2(d，1H)，8.16(d，1H)，7·50(寬 s, 1H), 7.3-7.4(m，3H)，4.45(寬 t，lH)，3.1-3.9(m，5H)，3.26(td，lH)，2.87(td，lH),1.6-2 3(m 5H)。 實例4 N-(l，2,3,5,6，10b-7T 氫峨嘻駢 異命啦-9-某、_9_0辛吩甲 醯亞胺醯胺 ⑷1，2,3,5,6,101?-六氫吡咯駢〖2,1-31異4啉-9-脖 _ -31 - 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS )八4規格（21〇><297公着)--------- ^^1 m I ^^^1 t - Λ 1 - n —5J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 5 89 7 8 _B7_ 五、發明説明（29) 此化合物係如實例3 (a)所述製備。由2，3,5，6 -四氫-1 η -吡咯駢[2，1-a]異喹啉鑌氣化物（6.28克，27.7毫莫耳）分 離標題化合物呈油（2.6 0克，5 0 % )，MS 1 89(Μ+Η)+, Ή NMR(CDC13) 6.88(d, 1H), 6.47(dd, 1H), 6.39(d, 1H), 3.4-3.7 as，2H)，3.3-3.4(t，lH)，2.9-3‘2(m，3H)，2.4-2.8(m，3H)，2.2- 2.3(m，1H)，1.6-2.0(m, 3H)。 (b) 1^-(1，2,3,5,6，101>-六氫峨洛耕丨2.1-压1異嗓琳-9-基）-2-遠吩 甲醯亞胺醯胺 本化合物係如實例3(b)所述製備。由l，2,3,5,6,i〇b-六氫吡 咯駢[2.1-a]異喳啉-9-基胺（972毫克，5.16毫莫耳）與冷乙酸 乙酯（5毫升）研製後，分離標題化合物呈黃色固體（52〇毫克 ，34%)，熔點 193-6°C。 實例5 1^-(4-輕-2,3,4,5-四氫-111-2-苯耕氮雜革-8-基）-2-<1塞吩甲酿亞 胺醯胺貳反丁稀二酸鹽 (a) 4-羥-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯駢氮雜苯-8-胺鹽酸鹽 4-裡-8-梢基·2,3,4,5-四氫-1H-2-苯餅氮雜萆鹽酸鹽（180克 ’ 7‘36毫莫耳)（G.L. Grunewald and V_H. Dahanukar，J. Heterocycl.

Chem.，1994, 31，1609)及 5% Pd-C(0.2克）於乙醇（loo毫升）之 懸浮液於5〇 psi氫化2小時。過濾去除觸媒及濃縮溶劑獲得 固體。此固體溶解於熱乙醇（50毫升）及緩慢加入醚（200毫升) 。收集固體，以醚（100毫升）洗滌及風乾獲得標題化合物呈 黃色固體（1.44克，91%)，熔點232.5-4X：。 (b) N-(4-經-2,3,4,5-四氩-111-2-苯駢氣雜革-8-基）_2-<»塞吩甲 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 鲤濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 ^^3978 A7 ~----__-_ 五、發明説明（30) 醯亞胺醯胺貳反丁烯二酸鹽 4-羥-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯駢氮雜革_8·胺鹽酸鹽（1.29克， 6.00毫莫耳）及S-曱基-2-嘍吩硫甲醯亞胺氫碘酸鹽（2.22克， 7.80毫莫耳）於N-甲基ρ比洛咬酮（6.0毫升）之溶液於45 °C加熱 16小時。反應混合物倒入水（200毫升），以脱色碳處理及過 濾。濾液以稀氫氧化鈉鹼化及加入氣化鈉，以乙酸乙酯萃 取四次。無水（硫酸鈉）有機相濃縮得油。於矽膠層析使用 10-20%甲醇於飽和氨之氣仿溶離，獲得標題化合物呈固體 (1.43克，83%) ^«此固體溶解於甲醇及異丙醇溶液及加入反 丁烯二酸（1.0克，9.3毫莫耳）及溶液加熱0.5小時。冷卻後 ，收集固體獲得標題化合物呈白色固體（1.73克，55%)，熔 點 195-6°C (分解）。 實例6 羥乙基）-1，2,3,4-四氪異喹啉-7-基）-2-嘍吩甲醯亞胺 醯胺二鹽酸鹽 ⑷7-硝基-1,2,3,4-四氪異4·啉-1-乙酸 7-硝基-3,4-二氫異喳啉（1〇.〇克，56.1毫莫耳）及丙二酸 (11，7克，112毫莫耳）於乙酸（55毫升）之懸浮液於120X加熱 0-5小時。冷卻時’濃縮溶劑獲得紅色油其攝取於乙醇水液 (50毫升75%)。出現結晶時溶劑冷卻至〇。(：及收集產物。分 離標題化合物呈褐色固體（10.9克，81%)，熔點264-51(分 解）。 (b) 經乙基）-7-确基-1,2,3,4-四氫異咬淋鹽酸鹽 於7-硝基-1,2,3,4-四氫異》奎淋-1-乙酸於無水THF(2〇毫升） ____-33- 本紙張尺度適财關家轉（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----_-------參------訂 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 89 7 8 at B7 五、發明説明（31) 之懸浮液内於0°c加入1.0M硼烷於THF(25毫升）。反應混合 物緩慢溫熱至周溫及持續攪拌4小時。因反應未進行至完成 ，故加入額外硼烷（1〇毫升）及溶液回流加熱1小時。冷卻至 周溫時，反應藉加入甲醇（1毫升）及6M鹽酸（5毫升）淬熄。 反應回流加熱2小時而分解硼酸鹽中間物及於旋轉蒸發器濃 縮溶劑。所得油攝取於水，以稀氫氧化鈉調整爲鹼性及以 二氣甲烷萃取二次。無水（硫酸鎂）有機萃取物濃縮獲得固 體。固體溶解於熱乙醇（75毫升）及加入鹽酸於乙醇獲得酸 性溶液。過濾沉澱分離產物獲得標題化合物呈淺黃色固體 (2.28克’84%)，熔點23 8-40°(：。 ⑷1-(2-經乙基）-1，2,3,4-四氣異胺鹽酸鹽 1-(2-羥乙基）-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（2.18克， 8.43毫莫耳）於乙醇（1〇〇毫升）之溶液内加入i〇0/〇 pd_c(0,4克) 及溶液於巴爾氫化器上氫化2小時。反應混合物經過濾去除 觸媒及濾液減少至約三分之一體積。溶液經溫熱及加入醚 (i5〇毫升）。收集沉澱獲得標題化合物呈黃色固體（18i克， 94%)，熔點 199.5-200.5°C。 ⑷羥乙基）-1，2,3,4-四氳異喳啉-7·基）-2-噻吩甲醯 亞胺醯胺二鹽酸鹽 此化合物係如實例3(b)所述製備。由丨_(2_羥乙基）-1，2,3,4-四氫異喹，林·7·胺鹽酸鹽（1 π克，6 〇3毫莫耳）於異 丙醇與氣化氫形成鹽後分離標題化合物（1 3〇克，58%)，熔 點 234-6X：。 實例7 -34 - +紙依尺及通用宁國國家標準（CNS } A4規格（210x297公釐> n'm— 1^1 In , ml I 1^1、一9i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 4 5 8 9 7 8 A7 B7 五、發明説明（32 ) Ν-Π-甲氧羰基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-〇塞吩甲醯 亞胺醯胺 (a) 7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-乙酸甲基酯鹽酸鹽 於7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-乙酸（2.75克，11.5毫莫耳) 於甲醇（25毫升）之懸浮液内於0°C逐滴加入亞磺醯氣（3.6毫 升，41毫莫耳）。添加完成後，反應混合物回流加熱0.33小 時。略爲冷卻後，加入醚（50毫升）及反應混合物冷卻至0°C 。收集沉澱獲得標題化合物呈淺黃色固體（3.09克，93%)， 熔點 211-2°C。 (b) 7-胺基-1,2,3,4-四氫異喳啉-1-乙酸甲基酯二鹽酸鹽 於7-硝基-1,2,3,4-四氫異喳啉-1-乙酸甲基酯鹽酸鹽（3.08 克，10.7毫莫耳）於甲醇（170毫升）及飽和氣化氫於異丙醇 (12毫升）之溶液之溶液内加入l〇%Pd-C(0.5克。反應混合物 於50 psi於巴爾氫化器氫化2小時'過漉去除觸媒後，溶劑 濃縮至約五分之一體積。加入異丙醇70毫升及收集沉澱獲 得標題化合物呈淡黃色固體（3.10克，98%)，熔點245-6°(：( 分解）。 (c) N-(l-曱氧羰基曱基·ι，2,3,4-四氫異喳啉-7-基）-2-嘍吩甲 醯亞胺醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-胺基-1,2,3，4-四氫異喳啉-1-乙酸曱基酯二鹽酸鹽（1.62 克’ 5.52毫莫耳），S-甲基-2-喳吩硫曱醯亞胺氫碘酸鹽（2.00 克，7.01毫莫耳），及吡啶（0.48毫升，6.0毫莫耳）於N-甲基 丨说咯啶酮（6.0毫升）之懸浮液於45°C加熱4小時。反應混合物 倒入水中，以碳酸鉀鹼化及以乙酸乙酯萃取二次。合併有 ___ -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4 5 8 9 7 ο Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 Β7五 '發明説明（33) 機相以稀鹽酸萃取二次，以碳酸鉀鹼化，以乙酸乙酯萃取 二次，脱水（硫酸鎂）及濃縮獲得油。於矽膠柱式層析使用 5〇%甲醇於飽和氨之氣仿溶離，獲得標題化合物呈油（1.29 克），其於放置時固化。由乙酸乙酯·己烷類再結晶獲得$ 析樣品，熔點136-7.5°C。 實例8 狂-(1，2,3,4-四菌，異喹啉-1-乙酸-7-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯胺 鋰鹽 N-(l-甲氧羰基甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-，塞吩甲醯 亞胺醯胺（實例7)(729毫克，2.21毫莫耳）及氫氡化鋰（55毫克 ，2.3毫莫耳）於1[1^(10毫升），甲醇（5毫升）及水（3毫升）之溶 液回流加熱2小時。於旋轉蒸發器蒸發去除溶劑獲得固體。 與乙醇（20毫升）硏製，過濾後獲得白色固體（449毫克，63%) ' MS 314(M+H)+, NMR(d6-DMSO), 7.68(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.03(t, 1H), 6.90((1, 1H), 6.61(s, 1H), 6.54(d, 1H), 6.35( 寬s, 2H)，4.08(寬111，111)，3.0_3.2(111，111)，3,0-3.2(111，1印，2.3_ 2.9(m, 5H) ° 實例9 N-(l-胺基羰基甲基-12,3.4-四氫異喹啉-7-基）-2-達吩甲醯 亞胺醯胺二鹽酸H ⑷7-硝基-1,2,3,4-四氫異咬〇林-1-乙腈 7-硝基-3,4-二氫異喳啉G3.4克，76.1毫莫耳）及氰基乙酸 (12.5克’ 150毫莫耳）於乙酸（55毫升）之懸浮液回流加熱0.5 小時。二氧化碳之逸出停止及反應混合物冷卻後，於旋轉 ----------表| I 订 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 本紙張尺度適财酬家縣（CNS)A4規格（210X29?公董） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 458978 A7 ____B7_ 五、發明説明（34 ) 蒸發器上去除溶劑。殘餘物以異丙醇（100毫升）研製及收集 固體。粗產物分配於乙酸乙酯及稀碳酸鉀溶液。無水（硫酸 鎂）有機相濃縮獲得標題化合物呈橙色固體（12.6克，76%)， MS 218(M+H)+, !H NMR(CDC13) 8.03(dd, 1H), 7.99(d, 1H), 7.31 (d，1H)，4.45(t，1H), 3.1-3.4(m, 3H)，2‘9-3.0(m, 3H), 2.07( tsf 1H)。 (b) 7-硝基-1，2,3,4-四j.異喹啉-1-乙醯胺 於冷濃硫酸（100¾升）内一次加入7-端基-1,2,3,4-四氫異峻 啦-1-乙腈（12.6克，58.0毫莫耳）。反應混合物於該溫度攪拌 6小時隨後全部起始物料皆溶解。反應混合物倒至冰上及溶 液以濃氫氧化铵調整至鹼性因而控制放熱。收集沉殿產物 ，以大量水洗，及風乾獲得標題化合物呈紅色固體（121克 ，89%)，熔點246-7°C (分解）。 (c) 7-胺基-1，2,3,4-四氫異喹啉-1-乙醯胺二鹽酸癒 此化合物係如實例2(e)所述製備但使用乙醇做溶劑。由7_ 硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-乙醯胺（1.20克）分離標題化合物 呈灰白色固體（1.05克，85%)，熔點168-70°C。 ⑷义（1-胺基羰基甲基-1，2,3,4-四氫異+1»林-7-某彳_2-邊吩甲 醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 此化合物係如實例5(b)所述製備。由7_胺基·四氣 異喹啉-1-乙醯胺二鹽酸鹽（1.05克，3.5S毫莫耳）分離標題化 合物呈自由鹼（0.66克’ 58%)。二鹽酸鹽係經由溶解自由驗 與異丙醇及加入氣化氮於異丙醇直到溶液變酸性爲止製備 ，MS 315(Μ+Η)+，Ή NMR(d6-DMSO) 11.7-11.8(寬 s 旧） •37- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )_A4規格（2丨〇X 297公釐） ' ^1 - I * ..... ; .1τ (请先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 458978 A7 B7_ 五、發明説明（35 ) 10.1-10.2(寬 S，1H), 9.7-10.1(寬 s，1H)，9.4-9.6(寬 s，1H)，8.8-9.3(寬 s, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 7.83(寬 s，1H), 7.3-7.3(tn, 4H), 4.80(^m，lH)，3.0-3,5(m,5H)。 實例1 0 N-(2,3-二甲基·1、2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯 (a) 2,3-二甲基-7-硝基-1.2,3,4-四氫異4:琳鹽酸鹽 於3_曱基-7-硝墓-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（2.0克，8.75 毫莫耳）及37%甲醛（7.0毫升，87.5毫莫耳）加入96%甲酸（3.5 毫升，87.5毫莫耳）及甲酸鈉（〇.60克，87.5毫莫耳）。混合物 回流加熱1小時，冷卻，倒至鹼性水中及以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。合併萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及 濃縮成油。油溶解於乙醇及以異丙醇·鹽酸處理。過濾收集 固體（2.0克，95%)，熔點242-244°C。 (b) 2,3-二曱基-7·胺基-1,2,3,4-四氫異喳啉鹽酸鹽 於2,3-二甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫異+淋鹽酸鹽（2.0克， 8.24毫莫耳）於甲醇（1〇〇毫升）内加入催化量之1〇% Pd-C。混 合物於50 psi氫化1小時，過濾，及濃縮成固體其即刻用於 次一反應（1.6克，92%)，熔點 215-217X：。 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (c) N-(2,3-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-嘍吩甲醯亞 胺醯胺 於2,3-二甲基-7-胺基-1,2,3，4-四氫異喳啉鹽酸鹽（1.6克， 7.60毫莫耳）於卜甲基-2-吡咯啶酮（10毫升）内加入S-甲基-2-嘧吩硫曱醯亞胺氫碘酸鹽（2.5克，8.74毫莫耳）。混合物於 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央橾率局員工消費合作社印製 Λ 5 8 9 ϊ b Α7 __Β7___________ 五、發明説明（36 ) 45°C授拌24小時，倒入驗性水中以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫 升）。合併萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脱水’過濾，及濃縮 成油其藉RPHPLC純化（乙腈-水；0-60% ; 50分鐘）°准乾獲 得白色固體（1.45克）；MS(M+H)+286。 實例1 1 ^^彳10-甲基-2,3,5，10，11，113-六氤-111-吡咯駢『2，1-〇1『1，4] 艽斛二氦雞箪-7-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 (a) 10 -甲基-2,3-二氮- ΙΗ-ι*比洛研丨2，l-c~|[l，4~|苯骄一氣雜車.-5 1 l-n〇H.llaH)-二酮 於（S)-(+)-2,3-二氫-1H-吡咯駢[2，l-c][l,4-]苯駢二氮雜萆-5，ll-(l〇H，llaH)-二酮（9.9克，45.8毫莫耳）於 DMF(150毫升） 於(TC加入氫化鈉（2,0克’ 50.4毫莫耳）。混合物溫熱至室溫 及授拌1小時隨後逐滴加入甲基破（8.56毫升’ 137毫莫耳）。 又攪拌1小時後，混合物倒入水（1升）中及以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。合併萃取物以水洗，以硫酸鎂脱水，過濾， 及濃縮成固體其由乙酸乙酯-己烷再結晶（5.7克，54%)，熔 點 118-120°C。 (b) 10-甲基-7-硝基-2,3-二氫-1H-吡咯駢『2，1-<；1丨1，41苯駢二 氮雜革-5,ll-(10H，llaH)-二明 於10-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯駢[2,l-c][l，4]苯駢二氮雜萆-5，ll-(10H，llaH)-二酮（5_7克，24‘7毫莫耳）於濃硫酸（60毫升） 於0°C加入硝酸鉀（2.62克，25.9毫莫耳）。攪拌2小時後混合 物倒至冰（500克）上及以乙酸乙酯萃取（5 X 75毫升）。合併萃 取物以水洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾，及濃縮成固體其由 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 it mt Kd ^^^1 ^^^1 ml - nn ^^4 - 、T (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45897b A 7 B7 _ 五、發明説明（37 ) 乙酸乙酯-己烷再結晶（5.2克，77%)，熔點160-162°C。 (c) 10-甲基-7-胺基-2,3,5,UU l，lla-六氫-1H-吡咯駢『2.卜 cl[l,41苯駢二氮雜革鹽酸鹽 於10-曱基-7-硝基·2,3-二氫-1H-吡咯駢[2,l-c][l，4]苯駢二 氮雜萆·5,11-(10Η，11αΗ)-二酮（5.2 克，18.9 毫莫耳）於 THF(30 毫升）内加入1.0M硼烷於THF(151毫升，151毫莫耳）。混合 物調整至回流6小時，冷卻，以4N鹽酸（30毫升）淬熄及調整 至回流又經1小時。蒸發去除THF及水層藉加入50%氫氧化 鈉調整爲鹼性。水相以乙酸乙酯萃取（5 X 75毫升）及合併萃 取物以水洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾，及濃縮成油。油溶 解於乙醇及以異丙醇-鹽酸處理。過濾收集固體（2.6克， 50%)，熔點 230-238°C。 ⑷ 7-胺基-10-甲基-2,3,5，10,11，11&-六氫-111-吡咯駢丨2,1-(；1 『1,4〗苯駢二氤雜苯鹽酸鹽 於 10-甲基-7-胺基-2,3,5，10，ll，lla-六氫 _1Η·吡咯駢[2，l-c] [1，4]苯駢二氮雜革鹽酸鹽（2.6克，9.16毫莫耳）於甲醇（1〇〇 毫升）内加入催化量之10%之Pd-C。混合物於50 psi氫化1小 時，過濾，及滚縮成油其即刻用於次一反應。 (e) (-)-Ν-(ΙΟ-甲基-2,3,5，10，11，11钍-六氫-111-吡咯駢『2,1-(：1 [1，41苯駢二氮雜革-7-基）-2-噻吩甲醯亞胺醯胺二鹽醢鹽 於10-甲基-2,3,5，1〇，11，113-六氫-111-吡咯駢[2,1-(；][1，4]苯 駢二氮雜革-7-胺基鹽酸鹽（1.6克，7.6〇毫莫耳）於1-甲基_2-吡咯啶酮（10毫莫耳）加入S-甲基-2-0塞吩硫甲醯亞胺氫碘酸 鹽（2.5克，8.74毫莫耳混合物於45°C攪拌24小時，倒入 -40- —^—'^^1 ^^1 .H - - - - - -- . - - —...... j -- I I = (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） Α7 45897ο __Β7 五、發明説明（38 ) ^^^^1 · 7^^ ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 1 * 泽 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹼性水中及以乙酸乙酯萃取（3 X 50毫升）。合併萃取物以水 洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾，及濃縮成固體其由乙酸乙酯_ 己烷再結晶。固體溶解於乙醇及以異丙醇-鹽酸處理。過據 收集鹽（1.2克，32%)，熔點 >20(TC (分解），[« ]D-84.15度（c 0.9899，MeOH) ° 實例1 2 N-(3-丙基-1，2,3,4-四氫異淋-7-基）-2-〃塞吩甲酿亞胺醯胺 二鹽酸鹽 於3·丙基4-四氫異喳啉-7-胺二鹽酸鹽（3.0克，11.1 毫莫耳）（遵照實例1及2製備甲基及乙基類似物之類似方法 製備）於Ν·甲基吡咯啶酮（50毫升）之攪妥溶液内加入吡啶 (1.0毫升，12毫莫耳反應混合物内加入S-甲基-2->»塞吩硫 甲醯亞胺氫碘酸鹽（3.7克，13毫莫耳）然後混合物加熱至40 °C經歷18小時。然後反應倒入20%氫氧化鈉（300毫升）。然 後水相以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升），及以硫酸鎂脱水。 蒸發去除溶劑獲得粗油。由乙酸乙酯，乙醇及飽和異丙醇-鹽酸製成鹽。產物，N-(3-丙基·1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽於80°C脱水24小時（2.9克）， 熔點 205-206°C。 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 實例1 3 (+)-N-(3-乙基-1上3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯 胺二鹽酸鹽 (a) (S)及（RV3-乙基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉 於3-乙基-7-硝基-3,4-二氫異喹啉（15.8克，實例2(d))於甲 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 45837b 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（39) 醇（100毫升）之溶液内於〇aC加入硼氫化鈉（4克）。發泡停止 後，反應倒入水（750毫升）内然後水相以乙酸乙酯萃取（3 X 300毫升）。蒸發獲得3-乙基-7-硝基-1，2,3,4-四氫異喹啉呈褐 色油（15.8克）。 異構物係藉選擇性結晶製備如下： 於3-乙基-7-硝基-1，2,3,4-四氫異喳啉（15.8克，76毫莫耳) 於乙醇（100毫升）之攪妥溶液内加入二苯甲醯-L-酒石酸 (27.45克，76毫莫耳）溶解於乙醇（100毫升）。其中加入醚 (150毫升），於放置時固體結晶。此物料經收集及脱水（20.6 克）。前述固體由回流甲醇（2升）再結晶。此物料（6,0克）經 毛細電泳爲99.5%之一種異構物。前述化合物溶解於水（500 毫升）然後水相調整爲鹼性及化合物萃取入乙酸乙酯（3 X 200毫升如此獲得3.5克物料。 (b) (+)-3-乙基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7·胺二鹽酸鹽 於填充（+)-3-乙基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉（3.5克）溶解 於甲醇（100毫升）及飽和異丙醇鹽酸（20毫升）之加壓瓶内加 入10%Pd-C(250毫克），及反應氫化1小時。過濾去除觸媒 及蒸發去除溶劑獲得（+)-3-乙基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-胺二 鹽酸鹽（3.4克），熔點 199-200°C，[a]D+68_4度（cO.976，甲 醇）。 (c) (+)-N-(3-乙基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-某）-2-嘧吩甲醯亞 胺醯胺二鹽酸鹽 於（+)-3-乙基-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-胺二鹽酸鹽（3.0克， 12毫莫耳）於N-甲基吡咯啶酮（50毫升）之授妥溶液加入吡啶 -42- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I HIJ---- - I 於------ n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 897 8 A7 ____B7 五、發明説明（40 ) (1_4毫升，18毫莫耳）。反應内加入S-甲基-2-嘍吩硫曱醯亞 胺氫碘酸鹽（4· 1克，14毫莫耳）然後混合物加熱至40。0經歷 18小時。然後反應倒入2〇%氫氧化鈉（300毫升）。然後水相 以乙酸乙酯（3 X 100毫升）萃取，及以硫酸鎂脱水。蒸發去 除溶劑獲得粗油。由乙醇及醚及飽和乙醇-鹽酸製備二鹽酸 鹽。（c)(+)-N-(3·乙基-l，2,3,4-四氫異喳啉-7-基）-2-嘍吩甲酿 亞胺醯胺二鹽酸鹽（0.9克），熔點187-188°C，[a ]D+52.8度 (c 0.996，曱醇）。 實例1 4 (-)-Ν·(3-乙基-1,2.3·4·四氫異喹啉-7-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯 胺二鹽酸鹽 此化合物係遵照實例1 3之類似方法製備。 (a) (-)-3.乙基-1，2,3,4-四氡異4啉-7-胺二鹽酸鹽 前述化合物具有旋光度[a ]D-69.29度（c 1.104，甲醇），熔 點201-202。(：。 (b) (-)·Ν-(3-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-噻吩甲醯亞 胺醯胺二鹽酸鹽 前述化合物具有旋光度[a]D-57.6度（cM.l56，曱醇），熔 點 193-194°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----------幕-- (請先聞讀背面之注意事11.再填寫本頁) 實例1 5 N-(3-乙基-2-曱基-1，2,3,4-四氫畧违琳-7-基）-2-，塞吩甲醢西 胺醯胺 (a) 3_乙基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異4琳 於3-乙基-7-硝基-l，2,3,4-二氫異喹啉（5.0克）於甲醇（1〇〇毫 _____-43-___ 本紙張尺度適用中國國家標^ ( CNS ) Λ4規格（210X297公釐）' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 8 9 7 b A<7 A7 B7 五、發明説明（41 ) 升）之攪妥溶液内加入硼氫化鈉（3 X 0,4克），及反應攪拌2小 時。足量4N鹽酸加至反應混合物調整至酸性此時固體結晶 出及過濾收集（4.0克）。 (b) 3-乙基-2-甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽 於3·乙基-7-硝基-1,2,3,4_四氫異4啉鹽酸鹽（4.0克，8毫 莫耳），於甲醛（15毫升）之攪妥溶液内加入甲酸（7.0毫升）然 後反應回流1.5小時。反應經冷卻及倒入水（300毫升）内及以 50%氫氧化鈉調整至鹼性。然後水相以二氣甲烷萃取（3 X 100毫升），及有機相以硫酸鎂脱水。蒸發去除溶劑獲得粗 油。由乙醇-鹽酸製備鹽酸鹽（1.8克），熔點240-241°C。 (〇) 7-胺基-3-乙基-2-甲基-K2,3,4-四|異喳啉二鹽酸鹽 於填充以3 -乙基-2 -甲基-7-硝基-1,2,3,4 -四氮異唆琳鹽酸 鹽（3.6克，17毫莫耳）溶解於甲醇（100毫升）及飽和異丙醇鹽 酸（20毫升）之加壓瓶内加入10% Pd-C (2 50毫克），及反應氫 化1小時。過濾去除觸媒及蒸發溶劑獲得標題化合物（4.3克） 〇 (d) N-(3~乙基_2_甲基-1，2,3,4 -四氫異峻琳-7-基）-2-t>塞吩1f酿 亞胺醯胺 於"7-胺基_3_乙基_2·甲基-1,2,3,4-四氫異邊p林二鹽酸鹽（1.7 克，7,1毫莫耳）於N-甲基吡咯啶酮（50毫升）之攪妥溶液内加 入吡啶（0.5克，7.1毫莫耳）。反應内加入S-甲基-2-噻吩硫甲 醯亞胺氫碘酸鹽（2.2克，7.8毫莫耳）然後混合物加熱至40°C 經歷18小時。然後反應倒入20%氫氧化鈉（300毫升）。然後 水相以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升），及萃取物以硫酸鎂脱 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 45897b A7 B7___ 五、發明説明（42 ) 水。蒸發去除溶劑獲得1^-(3-乙基-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喹 啉-7-基）-2-嘍吩甲醯亞胺醯胺（600毫克），熔點125-126°C。 實例1 6 1^-(1,3,4,6.11.113-六氫-2!1-苯駢^哇畊-8-基）-2-1»塞吩甲醯亞 胺醯胺二鹽酸鹽 (a) 1，3,4,6,11,11&-六氫_21^-笨駢『1)〗喳畊-6-酮 於1，3,4,6-四氫-211-苯駢[13]喳畊-6-酮（4.02克，20.2毫莫耳） (M.A. Haimova, V.I. Ognyanov, and N.M. Mollov, Synthesis, 1980, 845)於乙醇（250毫升）及2.5M鹽酸（10毫升）之溶液内加 入10%鈀/碳（0.8克）及溶液於巴爾氫化器振搖72小時。過濾 去除觸媒及濾液濃縮獲得油，其分配於乙酸乙酯及稀鹼。 無水（硫酸鎂）有機相經眞空濃縮然後至於高度眞空系統獲 得標題化合物呈白色固體（3.8克，94%)，熔點88-92°C。 (b) 8-硝基-1,3,4,6，11,11&-六氫-21^苯駢丨61喹畊-6-酮 1，3,4,6，11，11心六氫-211-苯駢[1)]喳_-6-酮（3.78克，18,7毫 莫耳）於0°C溶解於濃硫酸（50毫升），加入硝酸鉀（2.02克， 20毫莫耳）及反應混合物攪拌隔夜。反應混合物倒至冰上 (2〇〇克）及以濃氫氧化銨部份中和。收集沉澱及風乾獲得標 題化合物呈黃色固體（4.22克，92%)，熔點137-42X：。 (c) 8-硝基-1，3,4,6，11,11狂-六氫-2只-苯駢丨1>1喹畊锺酸鹽 於 8-硝基-1,3,4,6，11，1 la-六氫-2H-苯駢[b]喳畊-6-酮（4.18 克’〗7.0毫莫耳）於無水THF(50毫升）之溶液内加入i.om硼 烷於THF(5 0愛；升）。反應混合物回流加熱18小時。冷卻至室 溫後藉加入甲醇及6Μ鹽酸（6毫升）泮熄過量硼烷及溶液加熱 ___-45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210Χ 297公釐） ~~~~~ m· ^^^1 ^^^1 I - ^^^1 ^^^1 n^i In ^ —r - Ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 45 89 7 8 A7 B7 五、發明説明（43 ) 2小時。眞空去除溶劑及殘餘物攝取於水。所得溶液以氫氧 化錢化及以=氣甲燒萃取二次。無水（硫酸錢）有機相濃 縮獲得油其即刻攝取於乙醇（60毫升）。加入鹽酸與乙醇直 到溶液變酸性爲止，溶液於周溫持續攪拌數小時。收集沉 澱，以乙醇洗滌及風乾獲得標題化合物呈白色固體（3〇3克 ，70%)，熔點 245-7。(：（分解）。 (d) l’3,4,6,ll，lla-TT 風- 2H-本耕峻命 胺薄酸轉 8-硝基-1,3,4,6,11,1 la-六氫-2Η-苯駢[b]峻呼鹽酸鹽（2·93克 ，10.9毫莫耳）溶解於乙醇（150毫升）及加入⑺^鈀/碳…4克） 及溶液於巴爾氫化器振搖2小時。過濾去除觸媒及觸媒以水 洗滌。濾液經濃縮及加入絕對乙醇及蒸發去除過量水。所 得固體攝取熱乙醇（75毫升）及緩慢加入酸（1〇〇毫升）。收集 生成的沉澱及風乾獲得標題化合物呈灰白色固體（2.48克， 95%) ’ 熔點 241-3°C(分解）。 (e) N-(l，3,4,6,l 1,1 U-六氫-2H-苯駢【bl♦畊-8-基）-2-噻吩甲 醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 經濟部中央標隼局—工消費合作社印策 ^^1- ^^^1 I - - - - - I I ^-SJ (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 此化合物係藉類似實例5(b)之方法製備；由1，3,4,6,11, 11 a-六氫-2H-苯駢[b】喳呼-8-胺鹽酸鹽（1.1〇克，4.61毫莫耳） 由乙酸乙酯-己烷類再結晶後分離自由鹼（0.78克）。此即刻 攝取於異丙醇及以鹽酸於異丙醇酸化。藉加入乙酸乙酯沉 澱標題化合物獲得灰白色固體（0.96克，54%)，MS 312 (M+H)+ ; NMR(d6-DMSO) 11.7-12.0(寬 s，2H)，9.7-10.2(寬 s， 115)，9.0-9.5(寬3,111)，8.22(山111)，8_16((1，111)，7.3-7.4(111， 3H), 7.27 (s, 1H), 4.44(d, J=17, 1H), 4.24(dd, J=7, 17, 1H), -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t 89 7 8 A7 _ _B7_ 五、發明説明（44 ) 3‘4-3.6(m，2H)，3.0-3.2(m，3H)，l‘5-2.2(m，6H)。 實例1 7 1^-(5,7,8,9，10，11，11压，12-八氫氮雜革駢『12-13]異喳琳-3-基）- 2-嘍吩甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 (a) 8,9,10,11-四氫-7H-氮雜箪駢丨l，2-bl異峰啉-5-酮 高酞酐（4.86克，3〇毫莫耳）以10分鐘時間逐份加入丨_吖_2_ 甲氧環庚烯（4.20克，33毫莫耳）於甲苯之回流溶液。添加完 成後，反應混合物又加熱1小時隨後冷卻至周溫。反應混合 物以氣仿稀釋，所得溶液以氫氧化鈉洗二次，無水（硫酸鎂) 有機層經眞空濃縮。殘餘物於矽膠層析使用氣仿，接著4% 甲醇於氣仿做溶離劑獲得所需化合物。其與20%醚於己烷 類於（40毫升）研製獲得標題化合物呈灰白色固體（2.21克， 42%)，熔點99-1011。 (b) 8,9，10，11，11&，12-六氫-711-氤雜萆駢丨1，2-1?1異喹啉-5-酮 此化合物係以類似實例16(a)之方法製備：由8,9,10,11·四 氫-7H-氮雜萆駢[l,2_b]異喳啉酮（2.6〇克）分離標題化合物 呈粗無色油（2.53克）’1^216(1^+11)+，其未經純化繼續進 行次一步驟。 (c) 3-硝基-8,9，10,11,113，12-六氤-71^氮雜箪駢「1.2-1?1異喹啉 -5-酮 於8,9，10，11，113，12-六氫-711-氮雜革駢[1，2-1?]異喹啉-5-酮 (2.50克，11.6毫莫耳）於濃硫酸（30毫升）之溶液内於〇°C—次 加入硝酸鉀（1.23克，12.2毫莫耳）。反應混合物攪拌隔夜後 ，倒至冰上及以濃氫氧化銨鹼化。水相以二氣甲烷萃取二 _-47-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' <n nn *—^^1 ^^^1 I ^^^1 l·· -"、一*a (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 5 8 9 7 8 A7 B7 _ 五、發明説明（45 ) I - ml I m 1 I <^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 次，脱水（硫酸鎂），及濃縮留下約15毫升溶劑β加入己烷 類（100毫升）及溶液置於冷凍榧。收集沉澱產物及脱水獲得 標題化合物呈黃色固體（1.94克，64%)，熔點117.5-9°C。 ⑷3-硝基-5,7,8,9，10，11,113,12-八氫氮雜箪駢丨1,2氺1異喳啉 鹽酸鹽 此化合物係以類似實例16(c)之方法製備；由3-硝基-8,9，10，11，113,12-六氫-711_氮雜萆駢[1,2-13]異喹啉-5-酮（1.90 克，7.30毫莫耳）分離標題化合物呈白色固體（1.92克，93%) ，熔點253-5°C (分解）。 (e) 5.7、8,9，10，11，11112-八氫氮雜箪駢丨1,241異喹琳-3-胺鹽 酸鹽 此種化合物係藉類似實例16(d)之方法製備；由3-硝基-5,7,8,9,10，11，11&，12-八氮氮雜萆駢[1，2-1)]異4啉鹽酸鹽 (1.90克，6.72毫莫耳）分離標題化合物呈灰白色固體（1.64克 ，96%)，熔點>230°C (分解）。 (f) 1^-(5,7,8,9,10,11，11汪,12-八氫氮雜箪駢『1.2-131異喳啉-3-基）-2-〃塞吩甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 此種化合物係以類似實例5(b)之方法製備；由 5,7,8,9,10，11，113,12-八氫氮雜萆駢[1,2-13]異喹啉-3-胺鹽酸 鹽（1.50克，5.73毫莫耳）分離1.19克（62%)標題化合物之自由 鹼形，熔點127-8.5°C。二鹽酸鹽係經由將自由鹼溶解於異 丙醇及以鹽酸於乙醇酸化製備。藉加入乙酸乙酯沉澱鹽， MS 326 (M+H)+;NMR(d6-DMSO) 10.1-10.3(寬，1H)，9.9-10.1 (寬，1H)，9]-9.3(寬，1H), 8.21(d，1H)，8‘16(d，1H)，7.3_7.4(m， " 48 - 本紙張尺度適用中國國ΐ標準（CNS )"m規格（210X297公釐） A ^ B 9 7 8 A7 _ B7 五、發明説明（46 ) 3H)，7.27(s，1H)，4,4-4.6(寬m, 2H)，3.3-3‘6(m，4H), 3.05(d, 1H), 1.5-2.3(m, 8H)。 實例18 N--(2-(2-經乙巷~Ηλ_2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-噻吩曱醯亞胺 醯胺二鹽酸鹽 ⑷2-巍冬基-7二度基-1,2,3,4-四氫異<4啉鹽酸鹽 7-硝基-I,2,3,*-四氫異喹啉鹽酸鹽（5 〇1克，23 3毫莫耳） 於乙醇（200毫升）之溶液内於0°C於加壓瓶内加入2.5M氫氧 化納溶液（10毫升）。溶液攪拌〇 2小時隨後加入環氧乙烷 (4.2毫升）’瓶加蓋，溶液攪拌隔夜同時緩慢溫熱至周溫。 濃縮溶劑及水溶液以二氣甲烷萃取二次。合併及脱水（硫酸 鎂）萃取物濃縮獲得油。此油即刻溶解於乙醇（125毫升）及加 入鹽酸於乙醇直到獲得酸性溶液爲止。冷卻後，收集及分 離標題化合物呈灰白色固體（3.76克，62%)，熔點213°C (分 解）。 (b) 2-羥乙基-1，2,3,4-四氤異4：啉-7-胺鹽酸鹽 此種化合物係藉類似實例16(d)之方法製備；由2·羥乙基-7-硝基·1，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（2.0克，7.72毫莫耳）分離 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

標題化合物呈灰白色固體（1.64克，93%)，熔點181.5-3.5°C 〇 (C) N-(2-(2-羥乙基）-1,2,3.4-四氫異喹啉-7-基）-2-嘧吩甲醯 亞胺醯胺二鹽酸鹽 此種化合物係藉類似實例5(b)之方法製備。由2-羥乙基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-胺鹽酸鹽（1.29克，5.64毫莫耳）於由 __-49-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 d 5 89 7 8 A7 B7 五、發明説明（47 ) 異丙醇再結晶後分離0.94克（55%)自由鹼呈灰白色固體，熔 點160-2.5°C。此化合物溶解於異丙醇及以鹽酸於乙醇酸化 。分離標題化合物呈白色固體（1.08克，51%)，熔點241-3 °C。 實例1 9 士(6,6巳,7,8.9.10-六氤-1211-吡啶駢丨2，1-(：1丨1,41苯駢氧氮雜箪 -2-基）-2-達吩甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 ⑷1-(2-氟-5-硝基笨基）甲基-2-(羥甲基）六氫吡啶鹽酸鹽 於2-氟-5-硝基苯甲醛（15克）及2-(羥曱基）六氫吡啶（10.2克) 溶解於甲醇（150毫升）内於氮下加入8M硼烷-吡啶錯合物 (11.1毫升）。反應攪拌隔夜。然後反應混合物經眞空蒸發及 攝取於酸性水〇溶液以二氣甲烷洗滌（2x 150毫升），然後 調整爲鹼性及以二氯甲烷萃取（2X 150毫升）。合併二氣甲 烷鹼性萃取物，以水洗滌，脱水及濃縮獲得黃色油（16.92 克）。此油攝取於乙酸乙酯及以飽和異丙醇-鹽酸處理，獲 得白色固體（14.2克），熔點174-80°C。由甲醇，異丙醇及乙 醚之混合物再結晶獲得白色固體(4.88克），熔點199-201X。 (b) 2-硝基-6,6a，7,8,9，10-六氫-12H-吡啶駢丨2,l-Cΐ丨l,41笨 氧氮雜革鹽酸鹽 於1-(2-氟_5-硝基苯基）甲基-2-(羥甲基）六氫吡啶鹽酸鹽 (4.88克）於DMF(50毫升）内於氮夏加入60%氫化鈉（1.41克）。 混合物於油浴中加熱至100°C|2L攪拌3小時。所得混合物以 水稀釋及以乙酸乙酯萃取（3 X 200毫升）。合併萃取物以水 洗務，脱水，及濃縮獲得褐色油（4.62克）.粗油於珍膠層析 -50- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 458978 A7 B7 五、發明説明（48 ) 以1 : 1乙酸乙酯-己烷溶離°合併產物溶離份及濃縮獲得物 料（2.94克）其攝取於異丙醇，及以異丙醇-鹽酸處理至酸性 。過濾收集所得固體獲得產物（2.46克），熔點250-252°C。 ⑷2-胺基-6,6a，7,8,9，10-六氫-12H-吡啶駢丨2，l-cUl,41笨胼 氧氮雜蕈鹽酸鹽 2-硝基-6,6a，7,8,9，10-六氫-12H-吡啶駢[2，1-<:][1，4]苯駢氧 氮雜革鹽酸鹽（2.46克）溶解於甲醇（50毫升）以10% Pd-C(0.25 克）處理，及於巴爾氫化器氫化1小時，過濾及蒸發獲得沾 黏固體（2.28克）。 ⑷1^-(6,63,7,8,9，10-六氫-1211-吡啶駢丨2,1-〇1丨1，41苯駢氣氣 雜萆-2-基）-2-p塞吩甲酿亞胺酿胺二鹽酸鹽 使用實例19(c)產物（2.28克），使用實例1(d)方法獲得標題 化合物，0.76克，熔點276-278°C。 實例2 0 (+)-1<[-(11{，511-2,3,11，11&-四氫吡咯駢丨2，1-(；1丨1，41苯駢氧氮齄 革_7_基）-2-嘍吩甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽；熔點>220°C (分解） 。此種化合物係如實例19製備。 實例2 1 (-)-1^-(1反51^-2、3，11，113-四氫吡咯駢丨2，1_(；1丨1,41苯駢氧氤雜 革·7_基）_2_，塞吩甲醢亞胺醯胺二鹽酸鹽；熔點>220°C (分解) 。此種化合物係如實例19製備。 實例2 2 土 (2-乙基-2U,5-四氫-1.4-苽駢氧氮雜萆-7-基）-2-魂吩甲 酿亞胺酿胺二睡酩铺 ______ -51 - I紙張尺奴财關雜57HnS ) A4胁（加χ297 ) n n I ^^1 I I 1^1 11- - - ....... 1^1 ^^1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印裝 458978 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（49 ) ⑷2-乙基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯駢氧氮雜箪鹽酸鹽 於2-乙基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯駢氧氮雜革-3,5-二酮（10克 ’48.7毫莫耳）於無水丁1^(100毫升）内加入1肘硼烷於 THF(390毫升，390毫莫耳）。混合物回流8小時，冷卻至〇°C ，及逐滴加入4N鹽酸泮熄。混合物再度調整至回流1小時 ，於旋轉蒸發器上濃縮，以50%氫氧化鈉調整至鹼性及以 乙酸乙酯萃取（3x 100毫升）。合併萃取物以水洗滌，以硫 酸鎂脱水，過濾及濃縮成油。油溶解於異丙醇及以異丙醇_ 鹽酸處理。過濾出鹽及眞空脱水（8.0克，77%)，熔點196-197〇C。 (b) 7-硝基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯駢氧氮雜箪鹽酸鹽 2-乙基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯駢氧氮雜萆鹽酸鹽（8.0克， 37.3毫莫耳）溶解於濃硫酸（100毫升）及於其中於〇°C加入稍 酸鉀（3.77克，37.3毫莫耳）^混合物攪拌5分鐘，倒置冰上 ，以5〇0/〇氫氧化鋼中和，及以乙酸乙醋萃取（3 XI 〇〇毫升）。 合併萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及濃縮成油。 油溶解於異丙醇及以異丙醇-鹽酸處理。過濾出鹽及眞空脱 水（4.4 克，46%)，熔點 238-240°C。 (c) 7-胺基-2,3,4,;5-四氫-1,4-苯駢氧氮雜革酸鹽 7_硝基_2,3,4,5-四氨_1，4_苯耕乳氮雜革鹽酸鹽（3 4克， 13.1毫莫耳）溶解於甲醇（100毫升）及於50 psi於催化量之 10% Pd-C存在下氫化。1小時後混合物經破璃過滤及蒸發成 油，其即刻用於次一反應。 (扪1^-(2-乙基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯耕氧|1^^^1^^ 52 本纸張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ----；-------裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 4 5 89 7 8 B7__ 五、發明説明（50 ) 甲醯亞胺醯胺二鹽酸锺 HI n^i ^i·—* —^^1 1^1 * ^^1 ^—^1 ^ϋ· '^0< (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 前述反應殘餘物溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮（20毫升）及於 其中加入S-甲基-2-嘧吩硫曱醯亞胺氫碘酸鹽（3.81克，13.4 毫莫耳）。混合物於45°C攪拌24小時，倒入鹼性水中及以乙 酸乙酯萃取（3 X 1 〇〇毫升）。合併萃取物以水洗滌，以琉破 酸鎂脱水，過濾及濃縮成固體，其由乙酸乙酯-甲醇再結晶 。固體溶解於乙醇，以異丙醇-鹽酸處理及以醚研製。過濾 收集鹽（1.4克，31%)，熔點>26(TC (分解）。 實例2 3 N-(l-甲基-2,3,4,5-四氫-111-1，4-苯駢二氮雜箪-7-基）-2->塞吩 甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 (a) 7-硝基-1-甲基-3,4-二氬-111-1，4-笨駢二氮雜革-2,5-二酮 1-曱基-3,4-二氩-111-苯駢4][1,4]二氮雜革-2,5-二酮（3.4克 ，17.9毫莫耳）溶解於濃硫酸（30毫升）及於其中於0°C加入硝 酸鉀（1.95克，19.3毫莫耳）》混合物攪拌隔夜傾倒至冰上， 及過濾出固體（3.62克，86%)，熔點274-276°(：。 (b) 7_硝基-1-甲基-2,3,4.5-四氫-111-1,4-苯駢二氮雜箪鹽酸 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 於7-硝基-1-甲基-3,4-二氫-1H-1，4-苯駢二氮雜萆-2,5-二酮 (3.9克，16.6毫莫耳）於無水丁1^(100毫升）内加入1]^硼烷於 THF(100毫升，100毫莫耳）。混合物回流5小時，冷卻至(TC ，藉逐滴添加4N鹽酸淬熄。混合物再度調整至回流1 ,j、時 ’於旋轉蒸發器濃縮，以50%氫氧化鈉調整至鹼性，及以 乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。合併萃取物以水洗滌，以硫 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公楚) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 ____Β7 五、發明説明（51 ) 酸鎂脱水，過濾及濃縮成固體。固體溶解於乙醇及以異丙 醇-鹽酸處理。過濾出鹽及眞空脱水（3.3克，85%)，熔點 >260°C (分解）。 (c) ?-胺基-1-甲基-2,3,4,5-四氮-111-1-4-苯駢二氮雜革鹽酸 tt/K. 鹽 7-硝基-1-甲基_2,3,4,5-四氫-111-1，4-苯駢二氮雜萆鹽酸鹽 (3_2克，13_1毫莫耳）溶解於甲醇（100毫升）及於50psi於催化 量之10% Pd-C存在下氫化。1小時後混合物經玻璃綿過濾及 蒸發成油，其即刻用於次一反應。 (d) 攻二(1_甲基-2,3,4,5-四氫-111-1、4-苽駢二氮雜革-7-基）-2-噻吩甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽 前述反應殘餘物溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮（10毫升）及於 其中加入S-甲基-2-嘍吩硫曱醯亞胺氫碘酸鹽（3.60克，12.6 晕莫耳）。混合物於45X擾拌1 8小時，倒入鹼性水中及以乙 酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。合併萃取物以水洗務·，以威硫 酸鎂脱水，過濾及濃縮成固體，其由乙酸乙酯再結晶。固 體溶解於乙醇’以異丙醇-鹽酸處理及以醚研製。傾析液體 然後加入更多醚。過濾收集鹽，溶解於水，及凍乾（1.1克 ，26%)，MS(M+H)+ 288。 實例2 4 基-1-甲基-2,3,4,5·四氫-ΙΗ-1,4-苽胼二氤雜箪-7-基）-甲醯亞胺醯胺二鹽酸鹽；熔點>300°C 〇此種化合物 係如實例2 3製備。 實例2 5 ___ -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----；------裝------訂 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 5 4 89 7 b A7 B7 五、發明説明（52 ) Ν·(1 -(N，N-二乙胺基）羰基甲基- l，2,3,4-四氤異g奎l林-7_基）_2-達吩甲醯亞胺醯胺反丁烯二酸鹽 t - ml n^i m fem —^ϋ l > -¾ ·ν 妥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) 2-(笨基甲氧）羰基-7-硝基-1,2,3,4-四氡異喹啉Λ篡 於7-碑基-1，2,3,4-四氫異4淋-1-乙酸（5.0克，21.0毫莫耳 )[實例6(a)]於水（250毫升）之溶液内於〇eC加入2Μ氫氧化钾 溶液（15毫升）。冷溶液内逐份加入氣甲酸苄酯（5.〇毫升，35 毫莫耳）及反應混合物於〇°C攪拌0.5小時。溶液以稀鹽酸酸 化及收集生成的沉澱。無水固體乙酸（200毫升）研製，於過 ;慮後獲得標題化合物呈褐色固體（4.83克，62%)，溶點 159.5-62。。° (b) N，N-二乙基-2-(苯基曱氧）羰基-7-硝基-1，2、3.4-四氤異唓 p林-1 -乙酿胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2-(苯基曱氧）羰基-7-靖基1,2,3,4-四氫異林-1·乙酸（5.0 克 ’ 13.5毫莫耳），HOBT(1.8克 ’ 13.5毫莫耳）於 TBTU(4.3 克，13.5毫莫耳）於DMF(50毫升）之授妥混合物内加入二乙 胺（13.5毫莫耳）。其中緩慢加入二異丙基乙胺（7.〇毫升）然後 反應攪拌48小時。然後反應倒入飽和氣化鈉，然後水相以 乙酸乙酯萃取（3 X 1 〇〇毫升）°蒸發去除溶劑獲得粗油及就 此使用。 (c) N,N-二乙基-7-胺基-1,2,3,4-四氫異林·ι·乙酿胺二鹽酸 於填充以Ν,Ν-二乙基-2-(苯基甲氧）羰基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-乙醯胺（10毫莫耳）溶解於甲醇（150毫升）及飽 和甲醇-鹽酸（20毫升）之加壓瓶内加入1〇% Pd-C(250毫克）， — -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 89 7 8 A7 ________B7_ 五、發明説明（53 ) ^^1- .^^1· —^1 t m n —^ϋ ^1* - 0¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及反應氫化1小時。過濾去除觸媒及蒸發去除溶劑獲得ΝΝ· 二乙基-7-胺基-1，2,3,4-四氫異喹4-1·乙醯胺二鹽酸鹽其就 此用於次一步騍。 ⑷仏（1-(队：^-二乙胺基）談基甲基-1,2,3,4-四氫異喳琳-7-基） -2-·塞吩甲醯亞胺醯胺反丁烯二酸鹽 於Ν,Ν- 一乙基·7_胺基-1,2,3,4-四氫異峻Ρ林-1-乙酿胺二鹽 酸鹽（14.7毫莫耳）於Ν-甲基吡咯啶明（50毫升）之攪妥溶液内 加入吡啶（1.27克，16.〇毫莫耳）。反應中加入S_甲基_2_嘧吩 硫曱醯亞胺氫碘酸鹽（3.65克，17.0毫莫耳）及混合物於加熱 至40°C經歷18小時。然後反應倒入20%氫氧化鈉（300毫升） 。然後水相以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升），及以硫酸鎂脱 水°蒸發去除溶劑獲得粗油。使用乙醇及異丙醇做溶離劑 製造反丁晞二酸鹽。產物，N-(1-(N，N-二乙胺基）羰基甲基-1，2,3,4-四氫異+啦-7-基）-2-〃塞吩甲醯亞胺醯胺反丁烯二酸 鹽於80°C脱水24小時（2.0克），熔點189-190。 實例2 6 N-0-吡咯啶基羰基甲基_1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-嘍吩 甲醯亞胺醯胺；熔點163-164Χ。此種化合物係如實例25製 備。 經濟部中央橾率局員工消費合作社印裝 實例2 7 N-(l-嗎啉基羰基甲基-1,2.3,4-四氫異喳啉-7-基）-2-嘧吩甲 醯亞胺醯胺貳反丁烯二酸鹽；熔點166-167Τ。此種化合物 係如實例25製備。 實例2 8 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：m公釐〉 45 89 7 8 A7 B7___ 五、發明説明（54 ) N-(l-((乙基）胺基裁基）甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2,〇塞 吩甲醯亞胺醯胺贰反丁烯二酸鹽；熔點166-167°C 〇此種化 合物係如實例25製備。 實例2 9 N-(l-六氫吡啶基羰基甲基-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-基）-2-嘧吩 甲醯亞胺醯胺；熔點134.5-7.5°C。此種化合物係如實例25 製備。 實例3 0 N-(2-(2-羥乙基）-2,3,4,5-四氫-111-2-苯駢氮雜箪-8-基）-2-嘧 吩甲醯亞胺醯胺反丁烯二酸鹽 (a) 2-(2-羥乙基）-8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯駢氮雜萆鹽酸 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 n 裝 ,:: ]^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-硝基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯駢氮雜革（5.08克，22.2毫莫 耳）於乙醇（200毫升）之懸浮液内於〇°C加入2.5M氫氧化鈉溶 液（10.0毫升）。於加壓瓶内，於此溶液内加入環氧乙烷（4.2 毫升）及瓶加蓋並於周溫攪拌隔夜。眞空濃縮去除溶劑及殘 餘物分配於二氣甲烷與稀氫氧化鈉。有機相經脱水（硫酸鎂) 及濃縮獲得黃色固體。此固體攝取於乙醇及以鹽酸於乙醇 酸化。添加醚進行標題鹽之沉澱呈橙色固體（2.69克，44%) ，熔點 193.5-4.5°C。 (b) 1^-(2-(2-羥乙基）-2,3,4,5-四氫-1士2-笨駢氣雜箪-8-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯胺反丁烯二酸# 於2-(2-羥乙基）-8-硝基-2,3,4,5-四氫-111-2-苯駢氮雜箪鹽 酸鹽（1.51克’ 5,54毫莫耳）於乙醇（1〇〇毫升）之溶液内加入 -57- 本紙張尺度適用中國國家橾準（〔阳）八4^^(210';<297公釐) " 4 5 8 9 7 A7 B7 經濟部十央標準局負工消費合作社印製 五、發明说明（55 ) 10% Pd-C(0.2克）及溶液於50 Psi氫化2小時。反應混合物經 過遽，及滤液經濃縮獲得油。以絕對乙醇蒸發獲得2_(2声 乙基）-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯駢氮雜萆-8_胺鹽酸鹽呈不定形 固體（1.70克’ 110%)其未經進一步純化即供使用。此鹽 (1.64克，校正至1.50克，5.37毫莫耳）及S-甲基-2-嘍吩硫甲 醯亞胺氫碘酸鹽（1.91克，6.71毫莫耳）於N-甲基吡咯啶酮 (8.0毫升）之溶液於45°C加熱6小時。反應混合物倒入水中， 鹼化及以二氣甲嬈萃取。無水（硫酸鎂）有機相濃縮獲得油 。於矽膠柱式層析，使用2%甲醇於飽和以氨之氣仿至1〇% 甲醇於氣仿做溶離劑’獲得黃色油（1.69克，1〇〇%)。此油 (1.02克’ 3‘23意莫耳）溶解於乙醇及加入反丁稀二酸（ο·。克 ’ 7.91毫莫耳）及溶液回流加熱〇·5小時。冷卻時，收集產物 獲得單反丁烯二酸鹽（0.68克），炫點172-4Ό。 實例3 1 (+)->1-(1，2,3,5,6，101?-六氫吡咯駢『2.1-注1显4逊-〇_丑、_，_·^ «ν 曱醯亞胺醯胺 (a) 1，2,3,5,6，1〇1)-六氩峨洛耕『2，1-压】141»袢 於2,3,5,6，-四氫-1H-说咯駢[2，l-a]異喳啉鑌氣化物（藉； Akaboshi, T. Kutsuma, and K. Achiwa, J. Pharm. Bull., I960, 8, 14之方法製自N-(2-苯基乙基）·4_氣丁醯胺（56 4克，〇 2: 毫莫耳）並萃取入異丙醇-二氣甲烷）於甲醇（7〇〇毫升）及乙链 (50毫升）之溶液内於〇 C以1小時時間逐份加入氰基硼氫化 鈉（I9克）°攪拌隔夜後，眞空濃縮去除溶劑。殘餘物溶觸 於稀氮氧化納及以二氣甲垸萃取二次。無水（硫酸鎂）有機 58- 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） nn ^^^^1 ^^^^1 KB n nn ^^^^1 ^^^^1 一-y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

^ 5 69 7 Q A7 B7 經濟部中失標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（56) 相濃縮獲得油其使用庫基羅耳（Kugelrohr)裝置蒸館，於 0.25毫米之彿點l〇(TC獲得標題化合物（30.4克，70%)呈淡黃 色油。 (b) 9-硝基-1，2,3,5,6,101>-六氫吡咯駢丨2,1-&1異喹啉鹽酸鹽 於濃硫酸（200毫升）内於-loX以2<〗、時時間逐份加入 1，2,3,5,6，101)-六氫吡咯駢[2，1-3]異喹啉（20.5克，118毫莫耳) 。添加完成後，以3小時時間逐份加入硝酸鉀（11 6克，115 莫耳）。反應混合杨又攪拌3小時然後倒至冰上及以濃氫氧 化銨調整至鹼性。產物以二氣曱烷萃取二次。無水（硫酸鎂) 有機相濃縮獲得紅色油其即刻溶解於異丙醇（200毫升）及以 飽和異丙醇·鹽酸調成酸性。收集所得沉澱獲得褐色固體 (18.9克）。由95%乙醇（100毫升）再結晶獲得標題化合物呈灰 白色固體（11.5克，62%)，熔點243-5°C。此化合物經由溶 解於水，以稀鹼調整爲鹼性及以二氣甲烷萃取轉成自由鹼 獲得96%產物回收率。 (c) (+)-9-硝基-1，2,3,5,6,101?-六氫吡咯駢丨2,1-31異喹啉鹽酸 於9-硝基-1,2,3,5,6，101>-六氫吡咯駢[2，14]異喹啉鹽酸鹽 (12.2克，55.9毫莫耳）於甲醇（400毫升）之溶液内加入二苯甲 醯-L-酒石酸（21.8克）及溶液於周溫攪拌隔夜。收集固體獲 得物料（16.0克，49.7%)藉光學活性毛細區段電泳（CE)測得 具有63 : 37之對映異構物之比。此種豐富鹽由甲醇再結晶 數次獲得鹽（5,4克）具有97 : 3對映異構物比。此鹽（5.32克 ，9.21毫莫耳）溶解於水，以稀氫氧化鈉調整爲鹼性，其以 -59- ^1'1 111 n 、1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 458978 五、發明説明（57) ^1' nn ^^^1 m· m ^^^1 I n) - — - -- - ^ ^ t錆先閲讀背面之注意事項鼻填寫本頁〕 二氣甲烷萃取二次。無水（硫酸鎂）有機相經濃縮獲得油 (2.09克，104%)。此油攝取於乙醇（3〇毫升）及以乙醇-鹽酸 調整爲酸性獲得標題化合物呈白色固體（1.99克，85%)，熔 點 251-3°C (分解）；[a]D+71.2度（c 1.0 MeOH)。藉光學活性 (CE)測得此鹽爲97: 3對映異構物比。 ⑷(+)-l，2,3,5,6，10b-六氡吡咯駢異喹啉-9-胺鹽酸_屋_ (+)-9-硝基-1,2,3,5,6，101»-六氫吡咯駢[2，1-&]異喹啉鹽酸鹽 (1.83克，7.18毫莫耳）及i〇〇/0Pd-C(0.2克）於乙醇（150毫升）之 懸浮液於50 psi氫化0.75小時。溶液經過濾及濾液經濃縮成 250毫升體積。然後加熱至回流而溶解全部固體，冷確時產 物沉澱。標題化合物分離呈白色固體（1.37克，85%)，熔點 239-41.5°C ; [a]D+62.5度（c 1,13，MeOH)。此鹽藉光學活 性CE測得爲單一對映異構物。 ⑷(+)-1^-(1，2,3,5,6,101>-六氣1?比洛駢[2,1-31異居淋-9-基上士· 嘧吩甲醯亞胺醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (+)-1,2,3,5,6，10b-六氫吡咯駢[2，l-a]異喳啉-9_胺鹽酸豫 (1.25克，5_56毫莫耳）及S-甲基-2-嘍吩硫甲醯亞胺氫碘酸據 (1.98克，6.94毫莫耳）於N-甲基吡咯啶酮（4.0毫升）之懸浮液 於45°C加熱4小時。溶液倒入水中及以乙酸乙酯洗二次。水 層以碳酸钾鹼化及收集粗產物獲得絮凝固體（155克，94%) 。由甲醇-乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物呈黃色固體（1.07 克，65%)，熔點 i98.5-200.5°C ; [〇r]D+64.2 度（c 1.01，MeOH) 。此鹽藉光學活性HPLC測得爲單一對映異構物。 實例3 2 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） Δ c: r- k. 1 03 Α7 Β7 五、發明説明（58 ) (!}^-(l，2,3,5,6，l〇b-六氬吡咯駢『Hi]糞崦啉_9_基）_2_嘍吩 甲醯亞胺醯胺 ⑷(l)-9-硝基-l，2,3,5,6，10b-六氫吡咯駢丨2.1-al異<4啉鹽酸 實例3 1(c)之濾液經眞空濃縮及以稀氫氧化鈉處理轉成自 由驗。所得油攝取於甲醇（25〇毫升）及加入二苯甲醯_〇•酒 石酸（11.2克），溶液於周溫攪拌隔夜收集固體獲得物料 (12.3克，38%)，藉光學活性CE測得爲26: 74對映異構物比 。此豐富鹽由甲醇再結晶數次獲得鹽（4.9克）具有2 : 98對映 異構物比。此鹽（4.74克，8.22毫莫耳）溶解於水，以稀氫氧 化鈉調整爲鹼性，及以二氣曱烷萃取二次。無水（硫酸鎂) 有機相經濃縮獲得油（1.88克，105%)。此油攝取於異丙醇 (30毫升）及以異丙醇-鹽酸調整爲酸性獲得標題化合物呈白 色固體（2·01克，96%) ’ 熔點250-2°C (分解）；[a]D-70.0度（c 1.07，MeOH)。此鹽藉光學活性CE測得爲2 : 98對映異構物 比。 (b) (-)-1，2,3,5,6，101?-六氫吡咯駢丨2，1-31異崦啉-9-胺鹽酸鹽 此化合物係類似實例31(d)製備，（1.36克，82%)，熔點 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 n^- ^^^^1 I ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 Λ nn in— —^ϋ Ϊ , l 洚 言 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)

240-3°C ; [a]D-63.0度（c 1.05，MeOH)。此鹽藉光學活性CE 測得爲單一對映異構物。 (c) (-)->1-(1,2,3,5,6,101>-六氫吡咯駢丨2.卜&1異喳啉-9-基）-2-嶁吩甲醯亞胺醯胺 此化合物係類似實例31(e)製備，（0.97克’ 59¾)，熔點 198-2〇rC ; [a]D-65.5 度（c 0.944，MeOH)。此鹽藉光學活 _-61j___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X 297公董） ^58978 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59) 性HPLC測得爲單一對映異構物。 實例33 N_(3,4，Hll，j_la-六氫-ιη-Π,41-呤畊駢 f4,3-bl異 4 啉-8·基 V2-嘧吩甲醯亞胺醯脉 ⑷Ζ^υ^ΙΑ，3,4-四氫-3-異喹啉羧酸甲基酯 於濃硫酸（200毫升）於冰洛中冷卻後逐份加入12,3,4-四氫 -3-異喹啉羧酸鹽酸鹽（20.4克，95.5毫莫耳）。混合物經攪拌 ，拌以連續冷卻’直到氣化氫氣體逸出停止爲止。然後逐 份加入硝酸鉀（9.8克，96.9毫莫耳），同時溫度維持低於3°C 。混合物攪拌隔夜，使其回復室溫，然後倒至冰上。乙酸 鈉三水合物（1.02千克）溶解於水然後加至所得溶液。加入足 量水來溶解鹽；終反應體積爲5升。過濾出產物，以水洗滌 及風乾獲得17.35克。NMR指示此產物爲7-硝基異構物（主 要成份）與6-硝基異構物（次要成份）之混合物。此混合物加 至曱醇（210毫升），混合物以無水氣化氫酸化，回流4小時 然後以攪拌冷卻。過濾出產物，以甲醇洗滌及風乾獲得7-硝基-1，2,3,4-四氫-3-異喹啉羧酸甲基酯鹽酸鹽（12.9克）， NMR證實爲純質。鹽酸鹽溶解於水及溶液以濃氫氧化銨鹼 化及攪拌0· 5小時。過濾出固體，以水洗滌及風乾獲得7-硝 基-1，2,3,4-四氫-3-異喳啉羧酸甲基酯（9.97克），熔點Π3-5 °C。 (b) 7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醇 於7-硝基-1，2,3,4-四氮-3-異峻琳幾酸曱基醋（5.0克，21.2 毫莫耳）於無水四氫呋喃（18.5毫升）内加入iOM硼烷甲基硫 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2ίΟΧ29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 >39 7 8 A? ___B7 ____ 五、發明説明（60) 化物錯合物（2.4毫升）。混合物回流加熱1.5小時同時蒸餾去 除生成的甲基硫化物。反應混合物經冷卻及小心加入甲醇 (2.7毫升）接著加入6N鹽酸（5.4毫升）。然後混合物回流2.5小 時及於減壓下濃縮至乾。固體殘餘物溶解於水，溶液以 2.5N氫氧化鈉溶解及產物萃取入二氣甲烷。粗產物藉層析 純化使用矽膠及5%飽和以銨之甲醇於二氣甲烷溶離獲得7-硝基-lf2,3,4-四氫異喳啉-3-甲醇（1.71克）。 (〇) 2-氯-1-(3-羥曱基-7-硝基-1,2.3.4-四氫異喹啉-2-某）乙醇 於7-硝基-1，2,3,4·四氫異喹啉-3-曱醇（1.648克，7.92毫莫 耳），二氣甲烷（60毫升）及三乙胺（1.1毫升）之混合物内，於 冰浴中冷卻，加入氣乙醯氣（〇.651毫升所得溶液於室溫 攪拌隔夜。反應混合物以稀鹽酸洗滌然後以水洗滌。有機 相以無水硫酸鎂脱水然後減壓濃縮獲得2-氣-1 -(3,羥甲基-7- 确基-1，2,3,4-四氫異♦ κ林-2-基）乙基（2‘08克）；MS 285 (M+H)+。 (d) 硝基-3,4,5,6，11，11&-六氫-111-丨1，41-噚畊H3-b〗異嗓 1*林-4 -明 於2-氣·1·(3·羥甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫異喳啉_2_基）乙醇 (2.0克，7,03毫升）於第三丁醇（12毫升）内加入第三丁氧化钟 (〇. 78克）^然後混合物回流3小時。TLC指示反應未完成。 加入額外第三丁氧化鉀（〇·245克）及持續加熱〇 5小時。又加 入第三丁氧化鉀（0.3克）接著回流15分鐘》此時藉TLC未測 得起始物料。混合物經冷卻及加入二氣甲烷（15毫升）。過 滤出不溶物。濾液經減壓濃縮獲得8_硝基_3,4,5,6，丨1 六 __ -63- 本紙張中國國家標準（CNS > 〇χ297公羡） ^^^1 I -I-1— - - - -、一OJ (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 β9 7 8 Α7 Β7____五、發明説明（61 ) 氫-lH-fl»»号畊駢[4,3-b]異 + p林 _心酮（0.7克）；MS 249 (M+H)+。(e) 8-硝基-3,4,5,6，U，lla-六氤-1H-[1，4卜吟 _ 駢[4,3-1?1 異喹 摩酸鹽 於 8-硝基-3,4,5,6，11,113-六氫-11?-[1，4]-哼畊駢[4,3-1>]異哇 啉-4-酮（0.7克，2.82毫升）於無水四氫呋喃（丨0毫升）之溶液 内加入1.0M硼说於四氩吱喃（8·0毫升）。反應混合物回流加 熱3小時。冷卻至室溫後，藉加入甲醇（2.0毫升）然後加入 2.5N鹽酸（3.5毫升）淬熄過量硼烷及混合物回流3.5小時。反 應混合物冷卻至室溫及過濾出固體產物及以四氫呋喃洗滌 獲得 8-硝基-3,4,5,6，11，113-六氫-111-[1,4]-'*号畊駢[4,3-1?]異喹 啉-4-酮（0.463 克），MS 235 (M+H)+。 (f) 3,4,5,6，11，14-六氫-111-「1,41-哼_駢『4,3-1>1異喹啉-8-胺 二鹽酸鹽 於8-硝基-3,4,5,6，11,11&-六氫_111-[1，4]-崎哨駢[4,3-1)]異喹 啉-4-酮鹽酸鹽（0.4克）於甲醇（50毫升）内加入6N鹽酸（0.3毫 升）及5% Pd-C(100毫克）。混合物於巴爾氫化器於50 psi以 氫處理。氫之攝取於2·0小時内完成。過濾去除觸媒及減壓 去除溶劑獲得標題化合物呈固體（0.4824克）=» (g) 1^-(3,4,5,6，11，11&-六氫-1!1-丨1，41-呤畊駢丨4.3-1?1異喹咻-8-基塞吩甲醯亞胺醯胺 3,4,5,6，11，11&-六氫-111-[1，4]-哼畊駢[4,3_1)]異喳啉-8-胺二 鹽酸鹽（0.461克，1.66毫莫耳）於甲基亞颯（5毫升）之攪妥溶 液内加入吡啶（0.28毫升）接著加入S-甲基-2-P塞吩硫甲醯亞 '64- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公楚) ^^^1- I ^^^1 i i n^i nn Hi ^^^1 1^1 - $ 、vs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4 5 89 7 8 B7 五、發明説明（62) 胺氫碘酸鹽（0.612克）。混合物於50°C拌以攪拌加熱4小時。 然後反應混合物倒入水（5〇毫升）内，及境拌1小時後，過濾 澄清。遽液以濃氫氧化按驗化然後沉澱產物呈固趙。產物 經分離，以水洗滌及脱水；獲得0.4917克，熔點i90_4°C， MS 314 (M+H)+。 實例3 4

吩甲醯亞胺醯胺 (a) 2-氣乙醯基-7-硝基-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉羧酸甲基酯 於7-硝基-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉羧酸甲基酯（實例33(a)， 4.466克，18.9毫莫耳），二氣甲烷（130毫升）及三乙胺（3.0毫 升）之混合物内，於冰浴中冷卻，逐滴添加氣乙酿氣（1.74毫 升，21.8毫莫耳）。將得反應混合物於室溫攪拌2小時。然 後反應混合物以稀鹽酸洗滌然後以水洗滌。有機相以無水 硫酸鎂脱水然後於減壓下濃縮獲得2-氯乙醯基-7-硝基-1,2,3,4·四氫_3_異喳啉羧酸甲基酯（6.22克）。 (请先閱讀背面之注意事項脣填寫本頁) 等

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於2 -氣乙醯基-7-硝基-1,2,3,4-四氫-3-異喳啉羧酸甲基 酯（6.22克）於甲醇（375毫升）之溶液内於不銹鋼加壓容器 内，於乾冰浴中冷卻，添加液態氨（75毫升）。容器經密封及 移開浴。内容物溫熱至室溫隔夜，伴以攪拌。生成的固體 產物經濾出，以甲醇洗滌及脱水獲得8-硝基-3,6，11,11a-四 氫-2H-吡畊駢[i，2-b]異喳啉-1,4-二酮（4.5克），MS 262 -65- 本紙張A度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 5 89 7 8 五、發明説明（63 ) (M+H)+。 (c) 8-硝基-2,3,4,6，ll，lla-六氫-1H-吡畊駢丨1,2-1>1異'>杏啉 於8-硝基-3,6，ll，Ua-四氫-2H-吡畊駢[1,2-b]異喳啉-l，4-二 酮（4.5克，17.2毫莫耳）於無水四氫呋喃（100毫升）内加入 1.0M棚坑於四氫吱喃（255毫升）。反應混合物回流加熱6小 時。冷卻至室溫後藉小心加入甲醇（71毫升）然後加入2.5N鹽 酸(71毫升）淬熄過量硼烷。然後混合物回流5小時^•反應混 合物冷卻至室溫及於減壓下濃縮至乾。殘餘物溶解於水， 溶液以2.5N氫氧化鈉鹼化其產物萃取入二氣甲烷。使用矽 膠藉層析純化暗紅色固體（4.5克）及使用5%甲醇-飽和以銨 於二氣甲烷溶離獲得8-硝基-2,3,4,6，ll，lla-六氫-1Η-吡畊駢 [1,2-b]異喹啉（2.984克），MS 234(M+H)+。 (d) 2,3,4,6，11,11&-六氫-111-吡畊駢『1，2-131異喹啉-8-胺三鹽 酸鹽 於8-硝基-2,3,4,6，11，11&-六氫-111-吡畊駢[1，2-1>]異喹啉 (2.98克）於甲醇（150毫升）及水（10毫升）内加入濃鹽酸（3.26毫 升）及5% Pd-C(300毫克）。混合物於巴爾氫化器於50 psi以 氫處理。氫之攝取於1.0小時完成ή過濾出觸媒及於減壓下 去除溶劑獲得標題產物呈固體（3,69克）。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁) (e) 仏(2,3,4,6,11,11&-六氫-1士吡_駢丨1，2-131異喹啉-8-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯胺 於2,3,4,6，11,11&-六氫-111-吡畊駢[1,2-1)]異喹啉-8-胺三鹽 酸鹽（1.8克，5.76毫莫耳）及甲基亞颯（20毫升）之攪妥溶液内 加入吡啶（0.94毫升）接著加入S-甲基-2-嘍吩硫甲醯亞胺氫 __-66- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 8°… 1 ^ B7 五、發明説明（64 ) 碘酸鹽（2.13克）。混合物於50°C加熱，伴以攪拌，經歷7小 時。然後反應混合物倒入水（1 50毫升）内，攪拌1小時後， 混合物藉過濾澄清。濾液以2·5N氫氧化鈉溶液鹼化但未生 成沉濺。嘗試將產物萃取入二氣甲燒使產物由混合物中結 晶出。產物經分離，以二氣甲燒•洗濂及脱水獲得1.28克。 此物料使用矽膠層析純化及使用7%甲醇飽和以氨於二氣甲 烷溶離獲得1^-(2,3,4,6，11,1&-六氫-111-吡畊駢[1，2-13]異喹啉 -8-基）-2-嘍吩甲醯亞胺醯胺（0.83克），熔點228°C (分解）， MS 313 (M+H)+。 實例3 5 N-(l-曱基-1,2,3,4-四氫異喳啉-7-基）·2-嘧吩甲醯亞胺醯胺 二鹽酸鹽 (a) I -曱基-7-硝基-3,4-二氮異峻〃林 1·甲基-3,4-二氫異喳啉（4.25克，29.3毫莫耳）溶解於冰冷 濃硫酸（15毫升）及於其中以攪拌逐份加入硝酸鉀（3.25克， 32.2毫莫耳）。混合物攪拌隔夜，倒至冰上，以濃氫氧化銨 鹼化及收集沉澱固體，以水洗滌及風乾：4.47克（80%)，MS (M+H)+ 191, Ή NMR(D20), 8.30(d, 1H), 8.22(dd, 1H), 7.39 (d, 1H)，3.80-3.62(m, 2H)，2.92-2.70(m, 2H), 2.48(寬s，3H)。 (b) 1-甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽 於1-甲基-7-硝基-3,4-二氫異喳啉（3.97克，20.9毫莫耳）於 甲醇（80毫升）之溶液内逐份加入硼氫化鈉（0.87克，23.0毫 莫耳）。混合物攪拌30分鐘，以6N鹽酸酸化，蒸發去除溶劑 及固體於異丙醇内攪拌，收集及以醚洗滌：5.33克（>100%) ^ϋ- ^^^1 ^^^1 Hi- n ^^^1 I ^nt .1> (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -s ___-67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 Λ58978 五、發明説明（65) ;MS (M+H)+ 193。 ⑷】·甲基異喹啉-7-胺鹽酸鹽 於1_甲基_7·硝基-1，2,3,4-四氫異喳啉鹽酸鹽（2_0克，8.75 毫莫耳）於乙醇（1〇〇毫升）及催化量之1〇y。pd_C之懸浮液氫 化至不再攝取氫氣爲止。過濾去除觸媒，溶劑濃縮成小體 積’添加醚’收集沉澱的固體及脱水：1.39克（78%)，MS (M+H)+ 163。 (d) N-0-甲基-_LU，4-四氫異喹啉-7-基）-2-，塞吩甲醯亞胺醯 胺二鹽酸鹽 於卜甲基-1，2,3,4-四氫異喳啉_7-胺鹽酸鹽（0.50克，2.51毫 莫耳）及S-甲基-2-嘍吩硫甲醯亞胺氫碘酸鹽（0 89克，3.14毫 莫耳）於N-甲基-2-吡咯啶酮（3毫升）之溶液於60°C維持3小時 。反應混合物倒入水中，以二份乙酸乙酯洗滌及以濃氫氧 化銨鹼化。產物以二份乙酸乙酯萃取，脱水（硫酸鎂）及蒸 發去除溶劑獲得黃色糖衆。此物料溶解於異丙醇，以95% 乙醇-濃鹽酸混合物酸化，以乙酸乙酯稀釋及於冷藏機内放 置結晶。過遽收集產物及於50 °C眞空脱水獲得標題化合物 呈白色固體（0.36克，42%) ; MS (Μ+Η)+ 272; Ή NMR(D20) 8.04(s, 1H), 7.65-7.30(m, 5H), 4.73(t s, H20+1H), 3.75-3.61(m, 1H), 3.61-3.45(m，1H), 3.35-3.13(m, 2H)，1.74(d, 3H)。 實例3 6 N-(l，2-二甲基-1，2,3,4-四氫異啥琳-7-基）-2·ρ塞吩甲酿亞胺酿 (a) 1，2-二甲基-7-確基-1,2,3,4-四氮異邊"林鹽酸鹽 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 8 9 7 8 at B7 五、發明説明（66 ) 甲基-7-硝基-1，2,3,4-四氫異哇啉（2.00克，8.75毫莫耳) ，甲醛（37%於水溶液，5毫升）及甲酸（9毫升）之混合物回流 加熱2小時。冷溶液倒至冰上，以濃氫氧化銨鹼化及以二份 氯仿萃取。無水（硫酸鎂）溶液經濃縮，殘餘物溶解於異丙 醇，以乙醇系鹽酸酸化及放置任其結晶。收集產物及眞空 脱水獲得白色固體（1.4克，67%) ; MS (M+H)+207。 (b) 1，2·二甲基-12,3,4-四氫異喹啉-7-胺鹽酸鹽 此化合物係如實例35(c)所述製備。由1,2-二甲基-7-硝基- 1.2.3.4- 四氫異喹啉鹽酸鹽（1.30克，5,36毫莫耳）分離標題化 合物（1.01克，89%)呈白色固體；MS (M+H)+ 1 77。 (c) N-(l,2-二甲基-1，2,3,4-四氫異喳啉-7_基）-2-嘧吩甲醯亞 胺醯胺 此種化合物係如實例35(d)所述製備。由1,2-二甲基- 1.2.3.4- 四氫異喹淋-7-胺鹽酸鹽（0.5克，2.35毫莫耳）由乙酸 乙酯再結晶後獲得標題化合物（0.366克，55%)，熔點168-70 X 〇 實例37 N-丨1-(3-甲基-1,2,4-呤二唑-5-基甲基）-1,2,3,4-四氫異喳啉- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 牙 、va (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-基1-2-嘧吩甲醯亞胺醯胺貳順丁烯二酸鹽 60%氫化鈉分散液（0.122克，3·04毫莫耳）以兩份己烷洗滌 ，懸浮於THF(70毫升），加入乙醯胺肪（0.25克，3.34毫莫耳） 及混合物回流加熱1小時。冷混合物内加入3埃分子篩（2克） 及N-(l-甲氧羰基甲基-1，2,3,4·四氫異喹啉-7-基）-2-〇塞吩甲 醯亞胺醯胺（實例7，0.5克，1.52毫莫耳），及反應回流加熱 _____-69-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4^ 39 7 8 A7 B7 一 — 五、發明説明（67) 3小時。反應經冷卻，去除篩，加水，及產物以三份氣仿 萃取。脱水（硫酸鎂）後去除溶劑，殘餘物再度溶解於異丙 醇及以順丁烯二酸酸化。混合物簡短加熱獲得溶液靜置任 其結晶。過濾收集沉澱的固體，以醚洗滌及眞空脱水獲得 標題化合物（0.363克，41%)呈白色固體，熔點151-3°C。 實例3 8 >1-(1,2,3,5，10，1(^-六氫吡咯駢丨1，2-1?1異喹淋-7-基）-2-咹吩甲 醯亞胺醯胺 ⑷1，2,3,5，10，1〇3-六氫吡咯駢丨1,2-1?1異喹味 2,3-二氫吡咯駢[1,2-13]異喹啉-5(111)-酮（10.8克， 58.3 毫莫耳）[G.M. Coppola, J. Heterocycl. Chem. 1981，18，767]於轉醯氣（100毫升）之懸浮液回流加熱 1 . 5小時。冷卻時，眞空去除溶劑獲得油。此油即刻攝取 於冷甲醇（275毫升）及硼氫化鈉（4·0克）逐份加至此溶液同 時將反應混合物維持於〇 °C。濃縮溶劑及殘餘物溶解於水 及以乙酸乙酯洗二次。水溶液以碳酸鉀溶液調整至鹼性及 以乙酸乙酯萃取。有機相經脱水（硫酸鎂）及濃縮獲得油。 於珍藤柱式層析獲得未反應之起始物料（3.57克，36%)及 標題化.合物（4.2克，63%基於回收的起始物料）呈淺色油； MS 174(M+H)+; NMR(CDC13) 7.0-7.2(寬m，4H)，4.13(d, 1H, J=15), 3.40(d, 1H, J=15), 3.27(dt, 1H), 2.9-3.1(M, 1H), 2.71 (t, 1H), 1.4-2.4(m, 6H)。 (b) 7-硝基-l，2,3,5，10，10a-六氫吡咯駢異4-林鹽酸鹽 於 1，2，3，5，10，1 〇 a-ττ 風 ρ比格拼[l，2-b]異峻 b林（4 12 克，23 8 -70- ^^^1- ^^^^1 ^^^^1 νι^ϋ f·^^— —ai^i · I nn mV I ^^^^1 Jl^i j «3.-a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本&^尺度適用中國國家標準（。肥）人4規格（210'乂297公釐） ' 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 a b 8 9 7 b A7 B7 五、發明説明（68) 毫莫耳）於濃硫酸（100毫升）之溶液内於-10°c以1小時時間逐 份加入硝酸鉀（2.40克，23.7毫莫耳）。添加完成後，反應混 合物攪拌H、時，隨後倒至冰上。水溶液以濃氫氧化銨調整 爲鹼性及產物萃取入二氣甲烷（2次）。無水（硫酸鎂）有機相 經濃縮獲得紅色油其於放置時固化。此故體攝取於異丙醇 (100毫升）及加入氣化氫於乙醇直到變酸性爲止。收集固體 ，以異丙醇洗滌及脱水獲得粗產物（3.39克，56%)。此固體 由乙醇再結晶獲得標題化合物（2.16克，36%)呈灰白色固體 ，熔點231-3°C(分解）。 (c) 1,2,3,5,10,10a-六氫吡咯駢丨1,2-bl異喹啉-7-胺鹽酸鹽 於7-硝基-1,2,3,5，10,10&-六氫吡咯駢[1，2-15]異喹啉 鹽酸鹽（2.14克，8.40毫莫耳）於甲醇（150毫升）之懸浮液内 加入1 0 % P d- C (0.2克）及反應混合物於5 0 p si氫化2小時 。溶液經過濾及觸媒以水洗滌，溶解，部份沉澱產物。濾 液經濃縮及使用絕對乙醇來輔助蒸發去除過量水。所得固 體融解於熱乙醇（50毫升）及添加醚而沉澱產物。此固體經 收集獲得標題化合物（1.90克，100%)呈不定形灰白色固 體，MS 189(M+H)+; NMR(DMSO-NaOD) 6.82((1, 1H)，6.44(d， 1H)，6.35(s，1H)，4.03(d，1H)，3.19(寬 s，lH)，2.84(d，lH)，2.5-3.0(m，3H)，2.11(寬s，1H)，2.7-2.9(m，2H)，1.52(m，1H)。 (d) N-(l，2,3,5，10，10a-六氫吡咯駢丨l，2-bl異喹啉-7-基）-2-1 吩甲醯亞胺醯胺 於l，2,3,5，10，10a-六氫吡咯駢[1,2-b]異喳啉-7-胺鹽酸鹽 (0.81克，3.6毫莫耳）及S-甲基-2-嘧吩硫甲醯亞胺氫碘酸鹽 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本贾) 裝'

、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 458978 五、發明説明（69 ) (1.28克，4.49毫莫耳）於N-甲基吡略啶酮（4.0毫升）之溶液於 45°C加熱5小時。反應混合物倒入水中及以乙酸乙醋萃取二 次。然後反應混合物以稀鹼驗化及以二氣甲燒萃取三次。 合併萃取物經脱水（硫酸鎂）。蒸發去除溶劑獲得所需產物 於N-甲基》比嘻唉酮。於硬膠進行柱式層析使用2%甲醇於飽 和以氨氣之氣仿至5%甲醇於氣仿做溶離劑獲得產物（0 77克 ，72%)。由乙酸乙酯-己烷類再結晶獲得純標題化合物 (0.50克，40%)呈淡黃色固體，熔點171-3°C。 實例3 9

(a) 7-硝基-1-丙基-1,2,3,4 -四氮異啥琳鹽酸鹽 於卜丙基-3,4_二氫異喳啉（7.4克，42毫莫耳）[E. Spath，F. Berger, and W. Kuntara, Chem., Ber.，1930, 63B，134]於濃硫 酸（100毫升）之溶液内於〇°C —次加入硝酸钟（4.5克，45毫莫 耳）。溶液缓慢溫熱至周溫隔夜。反應混合物倒至冰上及以 濃氨氧化銨始化。於冷溶液中生成的固體無法滿意地過濾 去除。因此反應混合物於二氣甲烷萃取二次，及無水（硫酸 鎂）有機相經眞空濃縮獲得中間物7-硝基-1·丙基-3,4-二氫異 喳啉呈油（8.78克，94%)。此固體攝取於甲醇（200毫升），冷 卻至0°C，及以0.5小時時間分成數份加入硼氫化鈉（3.0克） 。又攪拌0.5小時後，反應混合物使用6N鹽酸酸化至pH 5。 於旋轉蒸發器濃縮溶劑及殘餘物分配於二氣甲烷與稀氫氧 化鈉溶液。無水（硫酸鎂）有機相經濃縮獲得粗產物呈自由 鹼。此攝取於乙醇（200毫升）及加入鹽酸於乙醇直到變酸性 __-72-____ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 nftt n^i t mV ml nn ^^^^1 HI 1'J .^i (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 458978 B7 五、發明説明（70 ) 爲止。收集生成的固體獲得標題化合物（5.60克，52%)呈淡 黃色固體，熔點229-30.5°C(分解）。 (b) 1-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺鹽酸鹽 於7-硝基-1-丙基-1，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（2.51克，9.78 毫莫耳）於乙醇（150毫升）之懸浮液内加入10% Pd-C(0.3克） 及反應混合物於5 0 psi氫化3小時。溶液經過;慮及滤液經濃 縮及加入絕對乙醇輔助蒸發去除任何過量水。所得固體以 異丙醇（3〇毫升）研製獲得標題化合物（1.42克，42%)呈灰白 色固體，熔點192-4°C。 (c) N-( 1-丙基-1,2,3,4 -四氫異峻琳-7-基）-2-，塞吩甲酿亞胺酿 於1-丙基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-胺鹽酸鹽（1.35克，5.95毫 莫耳）及S-甲基-2-嘧吩硫甲醯亞胺氫碘酸鹽（2.04克，7.15毫 莫耳）於1^_甲基吡咯啶酮（5.0毫升）之溶液於45°C加熱6小時 。反應混合物倒入水中及以乙酸乙酯萃取二次。然後反應 混合物以稀碳酸鉀鹼化及以乙酸乙酯萃取二次。合併萃取 物以水洗滌及脱水（硫酸鎂）。蒸發去除溶劑獲得油，其於 放置時固化。由乙酸乙酯-己烷類再結晶獲得標題化合物 (0.50克，29%)呈淡黃色固體，熔點127-8.5°C。 實例40 N-(2-甲基-1-丙某-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-基）-2-歧吩甲醯亞 胺醯胺 (a) 2-曱基-7-硝基-1-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽 7-硝基-1-丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（2.50克，9.74毫 -73- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I n 01 裝— I I I I I 訂 i I ! I I —- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 458978 A7 B7 五、發明説明（71 ) 莫耳）於甲酸（6.0毫升）及甲酸水液（90毫升）之溶液回流加熱 1小時。冷溶液倒至冰上，以濃氫氧化銨調整爲鹼性及以二 氯甲烷萃取二次。無水（硫酸鎂）萃取物經濃縮獲得油其攝 取於乙醇及加入鹽酸於乙醇直到酸性爲止。由於放置時未 生成沉澱，眞空蒸發去除溶劑及殘餘物攝取於異丙醇5毫 升）且任其放置數小時。收集沉澱獲得標題化合物（1.30克， 49%)呈灰白色固體，熔點198.5-200.5Ό。 (b) 2-曱基-1-丙基-1,2,3,4-四氫異哇啉-7-胺鹽酸鹽 於2-甲基-7-硝基-1-丙基_1，2,3,4-四氫異峻琳鹽酸鹽（1.30 克’ 4.80毫莫耳）於乙醇（1〇〇毫升）之懸浮液内加入1〇% pd· C(0.2克）及反應混合物於50 psi氫化3小時。溶液經過渡及 濾液經眞空濃縮。殘餘物溶解於異丙醇（30毫升）且任其放 置隔夜獲得標題化合物（1.04克，90%)呈褐色固體，熔點 217-9°C (分解）。 ⑷N-(2-甲基-1-丙基-1,2,3,4-四g.異4啉-7-基）-2-嘍吩甲醯 亞胺醯胺 於2·甲基-1-丙基-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-胺鹽酸鹽（1.01克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ml ^^^1 ^^^1 n ^ Jr (請先聞讀背面之注意事磺再填寫本頁) ，4_ 19毫莫耳）及S-甲基-2-，塞吩硫甲醯亞胺氫碘酸鹽（1.43克 ’ 5.03毫莫耳）於N-甲基吡略啶酮（4.0毫升）之溶液於周溫攪 拌隔夜。反應混合物倒入水中及以乙酸乙酯萃取二次。然 後反應混合物以稀碳酸鉀溶液鹼化及以乙酸乙酯萃取二次 。合併萃取物以水洗滌及脱水（硫酸鎂）^於矽膠柱式層析 使用2%甲醇於飽和以氨氣之氣仿做溶離劑，獲得1.39克 (105%)產物。產物與環己烷研製數次獲得純標題化合物 -74 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 458978 μ Β7 五、發明説明（72) (1.02克，77%)呈淡黃色固體，溶點97-8.5eC。 實例4 1 N-(l-乙基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-嘍吩甲醯亞胺醯胺 (a) N-(2 -苯基乙基）-丙酿胺 標題化合物係由苯乙胺（12.1克，1〇〇毫莫耳），丙醯氣 (9.25克，〗00毫莫耳）與三乙胺（20毫升）於二氣曱烷（200毫升) 反應製備。產物（10.1克）未經進一步純化即供使用；MS [M+H]+ 178。 (b) 1-乙基-3,4-二氫異唼啉 於N-(2-苯基乙基）-丙醯胺（10克，56.4毫莫耳）及五氧化磷 (80克，563毫莫耳）於四氫荅（500毫升）之混合物回流加熱15 分鐘，冷卻，又加入五氧化磷（80克）及再度回流15分鐘。 放置隔夜後，傾析去除四氫莕，殘餘物以冰水分解，懸浮 液經希來特（celite)過濾及以二份醚洗滌。水溶液以濃氫氧 化銨鹼化，以三份醚萃取，萃取物經脱水（硫酸鎂）及蒸發 去除溶劑獲得紅色固體(5.0克，55.7%) ; MS [M+H]+ 160。 (c) 1-乙基-7-硝基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽 此種化合物係如實例41(a)所述製備。由1-乙基-3,4-二氫 異喹啉（5.0克，31.4毫莫耳）分離標題化合物（3.31克，51.6%) ;MS [M+H]+ 2_5。 (d) 1-乙基-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喳啉鹽酸鹽 此化合物係如實例41(b)所述製備。由1-乙基-7-硝基-3,4-二氫異喳啉鹽酸鹽（3.31克，16.2毫莫耳）分離標題化合物 (3.25 克，82.7%);熔點 260°C ; MS [M+H]+ 207。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} i - - - -II —>^1 In ϋϋ*R, ^^^1 ^11^1 ^ T (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 46 B978 "X、發明説明（73) (e) 1-乙基胺基-1,2,3，4-四氫異嗜淋鹽酸鹽 ------:-------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物係如實例41(c)所述製備。由1·乙基_7_稍基_ 1，2,3,4-四氫異4啉鹽酸鹽（3_25克，13.4毫莫耳）分離標題化 合物（2.41 克，84.5°/。）；惊點 150°C (分離）；MS (M+H)+ 177。 (f) N-(l-乙基-I，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-嘧哙胺酿 此化合物係如實例41(d)所述製備。由1-乙基胺基_ 1，2,3,4-四氫異喳，林鹽酸鹽（500毫克，2.94毫莫耳）於甲環己 烷結晶後分離標題化合物（189毫克，28%);熔點142-3.5X： ;MS (M+H)+ 286。 實例42 Ν-(1，3,4,6,11,1 la-六氫-2H-苯駢丨bl喹畊-8-基、脲某絲齡，了Λ 基酯貳順丁烯二酸鹽 (a) 1-(1，3,4,6,11，113-六氫-21^-苯駢丨1)〗哇畊-8-基）硫服 經濟部t央標準局員工消費合作社印裝 於1，3,4,6，11，1 la-六氫-2H-苯駢[b]喳畊·8_胺鹽酸鹽（實例 16(d)，1.32克，5_53毫莫耳）於水（50毫升）之溶液内加入稀 氫氧化鈉及所得溶液以二氣甲烷萃取二次。無水有機相（硫 酸鎂）經濃縮獲得自由鹼（1.18克，99%)呈固體。此固體攝 取於丙酮（20毫升）及加入三氟乙酸（0.63克，5.5毫莫耳）。此 溶液加熱至回流及加入苯甲醢異硫氰酸酯（1.4毫升反應 混合物回流加熱2小時，冷卻至周溫後所得固體獲得中間物 (1.97克，74%)。此固體攝取於甲醇（25毫升）及加入2.5Μ氫 氧化鈉（10毫升）及溶液回流加熱1小時。甲醇經眞空去除及 水溶液以二氣甲烷萃取三次。無水有機相（硫酸鎂）經濃縮 _ - 76 - _ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格UiOX297公釐） ' 亨05¾¾¾發專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） A7 B7 五、發明説明（74 ) 修王本

補尤I 獲得標題化合物呈白色固體（1.07克，74%)，熔點186.5-7.5 5C。 (b) N-(m6，l l，lja-六趙·2Η-苳駢「bl 4 畊-8-某）脲基硫 酸，乙基酯貳順丁嫌二酩豳 於 1-(1，3,4,6，11，1 la-六氫 _2H-苯駢[b]喹啩-8-基）硫脲（1.06 克’ 4.05毫莫耳）於異丙醇（1〇毫升）之懸浮液内加入甲烷磺 酸（0.41克’ 4.3毫莫耳）於異丙醇（1〇毫升）。反應混合物回流 加熱0.5小時確保完全形成鹽。溶液内加入曱烷磺酸乙酯 (1.4毫升）及持續加熱20小時獲得澄清溶液。濃縮去除溶劑 及殘餘物溶解於水’以稀鹼鹼化及萃取入二氣甲烷。無水 有機相（硫酸鎂）經濃縮。殘餘物於矽膠柱式層析，使用2〇/〇 甲醇於飽和以氨之氣仿做溶離劑，獲得自由鹼（〇.96克， 82%)呈灰白色固'體。此固體溶解於異丙醇（2〇毫升）及加入 順丁烯一酸（0.85克，7_32毫莫耳）。溶液加熱進行溶解及冷 卻隔夜後分離標題化合物呈淡褐色固體」9克，56〇/。），溶 點 145-7°C。 實例4 3 Η-Π，2,3,5, l〇,l〇a-六氫-1H-吡咯駢 Γ1篡»枝 _7-華）叫其 硫代酸，乙某酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) l-(l，2,3,5，10，10a-7T 通,p 比嗜·耕 f 1，2 - b 1 異 1>争 p汰 _ η _ 某、2 月尿 1,2,3,5,1〇，1〇&-穴風11比洛駢[1，2-1>]異《>奎琳_7-胺鹽酸鹽（實 例38(c) ’ 1.04克’ 4.63亳莫耳）溶解於水，以稀氫氧化鈉鹼 化，及以二氣甲烷萃取二次。溶液經過濾及溶劑經濃縮獲得 77- 本紙張尺度適用中國國家橾準{ CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐} A7 B7 4^ 89 7 8 第85113282號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） 五、發明説明（75) 自由驗呈固體（0.86克，99%)。此固體攝取於丙闕（25毫升） 及加入三氟乙酸（0.52克，4.6毫莫耳）於丙酮（1〇毫升）。反應 混合物加熱至回流及一次加入苯甲醯異硫氰酸酯（丨2毫升） 及持續加熱1小時。收集固體獲得中間物呈白色固體（124 克’ 5 7 A)。遽液顯示存在有主要所需中間物及真空去除溶 劑》如此所得殘餘物内加入中間物白色固體及混合物攝取 於甲醇（30毫升）及2.5M氫氧化鈉（10毫升卜溶液於95°c加熱 1小時。於減壓下蒸發去除甲醇時，產物沉澱。收集固趙及 以水洗滌，於空氣中乾燥後獲得標題化合物呈淡黃色固體 (0.89克，77%)，熔點 192-3。(：（分解）。 (b) 1^-(1，2,3,53〇，1〇3-六氫-111-吡咯駢「1.：2-111異4呲-7-早）[|早 基硫代酸，乙甚酯 於1-(1，2,3,5，10:1〇3-六氫吡咯駢[1，2-15]異1>奎啦_7-基）_2-硫 脲（0.86克，3.5毫莫耳）於異丙醇（8毫升）之懸浮液内加入甲 坡績酸（0.34克’ 3_6毫莫耳）於異丙醇（8毫升）。所得溶液回 流加熱0 5小時確保元全形成鹽。反應混合物内加入甲燒績 酸乙醋（1.3毫升）及持續加熱隔夜獲得澄清無色溶液。真空 去除溶劑及殘餘物溶解於水，以碳酸鉀鹼化及以乙酸乙醋 萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。固體 攝取於等體積醚及環己烷。此溶液以脫色碳處理，過遽及 真空蒸發。此固體以最小量環己烷研製獲得標題化合物呈 灰白色固體（0.60克，63%)，溶點98-lOlt：。 實例4 4 N-(l,2,3 ,g_，6,1 Ob-六乱p比疼胼丨1.2-al異峰啦-9-某）呵某硫代 78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2i〇x297公釐） *----^------^------^ (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 第號專利中請案 中文說明書修正頁（89年8月） A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76 ) ,-----------------------------1 ί補尤丨.. ' 酸，乙基酯 (a) 9-胺某-1.2.3.5,6,10b-六氫吡略駢丨l，2-al異嶁啉 於9-硝基-1，2,3,5,6，1〇1?-六氫吡咯駢[1，24]昇4啉鹽酸鹽 (實例31(b)，2.0克）於甲醇（100毫升）内加入濃鹽酸（0_67毫升） 及5%鈀/碳（200毫克）。混合物於巴爾氫化器於50 psi氫化。 氫氣之攝取於1.0小時時完成。過濾去除觸媒及於減壓下去 除溶劑。殘餘物溶解於水，溶液以2.5 Μ氫氧化納驗化及產 物萃取入二氣甲烷。萃取物以無水硫酸鎂脫水及於減壓下 去除溶劑獲得標題化合物呈稠厚油（I .55克）。 (b) 1-(1.2.3.5.6.101?-六氤吡咯駢1~1.241異崦-林-9-基）-2-硫胧 於9-胺基-l,2,3,5,6，10b·六氫吡咯駢[l，2-a]異喳啉（1.48 克，7.85毫莫耳）於丙酮（28毫升）内加入三氟乙酸（0.894克， 7.85毫莫耳）於丙嫺（28毫升）。此混合物加熱至溫和回流及 加入苯甲醯異硫氰酸酯（1.99毫升）。反應混合物回流加熱3.5 .小時，冷卻至周溫後收集固體獲得中間物（2.14克）。此固體 攝取於甲醇（25毫升）及加入2.5M氫氧化鈉（10毫升），溶液回 流加熱1.5小時。反應混合物冷卻至室溫及收集固體及以水 洗滌。由濾液去除甲醇及由水漿液收集固體。標題化合物 之總產率為1.04克，呈白色固體，熔點185-7°C (分解）；MS (M+H)+ 24 8。 (c) >^-(1，2、3.5.6.1(^-六备毗呔麒1~1?-；^昱11泰毗-9-某）月尿基硫 代酸，乙某酯 於1-(1，2,3,5,6，101>-六氫吡咯駢[1，2-&]異喳啉-9-基）-2-硫月尿 (1.0克，4.04毫莫耳）及乙醇（20毫升）之攪妥混合物内加入甲 • 79- 本紙張斤適财围國家標）Α4· ㈤们公釐） ——— I n I 訂 1 I ί "線 f靖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 45^978 第85113282號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） A7 B7 五、發明説明（77 ) 修正力1璣 補充 烷％酸（0.262毫升，4.04毫莫耳）。甲烷磺酸鹽沉澱出。攪拌 數分鐘後，加入甲烷磺酸乙酯（1 ·3毫升）。反應混合物經回 流，拌以攪拌，經歷22小時。薄層層析指示反應僅5〇%完 成。添加甲统績酸乙醋（0-5毫升）又回流22小時驅動反應之 元成。ί谷液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於水，溶液以碳酸 鈉溶液鹼化及藉萃取入二氯甲烷分離產物。粗產物藉層析 純化使用矽膠及5%甲醇飽和以氨於二氣甲烷。層析後之物 料溶解於熱乙酸乙酯，澄清溶液，然後濃縮至乾。使用環 己燒重複此過程》然後產物與小量熱酸研製，冷卻混合物 及分離產物（0.382克）；熔點 116-7¾ ; MS (Μ+Η)+ 276。 實例4 5 四氫-1Η，5Η-吡咯駢 r2.l-cin.41苯駢氳氤 雜箪-7-某）脲基硫代酸，乙某酯贰順丁焙二齡睡 (a) 1-((2-氟-5-硝某苯基1甲某吡咯啶-2-甲醅轉醢鹽 於2-氟-5-硝基苯甲醛（20克，118毫莫耳）於絕對乙醇（200 毫升）内加入（R)-(-)-2-吡咯啶甲醇（21克，118毫莫耳）及8M 硼烷吡啶錯合物（15毫升，118毫莫耳）。混合物攪拌24小 時，濃縮，溶解於酸性水，及以二氣甲烷萃取（2 X 100毫 升）。合併萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮呈 油。油溶解於異丙醇及以異丙醇-鹽酸處理。過濾收集鹽 (15.2克，46%)，熔點 147-149°C。 (b) 7-硝某-2.3.4.11.11 a-四翁.-1 H.5H-吡略駢[2.1-cl「1,41 笨並 1氮雜革鹽醢鹽 於1-((2-氟-5-硝基苯基）甲基）-吡咯啶-2-甲醇（1.97克’ 80- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 * ~ * 裝 訂 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 A7 B7 ___ 五、發明説明（78 ) 6.77毫莫耳）於DMSO(30毫升）内加入25%氫氧化鈉（3.25克) 。混合物攪拌1小時，傾倒入水中，及過濾出固體。固體以 水洗滌，眞空脱水，溶解於異丙醇，以異丙醇-鹽酸處理， 及過濾出鹽（1.41克，77%)，熔點253-2551。 ⑷7-胺基-2,3,4.11，11&-四氫-1!1，511-吡咯駢丨2，1-(；1『1,41苯駢 氧氮雜箪 於7-硝基-2,3,4,11,118-四氫-111，511-吡咯駢[2,1-{：][1，4]苯 駢氧氮雜萆（3.07克，11.0毫莫耳）溶解於甲醇（50毫升）及於 50psi於催化量之10%Pd-C存在下氫化。1小時後，混合物 經玻璃過濾及蒸發成固體（2.79克，100%)。熔點64-67X。 ⑷1-苯甲醯基-3-(2.3,4,11,11a-四氳-1H，5H-吡略胼丨2 1-c]『l，41笨駢氧氤雜苯-7-基）硫脲 於 7-胺基-2,3,4，11,1 la-四氫-1H，5H-吡咯駢[2，l-c][l,4]苯 駢氧氮雜革（9.0克，44.1毫莫耳）於丙酮（150毫升）内加入苯 甲醯異硫氰酸酯（14.4克，88.2毫莫耳）。混合物調整至回流 ，維持0.5小時，冷卻及蒸發。油溶解於二氣甲燒及以水洗 。有機層以硫酸鎂脱水，過濾及濃縮成油，其即刻用於次 一反應。 (e) (2,3,4，11，1 la-四氫-1H，:5H-吡咯駢丨2，l-ciri.41茇駢氧氮雜 萆-7-基）硫脲 於前一反應所得粗產物溶解於甲醇（100毫升）内，加入2N 氫氧化鈉（40毫升）及混合物調整至回流（1小時）。蒸發去除 甲醇及水相以乙酸乙酯萃取（3X100毫升）。合併萃取物以 水洗條，以硫酸鎂脱水，過滤，濃縮，及以砍勝層析使用 ____ - 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 第mi/32¾號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） A7 B7 五、發明説明（79 ) 5%甲醇於氣仿溶離獲得玻璃狀固體（3 η克，28〇/。，兩步 騾）。 (f) C±)-N-2,3,4，ll，lla-四氤吡略腓[2 bcuu·!苽胼氪 觅雜卓::-7 -基）腺基硫代酸，乙某醋款、.;循丁烯二酸鹽 於（2,3,4，11，11&-四氫-1仏511-吡咯駢[2，1-(；][1，4]苯駢氧氮 雜革-7-基）硫脲（3.31克，12.6毫莫耳）於乙醇（20毫升）内加入 甲烷磺酸（0.815毫升，12_6毫莫耳）接著加入甲烷磺酸乙酯 (1.74毫升，16.4毫莫耳）。混合物回流加熱1〇小時（此期間又 加入等量T烷磺酸乙酯），冷卻及蒸發。剩餘油傾倒入水 中’以2N氫氧化鈉調整為鹼性，及以乙酸乙酯萃取（3 x 1 〇〇 毫升）。合併萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮 成固體，其由乙酸乙酯-己烷再結晶。固體溶解於乙醇及以 2_1當量順丁烯二.酸處理。於醚研製後生成固體（117克， 18%)，熔點 123-124eC ; [a ]D+29.4 度（c 1162，甲 §|)。 ---------#------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 翅濟部中央標準局員工消費合作社印袈 82- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 45897b 第85113282號專利申請案 A8 BS C8 中又申請阜利範圍條正本（Qf)年7 p \ D8 六、申請專利範固公告恭 _ I - - 1 、.丨 1 1.—種式（I)化合物 修jf- 補充

   R5 ⑴ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印«. 其中： X表示nch3，〇，ch2或一個鍵結，· R1表示4吩基或R3及R4—起或R4及R5 —起代表一鏈 -(CH2)m- ’其中m為整數3 ，4或5，貝1JR1亦可代表8_乙 基； R2 ’ R3及R4獨立表示氫，C1_6烷基，CH2苯基或_ (CH2)bOH，其中b為整數〇，1或2 ; R5表示氫 ’ C1-6烷基，-(CH2)2OH，（CH2)-(甲噚二峻 基）’-(CH2)COOR*或-(CH2)CONR8R9，其中獨立為 氫或C1-6烷基， 或NR8R9基團表六氫吡啶基，吡咯啶基，嗎啉基或六氫吡 嘈基： 或R3及R4共同或R4及R5共同表示鏈-(CH2)m-，其中m為整 數3，4或5 ; 或R3及R4共同或R4及R5共同表示鏈_ (CH2)r-Y-(CH2)p，其 中r及ρ獨立表示整數1或2且Y表示0或NH ; 其條件為 (a)當X表示0，CH2或一個鍵及同時R2，R3及RS各自表示 本纸伕尺度適用中國®家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意#•項再填寫本頁) 埃 5 097 8 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 氣時’ R4不可表示氫或烷基C1-6或CH2Ph ; 及其光學異構物及其外消旋混合物及其醫藥可接受性 鹽。 、 2,根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中R1表示2_ 4吩基" 3·根據申請專利範圍第丨項之式（1)化合物，其為· N-(3-甲基_ι，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）·2-喳吩甲醯亞胺醯 胺； >^(3-乙基-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-基）_2-,塞吩曱醯亞胺醯 胺； Ν-( 1,3,4,6,7,1 lb-六.氫-2Η -苯.胼[a] ρ奎》井· 1 〇_ 基）-2_>τ塞吩甲 醯亞胺醯胺； · >^(1，2,3,5,6，101)-六氫吡咯駢[2,1-3]異喹啉_9-基）-2-噻吩 甲醯亞胺醯胺； N-(4-^-2,3,4,5-四氫-1Η-2-苯耕氮雜革-g_基塞吩甲 醯亞胺醯胺； Ν-(1·(2-經乙基）-1，2,3,4-四氫異》查》林-7-基卜2-ρΐ吩甲酿亞 胺醯胺； 經濟部令央標车局—工消費合作社印策 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 N-(l -甲氧羰基甲基-1,2,3,4-四氫異。奎°林-7-基）-2-»塞吩甲驢 亞胺醯胺； 义（1，2,3,4-四氫異《»套1>林-1-乙酸-7-基）-2-違喻甲酿亞胺酿 胺； N-(l-胺基窥基甲基-】，2,3,4 -四氫異峻味·7_基）_2-〇塞吩甲 醯亞胺醯胺； 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 89 7 8 A3 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-(2,3-二甲基_1，2,3,4_四氫異哇啉·7_基）_2·”塞吩甲醯亞胺 醯胺； (-)-Ν-(ΙΟ-甲基-2,3,5，1〇，n，lla_ 六氫]H_ 吡咯駢[2，l c] [1，4]苯駢二氮雜萆_7_基）_2-魂吩曱醯亞胺酿胺； N-(3-丙基-1，2,3,4-四氫異喳啉-7-基）_2-嘍吩甲醯亞胺醯 胺； (+)-N-(3-乙基-1，2,3,4-四氫異峻琳-7-基）-2-b塞吩甲驢亞胺 醯胺； (-)-N-(3-乙基-1，2,3,4-四氫異哇啉-7-基）_2-嘧吩甲醯亞胺 醯胺； N-(3 -乙基-2 -甲基_1.，2,3，.4_四—氫異p套淋_7_基）塞吩甲酿 亞胺醯胺； - N-(l，3,4,6，ll，lla-7T 乳-2H -苯骄[b]p 奎p井-8 -基）-2-p塞吩甲酿 亞胺醯胺； N-(5,7,8,9，10，l l，l la，i2-八氫氮雜革[i，2-b]異喳啉-3-基）- 2-P塞吩甲醯亞胺醯胺； N-(2-(2-趟乙基）-1，2,3,4-四氫異p套"林-7-基）-2-嚷吩〒驢亞 胺醯胺； 1^-(6，仏，7,8,9，10-六氫-12^1-吡咯駢[2，1-(^[1，4]苯駢氧氮雜 萆-2-基）-2-嘍吩甲醯亞胺醯胺； (+)-N-(lH，5H-2,3，l 1，1 la-四氫吡啶駢[2,】-C][i，4]苯駢氧 氮雜箪-7-基）-2-p塞吩甲醯亞胺醯胺； (-)-N-(lH，5H-2,3，l 1，1 la-四氫吡啶駢[2，l-c][l，4]苯駢氧氮 雜箪-7-基）-2-〇塞吩甲醯亞胺醯胺： -3- 本紙張尺度逍用中國囷家輮準（€呢）以^^(210><297公釐） <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,tT 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 J 897 8 A8 BS C8 D8 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 六、申請專利祀圍 N-(2-乙基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯駢氧氮雜箪-7·基）„2-嘍吩 甲醯亞胺醯胺； N-(l-甲基-2,3,4,5_四氩-1H-1，4-苯駢二氮雜箪-7·基）·2_ρ塞 吩甲醯亞胺醯胺； Ν-(3 -爷基-1-甲基·2,3,4,5 -四氫-1Η-1，4 -苯駢二氮雜革 基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯胺； N-( 1 - (N，N -二乙胺基）幾_基甲基-2,3,4,5-四氯-1,4-苯骄-氮雜萆-7-基）-2-嘧吩甲醯亞胺醯胺； Ν-(1-ρΛ哈咬基幾基甲基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯餅二氮雜革_ 7-基）-2-»塞吩甲醯亞胺醯胺； 1^-(1-嗎11林基羰基甲_基-2,3,4，.5-四氫-1，4-苯騎二氮雜箪_7_ 基）-2-»塞吩甲醯亞胺醯胺； · Ν-(卜（(（乙基）胺基）羰基）甲基-2,3,4,5-四氫-l，4-苯駢二氮 雜箪-7-基）-2-嘍吩甲醯亞胺醯胺； 义（1-六氫吡啶基談基甲基-2,3,4,5-四氫-1，4-苯駢二氣雜 革-7-基）-2·»塞吩甲瞳亞胺醯胺； N-(2-(2-羥乙基）-2,3,4,5-四氫-1H-1，4-苯駢氣雜革_8基）_ 2-嶁吩甲醯亞胺醯胺； (+)-N-(l,2,3,5,6，10b-六氫 p比咯駢[2，l-a]異喳啉-9-基）-2- 嘍吩平醯亞胺醢胺： (-)-：^-(1，2,3,5,6，1015-六氫吡咯骄[2，1-3]異喳啉-9-基）-2-4 吩甲醯亞胺醯胺； N-(3,4,5,6，l 1，1 la-六氫-1H-[1，4]咩畊[4,3-b]異崦琳-8-基）- 2-嘍吩甲醯亞胺醢胺； 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4洗格（2!0X297公釐） --------->·+------1T------^ , (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁} 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印裂 A5 897 8 ?1 D8___ _ _ — " _ 六、申請專利範圍 N-(2,3,4,6，l 1，1 la-六氫-ΙΗ-吡 p井駢[l，2_b]異喳 ^-8^)-2-〇塞吩甲醯亞胺醯胺； N-(l-甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基,)-2·11塞吩甲醯亞胺醯 胺； >^(1，2-二甲基-1，2,3,4-四氫異嗤啉-7_基）-2-11塞吩曱醯亞胺 醯胺； N-[l-(3 -甲基-1，2,4-哼二唑-5-基甲基）-1，2,3,4_四氳異喹 啉-7-基]-2-噻吩甲醯亞胺醯胺： 1^-(1，2,3,5，10,10&-六氫吡咯駢[1，2-1>]異4啉-7-基]-2-嘍吩 甲醯亞胺醯胺； N-(l-丙基-ls2,3,4-四氫異喹.啉-7-基）-2-，塞吩甲醯亞胺醯 胺； ' N-(2-甲基-1-丙基1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基）-2-〇塞吩甲醯 亞胺醯胺； N-(l-乙基-1，2,3，4-四氫異喳啉-7-基）-2-嚙吩甲醯亞胺醯 胺； 义（1，3,4,6,11，11&-六氫-2^1-苯駢[1>]喳啉-8-基）脲基硫酸， 乙基酯： >1-(1,2,3,5，10，1(^-六氫-111-吡咯胼[1，2-13]異喳啉-7-基）脲 基硫酸，乙基酯： N-(l，2,3,5,6，10b-六氫吡咯駢[2，l-a]異喹啉-9-基）脲基硫 酸，乙基酯； (+)-Ν-2,3,4，1 1,1 la-四氫-1H,5H-吡咯駢[2,l-c].[l,4]苯駢氧 氮雜萆-7-基）脲基硫酸，乙基酯： ___ -5- 本紙張尺度通用中圃國家揉準（CNS ) A4規洛（2l〇X297公釐） ---------u+------ΐτ------m- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 89 7 8 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央標车局員工消費合作社印装 六、申請專利範圍 或其任一者之光學異構物或外消旋混合物或其任一者之 醫藥可接受性鹽。 4- 一種用於治療或預防人類疾病或病況（其中抑制氧化氮合 成酶活性是有益於該疾病或病況）之醫藥組成物，包括如 申請專利範圍第1至3項中任一項之式（I)化合物或其光 學異構物或外消旋混合物，或其醫藥可接受性鹽選擇性 混合醫藥可接受性稀釋劑或載劑。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中主要為抑 制氧化氮合成酶之神經元異構型。 6. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療 或預防氧氣不足或中風或缺血或神經變性病情或疼痛或 偏頭痛或預防與逆轉對鴉片劑二氮雜萆類藥物之耐受性 或治療藥癍。 7. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物 療的病情係選自氧氣不足，缺血，中風 索硬化症及疼痛。 8. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物 療的病情為中風。 9. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物 療的病情為肌萎縮性脊側索硬化症。 10. 根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物 療的病情為疼痛。 11. 根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之式（I)化入物 其係用於製造治療或預防抑制氧化氮合成酶活性有=的 其中該有待治 肌萎縮性脊側 其中該有待治 其中该有待治 其中該有待 治 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線 -6- 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) Α4^^Γ^7〇χ297^* ) 45 8b 8 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 人類疾病或病情用藥β 12. 根據中請專利範園第u項之式⑴化合物，其中其主要 係抑制氧化氮合成酶神經元異構型。 13. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式（1)化合物， 其係用於治療或預防氧氣不足或中風或缺血或神經變性 病況或疼痛或偏頭痛，或預防及逆轉對鴉片劑及二氮雜 萆類藥物之耐受性或治療藥瘾。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之式（I)化合物，其中該病情 係選自氧氣不足，缺血，中風，肌萎縮性脊侧索硬化症 及疼痛。 15‘根據申請專利範園第丨4項之式（1)化合物，其中該病情 為中風β 16·根據申請專利範圍第14項之式（I)化合物，其中該病情 為肌萎縮性脊側索硬化症。 17. 根據申請專利範圍第1 4項之式（1)化合物，其中該病情 為疼痛。 經濟部中央標车局貝工消費合作社印製 (請先間讀背面之注^^項再嗔寫本頁) V1T 18. —種製備如申請專利範圍第1至3項中任一項之式（I)化 合物及其光學異構物及外消旋混合物及其醫藥可接受性 鹽之方法，包括： (a)經由對應式（11)化合物 R2

   本紙張尺度逋用中國®家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^58978 A8 B8 C8 D8 A、申請專利範圍 其中X，R2，R3 ,尺4及R5定義如申請專利範圍第i項 與式（III)化合物反應製備式（1)化合物 R1

   (III) L 其中R1定義如申請專利範圍第}項及L為離去基；或 (b)其中R!為S-乙基之式（I)化合物之製法係經由對應式 化合物

   (VI) 其中X，R2，R3 ’ R4及R5定義如申請專利範園第i項， 與式（VII)化合物反應 R丨一 L (VII) 其中R1為烷基C1-3及L為離去基； 及若屬期望或若有所需，將所得式（丨）化合物或另一種 鹽轉成其醫藥可接受性鹽，反之亦然。 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ! 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 19. 一種式（VI)化合物 • S

   其中X，R2, R3’ R4及R5定義如申請專利範圍第旧 (VX) 表紙伕尺度逍用中國圉家揉準（CNS ) A4说格（210X297公簸） 經濟部中央樣準局負工消費合作社印策 4 5 8%15备3282號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） 五、發明説明（19 ) 其中R1定義如上， 反應條件為業界人士眾所週知τ 式（V)，（VIII)，（IX)，（XII)，（XIII)，（XIV)，（XV)， (XVII)，（XVIII)，（IX)，（XX)，（XXIII)，（XXIV)， (XXVIII)，（XXXI) * (XXXIII)及（XXXV)化合物為已知或可 藉習知方法製備。 業界人士顯然易知可能希望如標準報告”有機合成保護基” 第二版（1991)作者Greene及Wuts所述使用保護基保護中 間化合物之胺或其它反應基。適當胺保護基如前述。 本發明化合物及中間物可藉標準技術由其反應混合物分 離。 式（I)化合物可呈互變異構型，對映異構型或非對映異構 型存在，全部皆涵括於本發明之範圍。多種光學異構物可 使用習知技術例如分段結晶或HPLC，分離化合物之外消旋 混合物而得。另外，各別對映異構物可經由適當旋光性起 始物料於不會引起外消旋化反應之反應條件下反應製備。 中間化合物也可呈對映異構型存在，可用做呈純對映異 構物，非對映異構物，外消旋混合物或混合物使用。 至於本發明之又一態樣提供新穎式（II)，（VI)及（X)化合 物。 氧化氮係藉特定氧化氮合成酶（NO Ss)之作用在哺乳動物 細胞中由L -精胺酸而製得。此等酶分為不同的兩類一組成 型NOS及誘導型NOS。目前，已鑑定出2種组成型NOS及1 種誘導型NO S。該組成型NO S，係一種内皮細胞酶，其涉 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X 297公釐} 訂 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   Μ- iE- ^ 8978 第85113282號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月) 五、發明説明（19a) ______ 及平滑肌鬆弛及血壓及金流之調節，然而神經酶作為神經 傳導子及牽涉各種生物功能如腦缺血之調節。誘導型No s 係特別涉及發炎疾病之病理學。此等酶之調節因此提供治 療廣泛各種疾病狀態之可能性（J, E. Macdanald，Ann Rep. Med. Chem.，1 9 96，31，22 1 -230 ; A. Resink， V. L. Dawson 及 T. M. Dawson, CNS Drugs, 1 996，6 351-357)。 通式（I)化合物於動物體具有有用的藥理活性。如此，具 有有用的氧化氮合成酶抑制活性，特別對於抑制氧化氮合 成酶之神經元異構型具有良好選擇性。如此可用於治療: 預防其中氧化氮之合成或過度合成促成的人體疾病或病情 抑衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -22a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 χ ^了公 亨05¾¾¾發專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） A7 B7 五、發明説明（74 ) 修王本 補尤I 獲得標題化合物呈白色固體（1.07克，74%)，熔點186.5-7.5 5C。 (b) N-(m6，l l，lja-六趙·2Η-苳駢「bl 4 畊-8-某）脲基硫 酸，乙基酯貳順丁嫌二酩豳 於 1-(1，3,4,6，11，1 la-六氫 _2H-苯駢[b]喹啩-8-基）硫脲（1.06 克’ 4.05毫莫耳）於異丙醇（1〇毫升）之懸浮液内加入甲烷磺 酸（0.41克’ 4.3毫莫耳）於異丙醇（1〇毫升）。反應混合物回流 加熱0.5小時確保完全形成鹽。溶液内加入曱烷磺酸乙酯 (1.4毫升）及持續加熱20小時獲得澄清溶液。濃縮去除溶劑 及殘餘物溶解於水’以稀鹼鹼化及萃取入二氣甲烷。無水 有機相（硫酸鎂）經濃縮。殘餘物於矽膠柱式層析，使用2〇/〇 甲醇於飽和以氨之氣仿做溶離劑，獲得自由鹼（〇.96克， 82%)呈灰白色固'體。此固體溶解於異丙醇（2〇毫升）及加入 順丁烯一酸（0.85克，7_32毫莫耳）。溶液加熱進行溶解及冷 卻隔夜後分離標題化合物呈淡褐色固體」9克，56〇/。），溶 點 145-7°C。 實例4 3 Η-Π，2,3,5, l〇,l〇a-六氫-1H-吡咯駢 Γ1篡»枝 _7-華）叫其 硫代酸，乙某酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) l-(l，2,3,5，10，10a-7T 通,p 比嗜·耕 f 1，2 - b 1 異 1>争 p汰 _ η _ 某、2 月尿 1,2,3,5,1〇，1〇&-穴風11比洛駢[1，2-1>]異《>奎琳_7-胺鹽酸鹽（實 例38(c) ’ 1.04克’ 4.63亳莫耳）溶解於水，以稀氫氧化鈉鹼 化，及以二氣甲烷萃取二次。溶液經過濾及溶劑經濃縮獲得 77- 本紙張尺度適用中國國家橾準{ CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐} A7 B7 4^ 89 7 8 第85113282號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） 五、發明説明（75) 自由驗呈固體（0.86克，99%)。此固體攝取於丙闕（25毫升） 及加入三氟乙酸（0.52克，4.6毫莫耳）於丙酮（1〇毫升）。反應 混合物加熱至回流及一次加入苯甲醯異硫氰酸酯（丨2毫升） 及持續加熱1小時。收集固體獲得中間物呈白色固體（124 克’ 5 7 A)。遽液顯示存在有主要所需中間物及真空去除溶 劑》如此所得殘餘物内加入中間物白色固體及混合物攝取 於甲醇（30毫升）及2.5M氫氧化鈉（10毫升卜溶液於95°c加熱 1小時。於減壓下蒸發去除甲醇時，產物沉澱。收集固趙及 以水洗滌，於空氣中乾燥後獲得標題化合物呈淡黃色固體 (0.89克，77%)，熔點 192-3。(：（分解）。 (b) 1^-(1，2,3,53〇，1〇3-六氫-111-吡咯駢「1.：2-111異4呲-7-早）[|早 基硫代酸，乙甚酯 於1-(1，2,3,5，10:1〇3-六氫吡咯駢[1，2-15]異1>奎啦_7-基）_2-硫 脲（0.86克，3.5毫莫耳）於異丙醇（8毫升）之懸浮液内加入甲 坡績酸（0.34克’ 3_6毫莫耳）於異丙醇（8毫升）。所得溶液回 流加熱0 5小時確保元全形成鹽。反應混合物内加入甲燒績 酸乙醋（1.3毫升）及持續加熱隔夜獲得澄清無色溶液。真空 去除溶劑及殘餘物溶解於水，以碳酸鉀鹼化及以乙酸乙醋 萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。固體 攝取於等體積醚及環己烷。此溶液以脫色碳處理，過遽及 真空蒸發。此固體以最小量環己烷研製獲得標題化合物呈 灰白色固體（0.60克，63%)，溶點98-lOlt：。 實例4 4 N-(l,2,3 ,g_，6,1 Ob-六乱p比疼胼丨1.2-al異峰啦-9-某）呵某硫代 78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2i〇x297公釐） *----^------^------^ (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 第號專利中請案 中文說明書修正頁（89年8月） A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（76 ) ,-----------------------------1 ί補尤丨.. ' 酸，乙基酯 (a) 9-胺某-1.2.3.5,6,10b-六氫吡略駢丨l，2-al異嶁啉 於9-硝基-1，2,3,5,6，1〇1?-六氫吡咯駢[1，24]昇4啉鹽酸鹽 (實例31(b)，2.0克）於甲醇（100毫升）内加入濃鹽酸（0_67毫升） 及5%鈀/碳（200毫克）。混合物於巴爾氫化器於50 psi氫化。 氫氣之攝取於1.0小時時完成。過濾去除觸媒及於減壓下去 除溶劑。殘餘物溶解於水，溶液以2.5 Μ氫氧化納驗化及產 物萃取入二氣甲烷。萃取物以無水硫酸鎂脫水及於減壓下 去除溶劑獲得標題化合物呈稠厚油（I .55克）。 (b) 1-(1.2.3.5.6.101?-六氤吡咯駢1~1.241異崦-林-9-基）-2-硫胧 於9-胺基-l,2,3,5,6，10b·六氫吡咯駢[l，2-a]異喳啉（1.48 克，7.85毫莫耳）於丙酮（28毫升）内加入三氟乙酸（0.894克， 7.85毫莫耳）於丙嫺（28毫升）。此混合物加熱至溫和回流及 加入苯甲醯異硫氰酸酯（1.99毫升）。反應混合物回流加熱3.5 .小時，冷卻至周溫後收集固體獲得中間物（2.14克）。此固體 攝取於甲醇（25毫升）及加入2.5M氫氧化鈉（10毫升），溶液回 流加熱1.5小時。反應混合物冷卻至室溫及收集固體及以水 洗滌。由濾液去除甲醇及由水漿液收集固體。標題化合物 之總產率為1.04克，呈白色固體，熔點185-7°C (分解）；MS (M+H)+ 24 8。 (c) >^-(1，2、3.5.6.1(^-六备毗呔麒1~1?-；^昱11泰毗-9-某）月尿基硫 代酸，乙某酯 於1-(1，2,3,5,6，101>-六氫吡咯駢[1，2-&]異喳啉-9-基）-2-硫月尿 (1.0克，4.04毫莫耳）及乙醇（20毫升）之攪妥混合物内加入甲 • 79- 本紙張斤適财围國家標）Α4· ㈤们公釐） ——— I n I 訂 1 I ί "線 f靖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 45^978 第85113282號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） A7 B7 五、發明説明（77 ) 修正力1璣 補充 烷％酸（0.262毫升，4.04毫莫耳）。甲烷磺酸鹽沉澱出。攪拌 數分鐘後，加入甲烷磺酸乙酯（1 ·3毫升）。反應混合物經回 流，拌以攪拌，經歷22小時。薄層層析指示反應僅5〇%完 成。添加甲统績酸乙醋（0-5毫升）又回流22小時驅動反應之 元成。ί谷液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於水，溶液以碳酸 鈉溶液鹼化及藉萃取入二氯甲烷分離產物。粗產物藉層析 純化使用矽膠及5%甲醇飽和以氨於二氣甲烷。層析後之物 料溶解於熱乙酸乙酯，澄清溶液，然後濃縮至乾。使用環 己燒重複此過程》然後產物與小量熱酸研製，冷卻混合物 及分離產物（0.382克）；熔點 116-7¾ ; MS (Μ+Η)+ 276。 實例4 5 四氫-1Η，5Η-吡咯駢 r2.l-cin.41苯駢氳氤 雜箪-7-某）脲基硫代酸，乙某酯贰順丁焙二齡睡 (a) 1-((2-氟-5-硝某苯基1甲某吡咯啶-2-甲醅轉醢鹽 於2-氟-5-硝基苯甲醛（20克，118毫莫耳）於絕對乙醇（200 毫升）内加入（R)-(-)-2-吡咯啶甲醇（21克，118毫莫耳）及8M 硼烷吡啶錯合物（15毫升，118毫莫耳）。混合物攪拌24小 時，濃縮，溶解於酸性水，及以二氣甲烷萃取（2 X 100毫 升）。合併萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮呈 油。油溶解於異丙醇及以異丙醇-鹽酸處理。過濾收集鹽 (15.2克，46%)，熔點 147-149°C。 (b) 7-硝某-2.3.4.11.11 a-四翁.-1 H.5H-吡略駢[2.1-cl「1,41 笨並 1氮雜革鹽醢鹽 於1-((2-氟-5-硝基苯基）甲基）-吡咯啶-2-甲醇（1.97克’ 80- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 * ~ * 裝 訂 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 第mi/32¾號專利申請案 中文說明書修正頁（89年8月） A7 B7 五、發明説明（79 ) 5%甲醇於氣仿溶離獲得玻璃狀固體（3 η克，28〇/。，兩步 騾）。 (f) C±)-N-2,3,4，ll，lla-四氤吡略腓[2 bcuu·!苽胼氪 觅雜卓::-7 -基）腺基硫代酸，乙某醋款、.;循丁烯二酸鹽 於（2,3,4，11，11&-四氫-1仏511-吡咯駢[2，1-(；][1，4]苯駢氧氮 雜革-7-基）硫脲（3.31克，12.6毫莫耳）於乙醇（20毫升）内加入 甲烷磺酸（0.815毫升，12_6毫莫耳）接著加入甲烷磺酸乙酯 (1.74毫升，16.4毫莫耳）。混合物回流加熱1〇小時（此期間又 加入等量T烷磺酸乙酯），冷卻及蒸發。剩餘油傾倒入水 中’以2N氫氧化鈉調整為鹼性，及以乙酸乙酯萃取（3 x 1 〇〇 毫升）。合併萃取物以水洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮 成固體，其由乙酸乙酯-己烷再結晶。固體溶解於乙醇及以 2_1當量順丁烯二.酸處理。於醚研製後生成固體（117克， 18%)，熔點 123-124eC ; [a ]D+29.4 度（c 1162，甲 §|)。 ---------#------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 翅濟部中央標準局員工消費合作社印袈 82- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 45897b 第85113282號專利申請案 A8 BS C8 中又申請阜利範圍條正本（Qf)年7 p \ D8 六、申請專利範固公告恭 _ I - - 1 、.丨 1 1.—種式（I)化合物 修jf- 補充

   R5 ⑴ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印«. 其中： X表示nch3，〇，ch2或一個鍵結，· R1表示4吩基或R3及R4—起或R4及R5 —起代表一鏈 -(CH2)m- ’其中m為整數3 ，4或5，貝1JR1亦可代表8_乙 基； R2 ’ R3及R4獨立表示氫，C1_6烷基，CH2苯基或_ (CH2)bOH，其中b為整數〇，1或2 ; R5表示氫 ’ C1-6烷基，-(CH2)2OH，（CH2)-(甲噚二峻 基）’-(CH2)COOR*或-(CH2)CONR8R9，其中獨立為 氫或C1-6烷基， 或NR8R9基團表六氫吡啶基，吡咯啶基，嗎啉基或六氫吡 嘈基： 或R3及R4共同或R4及R5共同表示鏈-(CH2)m-，其中m為整 數3，4或5 ; 或R3及R4共同或R4及R5共同表示鏈_ (CH2)r-Y-(CH2)p，其 中r及ρ獨立表示整數1或2且Y表示0或NH ; 其條件為 (a)當X表示0，CH2或一個鍵及同時R2，R3及RS各自表示 本纸伕尺度適用中國®家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意#•項再填寫本頁) 埃