TWI487707B - ３，４－二氫吡咯并［１，２－ａ］吡－２，８（１ｈ）－二碳醯胺衍生物及其製備與治療用途 - Google Patents

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Jean-Francois Gibert
Frank Marguet
Christophe Pacaud
Frederic Puech
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Sanofi Sa
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Description

3,4-二氫吡咯并[1,2-A]吡 -2,8(1H)-二碳醯胺衍生物及其製備與治療用途
本發明係關於3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺衍生物、其製備方法及其治療用途，其用於治療或預防涉及酪蛋白激酶1 ε及/或酪蛋白激酶1 δ之疾病。
本發明之技術問題係獲得抑制酶CK1 ε及/或CK1 δ以改良晝夜節律且可用於治療與晝夜節律相關聯之障礙之新穎化合物的技術問題。
本發明之一個標的係對應於通式(I)之化合物：
其中R2 　代表：-　基團C1-10 -烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷硫基-C-1-10 -烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-10 -氟烷基、C1-10 -烷基-氧基亞胺基-C1-10 -烷基，-基團C3-10 -環烷基、C3-10 -氟環烷基、羥基-C3-10 -環烷基，-基團C3-7 -環烷基，其可經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、羥基、C1-10 -氟烷基及C1-10 -烷基-氧基亞胺基，-雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氮、氧、硫及硫之氧化物或二氧化物形式之雜原子，此雜環基可經一或多個來自以下之基團取代：羥基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基，-經雜環基取代之基團C1-10 -烷基，該雜環基包含3至8個碳原子及至少一個選自氮、氧、硫及硫之氧化物或二氧化物形式之雜原子，此雜環基可經一或多個來自以下之基團取代：羥基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基；X6 　代表氫、氟、氯或溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基或氰基；R7 　代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基或萘基，該等取代基X7 可相同或不同，且經獨立地選擇；X7 　代表：-選自氟、氯及溴原子之鹵素原子，或選自以下之基團：-羥基，-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，-羥基-C1-6 -烷基、羥基-C3-7 -環烷基、羥基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，- C1-6 -烷氧基、C3-7 -環烷氧基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷氧基，- C1-6 -烷硫基、C3-7 -環烷硫基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷硫基，-芳基、芳基-C1-6 -烷基，-芳氧基、芳基-C1-6 -烷氧基，-C1-6 -氟烷基、C3-7 -氟環烷基、C3-7 -氟環烷基-C1-6 -烷基，-C1-6 -氟烷氧基、C3-7 -氟環烷氧基，C3-7 -氟環烷基-C1-6 -烷氧基、-氰基、氰基-C1-6 -烷基、氰基-C1-6 -烷氧基，-　NRa Rb 、NRc CORd 、NRc SO2 Rd 、NRc SO2 NRa Rb 、CONRa Rb 、CON(ORc )Rd ，-雜芳基，芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯及溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -氟烷基、C1-6 -氟烷氧基或氰基，Ra 及Rb 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，或另一選擇為，其與帶有其之原子形成選自以下之環：氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、氮呯及六氫吡，此環視情況經一或多個基團C1-6 -烷基取代，Rc 及Rd 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基。
在通式(I)化合物中，第一化合物亞群係由如下之通式(I)化合物形成：R2 　代表：-基團C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C3-7 -環烷基、C1-6 -烷硫基-C-1-10 -烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、羥基-C3-10 -環烷基、C1-10 -氟烷基、C3-10 -氟環烷基，-雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氮、氧、硫及硫之氧化物或二氧化物形式之雜原子，此雜環基可經一或多個來自以下之基團取代：羥基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基，-經雜環基取代之基團C1-10 -烷基，該雜環基包含3至8個碳原子及至少一個選自氮、氧、硫及硫之氧化物或二氧化物形式之雜原子，此雜環基可經一或多個來自以下之基團取代：羥基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基；X6 代表氫、氟、氯或溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基或氰基；R7 代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基或萘基，該等取代基X7 可相同或不同且經獨立地選擇；X7 　代表：-選自氟、氯及溴原子之鹵素原子，或選自以下之基團：-羥基，-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，-羥基-C1-6 -烷基、羥基-C3-7 -環烷基、羥基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，- C1-6 -烷氧基、C3-7 -環烷氧基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷氧基，- C1-6 -烷硫基、C3-7 -環烷硫基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷硫基，-芳基、芳基-C1-6 -烷基，-芳氧基、芳基-C1-6 -烷氧基，- C1-6 -氟烷基、C3-7 -氟環烷基、C3-7 -氟環烷基-C1-6 -烷基，- C1-6 -氟烷氧基、C3-7 -氟環烷氧基、C3-7 -氟環烷基-C1-6 -烷氧基，-氰基、氰基-C1-6 -烷基、氰基-C1-6 -烷氧基，- NRa Rb 、NRc CORd 、NRc SO2 Rd 、NRc SO2 NRa Rb 、CONRa Rb 、CON(ORc )Rd ，-雜芳基，芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯及溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -氟烷基、C1-6 -氟烷氧基或氰基，Ra 及Rb 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，或另一選擇為，其與帶有其之原子形成選自以下之環：氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、氮呯及六氫吡，此環視情況經一或多個基團C1-6 -烷基取代，Rc 及Rd 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基。
在通式(I)化合物中，第二化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R2 代表：-基團C1-10 -烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-10 -氟烷基，-基團C3-10 -環烷基、C3-10 -氟環烷基、羥基-C3-10 -環烷基，-基團C3-7 -環烷基，其可經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、羥基、C1-10 -氟烷基及C1-10 -烷基-氧基亞胺基，-雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氧或呈二氧化物形式之硫原子之雜原子，此雜環基可經一或多個基團C1-6 -烷基取代，-經雜環基取代之基團C1-10 -烷基，該雜環基包含3至8個碳原子及至少一個氧雜原子，此雜環基可經一或多個基團C1-6 -烷基取代；且X6 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第三化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R2 代表：-基團C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基-C3-7 -環烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、羥基-C3-10 -環烷基、C1-10 -氟烷基、C3-10 -氟環烷基，-雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氧原子或呈二氧化物形式之硫原子之雜原子；且X6 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第四化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R2 代表：-基團C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基-C3-7 -環烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、羥基-C3-10 -環烷基、C1-10 -氟烷基、C3-10 -氟環烷基；且X6 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第五化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R2 代表：-雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氧原子或呈二氧化物形式之硫原子之雜原子；且X6 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第六化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R2 代表選自以下之基團：-環丙基-異丙基-異丁基-第三丁基-環丙基甲基-3-甲基-丁基- 2,2-二甲基-丙基- 2-乙基-丁基- 3,3-二甲基-丁基-環己基-環己基甲基- 1,1'-二(環丙基)-1-基- 2,4,4-三甲基戊-2-基-二環[2.2.1]庚-2-基-六氫-2,5-亞甲基并環戊二烯-3a(1H )-基或-三環[3.3.1.03.7 ]壬基3-基-金剛烷-1-基或-三環[3.3.1.13.7 ]癸-1-基- 2,2,2-三氟-乙基- (2S )-1,1,1-三氟丙-2-基- (S )-2,2,2-三氟-.1-甲基-乙基- 3,3,3-三氟-丙基- 1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基- 2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基- 4,4,4-三氟-丁基- 4,4-二氟-環己基- 4-羥基-環己基- 4-第三丁氧基亞胺基-環己基- 4-甲氧基亞胺基-環己基- 4-羥基-4-甲基-環己基- 4-羥基-4-三氟甲基-環己基- 3-羥基-2,2-二甲基-丙基- [1-(羥基甲基)環丙基]甲基- 1-甲氧基-2-甲基丙-2-基-四氫-2H -吡喃-4-基- 2,2-二甲基-四氫-2H -吡喃-4-基- 2,6-二甲基-四氫-2H -吡喃-4-基-氧雜環丁-3-基- 3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基-四氫-呋喃-3-基- 1,1-二氧代四氫噻吩-3-基- 1,1-二氧代四氫-2H -噻喃-4-基，且X6 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第七化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R2 代表選自以下之基團：-環丙基-異丙基-異丁基-第三丁基-環丙基甲基- 3-甲基-丁基- 2,2-二甲基-丙基- 2-乙基-丁基- 3,3-二甲基-丁基-環己基-環己基甲基-1,1'-二(環丙基)-1-基-2,4,4-三甲基戊-2-基-二環[2.2.1]庚-2-基-六氫-2,5-亞甲基并環戊二烯-3a(1H )-基或-三環[3.3.1.03.7 ]壬基3-基-金剛烷-1-基或-三環[3.3.1.13.7 ]癸-1-基-2,2,2-三氟-乙基-(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基-3,3,3-三氟-丙基-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-4,4,4-三氟-丁基-4,4-二氟-環己基-4-羥基-環己基-3-羥基-2,2-二甲基-丙基-[1-(羥基甲基)環丙基]甲基-1-甲氧基-2-甲基丙-2-基-四氫-2H -吡喃-4-基-氧雜環丁-3-基-四氫-呋喃-3-基-1,1-二氧代四氫噻吩-3-基-1,1-二氧代四氫-2H -噻喃-4-基，且X6 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第八化合物亞群係由如下之化合物形成：其中X6 代表氫、氟、氯或溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或氰基；且R2 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第九化合物亞群係由如下之化合物形成：其中X6 代表氫、氟、氯或溴原子或氰基；且R2 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第十化合物亞群係由如下之化合物形成：其中X6 代表氫原子或基團C1-6 -烷基或C3-7 -環烷基；且R2 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第十一化合物亞群係由如下之化合物形成：其中X6 代表氟、氯或溴原子或甲基、環丙基或氰基；且R2 及R7 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第十二化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R7 代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基，該等取代基X7 可相同或不同且獨立地選自：-氟或氯原子或選自以下之基團：-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基，-C1-6 -烷氧基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷氧基，-C1-6 -烷硫基，-芳基，-芳氧基、芳基-C1-6 -烷氧基，-C1-6 氟烷基，-C1-6 氟烷氧基，-氰基、氰基-C1-6 -烷氧基，-NRa Rb 、NRc SO2 Rd 、NRc SO2 NRa Rb 、CONRa Rb 、CON(ORc )Rd ，-雜芳基，其選自視情況經基團C1-6 -烷基取代之噁二唑基及吡唑基，芳基視情況經氟原子取代，Ra 及Rb 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基，或另一選擇為，其與帶有其之原子形成選自以下之環：吡咯啶及嗎啉，Rc 及Rd 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基；且R2 及X6 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第十三化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R7 代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基，該等取代基X7 可相同或不同且獨立地選自：-　氟或氯原子，-　甲基或異丙基、環己基，-　甲氧基、丁氧基、環丙基甲氧基，-　甲基硫基，-　苯基，-　苯氧基，-　苄氧基、4-氟苄氧基，-　三氟甲基，-　三氟甲氧基，-　氰基、氰基甲氧基，-　4-二甲基胺基、嗎啉-4-基、甲磺醯基胺基、(二甲基胺磺醯基)胺基、二甲基胺甲醯基、環丙基胺甲醯基、吡咯啶-1-羰基、甲氧基-甲基-胺甲醯基，及-　5-甲基-[1.3.4]噁二唑-2-基、吡唑-1-基；且R2 及X6 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第十四化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R7 代表視情況經一或多個取代基X7 取代之萘基，該等取代基X7 可相同或不同，如上文針對通式(I)化合物所獨立地選擇，且R2 及X6 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第十五化合物亞群係由如下之化合物形成：其中R7 代表未經取代之萘基，且R2 及X6 係如通式(I)中所定義。
在通式(I)化合物中，第十六化合物亞群係由通式(I)化合物形成，其中R2 及/或R7 與/或X6 及/或X7 二者皆如上述亞群中所定義。
在通式(I)化合物中，第十七化合物亞群係由如下之通式(I)化合物形成：R2 代表：-基團C1-10 -烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-10 -氟烷基，-基團C3-10 -環烷基、C3-10 -氟環烷基、羥基-C3-10 -環烷基，-基團C3-7 -環烷基，其可經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、羥基、C1-10 -氟烷基及C1-10 -烷基-氧基亞胺基，-雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氧或呈二氧化物形式之硫原子之雜原子，此雜環基可經一或多個基團C1-6 -烷基取代，-經雜環基取代之基團C1-10 -烷基，該雜環基包含3至8個碳原子及至少一個氧雜原子，此雜環基可經一或多個基團C1-6 -烷基取代，R7 代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基，該等取代基X7 可相同或不同且獨立地選自：-氟或氯原子或選自以下之基團：-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基，-C1-6 -烷氧基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷氧基，-C1-6 -烷硫基，-芳基，-芳氧基、芳基-C1-6 -烷氧基，-C1-6 氟烷基，-C1-6 氟烷氧基，-氰基、氰基-C1-6 -烷氧基，-NRa Rb 、NRc SO2 Rd 、NRc SO2 NRa Rb 、CONRa Rb 、CON(ORc )Rd ，-雜芳基，其選自視情況經基團C1-6 -烷基取代之噁二唑基及吡唑基，芳基視情況經氟原子取代，Ra 及Rb 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基，或另一選擇為，其與帶有其之原子形成選自以下之環：吡咯啶及嗎啉，Rc 及Rd 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基。
在通式(I)化合物中，第十八化合物亞群係由如下之通式(I)化合物形成：R2代表：-基團C1-10 -烷基、C3-10 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基-C3-7 -環烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、羥基-C3-10 -環烷基、C1-10 -氟烷基、C3-10 -氟環烷基，-雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氧原子或呈二氧化物形式之硫原子之雜原子；X6 代表氫、氟、氯或溴原子或基團C1- 6-烷基、C3-7 -環烷基或氰基；R7 代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基，該等取代基X7 可相同或不同且獨立地選自：-氟或氯原子或選自以下之基團：-C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基，-C1-6 -烷氧基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷氧基，-C1- 6-烷硫基，-芳基，-芳氧基、芳基-C1-6 -烷氧基，-C1-6 氟烷基，-C1-6 氟烷氧基，-氰基、氰基-C1-6 -烷氧基，-NRa Rb 、NRc SO2 Rd 、NRc SO2 NRa Rb 、CONRa Rb 、CON(ORc )Rd ，-雜芳基，其選自視情況經基團C1-6 -烷基取代之噁二唑基及吡唑基，芳基視情況經氟原子取代，Ra 及Rb 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基，或另一選擇為，其與帶有其之原子形成選自以下之環：吡咯啶及嗎啉，Rc 及Rd 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基。
在通式(I)化合物中，第十九化合物亞群係由如下之通式(I)化合物形成：R2 代表：-基團C1-10 -烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷硫基-C-1-10 -烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-10 -氟烷基、C1-10 -烷基-氧基亞胺基-C1-10 -烷基，-基團C3-10 -環烷基、C3-10 -氟環烷基、羥基-C3-10 -環烷基，-基團C3-7 -環烷基，其可經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、羥基、C1-10 -氟烷基及C1-10 -烷基-氧基亞胺基，-雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氮、氧、硫及氧化物或二氧化物形式硫之雜原子，此雜環基可經一或多個來自以下之基團取代：羥基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基及C1-6 -氟烷基，此雜環基可選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2H -吡喃基、氧雜環庚基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫-2H -噻喃基、硫雜環庚基、1,1-二氧代硫雜環丁基、1,1-二氧代四氫噻吩基、1,1-二氧代四氫-2H -噻喃基及1,1-二氧代硫雜環庚基；-經雜環基取代之基團C1-10 -烷基，該雜環基包含3至8個碳原子及至少一個選自氮、氧、硫及硫之氧化物或二氧化物形式之雜原子，此雜環基可經一或多個來自以下之基團取代：羥基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基，此雜環基選自氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2H -吡喃基、氧雜環庚基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫-2H -噻喃基、硫雜環庚基、1,1-二氧代硫雜環丁基、1,1-二氧代四氫噻吩基、1,1-二氧代四氫-2H -噻喃基及1,1-二氧代硫雜環庚基；X6 　代表氫、氟、氯或溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基或氰基；R7 　代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基或萘基，該等取代基X7 可相同或不同且經獨立地選擇；X7 　代表：-選自氟、氯及溴原子之鹵素原子，或選自以下之基團：-羥基，- C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，-羥基-C1-6 -烷基、羥基-C3-7 -環烷基、羥基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，- C1-6 -烷氧基、C3-7 -環烷氧基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷氧基，- C1-6 -烷硫基、C3-7 -環烷硫基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷硫基，-芳基、芳基-C1-6 -烷基，-芳氧基、芳基-C1-6 -烷氧基，- C1-6 -氟烷基、C3-7 -氟環烷基、C3-7 -氟環烷基-C1-6 -烷基，- C1-6 -氟烷氧基、C3-7 -氟環烷氧基，C3-7 -氟環烷基-C1-6 -烷氧基，-氰基、氰基-C1-6 -烷基、氰基-C1-6 -烷氧基，-　NRa Rb 、NRc CORd 、NRc SO2 Rd 、NRc SO2 NRa Rb 、CONRa Rb 、CON(ORc )Rd ，-雜芳基，芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯及溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -氟烷基、C1-6 -氟烷氧基或氰基，芳基選自苯基及萘基，且雜芳基選自吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基；Ra 及Rb 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，或另一選擇為，其與帶有其之原子形成選自以下之環：氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、氮呯及六氫吡，此環視情況經一或多個基團C1-6 -烷基取代，Rc 及Rd 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基。
在通式(I)化合物中，可提及以下化合物(利用ACD Name軟體產生之IUPAC命名)：1.N 2 -第三丁基-7-苯基-3，4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、2.N 2 -第三丁基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、3.N 2 -第三丁基-6-甲基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、4.N 2 -第三丁基-7-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、5.N 2 -第三丁基-6-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6.N 2 -6-二-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、7. 6-環丙基-7-苯基-N 2 -(異丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、8. 6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-N 2 -(異丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、9. 6-環丙基-7-苯基-N 2 -(異丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、10.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、11.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(3-甲基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、12.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-甲基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、13.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(異丙基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、14.N 2 -第三丁基-7-(4-環己基苯基)-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、15. 7-(聯苯-4-基)-N 2 -第三丁基-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、16.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、17.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、18.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、19.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、20.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]苯基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、21.N 2 -第三丁基-7-(3-氰基苯基)-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、22.N 2 -第三丁基-7-(4-氰基苯基)-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、23.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、24.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、25.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(萘-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、26.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-{3-[(二甲基胺磺醯基)胺基]苯基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、27.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(1H -吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、28.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(二甲基胺基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺,29.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、30.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、31.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(1H -吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、32.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、33.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(環丙基甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、34. 7-[3-(苄氧基)苯基]-N 2 -第三丁基-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、35. N2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、36.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、37.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(環丙基甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、38. 7-(4-丁氧基苯基)-N 2 -第三丁基-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、39.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、40. 7-[4-(苄氧基)苯基]-N 2 -第三丁基-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、41.N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、42.N 2 -第三丁基-7-{3-氯-4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、43.N 2 -第三丁基-7-[4-(氰基甲氧基)苯基]-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、44.　N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、45.　N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(2-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、46.　N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、47.　N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、48.　N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(甲基硫基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、49.　N 2 -環己基-6-環丙基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、50.　N 2 -(環己基甲基)-6-環丙基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、51.　N 2 -[1,1'-二(環丙基)-1-基]-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、52.　6-環丙基-7-苯基-N 2 -(2,4,4-三甲基戊-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、53.　6-環丙基-N 2 -(六氫-2,5-亞甲基并環戊二烯-3a(1H )-基)-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、54.　N 2 -(金剛烷-1-基)-6-環丙基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、55.N 2 -(金剛烷-1-基)-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、56. 6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、57. 6-環丙基-N 2 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、58.N 2 -第三丁基-6-氟-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、59. 6-氯-N 2 -異丁基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、60.N 2 -第三丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、61.N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-甲基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、62.N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、63.N 2 -第三丁基-6-氯-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、64.N 2 -第三丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、65.N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、66.N 2 -第三丁基-6-氯-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、67.N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、68. 6-氯-N 2 -(環丙基甲基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、69. 6-氯-N 2 -(3-甲基丁基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、70. 6-氯-N 2 -(2,2-二甲基丙基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、71. 6-氯-N 2 -(2-乙基丁基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、72. 6-氯-N 2 -(3,3-二甲基丁基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、73. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、74. 6-氯-N 2 -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、75. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -{[1-(羥基甲基)環丙基]甲基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、76. 6-氯-7-苯基-N 2 -(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、77. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、78. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、79. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、80. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(3,3,3-三氟丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、81. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(4,4,4-三氟丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、82. 6-氯-N 2 -環己基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、83. 反-6-氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-羥基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、84. 反-6 -氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-羥基-4-甲基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、85. 反-6 -氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-羥基-4-三氟甲基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、86. 反-6-氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-甲氧基亞胺基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、87. 反-6-氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-第三丁基氧基亞胺基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、88.N 2 -(二環 [2.2.1]庚-2-基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(]H )-二碳醯胺、89. 6-氯-N 2 -(4,4-二氟-環己基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、90. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(氧雜環丁-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、91. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、92. 6-氯-7-苯基-N 2 -(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、93. 6-氯-7-苯基-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、94. 6-氯-7-(3-甲基苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、95. 6-氯-7-(3-氰基苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、96. 6-氯-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、97. 6-氯-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、98. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、99. 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(2,2-二甲基-四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、100.　順-6-氯-N 2 -(2,6-二甲基-四氫-2H -吡喃-4-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、101. 6-氯-N 2 -(1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、102. 6-氯-N 2 -(1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、103. 6-氯-N 2 -(1,1-二氧代四氫-2H -噻喃-4-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、104.6-溴-7-(3-氟苯基)-N 2 -第三丁基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、105. 6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(第三丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、106. 6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -((2S )-1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、107. 6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、108. 6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(4,4,4-三氟-丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、109. 6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、110. 6-氰基-N 2 -.(4,4-二氟-環己基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
式(I)之化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此，其可以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體及非對映異構體亦及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。
一些式(I)化合物可以鹼或酸加成鹽之形式存在。此等加成鹽構成本發明之一部分。有利地，利用醫藥上可接受之酸來製備該等鹽，但用於(例如)純化或分離式(I)化合物之其他酸的鹽亦構成本發明之一部分。
在本發明上下文中，以下定義適用：-　Ct-z (其中t及z可取1至7之值)係可能含有t至z個碳原子之碳基鏈，例如，C1-7 係可含有1至7個碳原子之碳基鏈；-　烷基係直鏈或具支鏈飽和脂肪族基團；例如，基團C1-6 -烷基代表具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈碳基鏈，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基或己基；-　環烷基係稠合、橋聯或螺環或多環烷基，例如其可為來自以下之基團：○　C3-10 -環烷基，其代表3至10個碳原子之環狀碳基基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，○　稠合二環C4-10 -環烷基，其代表4至10個碳原子之稠合二環碳基基團，例如二環[1.1.0]丁烷、二環[3.1.0]己烷、二環[3.2.0]庚烷或二環[3.3.0]辛烷，○　橋聯二環C5-10 -環烷基，其代表5至10個碳原子之橋聯二環碳基基團，例如二環[1.1.1]戊烷或二環[2.2.1]庚烷，○　螺二環C5-10 -環烷基，其代表5至10個碳原子之螺二環碳基基團，例如螺[2.2]戊烷或螺[4.4]壬烷，○　三環C4-10 -環烷基，其代表4至10個碳原子之三環碳基基團，例如三環[1.1.0.02.4 ]丁烷、三環[3.3.3.03.7 ]壬烷或三環[3.3.3.13.7 ]癸烷；-　羥基係基團-OH；-　羥基烷基係氫原子已經羥基替代之烷基；-　烷氧基係基團-O-烷基；-　烷硫基係基團-S-烷基；-　氟烷基係一或多個氫原子已經氟原子替代之烷基；-　氟烷氧基係一或多個氫原子已經氟原子替代之烷氧基；-　氟環烷基係一或多個氫原子已經氟原子替代之環烷基；-　雜環基係包含至少一個諸如氧或硫或其氧化物或二氧化物形式之雜原子之飽和碳基環狀基團，例如來自以下之基團：氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2H -吡喃基、氧雜環庚基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫-2H -噻喃基、硫雜環庚基、1,1-二氧代硫雜環丁基、1,1-二氧代四氫噻吩基、1,1-二氧代四氫-2H -噻喃基及1,1-二氧代硫雜環庚基；-　雜芳基係包含至少一個諸如氮、氧或硫等雜原子之芳香族碳基環狀基團,例如來自以下之基團：吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基及四唑基；-　鹵素原子係氟、氯、溴或碘原子；-　芳基係包含介於6與10個之間之碳原子之單環或二環芳香族基團，例如苯基或萘基；-　芳氧基係基團-O-芳基。
出於本發明之目的，應注意，術語「在......至......之範圍內」及「介於......與......之間」意指亦包括極限值。
根據本發明，通式(I)化合物可根據下文反應圖1中所述之一般方法來製備：
因此，本發明另一標的係關於製備本發明式(I)化合物之方法，其包含以以下為主之步驟：使1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺衍生物，即下式(II)化合物：
其中R7 及X6 係如前文於上文所定義通式(I)中所定義，-與下式化合物
其中R2 係如前文於上文所定義通式(I)中所定義且R代表諸如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基等基團，在諸如乙腈等非質子溶劑中且在諸如碳酸鈉等礦物鹼存在下反應；或另一選擇為-與下式化合物
其中R2 係如前文於上文所定義通式(I)中所定義，在諸如二氯甲烷等非質子溶劑中且視情況在諸如三乙胺等有機胺存在下反應。
通式(I)化合物亦可根據以下反應圖2中所述方法製備。
因此，本發明再一另一標的係關於製備本發明式(I)化合物之方法，其包含以以下為主之步驟：將通式(III)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物之腈官能團水合，
其中R2 、X6 及R7 係前文所定義且G8 代表腈基。可在(例如)過氧化氫水溶液及諸如氫氧化鈉等鹼存在下實施此轉化。
仍如反應圖2中所示，通式(I)之3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺衍生物(其中R2 、X6 及R7 係如上文所定義)亦可自通式(III)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物(其中R2 、X6 及R7 係如上文所定義且G8 代表甲酸烷基酯基團、優先為甲酸甲酯或甲酸乙酯基團)製備。然後，藉由以下步驟來製備如上文所定義通式(I)之3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺衍生物：將通式(III)衍生物之甲酸烷基酯基團皂化為相應甲酸，隨後將此甲酸官能團醯胺化。可藉由(例如)使用諸如羰基二咪唑等偶合劑在二氯甲烷中活化該酸並使用氨水處理經活化酸來實施此醯胺化。
通式(I)化合物亦可根據以下反應圖3中所述方法製備。
因此，本發明另一標的係關於製備本發明式(I)化合物之方法，其包含以以下為主之步驟：使通式(IV)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡-2-碳醯胺衍生物
(其中R2 及X6 係如上文所定義且G7 代表氯、溴或碘原子，優先為溴原子)經由金屬催化之偶合(例如Suzuki反應)與通式M-R7 (IVa)衍生物(其中R7 係如上文所定義且M代表二羥基硼基或二烷基氧基硼基，通常為4,4,5,5-四甲基-1,3,3,2-二氧硼-2-基)反應。此反應可在(例如)碳酸銫或碳酸鈉及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)存在下在四氫呋喃與水之混合物中實施。
更特定而言,通式(I)之3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺衍生物(其中R2 及R7 係如上文所定義且X6 代表氫原子)亦可自通式(I)之3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺衍生物(其中R2 及R7 係如上文所定義且X6 代表氯原子)製備。可經由(例如)氫化反應在諸如碳載鈀等觸媒存在下實施此轉化。
前體(II)之製備
可在5個步驟(反應圖4)中以通式(IX)之六氫吡-1,3-二甲酸鹽衍生物(其中X6 代表基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基或C1-6 -氟烷基且PG代表諸如第三丁氧基羰基等胺官能團之酸不穩定保護基團)開始製備通式(II)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺衍生物(如上文所定義且其中X6 代表基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基或C1-6 -氟烷基)。
根據文獻WO 03/024967中所述之方法，使用甲苯磺醯氯處理通式(IX)之六氫吡-1,3-二甲酸鹽衍生物之鈉鹽或鉀鹽，隨後利用2-氯丙烯腈及諸如三乙胺等有機鹼在諸如二氯甲烷等溶劑中進行處理，產生通式(VIII)之8-氰基-3，4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中X6 及PG係如上文所定義。
隨後藉由利用過氧化氫水溶液及諸如水性氫氧化鈉等礦物鹼在諸如甲醇等溶劑中進行處理，將該等通式(VIII)衍生物轉化為通式(VII)之8-胺甲醯基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中X6 及PG係如上文所定義。
然後藉由立體選擇性鹵化將如上文所定義通式(VII)之8-胺甲醯基-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a ]吡衍生物轉化為通式(VI)衍生物，其中X6 且PG係如上文所定義且G7 代表氯、溴或碘原子，更具體而言為溴。在溴之情形下，藉由(例如)利用N -溴琥珀醯亞胺在諸如二氯甲烷等溶劑中進行處理來實施此鹵化。
藉由金屬催化之偶合(例如藉由與如前文所定義通式(IVa)衍生物進行Suzuki反應)將如上文所定義通式(VI)衍生物轉化為通式(V)衍生物，其中X6 及PG係如上文所定義且R7 係如通式(I)中所定義。此反應可在(例如)碳酸銫及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)存在下在四氫呋喃與水之混合物中實施。
然後自通式(V)之8-胺甲醯基-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a ] 衍生物，藉由去除保護基團PG(例如當PG代表第三丁氧基羰基時，藉由利用三甲基甲矽烷基氯在諸如甲醇等溶劑中進行處理)，獲得通式(II)化合物。
可在6個步驟(反應圖5)中以通式(XV)之六氫吡-1,3-二甲酸酯衍生物(其中PG代表諸如第三丁氧基羰基等胺官能團之酸不穩定保護基團)開始製備如上文所定義通式(II)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺衍生物(其中X6 代表氯原子)。
根據文獻WO 03/024 967中所述之方法，使用甲苯磺醯氯處理通式(XV)之六氫吡-1,3-二甲酸鹽衍生物之鈉鹽或鉀鹽，隨後利用2-氯丙烯腈及諸如三乙胺等有機鹼在諸如二氯甲烷等溶劑中進行處理，產生通式(XIV)之8-氰基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中PG係如上文所定義。
然後藉由利用過氧化氫水溶液及諸如水性氫氧化鈉等礦物鹼在諸如甲醇等溶劑中進行處理，將該等如上文所定義通式(XIV)之8-氰基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡衍生物轉化為通式(XIII)之8-胺甲醯基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中PG係如上文所定義。
隨後藉由立體選擇性氯化將如上文所定義通式(XIII)衍生物轉化為通式(XII)之6-氯-8-胺甲醯基-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中PG係如上文所定義且X6 代表氯原子。藉由(例如)利用N -氯琥珀醯亞胺在諸如二氯甲烷等溶劑中進行處理來實施此鹵化。
然後藉由立體選擇性溴化將如上文所定義通式(XII)衍生物轉化為通式(XI)之7-溴-6-氯-8-胺甲醯基-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中GP、X6 及G7 係如上文所定義。藉由(例如)利用N -溴琥珀醯亞胺在諸如二氯甲烷及乙酸乙酯等溶劑混合物中進行處理來實施此鹵化。
藉由金屬催化之偶合(例如，藉由與如前文所定義通式(IVa)衍生物進行Suzuki反應)將如上文所定義通式(XI)衍生物轉化為通式(X)之6-氯-8-胺甲醯基-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中PG係如上文所定義且R7 係如通式中所定義。此反應可在(例如)碳酸銫及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)存在下在四氫呋喃與水之混合物中實施。
隨後自通式(X)衍生物，藉由去除保護基團PG(例如當PG代表第三丁氧基羰基時，藉由利用三甲基甲矽烷基氯在諸如甲醇等溶劑中進行處理或藉由利用諸如三氟乙酸等酸在諸如二氯甲烷等溶劑中進行處理)，獲得通式(II)化合物，其中X6 代表氯原子。
可在6個步驟(反應圖6)中以通式(XX)之吡咯衍生物(其中R7 係如上文所定義且代表腈基或甲酸烷基酯基團，優先為甲酸甲酯或甲酸乙酯基團)開始製備通式(II)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺衍生物(如上文所定義且其中X6 代表氟或氯原子)。
因此，藉由利用N -氯琥珀醯亞胺在諸如四氫呋喃等溶劑中或使用1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷(SelectFluor)在諸如乙腈等溶劑中進行處理來對通式(XX)之吡咯衍生物之6位實施立體選擇性鹵化，以獲得通式(IXX)衍生物，其中R7 及G8 係如上文所定義且X6 代表氟或氯原子。
然後使用通式(IXXb)之胺基乙基衍生物(其中X構成離去基團，例如氯原子及PG構成酸不穩定保護基團，例如第三丁氧基羰基)將通式(IXX)之吡咯衍生物烷基化，以獲得通式(XVIII)之吡咯衍生物，其中X6 代表氟或氯原子，R7 及G8 係如上文所定義且PG構成酸不穩定保護基團，例如第三丁氧基羰基。此烷基化反應係在(例如)諸如氫氧化鈉等礦物鹼及諸如四丁基硫酸氫銨等相轉移觸媒存在下且在諸如乙腈等溶劑中實施。
在酸性介質中在甲醛或聚甲醛存在下處理通式(XVIII)之吡咯衍生物，在將保護基團PG去保護并環化後獲得通式(XVII)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 及G8 係如上文所定義。此步驟係使用(例如)鹽酸水溶液及甲醛或聚甲醛來實施。
本發明之一標的係關於製備式(XVII)化合物(其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 係如前文於通式(I)中所定義，且G8 代表腈基或甲酸烷基酯基團(例如甲酸甲酯或甲酸乙酯基團))之方法，其包含以以下為主之步驟：使吡咯衍生物(其係式(XVIII)化合物)與酸性溶液(例如鹽酸水溶液)及甲醛或聚甲醛反應，以獲得通式(XVII)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 係如前文於通式(I)中所定義且G8 代表腈基或甲酸烷基酯基團，例如甲酸甲酯或甲酸乙酯基團。
然後以通式(XVI)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物(其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 及G8 係如上文所定義且PG代表酸不穩定保護基團，例如第三丁氧基羰基之形式)保護通式(XVII)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物。然後藉由利用二碳酸二-第三丁基酯在諸如二氯甲烷等溶劑中進行處理來實施此反應。
端視基團G8 之性質而定，可根據下文所述替代方案中之一者來實施該方法。
藉由將腈官能團水合將通式(XVI)1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物(其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 及PG係如上文所定義且G8 代表腈基)轉化為通式(X)之8-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 及PG係如上文所定義。可在(例如)過氧化氫水溶液及諸如氫氧化鈉等鹼存在下實施此轉化。
在兩個步驟中將通式(XVI)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物(其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 及PG係如上文所定義且G8 代表甲酸烷基酯基團)轉化為如上文所定義通式(X)之8-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物。因此，使用鹼將如上文所定義通式(XVI)之3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺衍生物皂化為通式(XVIb)之相應甲酸，其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 及PG係如上文所定義。藉由(例如)利用氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰，優先為氫氧化鋰，在諸如水、甲醇及四氫呋喃等溶劑混合物中進行處理來實施此反應。
可藉由將甲酸官能團醯胺化將通式(XVIb)之甲酸衍生物轉化為通式(X)之8-胺甲醯基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中X6 代表氟或氯原子，同時R7 及PG係如上文所定義。可藉由(例如)利用諸如羰基二咪唑等偶合劑在四氫呋喃中活化該酸，且隨後使用氨水在諸如二甲基碳醯胺等溶劑中處理所形成活化酸來實施此醯胺化。
隨後根據上述方案自通式(X)衍生物獲得通式(II)化合物。
另一選擇為，且仍根據反應圖6，可在5個步驟中以通式(XVI)之吡咯衍生物(其中R7 係如上文所定義，X6 代表氫原子，G8 代表甲酸烷基酯基團，優先為甲酸甲酯或甲酸乙酯基團且PG構成酸不穩定保護基團，例如第三丁氧基羰基)開始製備通式(II)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺衍生物(如上文所定義且其中X6 代表溴原子或氰基)。
因此，藉由利用N -溴琥珀醯亞胺在諸如四氫呋喃等溶劑中或使用異氰酸氯磺醯基酯在諸如二氯甲烷及二甲基碳醯胺等溶劑之混合物中實施處理來對該等通式(XVI)之吡咯衍生物(其中X6 代表氫原子)之6位分別實施立體選擇性溴化或氰化，以獲得通式(XVI)之相應衍生物，其中R7 、G8 及PG係如上文所定義且X6 代表溴原子或氰基。
然後根據上述方案，以通式(XVI)衍生物開始，在皂化為相應甲酸，使用諸如羰基二咪唑等偶合劑活化該甲酸且隨後利用氨水處理經活化形式並使用酸去除保護基團PG後獲得通式(II)化合物，其中X6 代表溴原子或氰基。
可自通式(XVI)之相應吡咯衍生物(其中R7 係如上文所定義，X6 代表氯或溴原子，G8 代表甲酸烷基酯基團且PG構成酸不穩定保護基團，例如第三丁氧基羰基)製備通式(XVI)之吡咯衍生物，其中R7 係如上文所定義，X6 代表氫原子，G8 代表甲酸烷基酯基團且PG構成酸不穩定保護基團，例如第三丁氧基羰基。可經由(例如)氫化反應在諸如碳載鈀等觸媒存在下實施此轉化。
前體(III)之製備
可在兩個步驟中以通式(XVI)之衍生物(其中X6 及R7 係如上文所定義，G8 代表腈或甲酸烷基酯基團且PG代表酸不穩定保護基團，例如第三丁氧基羰基)開始製備通式(III)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中R2 、X6 及R7 係如上文所定義且G8 代表腈基或甲酸烷基酯基團。
因此，然後自通式(XVI)衍生物，藉由去除保護基團PG(例如藉由利用三甲基甲矽烷基氯在諸如甲醇等溶劑中進行處理或藉由利用諸如三氟乙酸等酸在諸如二氯甲烷等溶劑中進行處理)，獲得通式(XXI)衍生物，其中X6 及R7 係如上文所定義且G8 代表腈或甲酸烷基酯基團。然後可藉由以下方式自如上文所定義通式(XXI)衍生物製備如上文所定義通式(III)衍生物： -利用通式(IIa)之異氰酸酯衍生物(其中R2 係如前文所定義)，在諸如二氯甲烷等非質子溶劑中且視情況在諸如三乙胺等有機胺存在下進行處理， -或利用通式(IIb)之胺基甲酸酯衍生物(其中R2 係如前文所定義且R代表諸如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基等基團)，在諸如乙腈等非質子溶劑中且在諸如碳酸鈉等礦物鹼存在下進行處理。
前體(IV)之製備
可在兩個步驟中以通式(VI)衍生物(其中X6 及G7 係如上文所定義，且PG代表酸不穩定保護基團，例如第三丁氧基羰基)製備通式(IV)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物，其中R2 、X6 及G7 係如上文所定義。
因此，然後自通式(VI)衍生物，藉由去除保護基團PG(例如藉由利用三甲基甲矽烷基氯在諸如甲醇等溶劑中進行處理或藉由利用諸如三氟乙酸等酸在諸如二氯甲烷等溶劑中進行處理)，獲得通式(XXII)衍生物，其中X6 及G7 係如上文所定義。然後可藉由以下方式自如上文所定義通式(XXII)衍生物製備如上文所定義通式(IV)衍生物：-利用通式(IIa)之異氰酸酯衍生物(其中R2 係如前文所定義)在諸如二氯甲烷等非質子溶劑中且視情況在諸如三乙胺等有機胺存在下進行處理，-或利用通式(IIb)之胺基甲酸酯衍生物(其中R2 係如前文所定義且R代表諸如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基等基團)，在諸如乙腈等非質子溶劑中且在諸如碳酸鈉等礦物鹼存在下進行處理。
通式(IIa)之異氰酸酯衍生物
通式(IIa)之異氰酸酯衍生物(其中R2 係如所定義)係自市面購得，或根據彼等熟習此項技術者已知之方法製備。
通式(IIb)之胺基甲酸酯衍生物
根據彼等熟習此項技術者已知之方法自相應胺R2 NH2 ，藉由與相應氯甲酸酯反應來製備通式(IIb)之胺基甲酸酯衍生物其中R2 係如前文所定義且R代表諸如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基等基團。
離去基團
在上文正文中，術語「離去基團」意指可藉由雜原子鍵斷裂容易地自分子裂解且同時損失電子對之基團。因此，舉例而言，此基團在取代反應期間可容易地經另一基團替代。該等離去基團係(例如)鹵素或經活化之羥基(例如，甲磺醯基、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸根、乙醯基等等)。離去基團之實例以及製備其之參考文獻於「Advances in Organic Chemistry」,J. March，第3版，Wiley Interscience，第310-316頁中給出。
保護基團
對於如上文所定義通式(I)化合物且在基團R2 包含羥基官能團之情形下，此官能團在合成期間可視情況經保護基團(例如第三丁基二苯基甲矽烷基)保護。在合成結束時去除此保護基團。羥基官能團保護基團之實例及製備其及去除其之參考文獻在「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」(第4版)，Peter G.M. Wuts,Theodora W. Green,John Wiley & Sons公司中給出。
以下實例闡述本發明某些化合物之製備。該等實例不具有限制性，且僅用於闡釋本發明。以實例形式所給出化合物之數值係指彼等下表1中所給出者，其分別闡釋本發明多種化合物之化學結構及物理性質。
實例
實例1(化合物80)： 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(4,4,4-三氟丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟1.1. 4,4,4-三氟丁基胺基甲酸4-硝基苯基酯
向0.35 g(2.75 mmol)4,4,4-三氟-丁基胺(CAS 819-46-5)存於20 ml二氯甲烷中之溶液(冷卻至-15℃)中逐滴添加1.00 g(4.96 mmol)溶於15 ml二氯甲烷中之氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS 7693-46-1)，同時維持溫度在-15℃下。然後仍在-15℃下添加0.48 ml(2.75 mmol)存於10 ml二氯甲烷中之二異丙基乙基胺。在-15℃下持續攪拌45分鐘，且隨後經30分鐘使混合物之溫度返回0℃。然後添加20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液。藉由沉降分離出有機相並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下將溶劑部分地蒸發至約8 ml之體積。在40 g矽膠管柱上層析此溶液，用20%環己烷存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得0.76 g呈白色固體形式之4,4,4-三氟丁基胺基甲酸4-硝基苯基酯。
m.p.: 118-120℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.20(d,2H)；7.25(d,2H)；5.15(寬s,1H);3.3(m,2H)；2.15(m,2H)；1.8(m,2H) ppm。
步驟1.2.(E)及(Z)3-(3-氟苯基)-2-丙烯腈(CAS 82344-56-7及115665-80-0)
使用Dean-Stark裝置將35.0 g(411 mmol)氰基乙酸(CAS 372-09-8)與56.2 g(453 mmol)3-氟苯甲醛(CAS 456-48-4)存於400 ml甲苯與220 ml吡啶之混合物中之混合物回流22小時以去除在反應期間所形成之水。然後在減低壓力下去除溶劑並將殘餘物與甲苯共蒸發3次。隨後將殘餘物吸收於乙酸乙酯中且相繼用1N氫氧化鈉水溶液、1N鹽酸水溶液且隨後用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。然後經硫酸鈉乾燥有機相，並在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色油狀物，在矽膠管柱上對其實施層析，用甲苯溶析，獲得48.5 g比率為(7/3)之(E)及(Z)3-(3-氟苯基)-2-丙烯腈之混合物。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.55-7.00(m,5H)；5.85及5.55(d及d,1H)ppm。
步驟1.3. 4-(3-氟苯基)-1 H -吡咯-3-甲腈(CAS 87388-09-8)
向19.8 g(494 mmol)氫化鈉(以60%存於油中)存於350 ml無水四氫呋喃中之懸浮液中逐滴添加48.5 g(330 mmol)比率為(7/3)之(Z)及(E)3-(3-氟苯基)-2-丙烯腈之混合物與64.4 g(330 mmol)甲苯磺醯基甲基異氰化物(CAS 36635-61-7)溶於250 ml四氫呋喃中之混合物，同時將反應介質之溫度維持在約25℃下。然後在室溫下將混合物攪拌1小時且隨後傾倒至冰水中。隨後用乙酸乙酯萃取反應產物，經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色固體，將其溶於350 ml熱氯仿中且藉由在600 g矽膠管柱上層析來純化，用二氯甲烷且隨後用1%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在二氯甲烷中研磨，過濾出並乾燥後獲得41.5 g 4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲腈呈淺褐色固體。
m.p.: 140-142℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 12.0(寬s,1H)；7.75(s,1H)；7.55-7.00(m,4H)；7.10(m,1H) ppm。
步驟1.4. 5-氯-4-(3-氟苯基)-1 H -吡咯-3-甲腈
向41.0 g(220 mmol) 4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲腈存於400 ml四氫呋喃之溶液中逐份添加33.0 g(242 mmol)N -氯琥珀醯亞胺(CAS 128-09-6)且隨後將該混合物在回流下攪拌24小時。在冷卻後,添加200 ml含有5 g硫代硫酸鈉之水且在攪拌5分鐘後,用乙酸乙酯萃取反應產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，在200 ml二氯甲烷中研磨，過濾出並乾燥後獲得45.5 g呈類白色粉末形式之5-氯-4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲腈。
m.p.: 158-161℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 12.9(寬s,1H)；7.85(s,1H)；7.55(m,1H)；7.35(m,2H)；7.25(m,1H) ppm。
步驟1.5.　{2-[2-氯-4-氰基-3-(3-氟苯基)-1 H -吡咯-1-基]乙基 胺基甲酸第三丁基酯
向39.5 g(179 mmol)5-氯-4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲腈存於450 ml乙腈之溶液中添加14.3 g(358 mmol)氫氧化鈉粉末及2.43 g(7.1 mmol)四丁基硫酸氫銨，並將該混合物劇烈攪拌30分鐘，然後添加48.1 g(214 mmol)(2-溴乙基)-胺基甲酸第三丁基酯(CAS 39684-80-5)且隨後在回流下將該混合物攪拌17小時。在冷卻後，在減低壓力下蒸發出溶劑，並將殘餘物吸收於乙酸乙酯中。然後用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑，在150 ml二異丙基醚中研磨，過濾出並乾燥後獲得47.3 g呈淺褐色粉末形式之{2-[2-氯-4-氰基-3-(3-氟苯基)-1H -吡咯-1-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯。
m.p.: 97-99℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.85(s,1H)；7.60(m,1H)；7.35(m,1H)；7.30(m,2H)；7.0(寬t,1H)；4.10(m,2H)；3.30(m,2H)；1.40(s,9H) ppm。
步驟1.6.　6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-甲腈
向47.3 g(130 mmol){2-[2-氯-4-氰基-3-(3-氟苯基)-1H -吡咯-1-基]乙基}-胺基甲酸第三丁基酯存於85 ml乙醇之溶液中緩慢添加488 ml(1465 mmol) 3N鹽酸水溶液。很快觀察到沉降為固體，且介質隨後變得澄清。在45分鐘後，添加5.56 g(48.1 mmol)聚甲醛並在70℃下持續加熱2小時30分鐘。在冷卻後，將反應介質緩慢傾倒至冰冷4N氫氧化鈉水溶液中。用二氯甲烷萃取產物，經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色油狀物，在300 g矽膠管柱上對其實施層析，用存於二氯甲烷中之1%至2%甲醇溶析混合物，在回流下在150 ml二異丙基醚中研磨，冷卻，過濾出並乾燥後獲得21.0 g呈淺褐色粉末形式之6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲腈。
m.p.: 104-106℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.55(m,1H)；7.35(m,1H)；7.30(m,1H)；7.25(m,1H)；4.00(s,2H)；3.80(t,2H)；3.15(t,2H)；1.70(寬s,1H) ppm。
步驟1.7. N -第三丁基-6-氯-8-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫 吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-碳醯胺
向21.0 g(76.0 mmol) 6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲腈存於200 ml二氯甲烷之溶液中緩慢添加18.2 g(83.6 mmol)溶於約100 ml二氯甲烷中之二碳酸二-第三丁基酯(CAS 24424-99-5)。在室溫下攪拌45分鐘後，在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色油狀物，自100 ml二異丙基醚將其結晶，在過濾出並乾燥後，獲得26.3 g呈淺褐色粉末形式之N -第三丁基-6-氯-8-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-碳醯胺。
m.p.: 144-116℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.58(m,1H);7.38(m,1H);7.32(m,1H);7.26(m,1H);4.70(s,2H);4.05(t,2H);3.85(t,2H);1.50(s,9H) ppm。
步驟1.8. 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
向26.6 g(70.8 mmol)N -第三丁基-6-氯-8-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-碳醯胺存於270 ml甲醇及二甲基亞碸(3:2)之溶液中添加6.15 ml(74.3 mmol)35%氫氧化鈉水溶液，且隨後添加12.4 ml(142 mmol) 35體積過氧化氫水溶液，分4份每30分鐘添加。在60℃下反應18小時後，將該混合物冷卻，在減低壓力下部分地濃縮並吸收於乙酸乙酯中。用5%硫代硫酸鈉水溶液且隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得橙色固體，自約200 ml乙腈將其結晶，在過濾出並乾燥後，獲得19.8 g呈類白色粉末形式之8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
在減低壓力下蒸發出溶劑並藉由在80 g矽膠管柱上對結晶母液進行層析來純化，用4%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶脫，在自乙腈結晶，過濾出並乾燥後，獲得2.35 g額外產物。
m.p.: 189-192℃
1 H NMR(DMSO-d6) δ : 7.55(m，1H)；7.2(m,3H)；7.1(寬s,1H)；6.2(寬s,1H)；4.80(s,2H)；4.00(t,2H)；3.85(t,2H)；1.50(s,9H) ppm。
步驟1.9.6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-碳醯胺
向22.0 g(70.8 mmol) 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )甲酸第三丁基酯存於130 ml二氯甲烷中之溶液中緩慢添加128 ml(1680 mmol)三氟乙酸。
在室溫下攪拌1小時後，在減低壓力下蒸發出溶劑，將殘餘物吸收於3N鹽酸水溶液中並用乙酸乙酯洗滌水相。藉由添加氨水鹼化水相並用氯仿萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下濃縮。在熱的同時用80 ml熱乙腈研磨殘餘物。在冷卻後，在藉由過濾分離出且在減低壓力下乾燥後，分離15.4 g呈類白色粉末形式之6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺。
m.p.: 226-228℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.55(m,1H)；7.15(m,3H)；6.9(寬s,1H)；6.2(寬s,1H)；4.00(s,2H)；3.85(t,2H)；3.10(t,2H) ppm。
步驟1.10. 6-氯-7-(3-氟苯基)- N 2 -(4,4,4-三氟丁基)-3,4-二氫 吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
在65℃下將0.165(0.56 mmol)6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺、0.197 g(0.67 mmol) 4,4,4-三氟丁基胺基甲酸4-硝基苯基酯及0.155 g(1.12 mmol)碳酸鈉存於3 ml乙腈中之懸浮液加熱1小時30分鐘。在冷卻後，將混合物傾倒至1N氫氧化鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取產物。在經硫酸鈉乾燥並過濾後，在減低壓力下蒸發出溶劑並藉由在24 g矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用3%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自8 ml乙腈結晶，過濾出且在減低壓力下乾燥後，獲得0.192 g呈白色粉末形式之6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -((4,4,4-三氟-丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 100-117℃
1 H NMR(DMSO-d6 )δ: 7.50(m,1H)；7.2(m,3H)；7.05(寬s,1H)；6.90(t,1H)；6.20(寬s,1H)；4.75(s,2H)；3.90(m,2H)；3.80(m,2H)；3.15(m,2H)；2.3(m,2H)；1.70(m,2H) ppm。
實例2(化合物78)： 6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟2.1. 1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基甲酸4-硝基苯基酯
向0.35 g(2.75 mmol) 1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺(CAS 812-18-0)存於20 ml二氯甲烷中之冷卻至-15℃之溶液中逐滴添加1.00 g(4.96 mmol)溶於15 ml二氯甲烷中之氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS 7693-46-1)，同時維持溫度在-15℃下。然後仍在-15℃下添加0.48 ml(2.75 mmol)存於10 ml二氯甲烷中之二異丙基乙基胺。在-15℃下持續攪拌2小時，且隨後經1小時使混合物之溫度返回0℃。然後添加20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液。藉由沉降分離出有機相並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下將溶劑部分地蒸發至約8 ml之體積。在40 g矽膠管柱上層析此溶液，用20%環己烷存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得0.21 g呈白色固體形式之1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基甲酸4-硝基苯基酯。
m.p.: 77-80℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.30(d,2H)；7.35(d,2H)；5.25(寬s,1H)；1.65(s,6H) ppm。
步驟2.2 6-氯-7-(3-氟苯基)- N 2 -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2- 基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
在65℃下將0.165(0.56 mmol) 6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺、0.197 g(0.67 mmol) 1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基胺基甲酸4-硝基苯基酯及0.155 g(1.12 mmol)碳酸鈉存於3 ml乙腈中之懸浮液加熱1小時30分鐘。在冷卻後，將混合物傾倒至1N氫氧化鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取產物。在經硫酸鈉乾燥並過濾後，在減低壓力下蒸發出溶劑並藉由在24 g矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用3%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自4 ml乙腈結晶，過濾出且在減低壓力下乾燥後，獲得0.125 g呈白色粉末形式之6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 183-187℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.50(m,1H)；7.2(m,3H)；7.05(寬s,1H)；6.65(s,1H)；6.25(寬s,1H)；4.70(s,2H)；3.95(m,2H)；3.80(m,2H)；1.50(s,6H) ppm。
實例3(化合物73) ：6-氯(3-氟苯基)-N 2 -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟3.1. 3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2,2-二甲基-丙基胺
在0℃下向0.500 g(4.85 mmol) 3-胺基-2,2-二甲基丙醇(CAS 26734-09-8)存於12 ml二氯甲烷之溶液中添加0.059 g(0.48 mmol)二甲基胺基吡啶及1.35 ml(9.7 mmol)三乙胺。隨後逐滴添加1.60 g(5.82 mmol)溶於5 ml二氯甲烷中之第三丁基二苯基甲矽烷基氯。在0℃下將混合物攪拌30分鐘且隨後在室溫下攪拌2小時。然後添加20 ml水。藉由沉降分離出有機相，用水且隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得油狀物，其在胺基丙基矽膠管柱上層析，用0至10%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得1.20 g呈無色油狀物形式之3-(第三丁基二苯基-矽烷氧基)-2,2-二甲基丙基胺。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.70(m,4H);7.45(m,6H);3.40(s,2H);2.65(s,2H);1.5(寬s,2H);1.10(s,9H);0.90(s,4H) ppm。
步驟3.2.　3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸4-硝基苯基酯
在0℃下向0.120 g(3.51 mmol) 3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙基胺存於25 ml二氯甲烷之溶液中逐滴添加1.42 g(7.03 mmol)溶於5 ml二氯甲烷中之氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS 7693-46-1)。然後添加0.63 ml(3.5 mmol)二異丙基乙基胺。在0℃下連續攪拌45分鐘，且隨後經1小時使混合物之溫度返回0℃。然後添加20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液。在疏水性濾筒上分離出有機相且在減低壓力下將溶劑部分地蒸發至約8 ml之體積。在矽膠管柱上層析此溶液，用5%至40%乙酸乙酯存於環己烷中之混合物溶析，獲得0.21 g呈油狀物形式之3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸4-硝基苯基酯。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.28(d,2H);7.73(m,4H);7.5(m,6H);7.34(d,2H);5.9(寬s,1H);3.50(s,2H);2.29(d,2H);1.16(s,9H);1.00(s,4H) ppm。
步驟3.3　 N 2 -(3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2,2-二甲基-丙 基)-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
在65℃下將0.250(0.85 mmol)6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺、0.518 g(1.02 mmol)3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙基胺基甲酸4-硝基苯基酯及0.235 g(1.70 mmol)碳酸鈉存於3 ml乙腈中之懸浮液加熱1小時30分鐘。在冷卻後，將混合物傾倒至1N氫氧化鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取產物。在經硫酸鈉乾燥並過濾後，在減低壓力下蒸發出溶劑且藉由在矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用35%至65%乙酸乙酯存於環己烷中之混合物溶析，獲得0.44 g呈淡黃色發泡體形式之N 2 -(3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙基)-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.59(m,4H)；7.3(m,7H)；7.1(m,3H)；5.20(寬s,2H)；4.8(寬t,1H)；6.25(寬s,1H)；3.80(m,4H)；4.70(s,2H)；3.34(s,2H)；3.21(d,2H)；1.01(s,9H)；0.85(s,6H) ppm。
步驟3.4. 6-氯(3-氟苯基)- N 2 -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3,4- 二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
在0℃下向0.44 g(0.65 mmol)N 2 -(3-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙基)-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺存於1.3 ml四氫呋喃之溶液中添加四丁基氟化銨存於四氫呋喃中之0.73 ml(0.73 mmol) 1M溶液。在0℃下將混合物攪拌30分鐘且隨後在室溫下攪拌4小時，且然後用20 ml二氯甲烷稀釋。用氨水溶液洗滌該溶液並在疏水性濾筒上分離出有機相且隨後在減低壓力下濃縮。藉由在矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用2%至5%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自乙腈重結晶並乾燥後，獲得0.095 g呈白色固體形式之6-氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 205-207℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.48(m,1H)；7.2(m,4H)；6.86(寬t,1H)；6.9(寬s,1H)；4.75(s,2H)；4.65(t,1H)；3.92(m,2H)；3.84(m,2H)；3.06(d,2H)；2.97(d,2H)；0.79(s,6H) ppm。
實例4(化合物60) ：N 2 -(第三丁基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟4.1. 4-苯基-1 H -吡咯-3-甲腈(CAS 40167-37-1) (Organic Reactions .第57卷，由Larry E. Overman等人編輯，2001 Organic Reactions公司，由John Wiley & Sons出版)
向53.7 g(464 mmol)第三丁醇鉀存於500 ml無水四氫呋喃之懸浮液中逐滴添加50.0 g(387 mmol)肉桂腈(CAS 1885-38-7)與75.6 g(387 mmol)甲苯磺醯基甲基異氰化物(CAS 36635-61-7)之48.5 g(330 mmol)混合物溶於500 ml四氫呋喃中之混合物，同時將反應介質之溫度維持在約25℃下。然後在室溫下將混合物攪拌1小時30分鐘且隨後傾倒至飽和氯化鈉溶液中。然後用乙酸乙酯萃取反應產物，經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色固體，將其溶於350 ml熱氯仿中並藉由在矽膠上層析來純化，用二氯甲烷溶析，在二異丙基醚中研磨，過濾出並乾燥後，獲得44.3 g呈淺褐色粉末形式之4-苯基-1H -吡咯-3-甲腈。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.7-7.6(m,2H)；7.5-7.3(m,3H)；7.00(t,1H) ppm。
步驟4.2. 5-氯-4-苯基-1 H -吡咯-3-甲腈
向44.3 g(263 mmol) 4-苯基-1H -吡咯-3-甲腈(CAS 40167-37-1)存於600 ml四氫呋喃中之溶液中逐份添加35.8 g(268 mmol)N -氯琥珀醯亞胺(CAS 128-09-6)且隨後在回流下將該混合物攪拌48小時。在冷卻後，在減低壓力下濃縮反應介質且隨後將殘餘物吸收於水中。用乙酸乙酯萃取反應產物，經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色固體，將其在二異丙基醚中研磨且隨後藉由過濾分離。在減低壓力下濃縮濾液並在二異丙基醚中研磨所得固體殘餘物且隨後藉由過濾分離。將兩批次固體合併，乾燥後獲得51.7 g呈淺褐色粉末形式之5-氯-4-苯基-1H -吡咯-3-甲腈。
m.p.: 140-142℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.65-7.55(m,2H)；7.5-7.3(m,3H)；7.30(d,1H) ppm。
步驟4.3.{2-[2-氯-4-氰基-3-苯基-1 H -吡咯-1-基]乙基　胺 基甲酸第三丁基酯
向51.6 g(254 mmol)5-氯-4-苯基-1H -吡咯-3-甲腈存於400 ml乙腈之溶液中添加20.4 g(509 mmol)精細研磨之氫氧化鈉及3.46 g(10.2 mmol)四丁基硫酸氫銨，並將該混合物劇烈攪拌數分鐘，隨後添加68.5 g(255 mmol)(2-溴-乙基)胺基甲酸第三丁基酯(CAS 39684-80-5)，且隨後在回流下將混合物攪拌4小時。[在冷卻後，在減低壓力下蒸發出溶劑，將殘餘物吸收於水中且用乙酸乙酯產物萃取。]然後經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，在自乙腈重結晶，過濾出並乾燥後，獲得67.9 g呈白色粉末形式之{2-[2-氯-4-氰基-3-苯基-1H -吡咯-1-基]乙基　胺基甲酸第三丁基酯。
m.p.: 114-116℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.6-7.55(m,2H)；7.5-7.3(m,1H)；7.20(s,1H)；4.65(寬s,1H)；4.15(寬t,2H)；3.45(m,2H)；1.46(s,9H) ppm。
步驟4.4. 6-氯-7-苯基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-甲腈
向66.9 g(193 mmol){2-[2-氯-4-氰基-3-苯基-1H -吡咯-1-基]乙基}-胺基甲酸第三丁基酯存於150 ml乙醇之懸浮液中緩慢添加688 ml(2670 mmol) 4N鹽酸水溶液並將該混合物加熱至90℃。很快觀察到氣體逸出，且在1小時後，介質為澄清。然後添加6.44 g(71.5 mmol)聚甲醛且再持續加熱4小時。在冷卻後，藉由添加氨水緩慢鹼化反應介質，用二氯甲烷萃取產物，經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色固體，將其在乙腈中研磨且隨後藉由過濾分離。在減低壓力下濃縮濾液並在乙腈中研磨所得固體殘餘物且隨後藉由過濾分離。將兩批次固體合併，乾燥後獲得30.6 g呈淺褐色粉末形式之6-氯-7-苯基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲腈。
m.p.: 128-130℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ : 7.6(m,2H)；7.5-7.3(m,6H)；4.20(s,2H)；3.90(t,2H)；3.35(t,2H)；1.7(bs,1H) ppm。
步驟4.5. N -第三丁基-6-氯-8-氰基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并 [1,2- a ]吡 -2(1 H )-碳醯胺
向34 g(119 mmol)N -第三丁基-6-氯-8-氰基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-碳醯胺存於300 ml二氯甲烷之溶液中添加16.3 ml(143 mmol)異氰酸第三丁基酯(CAS1609-86-5)。在室溫下攪拌4小時後，在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得橙色固體，自乙腈將其結晶，在過濾出並乾燥後，獲得40.0 g呈黃色粉末形式之N -第三丁基-6-氯-8-氰基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-碳醯胺。
m.p.: 174-176℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ : 7.6(m,2H)；7.5-7.3(m,3H)；4.35(s,2H)；4.4(寬s,1H)；4.0(m,2H)；3.9(m,2H)；1.4(s,9H) ppm。
步驟4.6. N 2 -(第三丁基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2- a]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
在65℃下向40.0 g(112 mmol)N -第三丁基-6-氯-8-氰基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-碳醯胺存於400 ml甲醇及二甲基亞碸(3:2)之溶液中添加10.1 ml(118 mmol) 35%氫氧化鈉水溶液，且隨後添加19.8 ml(21.8 mmol) 35體積過氧化氫水溶液，分4份每15分鐘添加。在65℃下反應30分鐘後，將該混合物冷卻，在減低壓力下部分地濃縮並吸收於二氯甲烷中。用水洗滌有機相且隨後經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色固體，自乙腈將其結晶且隨後自乙腈重結晶，在過濾出並乾燥後獲得25.2 g呈白色粉末形式之N 2 -(第三丁基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 197-199℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.45(m,2H)；7.35(m,3H)；7.0(寬s,1H)；6.15(s,1H)；5.85(寬s,1H)；4.70(s,2H)；3.90(m,2H);3.80(m,2H);1.30(s,9H) ppm。
實例5(化合物89)： 6-氯-7-(3-氰基苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟5.1.　四氫-2 H -吡喃-4-基胺基甲酸4-硝基苯基酯
向5.00 g(36.3 mmol)四氫-2H -吡喃-4-基-胺鹽酸鹽(CAS 38041-19-9)存於300 ml二氯甲烷之冷卻至-15℃之溶液中逐份添加13.2 g(65.4 mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS 7693-46-1)及隨後12.7 ml(72.7 mmol)二異丙基乙基胺。在-0℃下持續攪拌2小時，且隨後添加20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液。藉由沉降分離出有機相並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑。藉由在80 g矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用20%丙酮存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得8.26 g呈白色粉末形式之四氫-2H -吡喃-4-基胺基甲酸4-硝基苯基酯。
m.p.: 174-176℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.25(d,2H);7.35(d,2H);5.10(寬d,1H);4.05(m d,2H);3.85(m,1H);3.50(t d,2H);2.0(m,2H);1.60(m,2H) ppm。
步驟5.2. 4-(3-氰基苯基)-1 H -吡咯-3-甲酸甲酯
向12.0 g(107 mmol)第三丁醇鉀(以60%存於油中)存於100 ml無水四氫呋喃中之懸浮液中逐滴添加13.3 g(71.1 mmol)(E)-3-(3-氰基苯基)丙烯酸甲酯(CAS 193151-10-9)及13.9 g(71.1 mmol)甲苯磺醯基甲基異氰化物(CAS 36635-61-7)溶於100 ml四氫呋喃中之混合物，同時將反應介質之溫度維持在約25℃下。然後在室溫下將混合物攪拌2小時，且隨後在減低壓力下部分地濃縮。然後將此溶液傾倒至冰水中且隨後用二氯甲烷萃取反應產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色固體，將其在氯仿中研磨，在冷卻，過濾出並乾燥後獲得10.8 g呈淺褐色固體形式之4-(3-氰基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲酯。
m.p.：181-183℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.6(寬s,1H);7.70-7.80(m,2H);7.40-7.60(m,3H);6.85(t,1H);3.75(s,3H) ppm。
步驟5.3.　5-氯-4-(3-氰基苯基)-1 H -吡咯-3-甲酸甲酯
向16.5 g(72.9 mmol)4-(3-氰基-苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲酯存於150 ml四氫呋喃之溶液中逐份添加9.93 g(74.4 mmol)N -氯琥珀醯亞胺(CAS 128-09-6)且隨後在回流下將該混合物攪拌6小時。在冷卻後，添加250 ml水並用乙酸乙酯萃取反應產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，在自乙腈重結晶，過濾出並乾燥後，獲得17.1 g呈淺褐色粉末形式之5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲酯。
m.p.: 194-196℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.6(寬s,1H);7.7-7.6(m,3H);7.50(m,1H);7.45(d,1H);3.73(s,3H) ppm。
步驟5.4. 1-(2-第三丁氧基羰基胺基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1 H -吡咯-3-甲酸甲酯
向9.38 g(36.0 mmol) 5-氯-4-(3-氰基-苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲酯存於60 ml乙腈之溶液中添加2.88 g(72.0 mmol)氫氧化鈉粉末及0.49 g(1.4 mmol)四丁基硫酸氫銨，並將該混合物劇烈攪拌數分鐘，隨後添加9.68 g(43.2 mmol)(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁基酯(CAS 39684-80-5)，且隨後在回流下將混合物攪拌6小時。在冷卻後，將混合物吸收於250 ml水中且用乙酸乙酯萃取產物。然後經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得橙色油狀物，藉由在150 g矽膠管柱上層析將其純化，用2%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得13.5 g呈黃色油狀物形式之1-(2-第三丁氧基羰基胺基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲酯。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.60-7.75(m,3H);7.50(d,1H);7.37(s,1H);4.68(寬s,1H);4.15(m,2H);3.71(s,3H);3.47(q,2H);1.46(s,9H) ppm。
步驟5.5. 1-(2-胺基乙基)-5-氯-4-(3-氰基-苯基)-1 H -吡咯-3- 甲酸甲酯
向13.5 g(33.4 mmol)1-(2-第三丁氧基羰基胺基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲酯存於50 ml甲醇之溶液中添加80 ml(320 mmol) 4N鹽酸並將該混合物在60℃下劇烈加熱2小時。然後添加150 ml水並藉由添加氨水來鹼化該溶液。用二氯甲烷萃取產物，且隨後經硫酸鈉乾燥有機相並在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色油狀物，藉由在80 g矽膠管柱上層析將其純化，用0.3%氨水與3%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在結晶，在二異丙基醚中研磨，過濾出並乾燥後，獲得8.4 g呈白色粉末形式之1-(2-胺基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲酯。
m.p.: 111-113℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.80-7.4(m,5H);4.09(t,2H);3.70(s,3H);3.12(t,2H);1.4(寬s,2H) ppm。
步驟5.6. 6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ] 吡 -8-甲酸甲酯
向8.41 g(27.7 mmol) 1-(2-胺基乙基)-5-氯-4-(3-氰基苯基)-1H -吡咯-3-甲酸甲酯存於20 ml甲醇之溶液中添加84 ml(340 mmol) 4N鹽酸水溶液。很快觀察到形成白色沉澱且隨後介質變得澄清，同時將混合物加熱至90℃並添加0.92 g(10 mmol)聚甲醛。在90℃下持續加熱4小時。在冷卻後，將反應介質傾倒至200 ml水中並藉由添加氨水來鹼化該溶液。用乙酸乙酯萃取產物，經硫酸鈉乾燥有機相並在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得橙色油狀物，將其在80 g矽膠管柱上層析，用2%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得7.1 g呈黃色油狀物形式之6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸甲酯。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.65-7.40(m,4H);4.35(s,2H);3.90(t,2H);3.65(s,3H);3.35(t,2H) ppm。
步驟5.7. 6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二甲酸2-第三丁基酯8-甲基酯
向7.10 g(22.5 mmol) 6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸甲酯存於50 ml二氯甲烷之溶液中緩慢添加5.40 g(24.7 mmol)溶於約20 ml二氯甲烷中之二碳酸二-第三丁基酯(CAS 24424-99-5)。在室溫下攪拌1小時後，在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色油狀物，藉由在80 g矽膠管柱上層析將其純化，用20%乙酸乙酯存於環己烷中之混合物溶析，獲得7.5 g自甲醇結晶之呈透明油狀物形式之6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-甲基酯。
m.p.: 154-156℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.65-7.40(m,4H);4.90(s,2H);3.9(2m,4H);3.70(s,3H);1.50(s,9H) ppm。
步驟5.8.　2-(第三丁氧基羰基)-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-甲酸
向5.50 g(13.2 mmol) 6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-甲基酯存於甲醇、水與四氫呋喃之60 ml混合物(1:1:2)之懸浮液中添加0.38 g(15.9 mmol)氫氧化鋰，並在60℃下將該混合物加熱18小時。然後將該混合物吸收於100 ml二氯甲烷及100 ml水中，且隨後藉由添加1N硫酸水溶液來酸化。分離出有機相並經由硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色固體，藉由在80 g矽膠管柱上層析將其純化，用2%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在乙腈中研磨，過濾出並乾燥後，獲得3.35 g呈白色粉末形式之2-(第三丁氧基羰基)-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸。
m.p.: 208-210℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 12.1(寬s,1H);7.8-7.5(m,4H);4.80(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H) ppm。
步驟5.9. 6-氯-7-(3-氰基苯基)-8-(1 H -咪唑-1-基羰基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
向3.1 g(7.71 mmol) 2-(第三丁氧基羰基)-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸存於20 ml四氫呋喃之溶液中添加1.38 g(8.49 mmol)羰基二咪唑(CAS 530-62-1)。在60℃下反應2小時後，將混合物冷卻並在減低壓力下濃縮。將殘餘物吸收於60 ml水中並用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色油狀物，藉由在80 g矽膠管柱上層析將其純化，用2%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得3.38 g呈無色油狀物形式之6-氯-7-(3-氰基苯基)-8-(1H -咪唑-1-基羰基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁酯。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.60(m,1H);7.5(m,2H);7.30(m,2H);7.2(m,1H);6.80(m,1H);4.80(s,2H);4.05(t,2H);3.95(m,2H);1.50(s,9H) ppm。
步驟5.10. 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
在高壓釜中向3.28 g(7.26 mmol)6-氯-7-(3-氰基苯基)-8-(1H -咪唑-1-基羰基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於4 ml二甲基碳醯胺之溶液中添加6 ml 33%氨水。在110℃下將混合物攪拌3小時且在冷卻後，隨後傾倒至80 ml水中並藉由過濾分離出固體。將固體吸收於二氯甲烷中，隨後經硫酸鈉乾燥溶液且在減低壓力下蒸發出溶劑，在乾燥後獲得2.9 g 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 206-208℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.85-7.75(m,1H);7.70(m,1H);7.65-7.60(m,2H);7.1(寬s,1H);6.45(寬s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.8(m,2H);1.45(s,9H) ppm。
步驟5.11.　6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-碳醯胺
向2.90 g(7.23 mmol) 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於7 ml二氯甲烷之溶液中緩慢添加7 ml(72 mmol)三氟乙酸。在室溫下攪拌1小時後，在減低壓力下蒸發出溶劑，將殘餘物吸收於水中並藉由添加氨水來鹼化水相。藉由過濾分離出所形成白色固體，用水沖洗且在乙腈中研磨，在藉由過濾分離出並在減低壓力下乾燥後，獲得1.7 g呈白色粉末形式之6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺。
m.p.: 151-153℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.80-7.65(m,1H);7.65(m,1H);7.6-7.5(m,2H);7.0(寬s,1H);6.5(寬s,1H);4.00(s,2H);3.75(t,2H);3.10(t,2H) ppm。
步驟5.12.　6-氯-7-(3-氰基苯基)- N 2 -(四氫-2 H -吡喃-4- 基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
在65℃下將0.67 g(2.23 mmol)6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺、0.712 g(2.67 mmol)四氫-2H -吡喃-4-基胺基甲酸4-硝基苯基酯及0.616 g(1.12 mmol)碳酸鉀存於10 ml乙腈中之懸浮液加熱1小時30分鐘。在冷卻後，在減低壓力下濃縮混合物，用二氯甲烷稀釋殘餘物並用1N氫氧化鈉水溶液洗滌該溶液。用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減低壓力下蒸發出溶劑。藉由在40 g矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用2%至5%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自100 ml乙醇重結晶，過濾出並在減低壓力下乾燥後，獲得0.79 g呈類白色粉末形式之6-氯-7-(3-氰基苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 236-238℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.80(m,1H);7.70(m,1H);7.65(,2H);7.05(寬s,1H);6.65(d,1H);6.50(寬s,1H);4.75(s,2H);3.95-3.75(m,6H);3.70(m,1H);3.45(m,2H);1.70(m,2H);1.50(m,2H) ppm。
實例6(化合物58)： N 2 -(第三丁基)-6-氟-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟6.1. 5-氟-4-苯基-1 H -吡咯-3-甲腈
向9.50 g(56.5 mmol) 4-苯基-1H -吡咯-3-甲腈(CAS 40167-37-1)存於300 ml乙腈之溶液中逐份添加24.0 g(67.8 mmol)1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(SelectFluor-CAS 140681-55-6)，其中觀察到一定放熱量。在60℃下將混合物攪拌18小時。在冷卻後，在減低壓力下濃縮反應介質且隨後將殘餘物吸收於500 ml乙酸乙酯中。用250 ml水將溶液洗滌兩次且隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色油狀物，在矽膠管柱上將其層析，用15%乙酸乙酯存於環己烷中之混合物溶析，乾燥後獲得3.75 g呈紅色油狀物形式之5-氟-4-苯基-1H -吡咯-3-甲腈，將該產物按獲得狀態用於剩餘合成。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.7(寬s,1H);7.7-7.3(m,5H);6.95(m,1H) ppm。
步驟6.2. {2-[4-氰基-2-氟-3-苯基-1 H -吡咯-1-基]乙基 胺 基甲酸第三丁基酯
向3.75 g(20.1 mmol)5-氟-4-苯基-1H -吡咯-3-甲腈存於101 ml乙腈之溶液中添加1.6 g(40 mmol)精細研磨之氫氧化鈉及0.27 g(0.81 mmol)四丁基硫酸氫銨，且將該混合物劇烈攪拌數分鐘，隨後添加5.42 g(24.2 mmol)(2-溴乙基)胺基甲酸第三丁基酯(CAS 39684-80-5)，且隨後在90℃下將該混合物攪拌18小時。在冷卻後，在減低壓力下蒸發出溶劑並經兩次將殘餘物吸收於125 ml水中。用乙酸乙酯萃取產物。然後用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑。藉由在矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用15%至50%乙酸乙酯存於環己烷中之混合物溶析，獲得2.5 g呈褐色油狀物形式之5-氟-4-苯基-1H -吡咯-3-甲腈。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.65(d,2H);7.55(t,2H);7.30(d,1H);4.7(寬s,1H);4.05(m,2H);3.45(m,2H);1.46(s,9H) ppm。
步驟6.3. 6-氟-7-苯基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-甲腈
向2.50 g(7.59 mmol){2-[2-氟-4-氰基-3-苯基-1H -吡咯-1-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯存於5 ml乙醇之懸浮液中緩慢添加25 ml(100 mmol) 4N鹽酸水溶液及0.25 g(2.8 mmol)聚甲醛。在90℃下將混合物再加熱2小時。在冷卻後，藉由添加氨水緩慢鹼化反應介質並用二氯甲烷萃取產物，經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑。藉由在矽膠管柱上層析來純化所得黑色油狀物，用2%至5%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，乾燥後獲得0.75 g呈褐色油狀物形式之6-氟-7-苯基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲腈。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.7(m,1H);7.5-7.3(m,4H);4.20(s,2H);3.90(t,2H);3.30(t,2H);1.8(bs,1H) ppm。
步驟6.4. N -第三丁基-8-氰基-6-氟-7-苯基-3,4-二氫吡咯并 [1,2- a ]吡 -2(1 H )-碳醯胺
向冷卻至0℃之0.75 g(3.1 mmol) 6-氟-7-苯基-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲腈存於50 ml二氯甲烷之溶液中逐滴添加1.4 ml(10 mmol)三乙胺及隨後0.37 g(3.7 mmol)異氰酸第三丁基酯(CAS1609-86-5)。在室溫下攪拌2小時後，將介質傾倒至水中，分離出有機相並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得呈綠色發泡體形式之固體，藉由在矽膠管柱上層析將其純化，用20%至50%乙酸乙酯存於環己烷中之混合物溶析，獲得0.36 g呈橙色膠質固體形式之N -第三丁基-8-氰基-6-氟-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-碳醯胺。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.65(m,2H);7.45(m,2H);7.35(m,1H);4.65(s,2H);4.5(寬s,1H);3.95(m,2H);1.4(s,9H) ppm。
步驟6.5. N 2 -(第三丁基)-6-氟-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
向0.360 g(1.06 mmol)N -第三丁基-6-氟-8-氰基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-碳醯胺存於4.2 ml甲醇之溶液中添加0.1 ml(1.1 mmol) 35%氫氧化鈉水溶液及隨後0.28 ml(3.2 mmol) 35體積過氧化氫水溶液。在60℃下攪拌2小時後，進一步添加0.05 ml(0.5 mmol) 35體積過氧化氫水溶液且在60℃下將混合物攪拌16小時。在冷卻後，添加0.25 g溶於0.5 ml水中之硫代硫酸鈉且用75 ml乙酸乙酯稀釋非均質混合物。分離出有機相，用25 ml水洗滌兩次且隨後用25 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，此後經硫酸鈉乾燥。在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色油狀物，藉由在矽膠管柱上層析將其純化，用2%至6%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在二異丙基醚中研磨，過濾出並乾燥後，獲得0.06 g呈固體形式之6-氟-7-苯基-N 2 -(第三丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 213-215℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.4(m,5H);7.05(bs,1H);6.15(bs及s,2H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H);1.30(s,9H) ppm。
實例7(化合物60)： N 2 -第三丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
此化合物之合成亦闡述於實例4中。
步驟7.1.：8-氰基-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2( 1H )-甲酸第三丁基酯
在氮下向28.7 g(102 mmol) 4-(第三丁氧基羰基)-1-甲醯基六氫吡-2-甲酸鈉(CAS 1108698-36-7)存於11二氯甲烷之溶液中添加21.5 g(113 mmol)對甲苯磺醯氯。在攪拌40分鐘後，添加8.2 ml(102 mmol) 2-氯丙烯腈。在攪拌40分鐘後，逐滴添加32.8 ml(235 mmol)三乙胺並在室溫下將混合物攪拌過夜，且隨後回流1小時。然後將溶液冷卻至室溫。添加150 ml水。藉由沉降分離出有機相，用100 ml水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且過濾，並在減低壓力下濃縮。在矽膠管柱上層析所得殘餘物，用0至10%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在溶於環己烷與二氯甲烷之混合物中且隨後藉由緩慢濃縮來沉澱並在減低壓力下乾燥後，獲得17.5 g呈白色固體形式之8-氰基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 97℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 6.60(d,1H)；6.45(d,1H)；4.75(s,2H)；4.0(m,2H)；3.9(m,2H)；1.55(s,9H) ppm。
步驟7.2.8-胺甲醯基-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2( 1H )-甲酸第三丁基酯
向26.7 g(108 mmol) 8-氰基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於490 ml甲醇之溶液中添加80 ml(864 mmol)32%濃氫氧化鈉水溶液及4.0 g(41 mmol)35%過氧化氫水溶液。在55℃下將反應介質加熱2小時。然後每2小時添加4.0 g(41 mmol)35%過氧化氫水溶液，共4次，且隨後在55℃下持續加熱18小時。然後用30 g(190 mmol)硫代硫酸鈉存於250 m1水中之水溶液處理介質並將反應混合物攪拌1小時且隨後在減低壓力下部分地濃縮。用350 ml萃取產物且隨後用100 ml二氯甲烷萃取兩次，併合併有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減低壓力下濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷與乙酸乙酯之混合物中且隨後藉由緩慢濃縮來沉澱，在爐中在60℃下在減低壓力下乾燥後，獲得21.1 g呈白色固體形式之8-胺甲醯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 181℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 6.55(d,1H);6.30(d,1H);5.5(bs,2H);4.95(s,2H);4.0(m,2H);3.85(m,2H);1.50(s,9H)ppm。
步驟7.3.：8-胺甲醯基-6-氯-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 - 2(1 H )-甲酸第三丁基酯
在氮下經約40分鐘向冷卻至-40℃之21.1 g(79.6 mmol)8-胺甲醯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於600 ml二氯甲烷之溶液中逐滴添加10.6 g(79.6 mmol)N-氯琥珀醯亞胺存於200 ml二氯甲烷中之溶液。在-40℃之溫度下持續攪拌6小時，然後添加150 ml水且使反應介質升溫至室溫。藉由過濾分離產物並用水洗滌，在減低壓力下在40℃下在五氧化二磷存在下乾燥後，獲得17.5 g呈類白色固體形式之8-胺甲醯基-6-氯-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.=223-225℃
1 H NMR(DMSO) δ: 7.35(寬s,1H);6.85(寬s,1H);6.75(s,1H);4.75(s,2H);3.85(m,2H);3.75(m,2H);1.45(s,9H) ppm。
步驟7.4. 7-溴-8-胺甲醯基-6-氯-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
向預冷至0℃之10.5 g(35.1 mmol) 8-胺甲醯基-6-氯-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於50%乙酸乙酯存於二氯甲烷之11混合物之溶液中緩慢添加6.90 g(38.6 mmol) N-溴琥珀醯亞胺存於200 ml二氯甲烷中之溶液。在0℃下將反應物攪拌5小時且隨後攪拌12小時，同時使溫度返回室溫。然後添加300 ml水，藉由沉降分離出有機相且隨後用200 ml乙酸乙酯將水相洗滌兩次。合併有機相且在減低壓力下部分地濃縮。將溶液吸收於60 ml水中並藉由在減低壓力下蒸發來去除有機溶劑。藉由過濾分離懸浮於水中之不溶性物質，用水洗滌且隨後在減低壓力下在五氧化二磷存在下乾燥。在矽膠管柱上層析所得殘餘物，用5%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在乙酸乙酯中研磨並在60℃下在減低壓力下乾燥後，獲得5.0 g呈白色固體形式之7-溴-8-胺甲醯基-6-氯-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 214-216℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 6.7(寬s,1H);5.5(寬s,1H);5.00(s,2H);3.9(m,4H);1.50(s,9H) ppm。
步驟7.5. 8-胺甲醯基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
在氮下向3.78 g(9.98 mmol)7-溴-8-胺甲醯基-6-氯-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於160 ml四氫呋喃之溶液中添加1.34 g(11.0 mmol)苯硼酸(CAS 98-80-6)、8 ml水、9.76 g(30.0 mmol)碳酸銫及0.98 g(1.20 mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(PdCl2 (dppf)‧CH2 Cl2 -CAS 95464-05-4)。在100℃下將該混合物攪拌6小時且隨後在80℃下攪拌15小時，然後冷卻至室溫並藉助CeliteTM 過濾。用100 ml乙酸乙酯沖洗矽藻土且將30 ml水添加至合併濾液中。藉由沉降分離出有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減低壓力下濃縮。在矽膠管柱上層析所得殘餘物，用5%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自乙酸乙酯重結晶且在60℃下在減低壓力下乾燥後，獲得1.50 g呈白色固體形式之8-胺甲醯基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 178-180℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.4-7.25(m,5H);5.1(寬s,2H);4.9(s,2H);3.85(m,4H);1.45(s,9H) ppm。
步驟7.6. 8-胺甲醯基-6-氯-7-苯基-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 鹽酸鹽
向冷卻至約0℃之5.99 g(15.9 mmol) 8-胺甲醯基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於50 ml二氯甲烷及200 ml甲醇中之溶液中逐份添加12.6 g(116 mmol)氯三甲基矽烷。在室溫下將混合物攪拌16小時並隨後在減低壓力下濃縮反應介質，且與乙酸乙酯一起共蒸發兩次。自乙酸乙酯結晶殘餘物，在60℃下在減低壓力下乾燥後，獲得4.88 g呈白色固體形式之8-胺甲醯基-6-氯-7-苯基-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽。
m.p.：227-230℃(分解)
1 H NMR(DMSO) δ: 9.5(寬s,2H);7.55-7.30(m,5H);7.20(寬s,1H);4.55(s,2H);4.15(m,2H);3.65(m,2H) ppm。
步驟7.7. N 2 -第三丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ] 吡 -2,8( 1H )-二碳醯胺
向在氮下且冷卻至約0℃之2.06 g(6.6 mmol)8-胺甲醯基-6-氯-7-苯基-1,2,3,4-二氫吡咯并[1，2-a ]吡鹽酸鹽存於60 ml二氯甲烷之溶液中添加2.76 ml(19.8 mmol)三乙胺及隨後0.90 ml (7.92 mmol)異氰酸第三丁基酯。在室溫下將該溶液攪拌4小時且然後添加20 ml水。藉由沉降分離出有機相，用20 ml水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且過濾，並在減低壓力下濃縮。在矽膠管柱上層析殘餘物，用5%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，並自乙酸乙酯重結晶所得產物，在60℃下在減低壓力下乾燥後，獲得0.46 g呈白色固體形式之N 2 -第三丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 192-195℃
1 H NMR(DMSO) δ: 7.45(m,2H);7.35(m,3H);7.0(寬s,1H)；6.15(s,1H)；5.85(寬s,1H)；4.70(s,2H)；3.90(m,2H)；3.80(m,2H)；1.30(s,9H)ppm。
實例8(化合物1)； N 2 -第三丁基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
將0.866 g(2.31 mmol)N 2 -第三丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6.0 g(95 mmol)甲酸銨與0.20 g(0.09 mmol)含有50%水之10%碳載鈀存於50 ml甲醇中之混合物回流6小時。在冷卻後，藉助矽藻土過濾混合物並用二氯甲烷沖洗矽藻土。然後在減低壓力下濃縮濾液並將殘餘物吸收於二氯甲烷中。用水洗滌溶液，經硫酸鈉乾燥且隨後在減低壓力下濃縮。然後藉由在40 g矽膠管柱上層析來純化產物，用95%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自乙醚結晶並乾燥後獲得0.31 g呈白色固體形式之N 2 -第三丁基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 156-158℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.4(m,4H);7.25(m,1H);6.9(寬s,1H);6.55(s,1H);6.2(寬s,1H);6.05(s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.70(m,2H);1.33(s,9H) ppm。
實例9(化合物65)： N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟9.1. 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基-苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2( 1H )-甲酸第三丁基酯
在氮下向6.50 g(17.2 mmol)7-溴-8-胺甲醯基-6-氯-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於200 ml四氫呋喃之溶液中添加2.52 g(17.2 mmol)3-氰基苯基硼酸(CAS 150255-96-2)、10 ml水、16.8 g(52.4 mmol)碳酸銫及1.68 g(2.06 mmol) 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(PdCl2 (dppf)‧CH2 Cl2 -CAS 95464-05-4)。在100℃下將該混合物攪拌6小時且隨後在80℃下攪拌15小時，然後冷卻至室溫並藉助CeliteTM 過濾。用200 ml乙酸乙酯沖洗矽藻土且將30 ml水添加至合併濾液中。藉由沉降分離出有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減低壓力下濃縮。在矽膠管柱上層析所得殘餘物，用2%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自乙酸乙酯重結晶且在60℃下在減低壓力下乾燥後，獲得3.69 g呈白色固體形式之8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 209-210℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.8-7.55(m,4H);5.1(寬s,2H);5.00(s,2H);3.95(m,4H);1.55(s,9H) ppm。
步驟9.2. 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 鹽酸鹽
向冷卻至約0℃之2.12 g(5.29 mmol) 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於50 ml二氯甲烷與150 ml甲醇之混合物中之溶液中逐份添加2.75 g(31.7 mmol)氯三甲基矽烷。在室溫下將混合物攪拌18小時並隨後在減低壓力下濃縮反應介質，且與乙酸乙酯一起共蒸發兩次。在減低壓力下濃縮後藉由過濾出並用醚沖洗來分離殘餘物，獲得1.78 g呈白色固體形式之8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽。
m.p.: 254-256℃
1 H NMR(DMSO) δ: 9.9(寬s,2H);7.80(m,1H);7.70(s,1H);7.60(d,2H);7.20(寬s,1H);6.5(寬s,1H);4.45(s,2H);4.15(m,2H);3.50(m,2H) ppm。
步驟9.3. N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8( 1H )-二碳醯胺
向在氮下且冷卻至約0℃之1.11 g(3.29 mmol) 8-胺甲醯基-6-氯-7-(3-氰基-苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽及1.15 ml(8.23 mmol)三乙胺存於40 ml二氯甲烷之溶液中添加0.45 ml(3.95 mmol)異氰酸第三丁基酯。在室溫下將該溶液攪拌3小時且然後添加30 ml水。藉由沉降分離出有機相，用飽和1N鹽酸水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減低壓力下濃縮。在矽膠管柱上層析殘餘物，並用10%至50%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，且自乙酸乙酯重結晶所得產物，在乾燥後獲得0.97 g呈白色固體形式之N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 192-195℃
1 H NMR(DMSO) δ: 7.80(d,1H);7.45(s,1H);7.65(m,2H);7.1(寬s,1H);6.5(s,1H);6.15(寬s,1H);4.65(s,2H);3.90(m,2H);3.80(m,2H);1.30(s,9H) ppm。
實例10(化合物64)： N 2 -第三丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟10.1.　8-胺甲醯基-6-氯-7-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
在氮下向4.00 g(10.6 mmol)在N2 下具有吡咯并[1,2-a]吡之溴衍生物之7-溴-8-胺甲醯基-6-氯-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯、1.77 g(11.6 mmol) 4-甲氧基苯基硼酸及10.3 g(31.7 mmol)碳酸銫存於80 ml四氫呋喃與4 ml水之混合物中之混合物中添加0.863 g(1.06 mmol) 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(CAS 72287-26-4)。在100℃下將混合物加熱20小時且在冷卻後，然後用乙酸乙酯稀釋介質並藉助矽藻土過濾。用水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥有機相並在減低壓力下濃縮，且在40 g矽膠管柱上層析殘餘物，用存於二氯甲烷中之5%至100%乙酸乙酯溶析，在自乙酸乙酯結晶並乾燥後，獲得3.35 g 8-胺甲醯基-6-氯-7-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 188.5℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.35(d,2H);7.05(d,2H);5.3(寬s,1H);5.2(寬s,1H);5.00(s,2H);3.95(m,4H);3.90(s,3H);1.55(s,9H) ppm。
步驟10.2.　8-胺甲醯基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 鹽酸鹽
向3.35 g(8.25 mmol)8-胺甲醯基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯存於100 ml甲醇之溶液中添加6.29 ml(5.38 mmol)氯三甲基矽烷。在攪拌19小時後，在減低壓力下蒸發出溶劑並將蒸發殘餘物與乙酸乙酯共蒸發若干次，藉由過濾，用醚沖洗並乾燥而分離，獲得2.75 g 8-胺甲醯基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽。將該產物按獲得狀態用於剩餘合成。
步驟10.3.　 N 2 -第三丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫 吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8( 1H )-二碳醯胺
在氮下且在0℃下向1.55 g(4.53 mmol) 8-胺甲醯基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽存於70 ml二氯甲烷之溶液中添加1.89 ml(13.7 mmol)三乙胺及0.62 ml(5.44 mmol)異氰酸第三丁基酯。將混合物攪拌3個小時，同時使溫度返回室溫，並隨後添加水及30 ml二氯甲烷。分離出有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減低壓力下濃縮。藉由在40 g矽膠上層析來純化殘餘物，用20%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自乙酸乙酯結晶並乾燥後獲得0.48 g呈淡黃色固體形式之N 2 -第三丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 168-170℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.25(d,2H);7.00(d及寬s,3H);6.15(s,2H);5.70(寬s,1H);4.70(s,2H);3.9(m,2H);3.85(s,3H);3.80(m,2H);3.75(m,2H);1.30(s,9H) ppm。
實例11(化合物2) ：N 2 -第三丁基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
將1.20 g(2.96 mmol)N 2 -第三丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6.0 g(95 mmol)甲酸銨及0.22 g(0.10 mmol)含有50%水之10%碳載鈀存於80 ml甲醇中之混合物回流6小時。在冷卻後，藉助矽藻土過濾混合物並用甲醇及二氯甲烷沖洗矽藻土。然後在減低壓力下濃縮濾液並將殘餘物吸收於二氯甲烷中。用水洗滌溶液，經硫酸鈉乾燥且隨後在減低壓力下濃縮。然後藉由在70 g矽膠管柱上層析來純化產物，用20%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自乙酸乙酯結晶並乾燥後，獲得0.64 g呈白色固體形式之N 2 -第三丁基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 197-198℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.30(d,2H);6.95(d,2H);6.85(寬s,1H);6.15(s,2H);6.70(s,1H);5.95(寬s,1H);4.70(s,2H);3.95(m,2H);3.80(s,3H);3.70(m,2H);1.30(s,9H) ppm。
實例12(化合物36)： N 2 -第三丁基-6-異丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟12.1.　4-環丙烷羰基六氫吡 -1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯
向冷卻至0℃之10.0 g(35.6 mmol)六氫吡-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯鹽酸鹽(CAS 129799-08-2)存於350 ml二氯甲烷之溶液中添加11.0 ml(79.1 mmol)三乙胺且隨後經35分鐘添加3.6 ml(40 mmol)溶於50 ml二氯甲烷中之異丙基羰基氯。自0℃至室溫經4小時30分鐘攪拌介質且隨後用40 ml水洗滌兩次並經硫酸鈉乾燥。在減低壓力下蒸發出溶劑並在90 g矽膠管柱上層析殘餘物，用5%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得11.5 g呈黏性油狀物形式之4-環丙烷羰基六氫吡-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯。
1 H NMR(DMSO-d6 -110℃) δ: 5.6(m,1H);4.95(寬d,1H);4.70(m,1H);4.45(m,1H);4.30(s,3H);4.05(s,1H);3.85(dd,1H);3.60(寬t,1H);2.5(m,1H);2.0(s,9H);1.4(m,4H) ppm。
步驟12.2.　4-環丙烷羰基-六氫吡 -1,3-二甲酸1-第三丁基酯鈉
向11.5 g(36.8 mmol) 4-環丙烷羰基六氫吡-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-甲基酯存於127.5 ml甲醇之溶液中添加1.77 g溶於22.5 ml水中之氫氧化鈉。將混合物攪拌24小時且隨後在減低壓力下濃縮反應介質並將殘餘物與甲苯一起共蒸發,在乾燥後獲得12.6 g呈白色粉末形式之4-環丙烷羰基六氫吡-1,3-二甲酸1-第三丁基酯鈉，且按獲得狀態用於剩餘合成。
1 H NMR(DMSO-d6 -110℃) δ: 4.50(m,1H);4.35(dd,1H);3.95(m,1H);3.70(m,1H);3.35(寬s,1H);3.10(m,1H)；2.95(m,1H)；1.80(m,1H)；1.40(s,9H)；0.85-0.55(m,4H) ppm。
步驟12.3. 8-氰基-6-環丙基-3,4-二氫-1 H 吡咯并[1,2- a ]吡 -2-甲酸第三丁基酯(CAS 502933-77-9；WO 2003/024967)
向57.4 g(179 mmol)4-環丙烷羰基六氫吡-1,3-二甲酸1-第三丁基酯鈉存於900 ml二氯甲烷之溶液中添加35.9 g(188 mmol)甲苯磺醯氯。在攪拌20分鐘後，添加14.3 ml氯丙烯腈(CAS 920-37-6)。再過20分鐘後，添加52.7 ml三乙胺，同時在添加開始時觀察到氣體逸出。持續攪拌18小時，且隨後用水洗滌溶液，經硫酸鈉乾燥並在減低壓力下濃縮。在330 g矽膠管柱上層析殘餘物，用80%至0%環己烷、20%至95%二氯甲烷與0%至5%乙酸乙酯之混合物溶析，獲得10g油狀物，其主要含有8-氰基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯(CAS 502933-77-9；WO 2003/024 967)及少量7-氰基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯。
1 H NMR(CDCl3 ) δ : 6.00及5.95(s及s,1H)；4.65及4.45(s及s,2H)；3.95及3.80(m及m,4H)；1.6(m,1H)；1.4(s,9H)；1.1-0.75(m,3H);0.55(m,1H) ppm。
步驟12.4.　8-胺甲醯基-6-環丙基-3,4-二氫-1 H -吡咯并 [1,2- a ]吡 -2-甲酸第三丁基酯
向在步驟10.3.期間獲得之9.8 g(34.1 mmol) 8-氰基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯(CAS 502933-77-9；WO 2003/024 967)與7-氰基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯(502933-78-0；WO 2003/024 967)存於200 ml甲醇之溶液中添加8.6 ml(290 mmol) 35 wt%氫氧化鈉水溶液及8.0 ml(93 mmol) 35%過氧化氫水溶液，分4次每2小時添加，同時維持混合物在45℃下。在此相同溫度下18小時後，將混合物冷卻並用10.7 g(68 mmol)硫代硫酸鈉及50 ml水處理且隨後攪拌1小時。部分地濃縮溶劑並用乙酸乙酯萃取反應產物。經硫酸鈉乾燥有機相並在減低壓力下濃縮，且在80 g矽膠管柱上層析殘餘物，用5%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自乙酸乙酯結晶並乾燥後，獲得2.82 g 7-胺甲醯基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯及4.82 g 8-胺甲醯基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯。
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 5.95(s,1H);5.45(寬s,2H);4.95(s,2H);4.05(m,2H);3.90(m,2H);1.7(m,1H);1.50(s,9H);0.90(m,2H);0.60(m,2H) ppm。
步驟12.5.　7-溴-8-胺甲醯基-6-環丙基-3,4-二氫-1 H -吡咯并[1,2- a ]吡 -2-甲酸第三丁基酯
向冷卻至介於-30℃與-35℃之間之12.8 g(41.9 mmol) 8-氰基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯(CAS 502933-77-9；WO 2003/024 967)存於350 ml二氯甲烷之溶液中逐份添加8.36 g(47.0 mmol)N -溴琥珀醯亞胺(CAS 128-08-5)。在此相同溫度下攪拌1小時後，添加水並攪拌混合物直至其返回室溫。分離出有機相並在減低壓力下蒸發出溶劑。在水中研磨固體殘餘物，藉由過濾分離，用水沖洗並在空氣中乾燥。然後藉由在矽膠管柱上層析來純化固體，用10%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自最低量之乙酸乙酯結晶，用乙醚沖洗並乾燥後，獲得11.8 g呈白色固體形式之7-溴-8-胺甲醯基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 162.1℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 6.85(寬s,1H);5.40(寬s,1H);5.00(s,2H);4.05(m,2H);3.90(m,2H);1.55(m及s,10H);1.10(m,2H);0.85(m,2H) ppm。
步驟12.6.　8-胺甲醯基-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-1 H -吡咯并[1,2- a ]吡 -2-甲酸第三丁基酯
在氬下向3.00 g(7.81 mmol) 7-溴-8-氰基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯、1.54 g(10.2 mmol) 4-甲氧基苯基硼酸(CAS 5720-07-0)及7.63 g(23.4 mmol)碳酸銫存於80 ml四氫呋喃與4 ml水之混合物中之混合物中添加0.64 g(0.78 mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(CAS 72287-26-4)，且在100℃下將該混合物加熱20小時。在冷卻後，用乙酸乙酯稀釋該混合物並藉助矽藻土過濾，用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減低壓力下濃縮溶液。在40 g矽膠管柱上層析殘餘物，用20%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自最低量之乙酸乙酯結晶，用乙醚沖洗並乾燥後，獲得1.51 g呈白色固體形式之8-氰基-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a]吡-2-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 181-182℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.20(d,1H);7.00(d,2H);6.75(寬s,1H);5.25(寬s,1H);4.80(s,2H);4.00(m,2H);3.80(m及s,5H);1.65(m,1H);1.5(s,9H);0.60(m,2H);0.15(m,2H) ppm。
步驟12.7.　8-胺甲醯基-6-環丙基-7-(4-甲氧基-苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 鹽酸鹽
向1.47 g(3.57 mmol)8-氰基-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡-2-甲酸第三丁基酯存於60 ml甲醇之溶液中添加2.7 ml(21 mmol)三甲基甲矽烷基氯。在攪拌20小時後，在減低壓力下蒸發出溶劑並將殘餘物與乙酸乙酯一起共蒸發若干次，在自最低量之乙酸乙酯結晶並乾燥後，獲得1.1 g呈白色固體形式之8-胺甲醯基-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽。將其按獲得狀態用於剩餘合成。
m.p.: 267-271℃
1 HNMR(DMSO-d6 ) δ: 9.9(寬s,2H);7.10(d,1H);6.90(d,2H);6.80(寬s,1H);5.15(寬s,1H);4.35(s,2H);4.10(m,2H);3.80(s,3H);3.50(m,2H);1.55(m,1H);0.55(m,2H);0.00(m,2H) ppm。
步驟12.8.　 N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-甲氧基-苯基)- 3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
向0.25 g(0.72 mmol) 8-胺甲醯基-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽存於30 ml二氯甲烷之溶液中添加0.25 ml(1.8 mmol)三乙胺且隨後在0℃下，添加0.10 ml(0.86 mmol)異氰酸第三丁基酯。在0℃下攪拌3小時後，添加二氯甲烷及水且隨後分離出有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減低壓力下濃縮。在12 g矽膠管柱上層析殘餘物，用20%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自最低量之乙酸乙酯結晶，用乙醚沖洗並乾燥後，獲得0.22 g呈白色固體形式之N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 177-179℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.10(d,2H);6.90(d,2H);6.60(寬s,1H);5.95(s,1H);5.20(寬s,1H);4.60(s,2H);3.85(m,2H);3.70(s,3H);3.65(m,2H);1.55(m,1H);1.20(s,9H);0.55(m,2H);0.05(m,2H) ppm。
實例13(化合物36)： N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
此化合物經由替代程序之合成業已闡述於實例12中。
步驟13.1.　7-溴-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 鹽酸鹽
在氮下向6.34 g(16.5 mmol) 7-溴-8-胺甲醯基-6-環丙基-3,4-二氫-1H -吡咯并[1,2-a ]吡-2-甲酸第三丁基酯存於120 ml甲醇之溶液中添加10.5 ml三甲基甲矽烷基氯。在反應18小時後，在減低壓力下濃縮介質，將殘餘物吸收於甲苯中並在減低壓力下蒸發出溶劑。由此獲得5.4 g呈黃色粉末形式之7-溴-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽。
m.p.: 240-241℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 9.8(寬s,2H);7.35(寬s,1H);6.75(寬s,1H);4.45(s,2H);4.20(m,2H);3.55(m,2H);1.65(m,1H);1.00(m,2H);0.70(m,2H) ppm。
步驟13.2.　 N 2 -第三丁基-7-溴-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8( 1H )-二碳醯胺
在0℃下向5.2 g(16.5 mmol)7-溴-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡鹽酸鹽及6.90 ml(49.5 ml)三乙胺存於200 ml二氯甲烷之混合物中添加2.1 ml(18 mmol)異氰酸第三丁基酯。在攪拌2小時後，添加50 ml水並用二氯甲烷萃取產物。分離出有機相，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減低壓力下濃縮。在70 g矽膠管柱上層析殘餘物，用5%至50%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自最低量之乙酸乙酯結晶，用乙醚沖洗並乾燥後，獲得4.5 g呈白色固體形式之N 2 -第三丁基-7-溴-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 204-208℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 6.95(寬s,1H);6.45(寬s,1H);5.85(s,1H);4.45(s,2H);3.75(m,2H);3.45(m,2H);1.40(m,1H);1.15(s,9H);0.75(m,2H);0.50(m,2H) ppm。
步驟13.3. N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-甲氧基-苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8( 1H )-二碳醯胺
在氬及氮下向0.750 g(1.96 mmol)N 2 -第三丁基-7-溴-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、0.446 g(2.94 mmol) 4-甲氧基苯基硼酸(CAS 5720-07-0)及5.8 ml(12 mmol) 2M碳酸銫水溶液存於15 ml甲苯與15 ml乙醇之混合物中之混合物中添加0.64 g(0.78 mmol)四(三苯基膦)鈀(CAS 14221-01-3)，且在100℃下將該混合物加熱17小時。在冷卻後，藉助矽藻土過濾該混合物並在減低壓力下濃縮濾液。將殘餘物吸收於二氯甲烷中，用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並過濾，且在減低壓力下濃縮溶液。在15 g矽膠管柱上層析殘餘物，用10%至100%乙酸乙酯存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自最低量之乙酸乙酯結晶，用乙醚沖洗並乾燥後，獲得0.19 g呈白色固體形式之N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺，且其與根據實例12之程序獲得之化合物相同。
實例14(化合物16)： N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(3-三氟甲基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
向57.0 mg(0.300 mmol)(3-三氟甲基苯基)硼酸及76.7 mg(0.200 mmol)N 2 -第三丁基-7-溴-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1，2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺存於反應管之混合物中添加2 ml預先在氬下脫氣15分鐘之四氫呋喃及溶於1 ml水中之63.6 mg (0.60 mmol)碳酸鈉。然後用氬吹掃該管，並添加約16 mg(0.02 mmol)1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(PdC12 (dppf).CH2 C12 -CAS95464-05-4)，其懸浮於2 ml預先在氬下脫氣之四氫呋喃中。然後將該管在70℃下攪拌20小時，將該混合物冷卻並在減低壓力下蒸發出溶劑。將殘餘物吸收於5 m1四氫呋喃中並添加100 mg經丙烷硫醇接枝之二氧化矽(Si-Thiol,Biotage)。在室溫下將該混合物攪拌4小時並藉由在矽藻土濾筒上過濾分離出經接枝二氧化矽，用1 ml四氫呋喃將矽藻土洗滌兩次且在減低壓力下濃縮濾液。然後藉由SFC純化來純化殘餘物，獲得0.017 gN 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(3-三氟甲基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.60(d,3H)；6.90(寬s,1H)；6.20(寬s,1H)；6.10(s,1H)；4.65(s,2H)；3.95(m,2H)；3.70(m,2H)；1.80(m,1H)；1.30(s,9H)；0.7(m,2H)；0.00(m,2H)ppm。
實例15(化合物82) ：反-6-氯(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-羥基環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
向0.480 g(4.17 mmol)反-4-胺基-環己醇(CAS27489-62-9)存於10 ml二氯甲烷之溶液中添加0.84 g(4.17 mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS 7693-46-1)，隨後添加1.36 g(2.52 mmol)二環丙基乙基胺。在室溫下1小時後，藉由在減低壓力下蒸發除去溶劑並使殘餘物懸浮於21 ml乙酸乙酯中。然後添加1.00 g(3.42 mmol) 6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺及0.90 g(0.70 mmol)二異丙基乙基胺並在回流下將混合物攪拌30分鐘，獲得均質溶液。在冷卻後，藉由在減低壓力下蒸發除去溶劑，然後將殘餘物吸收於乙酸乙酯中並用碳酸氫鈉水溶液且隨後用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液。經硫酸鈉乾燥有機相且隨後在減低壓力下濃縮。藉由在矽膠管柱上進行兩次連續層析來純化殘餘物，用2%至10%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自甲醇與二異丙基醚之混合物重結晶並乾燥後，獲得0.37 g呈固體形式之反-6 -氯-(3-氟-苯基)-N 2 -(-[(4-羥基環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 251-253℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.45(m,1H);7.15(m,3H);7.05(bs,1H);6.50(d,1H);6.2(寬s,1H);4.80(s,2H);4.45(d,1H);3.85(m,2H);3.80(m,2H);3.5(m,2H);1.8(m,4H);1.2(m,4H) ppm。
實例16(化合物96) ：6-溴-N 2 -第三丁基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟16.1.　4-(3-氟苯基)-1 H -吡咯-3-甲酸乙酯
向38.3 g(341 mmol)第三丁醇鉀(以60%存於油中)存於500 ml無水四氫呋喃中之懸浮液中逐滴添加55.2 g(284 mmol)(E)-3-(3-氟苯基)丙烯酸乙酯(CAS 166250-00-6)與55.5 g(284 mmol)甲苯磺醯基甲基異氰化物(CAS 36635-61-7)溶於500 ml四氫呋喃中之混合物，同時將反應介質之溫度維持在約25℃下。然後在室溫下將該混合物攪拌1小時30分鐘。隨後將該混合物傾倒至飽和水溶液中並用乙酸乙酯萃取反應產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色固體，將其在矽膠管柱上層析，用二氯甲烷溶析，在二異丙基醚研磨，過濾出並乾燥後，獲得40.7 g呈白色粉末形式之4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯。
m.p.: 120-122℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.55(寬s,1H);7.50(d,1H);7.3(m,3H);7.00(m,1H);6.80(d,1H);4.25(q,2H);1.30(t,3H)ppm。
步驟16.2.　5-溴-4-(3-氟苯基)-1 H -吡咯-3-甲酸乙酯
經30分鐘向38.3 g(164 mmol) 4-(3-氟-苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯存於380 ml四氫呋喃之溶液中添加32.1 g(181 mmol)N -溴琥珀醯亞胺(CAS 128-08-5)，且隨後在回流下將該混合物攪拌3小時。在冷卻後，添加200 ml 5%硫代硫酸鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取反應產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，在自二異丙基醚重結晶，過濾出且乾燥後，獲得17.1 g呈白色粉末形式之5-溴-4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯。
m.p.: 114-117℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.55(寬s,1H);7.50(s,1H);7.35(m,1H);7.20(m,1H);7.05(m,1H);4.20(q,2H);1.20(t,3H) ppm。
步驟16.3.　1-(2-第三丁氧基羰基胺基乙基)-5-溴-4-(3-氟苯基)-1 H -吡咯-3-甲酸乙酯
向39.6 g(127 mmol) 5-溴-4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯存於275 ml乙腈之溶液中添加10.1 g(253 mmol)氫氧化鈉粉末及1.7 g(5.1 mmol)四丁基硫酸氫銨，且將該混合物劇烈攪拌數分鐘，隨後添加34.1 g(152 mmol)(2-第三丁基溴乙基)胺基甲酸酯(CAS 39684-80-5)，且隨後在回流下將該混合物攪拌17小時。在冷卻後，在減低壓力下蒸發出溶劑，並將殘餘物吸收於乙酸乙酯中。用飽和氯化鈉水溶液洗滌該溶液，然後經硫酸鈉乾燥有機相並在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色油狀物，自二異丙基醚將其結晶，在過濾出並乾燥後，獲得43 g呈淺褐色粉末形式之1-(2-第三丁氧基羰基胺基乙基)-5-溴-4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯。
m.p.: 108-110℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.50(s,1H);7.35(m,1H);7.15(m,1H);7.10(m,1H);7.05(m,1H);4.70(寬s,2H);4.15(m,4H);3.50(m,2H);1.50(s,9H);1.2(t,3H) ppm。
步驟16.4.　6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-甲酸乙酯
向38.4 g(84.3 mmol) 1-(2-第三丁氧基羰基胺基乙基)-5-溴-4-(3-氟苯基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯存於80 ml乙醇之溶液中緩慢添加271 ml(949 mmol) 3.5N鹽酸水溶液。很快觀察到形成白色沉澱且隨後在45分鐘後，介質變得澄清，同時將混合物加熱至70℃，並添加3.00 g(31.2 mmol)聚甲醛。在70℃下持續加熱1小時。在冷卻後，將反應介質傾倒至冰與4N氫氧化鈉水溶液之混合物中。用二氯甲烷萃取產物，經硫酸鈉乾燥有機相並在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得褐色油狀物，將其在330 g矽膠管柱層析上，用3%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自50 ml二異丙基醚結晶後，獲得14.3 g 6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸乙酯。
m.p.: 96-98℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.40(m,1H);7.1(m,3H);4.10(s,2H);4.05(q,2H);3.80(t,2H);3.15(t,2H);2.8(寬s,1H);1.1(t,3H) ppm。
步驟16.5.　6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯
向12.7 g(34.7 mmol)6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸乙酯存於150 ml二氯甲烷之溶液中緩慢添加7.95 g(36.4 mmol)溶於二氯甲烷中之二碳酸二-第三丁基酯(CAS 24424-99-5)。在室溫下攪拌30分鐘後，在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得橙色油狀物，藉由在220 g矽膠管柱上層析將其純化，用15%乙酸乙酯存於環己烷中之混合物溶析，獲得17.0 g呈淡黃色油狀物形式之6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯，自60 ml己烷將其結晶，獲得14.2 g淺褐色粉末。
m.p.: 84-86℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.45(m,1H);7.15(m,3H);4.80(s,2H);4.05(q,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.50(s,9H);1.10(t,3H) ppm。
步驟16.6. 7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯
在回流下將6.00 g(14.2 mmol)6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯、13.4 g(212 mmol)甲酸銨(CAS 540-69-2)及0.6 g含有50%水之10%碳載鈀存於50 ml甲醇中之混合物攪拌45分鐘。在冷卻後，藉助布氏漏斗(Bchner funnel)過濾混合物並在減低壓力下濃縮濾液。將殘餘物吸收於乙酸乙酯中，用2N氫氧化鈉水溶液洗滌該溶液且隨後經硫酸鈉乾燥，並在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得5.5g呈黃色油狀物形式之7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯。
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ : 7.35(m,1H)；7.20(m,2H);7.05(m,1H);7.00(s,1H);4.80(s,2H);4.05(q,2H);4.00(m,2H);3.85(m,2H);1.45(s,9H);1.20(t,3H) ppm。
步驟16.7. 6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯
經30分鐘向2.00 g(5.15 mmol)7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸乙酯存於12 ml四氫呋喃之溶液中逐份添加1.01 g(5.66 mmol)N -溴琥珀醯亞胺(CAS 128-08-5)。在室溫下攪拌1小時後，將混合物傾倒至水中並用乙酸乙酯萃取產物。經硫酸鈉乾燥溶液並在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得2.4 g呈黃色油狀物形式之6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯。
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ : 7.50(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,2H);4.80(s,2H);4.05(m,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H);1.05(t,3H) ppm。
步驟16.9.　2-(第三丁氧基羰基)-6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-甲酸
向2.41 g(5.16 mmol)6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯存於18 ml乙醇之懸浮液中添加10.3 ml(10.3 mmol) 1N氫氧化鈉溶液並在70℃下將該混合物加熱2天。然後將該混合物吸收於二氯甲烷中並藉由添加25 ml 1N硫酸水溶液來醯化。分離出有機相並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色固體，藉由在40 g矽膠管柱上層析將其純化，用4%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得1.65 g呈淡黃色粉末形式之2-(第三丁氧基羰基)-6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸。
m.p.: 199-201℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 12.0(寬s,1H);7.4(m,1H) 7.1(m,3H);4.80(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H) ppm。
步驟16.10.　6-溴-7-(3-氟苯基)-8-(1 H -咪唑-1-基羰基)-3,4- 二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
向1.87 g(4.27 mmol)2-(第三丁氧基羰基)-6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸存於10 ml四氫呋喃之溶液中添加0.831 g(5.12 mmol)羰基二咪唑(CAS 530-62-1)。在50℃下反應1小時後，將混合物冷卻並吸收於水中，且用乙酸乙酯萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色油狀物，自25 ml二異丙基醚將其結晶，獲得1.82 g呈淺褐色粉末形式之6-溴-7-(3-氟苯基)-8-(1H -咪唑-1-基羰基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 168-169℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.75(s,1H);7.35(s,1H);7.25(m,1H);7.0(m,3H);6.75(s,1H);4.70(s,2H);4.05(m,2H);3.85(m,2H);1.45(s,9H) ppm。
步驟16.11.　8-胺甲醯基-6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
在高壓釜中向1.79 g(3.66 mmol)6-溴-7-(3-氟苯基)-8-(1H -咪唑-1-基羰基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯中添加30 ml 33%氨水。在90℃下將該混合物攪拌5小時30分鐘且在冷卻後，然後傾倒至水中，在經氫氧化鉀乾燥後，獲得1.26 g 8-胺甲醯基-6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 168-174℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.50(m,1H);7.20(m,3H);7.05(寬s,1H);6.00(寬s,1H);4.75(s,2H);3.95(m,2H);3.80(m,2H);1.45(s,9H) ppm。
步驟16.12. 6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-碳醯胺
向1.24 g(2.83 mmol)8-胺甲醯基-6-溴-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )甲酸第三丁基酯存於10 ml二氯甲烷中之溶液中緩慢添加2.8 ml(28 mmol)三氟乙酸。在室溫下攪拌1小時後，在減低壓力下蒸發出溶劑，將殘餘物吸收於水中並藉由添加氨水來鹼化水相。藉由過濾分離出所形成固體並用水沖洗，在減低壓力下在氫氧化鉀存在下乾燥後，獲得0.92 g呈淺褐色粉末形式之6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺。
m.p.: 216-218℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.35(m,1H);7.05(m,3H);6.80(寬s,1H);6.00(寬s,1H);3.95(s,2H);3.65(t,2H);3.00(t,2H) ppm。
步驟16.13.　6-溴- N 2 -(第三丁基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡 咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
向0.24 g(0.71 mmol) 6-溴-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺之懸浮液中添加0.30 ml(2.13 mmol)三乙胺且隨後在0℃下，添加0.10 ml(0.85 mmol)異氰酸第三丁基酯。在室溫下反應1小時後，用1N氫氧化鈉水溶液處理混合物並用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相並過濾，且在減低壓力下蒸發出溶劑。藉由在40 g矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用4%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，在自10 ml乙腈重結晶，過濾並在減低壓力下乾燥後，獲得0.16 g呈粉末形式之6-溴-7-(3-氟苯基)-N 2 -(第三丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 184-189℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.45(m,1H);7.15(m,3H);7.00(寬s,1H);6.15(寬s及s,2H);4.80(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H);1.30(m,9H) ppm。
實例17(化合物97)： N 2 -(第三丁基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺
步驟17.1.　6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯
向在氬下且冷卻至10℃之2.52 g(6.49 mmol) 7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯存於20 ml二氯甲烷之溶液中逐滴添加0.62 ml(7.14 mmol)異氰酸氯磺醯基酯(CAS 1189-71-5)並將該混合物在0℃下攪拌1小時。然後將3.3 ml(65 mmol)二甲基碳醯胺逐滴添加至冷卻至-10℃之混合物中。在室溫下攪拌5小時後，將該混合物傾倒至60 ml 1 N氫氧化鈉水溶液中並用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥該溶液且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色油狀物，在80 g矽膠管柱上將其層析，用20%乙酸乙酯存於環己烷中之混合物溶析，在自二異丙基醚結晶，過濾出並乾燥後，獲得1.24 g呈白色粉末形式之6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯。
m.p.: 129-131℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.6-7.2(m,4H);4.84(s,2H);4.2(m,2H);4.10(q,2H);3.83(m,2H);1.45(s,9H);1.10(t,3H) ppm。
步驟17.2.　2-(第三丁氧基羰基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-甲酸
向1.24 g(3.00 mmol) 6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二甲酸2-第三丁基酯8-乙基酯存於15 ml乙醇、水與四氫呋喃之混合物(1:1:1)之懸浮液中添加0.086 g(3.6 mmol)氫氧化鋰，並將混合物在60℃下加熱1天。然後將該混合物吸收於60 ml二氯甲烷中並藉由添加1N硫酸水溶液來酸化。分離出有機相並經硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得固體，將其在乙腈中研磨，獲得1.07 g呈白色粉末形式之2-(第三丁氧基羰基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸。
m.p.:>210℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 12.5(寬s,1H);7.45(m,1H) 7.25(m,3H);4.83(s,2H);4.12(m,2H);3.82(m,2H);1.45(s,9H) ppm。
步驟17.3.　6-氰基-7-(3-氟苯基)-8-(1 H -咪唑-1-基羰基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
向1.21 g(3.14 mmol)2-(第三丁氧基羰基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-甲酸存於10 ml四氫呋喃之溶液中添加560 g(3.45 mmol)羰基二咪唑(CAS 530-62-1)。在60℃下反應1小時30分鐘後，將混合物冷卻並吸收於水中，且用二氯甲烷萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機相且在減低壓力下蒸發出溶劑，獲得黃色油狀物，將其在24 g矽膠管柱上將其層析，用3%甲醇存於二氯甲烷中之混合物溶析，獲得1.35 g呈白色發泡體形式之6-氰基-7-(3-氟苯基)-8-(1H -咪唑-1-基羰基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.64(s,1H);7.3-6.9(m,5H);6.84(m,1H);4.90(s,2H);4.23(m,2H);4.00(m,2H);1.51(s,9H) ppm。
步驟17.4.　8-胺甲醯基-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2(1 H )-甲酸第三丁基酯
在高壓釜中向1.35 g(3.10 mmol) 6-氰基-7-(3-氟苯基)-8-(1H -咪唑-1-基羰基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯中添加10 ml 30%氨水。在50℃下將混合物攪拌1小時且在冷卻後，傾倒至60 ml水中，在經氫氧化鉀乾燥後，獲得1.05 g 8-胺甲醯基-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )-甲酸第三丁基酯。
m.p.: 208-210℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 7.6-7.1(m,4H);5.20(寬s,2H);5.00(s,2H);4.14(m,2H);3.93(m,2H);1.52(s,9H) ppm。
步驟17.5. 6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2- a ]吡 -8-碳醯胺
向1.05 g(2.73 mmol) 8-胺甲醯基-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2(1H )甲酸第三丁基酯存於10 ml二氯甲烷中之溶液中緩慢添加2.7 ml(27 mmol)三氟乙酸。在室溫下攪拌1小時後,在減低壓力下蒸發出溶劑,將殘餘物吸收於水中並藉由添加氨水來鹼化水相。藉由過濾分離出所形成固體並用水沖洗，在減低壓力下在氫氧化鉀存在下乾燥後，獲得.71 g呈白色粉末形式之6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺。
m.p.：195℃(分解)
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.5(m,1H);7.25(m,3H);6.80(寬s,1H);4.02(s,2H);3.96(t,2H);3.10(t,2H) ppm。
步驟17.6.　 N 2 -(第三丁基)-6-氰基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫 吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
向0.50 g(0.53 mmol) 6-氰基-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺之懸浮液中添加0.07 ml(0.6 mmol)異氰酸第三丁基酯。在室溫下反應2小時後，在減低壓力下蒸發出溶劑並自乙腈重結晶固體殘餘物，在過濾出並在減低壓力下乾燥後，獲得0.16 g呈白色粉末形式之6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(第三丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.:>217℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.6及.3(m及m,4H);6.95(寬s,1H);6.25(s,1H);4.75(s,2H);4.10(m,2H);3.85(m,2H);1.33(m,9H) ppm。
實例18(化合物86)：6-氯-7-(3-氟苯基)- N 2 -[4-[(1,1-二甲 基乙氧基)亞胺基]環己基]-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
步驟18.1.　[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亞胺基]環己基]胺基甲酸4-硝基苯基酯
向冷卻至約0℃之1.15 g(5.16 mmol)[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亞胺基]環己基]胺鹽酸鹽(CAS 701249-71-0)存於30 ml二氯甲烷之懸浮液添中加1.15 g(5.68 mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS 7693-46-1)。然後逐份添加1.58 ml(11.4 mmol)二異丙基乙基胺。在0℃下持續攪拌2小時且隨後將混合物升溫至室溫並再攪拌2小時。然後在減低壓力下將溶劑部分地蒸發至約8 ml之體積。在40 g矽膠管柱上層析此溶液，用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(100/0至50/50)溶析，獲得1.19 g呈白色固體形式之[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亞胺基]環己基]胺基甲酸4-硝基苯基酯。
m.p.: 132.4℃
1 H NMR(CDCl3 ) δ: 8.20(d,2H);7.25(d,2H);4.95(寬s,1H);3.75(寬s,1H);3.15(m,1H);2.45(m,1H);2.25-1.90(m,4H);1.55-1.30(m,4H);1.20(s,9H) ppm。
步驟18.2.　6-氯-7-(3-氟苯基)- N 2 -[4-[(1,1-二甲基乙氧基) 亞胺基]環己基]-3,4-二氫吡咯并[1,2- a ]吡 -2,8(1 H )-二碳醯胺
在60℃下將0.27(0.82 mmol)6-氯-7-(3-氟苯基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺鹽酸鹽、0.37 g(1.06 mmol)[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亞胺基]環己基]胺基甲酸4-硝基苯基酯及0.33 g(2.45 mmol)碳酸鈉存於30 ml乙腈中之懸浮液加熱3小時。在冷卻後，將該混合物傾倒至水中並用二氯甲烷萃取產物。在經硫酸鈉乾燥並過濾後，在減低壓力下蒸發出溶劑且藉由在40 g矽膠管柱上層析來純化殘餘物，用二氯甲烷/乙酸乙酯之混合物(60/40至20/80)溶析，在將各部分蒸發至小體積溶劑，過濾出結晶產物，用乙酸乙酯洗滌並在減低壓力下乾燥後，獲得0.18 g呈淡黃色粉末形式之6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -[4-[(1,1-二甲基乙氧基)亞胺基]環己基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
m.p.: 195-198℃
1 H NMR(DMSO-d6 ) δ: 7.45(m,1H);7.2(m,3H);7.05(寬s,1H);6.55(d,1H);6.20(寬s,1H);4.70(s,2H);3.90(m,2H);3.75(m,2H+1H);3.00(m,1H);2.30(m,1H);2.15(m,1H);2.00-1.80(m,3H);1.50-1.25(m,2H);1.20(s,9H) ppm。
下表1闡釋本發明多種化合物之化學結構及物理性質。
在此表中：- 「m.p. ℃」欄以攝氏度給出產物之熔點。「N.D.」意指熔點未測定，- 「m/z」欄給出藉由LC-MS對產物進行分析所觀察到的分子離子(M+H+ )或(M-H- )。
-　實例78　-6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺αD +9.1(c=0.345，甲醇)
*　乙腈
**　乙酸乙酯
***分解
(A)：使用BEH C18(2.1×50 mm；1.7 μm)反相管柱並使用含有0.1%甲酸之水與含有0.08%甲酸之乙腈之梯度(95:5至5:95(1.1分鐘)；5:95至5:95(1.7分鐘)；5:95至95:5(1.8分鐘)；95:5至95:5(2分鐘))來記錄LC/MS譜。
使用具有ES+電噴霧離子化之Waters SQQ單四極系統實施質譜檢測。
(B)：使用Merck Chromolith FastGrad. RP-18e(50×2 mm)反相管柱並使用含有0.05%三氟乙酸之水與含有0.05%三氟乙酸之乙腈之梯度(98:2至98:2(0.2分鐘)；98:2至2:98(2.4分鐘)；2:98至2:98(3.2分鐘)；2:98至98:2(3.3分鐘)；98:2至98:2(4分鐘))在2.0 ml/min之流速下記錄LC/MS譜。
使用Waters LCT經典TOF-MS系統來實施質譜檢測。
(C)使用YMC-Pack Jsphere H80(2.4×33 mm；4 μm)反相管柱並使用含有0.05%三氟乙酸之水與含有0.05%三氟乙酸之乙腈之梯度(98:2至98:2(1分鐘)；98:2至5:95(5分鐘)；5:95至2:98(5:95分鐘)在2.0 ml/min之流速下記錄LC/MS譜。
使用Waters LCT經典TOF-MS系統來實施質譜檢測。
(D)使用WatersXBridgeC18(4.6×50 mm;2.5 μm)反相管柱並使用含有0.05%三氟乙酸之水與含有0.05%三氟乙酸之乙腈之梯度(95:5至98:2(0.2分鐘)；95:5至5:95(2.4分鐘)；5:95至5:95(5:3.6分鐘))在1.7 ml/min之流速及在50℃下記錄LC/MS譜。
生物實例
可根據文獻US 2005/0 131 012中所述程序評價本發明化合物抑制酪蛋白激酶1 ε及/或δ磷酸化酪蛋白之能力。
測試A：藉由ATP- 33 P濾板分析所量測對CK1 ε之抑制活性
在活體外使用酪蛋白分析經由ATP-33 P之過濾量測該等化合物抑制酶酪蛋白激酶1 ε(CK1 ε)磷酸化酪蛋白的效應。
酪蛋白激酶1 ε(0.58 mg/ml)係經由根據彼等熟習此項技術者熟知之方法實施的發酵及純化製程獲得，或亦可自Invitrogen CorporationTM (人類CK1 ε)獲得。
以5種不同濃度測試化合物以便產生IC50 值，亦即化合物能抑制50%酶活性之濃度，或另一選擇為於10微莫耳濃度下之抑制百分比。
藉由將10、1、0.1、0.01或0.001 μM濃度之5 μL本發明化合物溶液置於不同孔中來製備「U」形底Falcon板。藉由將存於DMSO中之10 mM濃度的儲存溶液稀釋於測試緩衝液(Tris 50 mM pH 7.5、MgCl2 10 M、DTT 2 mM及EGTA 1 mM)中製備本發明化合物於該等不同濃度下之溶液。其後，添加5 μL去磷酸化酪蛋白至0.2 μg/μL之最終濃度，添加20 μL CK1 ε至3 ng/μL之最終濃度，且將20 μL ATP-33 P添加至混合有冷ATP之0.02 μCi/μL的最終濃度(最終10 μM-約2×106 CPM/孔)。最終總測試體積/孔等於50 μL。
旋轉上文所提及「U」形底測試板，且隨後在室溫下培育2小時。2小時後，藉由添加65 μL於測試緩衝液中製備之冷ATP的冰冷溶液(2 mM)終止反應。
隨後，將100 μL反應混合物自「U」形底板轉移至MAPH濾板中，該濾板用25 μL冰冷的100% TCA預浸漬。
輕輕攪拌Millipore MAPH濾板且將其於室溫下靜置至少30分鐘以使蛋白質沉澱。
30分鐘後，依序用2×150 μL 20% TCA、2×150 μL 10% TCA及2×150 μL 5% TCA洗滌濾板並過濾(總共洗滌6次/板/900 μL/孔)。
使該等板在室溫下乾燥過夜。其後，每孔添加40 μL Microscint-20閃爍液體且以密封方式將板密合。隨後，在TopCount NXT Packard閃爍計數器中量測由各孔發射之放射性達2分鐘，其中量測CPM/孔之值。
測定各濃度測試化合物抑制酶磷酸化受質(酪蛋白)之能力的百分比。使用該等表示為百分比之抑制數據計算各化合物與對照相比之IC50 值。
在此測試系統中，動力學研究測定ATP之KM 值為21 μM。
下表2給出本發明多種化合物對酪蛋白激酶1 ε磷酸化之IC50 值或IC50 抑制範圍(若干實驗之結果)。
在該等條件下，本發明最有活性之化合物具有介於1 nM與1 μM之間且更具體而言介於1 nM與100 nM之間之IC50 值(抑制酪蛋白激酶1 ε之酶活性的50%之濃度)。
測試B：藉由FRET所量測對CK1 δ之抑制活性
可使用FRET(螢光共振能量傳遞)螢光測試藉助「Z'LyteTM 激酶分析套組」(參見PV3670；Invitrogen CorporationTM )根據製造商之說明書評價本發明化合物抑制酪蛋白激酶1 ε及δ磷酸化酪蛋白之能力。
所用酪蛋白激酶1係自Invitrogen公司獲得(人類CK1 ε PV3500及人類CK1 δ PV3665)。
在增大濃度之本發明化合物存在下，在ATP存在下由酪蛋白激酶1 ε或δ去磷酸化在兩端均用螢光團供電子基團(香豆素)及螢光團受體基團(螢光素)(構成FRET系統)標記之肽受質。
用位點特異性蛋白酶處理該混合物，該蛋白酶可特異性裂解受質肽以形成兩個具有大螢光發射比之螢光片段。
因此，觀測到之螢光與本發明產物抑制酪蛋白激酶1 ε或酪蛋白激酶1 δ磷酸化受質肽之能力有關。
對酪蛋白激酶1 ε而言，將本發明化合物自稀釋於含有50 mM HEPS(pH 7.5)、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、10 mM MgCl2 之緩衝液中的DMSO中之10 mM儲存溶液開始以不同濃度稀釋且對酪蛋白激酶1 δ而言補充有Trizma鹼(50 mM)(pH 8.0)及NaN3 (最終濃度為0.01%)。
在2 μM之最終濃度下實施自Invitrogen CorporationTM 獲得之受質肽SER/THR 11的磷酸化。ATP濃度係KM 之4倍，酪蛋白激酶1 ε之此值係2 μM且酪蛋白激酶1 δ之此值係4 μM。
量測445及520 nm波長處之發射螢光(在400 nm處激發)。
下表3給出本發明多種化合物抑制酪蛋白激酶1 δ之磷酸化的IC50 值。
在該等條件下，本發明最有活性之化合物具有介於1 nM與1 μM之間且更具體而言介於1 nM與100 nM之間之IC50 值(抑制酪蛋白激酶1 δ之酶活性的50%之濃度)。
因此，發現本發明化合物對酶酪蛋白激酶1 ε或酪蛋白激酶1 δ具有抑制活性。
測試C：晝夜節律細胞分析之實驗方案
Mper1-luc Rat-1(P2C4)成纖維細胞培養物係藉由每3至4天(約10-20%匯合)將培養物在150 cm2 脫氣聚苯乙烯組織培養燒瓶(Falcon35-5001號)上分開製得並於37℃下及在5%CO2 下將其維持於生長培養基[EMEM(Cellgro 10-010-CV號)；10%胎牛血清(FBS；Gibco 16000-044號)；及50 I.U./mL青黴素-鏈黴素(Cellgro 30-001-C1號)]中。
將如上文所述於30-50%匯合下自Rat-1成纖維細胞培養物獲得之細胞共轉染至含有用於穩定轉染之爭光黴素(Zeocin)抗性選擇標記及由啟動子mPer-1控制之螢光素酶報告基因的載體。24至48小時後，在96孔板上分開培養物並將其於補充有50-100 μg/mL爭光黴素(45-0430號)之生長培養基中維持10-14天。藉由向生長培養基中添加100 μM螢光素(編號)並藉由在閃爍計數器(Packard型號C384V00)上分析螢光素酶活性來評價爭光黴素抗性穩定轉染子之報告子表現。使表現爭光黴素抗性及由mPer1控制之螢光素酶活性的Rat-1細胞純系與50%馬血清[HS(16050-122號)]血清休克同步並評價晝夜節律報告子之活性。選擇成纖維細胞Mper1-luc Rat-1之P2C4純系來測試化合物。
將根據上述方案獲得之40-50%匯合的Mper1-luc Rat-1(P2C4)成纖維細胞平鋪於96孔不透明組織培養板(Perkin6005680號)上。將培養物維持於補充有100 μg/mL爭光黴素(Invitrogen 45-0430號)之生長培養基中直至其達到100%匯合(48-72小時)。隨後，於37℃下及於5% CO2 下使培養物與100 μL同步化培養基[EMEM(Cellgro 10-010-CV號)；100 I.U./mL青黴素-鏈黴素(Cellgro 30-001-C1號)；50% HS(Gibco 16050-122號)]同步化2小時。在同步化後，於室溫下用100 μL EMEM(Cellgro 10-010-CV號)沖洗培養物10分鐘。在沖洗後，用300 μL不依賴CO2 之培養基[CO2 I(Gibco 18045-088號)；2 mM L-麩醯胺酸(Cellgro 25-005-C1號)；100 U.I./mL青黴素-鏈黴素(Cellgro 30-001-C1號)；100 μM螢光素(Promega E 1603號)]替代該培養基。將用於測試晝夜節律作用之本發明化合物以0.3%(最終濃度)添加至DMSO中之不依賴CO2 的培養基中。立刻以密封方式利用TopSeal-A膜(Packard 6005185號)使培養物密合且將其轉移用以螢光素酶活性量測。
在同步化後，於37℃下將測試板維持於組織培養爐(Forma Scientific型號3914)中。藉由在TopCount閃爍計數器(Packard型號C384V00)上量測相對光發射估計活體內螢光素酶活性。
藉由經幾天測定相對光發射最小值間之間隔或藉由傅裏葉(Fourier)轉換實施週期分析。在晝夜節律週期範圍內，兩種方法產生實質上相同之週期估計值。功率係以EC Δ(t+1 h)給出，其表示為誘發1小時週期延長之有效微莫耳濃度。藉由在XLfitTM 軟體中將雙曲線調節成以週期(y軸)隨測試化合物濃度(x軸)而變化表示之數據來分析數據，且自此曲線內插EC Δ(t+1 h)。
下表4給出本發明多種化合物之EC δ(t+1h)或EC δ(t+1h)範圍(來自若干實驗之結果)。
在該等條件下，本發明最有活性之化合物具有介於1 nM與2 μM之間且更具體而言介於1 nM與500 nM之間之EC Δ(t+1 h)值(誘發1小時週期延長之有效微莫耳濃度)。
作為本發明標的之化合物藉由抑制酶CK1 ε及/或CK1 δ可調節晝夜節律週期性，且可用於治療晝夜節律障礙。
本發明化合物尤其可用於製備用以預防或治療睡眠障礙、晝夜節律障礙(例如，尤其彼等由時差、倒班工作、睡眠相位後移症候群或睡眠相位前移症候群造成者)之藥劑。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用於預防或治療睡眠障礙、晝夜節律障礙(例如，尤其彼等由時差、倒班工作、睡眠相位後移症候群或睡眠相位前移症候群造成者)。
在睡眠障礙中，尤其顯著者係原發性睡眠障礙(例如，睡眠異常(例如，原發性失眠症)、深眠狀態、嗜眠症(例如，過度嗜睡)、發作性睡病、與睡眠呼吸暫停有關之睡眠障礙、與晝夜節律有關之睡眠障礙及其他非特異性睡眠異常)、與醫療/精神障礙(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))相關之睡眠障礙。
作為本發明標的之化合物亦可產生晝夜節律相移且此一性質可用於在情感障礙之情形下及/或在年齡及/或老齡化相關之晝夜節律相位移動障礙中在臨床上有效之潛在單一療法或組合療法的背景中。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用於在情感障礙之情形下及/或在年齡及/或老齡化相關之晝夜節律相位移動障礙中在臨床上有效之潛在單一療法或組合療法的背景中。
在情感障礙中，尤其顯著者係抑鬱症(單向抑鬱)、雙相性精神障礙、由一般醫療抱怨造成之情感障礙以及由藥理物質誘發之情感障礙。
在雙相性精神障礙中，尤其顯著者係雙相性I型情感障礙及雙相性II型性情感障礙，尤其包括季節性情緒障礙。
作為本發明標的之化合物(其調節晝夜節律週期性)可用於治療尤其由CRF分泌障礙造成之焦慮症及抑鬱症。
在抑鬱症中，尤其顯著者系重度抑鬱症、輕度抑鬱症及其他非特異性抑鬱症。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用於治療尤其因CRF分泌障礙造成之焦慮症及抑鬱症。
作為本發明標的之化合物(其調節晝夜節律週期性)可用於製備用以治療與諸如可卡因、嗎啡、尼古丁、酒精及大麻等物質濫用成癮有關之疾病的藥劑。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用於治療與諸如可卡因、嗎啡、尼古丁、酒精及大麻等物質濫用成癮有關之疾病。
藉由抑制酪蛋白激酶1 ε及/或酪蛋白激酶1 δ，本發明化合物可用於製備藥劑、尤其用於製備用以預防或治療與τ蛋白之過磷酸化有關之疾病(尤其阿茲海默氏病)的藥劑。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用於預防或治療與τ蛋白之過磷酸化有關之疾病(尤其阿茲海默氏病)。
藉由抑制酪蛋白激酶1 ε及/或酪蛋白激酶1 δ，本發明化合物亦可用於製備藥劑、尤其用於製備用以預防或治療神經性疼痛之藥劑。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用於預防或治療神經性疼痛。
本發明化合物亦可用於製備藥劑、尤其用於製備用以預防或治療以下疾病之藥劑：發炎疾病，尤其例如中樞神經系統之發炎疾病(例如，多發性硬化、腦炎、脊髓炎及腦脊髓炎)、及其他發炎疾病(例如，血管病狀、動脈粥樣硬化、關節發炎、關節病及類風濕性關節炎)。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用於預防及/或治療發炎疾病、尤其彼等上文所指示者。
因此，呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式的本發明化合物可用於製備藥劑、尤其可用於治療或預防與酪蛋白激酶1 ε及/或酪蛋白激酶1 δ有關之疾病的藥劑。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用於預防或治療與酪蛋白激酶1 ε及/或酪蛋白激酶1 δ有關之疾病。
根據其一個態樣，本發明係關於呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物，其用作藥劑。
根據其一個態樣，本發明係關於包含呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式之式(I)化合物的藥劑。
因此，根據其另一態樣，本發明之標的係包含式(I)化合物、或其與醫藥上可接受之酸之加成鹽、或者式(I)化合物之水合物或溶劑合物的藥劑。
根據其另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其包含呈鹼形式或呈與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式的本發明化合物作為活性成份及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑。因此，該等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物、亦及視情況至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
該等賦形劑根據醫藥形式及期望投與模式選自彼等熟習此項技術者熟知之常用賦形劑。
在經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外敷、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投與之本發明醫藥組合物中，上述式(I)之活性成份或其可能之鹽、溶劑合物或水合物可作為與標準醫藥賦形劑之混合物以單位投與形式投與給人及動物以預防或治療上述障礙或疾病。
適當之單位投與形式包括口服途徑形式(例如，錠劑、軟質或硬質凝膠膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液)、舌下、頰、氣管內、眼內及鼻內投與形式、吸入形式、局部、經皮、皮下、肌內或靜脈內投與形式、直腸投與形式及植入。對於局部投與而言，本發明之化合物可以乳劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑形式使用。
舉例而言，呈錠劑形式之本發明化合物的單位投與形式可包含以下組份：
本發明化合物　50.0 mg
甘露醇　223.75 mg
交聯羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium)　6.0 mg
玉米澱粉　15.0 mg
羥丙基甲基纖維素　2.25 mg
硬脂酸鎂　3.0 mg
經由口服途徑，每天投與之活性成份的劑量可在0.1-20 mg/kg範圍內，以一或多劑量攝取。
可存在更高或更低劑量亦適宜之特定情形；此等劑量未超出本發明之範圍。根據通常實踐，適合每一患者之劑量由執業醫師根據投與模式及該患者之體重及反應而定。
根據其另一態樣，本發明亦係關於預防及/或治療上述病狀之方法，其包含投與患者有效劑量之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物。

Claims (9)

  1. 一種對應於通式(I)之化合物， 其中R2 代表：基團C1-10 -烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -烷硫基-C-1-10 -烷基、C1-6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-10 -氟烷基、C1-10 -烷基-氧基亞胺基-C1-10 -烷基，基團C3-10 -環烷基、C3-10 -氟環烷基、羥基-C3-10 -環烷基，基團C3-7 -環烷基，其可經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、羥基、C1-10 -氟烷基及C1-10 -烷基-氧基亞胺基，雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氮、氧、硫及硫之氧化物或二氧化物形式之雜原子，此雜環基可經一或多個來自以下之基團取代：羥基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基，經雜環基取代之基團C1-10 -烷基，該雜環基包含3至8個碳原子及至少一個選自氮、氧、硫及硫之氧化物或二氧化物形式之雜原子，此雜環基可經一或多個來自以下之 基團取代：羥基、C1-6 -烷基、羥基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基；X6 代表氫、氟、氯或溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-6 -氟烷基或氰基；R7 代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基或萘基，該等取代基X7 可相同或不同且經獨立地選擇；X7 代表：選自氟、氯及溴原子之鹵素原子，或選自以下之基團：羥基，C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，羥基-C1-6 -烷基、羥基-C3-7 -環烷基、羥基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，C1-6 -烷氧基、C3-7 -環烷氧基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷氧基，C1-6 -烷硫基、C3-7 -環烷硫基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷硫基，芳基、芳基-C1-6 -烷基，芳氧基、芳基-C1-6 -烷氧基，C1-6 -氟烷基、C3-7 -氟環烷基、C3-7 -氟環烷基-C1-6 -烷基，C1-6 -氟烷氧基、C3-7 -氟環烷氧基，C3-7 -氟環烷基-C1-6 -烷氧基，氰基、氰基-C1-6 -烷基、氰基-C1-6 -烷氧基， NRa Rb 、NRc CORd 、NRc SO2 Rd 、NRc SO2 NRa Rb 、CONRa Rb 、CON(ORc )Rd ，雜芳基，該等芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氟、氯及溴原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、C1-6 -烷氧基、C1-6 -氟烷基、C1-6 -氟烷氧基或氰基，Ra 及Rb 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基，或另一選擇為，其與帶有其之原子形成選自以下之環：氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉、氮呯及六氫吡，此環視情況經一或多個基團C1-6 -烷基取代，Rc 及Rd 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基或C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基；其呈鹼或酸加成鹽形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於：R2 代表：基團C1-10 -烷基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1 -6 -烷氧基-C1-10 -烷基、羥基-C1-10 -烷基、羥基-C1-6 -烷基-C3-7 -環烷基-C1-6 -烷基、C1-10 -氟烷基，基團C3-10 -環烷基、C3-10 -氟環烷基、羥基-C3-10 -環烷基，基團C3-7 -環烷基，其可經一或兩個獨立地選自以下之基團取代：C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基、羥基、C1-10 -氟烷基 及C1-10 -烷基-氧基亞胺基，雜環基，其包含3至8個碳原子及至少一個選自氧或呈二氧化物形式之硫原子之雜原子，此雜環基可經一或多個基團C1-6 -烷基取代，經雜環基取代之基團C1-10 -烷基，該雜環基包含3至8個碳原子及至少一個氧雜原子，此雜環基可經一或多個基團C1-6 -烷基取代，R7 代表視情況經一或多個取代基X7 取代之苯基，該等取代基X7 可相同或不同且獨立地選自：氟或氧原子或選自以下之基團：C1-6 -烷基、C3-7 -環烷基，C1-6 -烷氧基、C3-7 -環烷基-C1-6 -烷氧基，C1-6 -烷硫基，芳基，芳氧基、芳基-C1-6 -烷氧基，C1-6 氟烷基，C1-6 氟烷氧基，氰基、氰基-C1-6 -烷氧基，NRa Rb 、NRc SO2 Rd 、NRc SO2 NRa Rb 、CONRa Rb 、CON(ORc )Rd ，雜芳基，其選自視情況經基團C1-6 -烷基取代之噁二唑基及吡唑基，該芳基視情況經氟原子取代，Ra 及Rb 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基、C3-7 -環 烷基，或另一選擇為，其與帶有其之原子形成選自以下之環：吡咯啶及嗎啉，Rc 及Rd 彼此獨立地代表氫原子或基團C1-6 -烷基。
  3. 一種式(I)化合物，其特徵在於其選自：N 2 -第三丁基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-甲基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-7-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-甲基-7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -6-二-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-環丙基-7-苯基-N 2 -(異丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-N 2 -(異丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-環丙基-7-苯基-N 2 -(異丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(3-甲基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-甲基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(異丙基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-7-(4-環己基苯基)-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、7-(聯苯-4-基)-N 2 -第三丁基-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(環丙基胺甲醯基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-{4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]苯基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-7-(3-氰基苯基)-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-7-(4-氰基苯基)-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(5-甲基-1.3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(萘-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-{3-[(二甲基胺磺醯基)胺基]苯基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(1H -吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(二甲基胺基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-{4-[(甲基磺醯基)胺基]苯基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(1H -吡唑-1-基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(環丙基甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、7-[3-(苄氧基)苯基]-N 2 -第三丁基-6-環丙基-3,4-二氫吡 咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(環丙基甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、7-(4-丁氧基苯基)-N 2 -第三丁基-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、7-[4-(苄氧基)苯基]-N 2 -第三丁基-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-{4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-7-{3-氧-4-[(4-氟苄基)氧基]苯基}-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-7-[4-(氰基甲氧基)苯基]-6-環丙基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(2-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并 [1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-(4-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-環丙基-7-[4-(甲基硫基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -環己基-6-環丙基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -(環己基甲基)-6-環丙基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -[1,1-二(環丙基)-1-基]-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-環丙基-7-苯基-N 2 -(2,4,4-三甲基戊-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-環丙基-N 2 -(六氫-2,5-亞甲基并環戊二烯-3a(1H )-基)-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -(金剛烷-1-基)-6-環丙基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -(金剛烷-1-基)-6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-環丙基-7-(4-甲氧基苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-環丙基-N 2 -(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氟-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -異丁基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-甲基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氯-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氯-7-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-氰基苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氯-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -第三丁基-6-氯-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(環丙基甲基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(3-甲基丁基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、 6-氯-N 2 -(2,2-二甲基丙基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(2-乙基丁基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(3.3-二甲基丁基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-7-(3-三氟甲基-苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -{[1-(羥基甲基)環丙基]甲基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-苯基-N 2 -(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -[(2S )-1,1,1-三氟丙-2-基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(3,3,3-三氟丙基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(4,4,4-三氟丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、 6-氯-N 2 -環己基-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、反-6 -氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-羥基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、反-6 -氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-羥基-4-甲基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、反-6 -氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-羥基-4-三氟甲基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、反-6 -氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-甲氧基亞胺基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、反-6 -氯-(3-氟苯基)-N 2 -(-[(4-第三丁基氧基亞胺基-環己基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、N 2 -(二環[2.2.1]庚-2-基)-6-氯-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(4,4-二氟-環己基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(氧雜環丁-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(3-甲基-氧雜環丁-3-基甲基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-苯基-N 2 -(四氫呋喃-3-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-苯基-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、 6-氯-7-(3-甲基苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氰基苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-7-(3-氟苯基)-N 2 -(2,2-二甲基-四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、順-6-氯-N 2 -(2.6-二甲基-四氫-2H -吡喃-4-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)-7-苯基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氯-N 2 -(1,1-二氧代四氫-2H -噻喃-4-基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-溴-7-(3-氟苯基)-N 2 -第三丁基-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(第三丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、 6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -((2S) -1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(4,4,4-三氟-丁基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺、6-氰基-7-(3-氟苯基)-N 2 -(四氫-2H -吡喃-4-基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺，6-氰基-N 2 -(4,4-二氟-環己基)-7-(3-氟苯基)-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡-2,8(1H )-二碳醯胺。
  4. 一種製備如請求項1至3中任一項之式(I)化合物之方法，其包含以以下為主之步驟：使1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡-8-碳醯胺衍生物，即下式(II)化合物： 其中R7 及X6 係如請求項1中所定義通式(I)中所定義，與下式化合物 其中R2 係如請求項1中所定義通式(I)中所定義且R代表 諸如苯基、五氟苯基或4-硝基苯基等基團，在諸如乙腈等非質子溶劑中且在諸如碳酸鈉等礦物鹼存在下反應， 或另一選擇為與式(IIa)化合物其中R2 係如請求項1中所定義通式(I)中所定義，在諸如二氯甲烷等非質子溶劑中且視情況在諸如三乙胺等有機胺存在下反應。
  5. 一種製備式(XVII)化合物之方法，其包含以以下為主之步驟：使吡咯衍生物，即下式(XVIII)化合物： 與酸性溶液，例如鹽酸水溶液，及甲醛或聚甲醛反應，獲得通式(XVII)之1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡衍生物 其中PG代表胺官能團之酸不穩定保護基團，X6 代表氟或氯原子，同時R7 係如根據請求項1或2所定義，且G8 代表腈基或甲酸烷基酯基團，例如甲酸甲酯或甲酸乙酯基 團。
  6. 一種藥劑，其包含呈鹼或與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式的如請求項1至3中任一項之式(I)化合物。
  7. 一種醫藥組合物，其含有至少一種呈鹼或與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式的如請求項1至3中任一項之式(I)化合物及視情況一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  8. 一種如請求項1至3中任一項之式(I)化合物之用途，該式(I)化合物呈鹼或與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式，其用於製備用以預防及/或治療睡眠障礙及晝夜節律障礙之藥劑。
  9. 一種如請求項1至3中任一項之式(I)化合物之用途，該式(I)化合物呈鹼或與醫藥上可接受之酸之加成鹽形式，其用於製備用以預防或治療發炎疾病之藥劑。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2960876B1 (fr) * 2010-06-03 2012-07-27 Sanofi Aventis Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique.
TW201605859A (zh) * 2013-11-14 2016-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為酪蛋白激酶１δ／ε抑制劑之新穎經取代之吡唑并－哌
JP6307989B2 (ja) * 2014-04-02 2018-04-11 住友化学株式会社 塩、酸発生剤、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
WO2018191389A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Roche Sequencing Solutions, Inc. A method for sequencing reaction with tagged nucleoside obtained via pictet spengler reaction
JP2020528062A (ja) * 2017-07-27 2020-09-17 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピペラジンヘテロアリール誘導体、その製造方法、およびその医薬での使用
WO2024002157A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Insilico Medicine Ip Limited Inhibitors of fgfr2 and fgfr3 and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1556807A (zh) * 2001-09-19 2004-12-22 �㶫��������ҽҩ�ɷ����޹�˾ 化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY129445A (en) 1999-02-01 2007-04-30 Univ Virginia Patent Found Compositions for treating inflammatory response
GB0202015D0 (en) * 2002-01-29 2002-03-13 Hoffmann La Roche Piperazine Derivatives
CN100439367C (zh) 2003-12-11 2008-12-03 安万特药物公司 作为酪蛋白激酶Iε抑制剂的取代的1H-吡咯并[3,2-b、3,2-c和2,3-c]吡啶-2-甲酰胺以及相关类似物
GB0328900D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2008147713A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
DK2185561T3 (da) 2007-07-27 2011-10-10 Sanofi Sa Derivater af 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrazin-6-carboxamid og 2,3,4,5-tetrahydroprrolo(1,2-a)-diazepin-7-carboxamid, fremstilling deraf og terapeutisk anvendelse deraf
JP2011509961A (ja) * 2008-01-17 2011-03-31 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 置換スルホンアミド誘導体
WO2009097515A2 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Wyeth [a]-fused indole compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
FR2960876B1 (fr) * 2010-06-03 2012-07-27 Sanofi Aventis Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1556807A (zh) * 2001-09-19 2004-12-22 �㶫��������ҽҩ�ɷ����޹�˾ 化合物

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