CN101258135A - 新化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和其在治疗5－ht6介导的疾病例如阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖和帕金森病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐、它们的制备方法、以及它们制备中使用的新中间体、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗5－HT6介导的疾病例如阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖和帕金森病中的用途。

Description

新化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和其在治疗5-HT6介导的疾病例如阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖和帕金森病中的用途
技术领域
本发明涉及新化合物，包含所述化合物的药物组合物，及所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及所述化合物的制备方法，新中间体，以及所述新中间体在新化合物制备中的用途。
背景技术
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在多种生理和病理功能如焦虑、睡眠调节、攻击性、摄食和抑郁中起重要作用。5-HT受体遍布体内并且可分为七种具有不同性质的不同5-HT受体亚型，即5-HT1至5-HT7。5-HT6受体主要发现于中枢神经系统(CNS)。从原位杂交研究中了解到，大鼠脑中的5-HT6受体集中在如纹状体、伏核、嗅结节和海马结构的区域(Ward et al.，Neuroscience，64，p 1105-1111，1995)。
科学研究揭示了5-HT6受体调节剂(modulator)的潜在治疗用途，特别是有关各种CNS病症的治疗用途。已经表明，阻断5-HT6受体功能可增强胆碱能传递(Bentley et al，Br J Pharmacol 126：1537-1542，1999；Riemer et al JMed Chem 46，1273-1276)。5-HT6拮抗剂还被发现在毒蕈碱拮抗剂东莨菪碱诱导的体内认知模型中逆转认知缺损(Woolley et al.Phychopharmacolgy，170，358-367，2003；Foley et al.Neuropsychopharmacology，2993-100，2004)。
研究表明，5-HT6拮抗剂提高谷氨酸盐和天冬氨酸盐在额皮质和背海马中的水平，以及乙酰胆碱在额皮质中的水平。已经知道这些神经化学物质与记忆和认知有关(Dawson et al.，Neuropsychopharmacology.，25(5)，p662-668，2001)(Gerard et al.，Brain Res.，746，p 207-219，1997)(Riemer et al JMed Chem 46(7)，p 1273-1276，2003)。乙酰胆碱酯酶抑制剂提高乙酰胆碱在CNS中的水平并且用于治疗认知障碍如阿尔茨海默病。因此，5-HT6拮抗剂可用于治疗认知障碍。
研究还表明，5-HT6拮抗剂提高多巴胺和去甲肾上腺素在中间额前皮质中的水平(Lacroix et al.Synapse 51，158-164，2004)。另外还表明，5-HT6受体拮抗剂改善注意力转换能力(attentional set shifting task)(Hatcher et al.Psychopharmacology 181(2)：253-9，2005)。因此，预期5-HT6配体可用于治疗以认知缺损为特征的病症如精神分裂症。若干种抗抑郁药和非典型的抗精神病药与5-HT6受体结合，这可能是其活性分布的因素(Roth et al.，J.Pharm.Exp.Therapeut.，268，1402-1420，1994；Sleight et al.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1217-1224，1998；Kohen et al.，J.Neurochem.，66(1)，p 47-56，1996；Sleight et al.Brit.J.Pharmacol.，124，p 556-562，1998；Bourson et al.，Brit.J.Pharmacol.，125，p 1562-1566，1998)。
Stean等人(Brit.J.Pharmacol.127 Proc.Supplement 131P，1999)描述了5-HT6调节剂在治疗癫痫中的潜在用途。5-HT6受体还与一般化应激(generalized stress)和焦虑状态相关联(Yoshioka et al.，Life Sciences，62，17/18，p 1473-1477，1998)。已经表明，5-HT6激动剂提高GABA在大脑中与焦虑有关区域的水平，并且在预言强迫症的模型中表现出积极的作用(Schechteret al.NeuroRx.2005 October；2(4)：590-611)。因此，预期该受体的调节剂可广泛地用于CNS病症。
Pullagurla等人(Pharmacol Biochem Behav.78(2)：263-8，2004)描述了5-HT6拮抗剂在多巴胺传递受到影响的病症中的潜在用途，例如，预期5-HT6拮抗剂与多巴胺强化剂(如左旋多巴/卡比多巴)或金刚烷胺(amantidine)的组合优于单独的多巴胺增强剂。
而且，已经报道过采用5-HT6受体调节剂，大鼠的摄食减少(Bentley etal.，Br.J.Pharmacol.Suppl.126，P66，1999；Bentley et al.J.Psychopharmacol.Supl.A64，255，1997；Pendharkar et al Society for Neuroscience，2005)。因此，5-HT6受体调节剂还可用于治疗进食病症如厌食症、肥胖症、食欲过盛以及类似的病症和II型糖尿病。
发明内容
本发明的目的是提供一种对5-羟色胺受体显示调节活性的化合物。
本发明提供式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，
Figure A20068003245500111
其中
Q为C6-10芳基C0-6烷基、C5-11杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基或C1-10烷基；
R1为氢、羟基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R10)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R8OC0-6烷基、CN、SR7、R7SO2C0-6烷基、SO2R7、R7CON(R8)C0-6烷基、NR8SO2R7、COR7、COOR8、OSO2R8、(R8)2NCOC0-6烷基、SO2N(R8)2、N(R8)CON(R8)2、NO2、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或氧代(oxo)；
n为0、1、2、3、4或5；
B为O、N(R6)2，或B为C5-11杂芳基内的NR6，其中R6与Q一起形成环；
X为O、CH2、CO、S、SO、SO2或NR12；
R2为氢、羟基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R10)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R7OC0-6烷基、CN、SR7、SO2R8、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2或SO2N(R8)2；
R3为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基或R7OC1-6烷基；
R4为氢、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基或C1-5卤代烷氧基，并且可被独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基中的一个或多个基团取代；或
R3和R4一起形成C3-7杂环烷基，并且所述C3-7杂环烷基可被独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、COR11、SO2R11、OR11、氰基、氧代和SO2N(R10)2中的一个或多个基团取代；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷基；或
R4和R5一起形成C3-7杂环烷基或C3-7环烷基，并且所述C3-7杂环烷基或C3-7环烷基可被独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、COR11、SO2R11、OR11、氰基、氧代和SO2N(R10)2中的一个或多个基团取代；
R6为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-6烷基、R7OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基、(R10)2NCOC0-6烷基或R11SO2C1-6烷基；
R7为C1-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基；或
R7和R8一起形成C5-6杂芳基或C3-7杂环烷基；
其中在R1、R3、R7和R8中的任意芳基和杂芳基可被独立选自氢、卤素、羟基、C1-6卤代烷基、CN、OR10、C1-6烷基、氧代、SR10、CON(R10)2、N(R10)COR11、SO2R11、SOR11、N(R10)2和COR11中的一个或多个基团取代；
R9为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基C0-3烷基、C1-6卤代烷基、COR11、CON(R10)2，、N(R10)COR11、SR10、SOR11、CN或SO2R11；
R10为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
R10和R11一起形成C3-7杂环烷基，所述C3-7杂环烷基可被独立选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和氰基中的一个或多个基团取代；以及
R12为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、COR11或SO2R11。
本发明的另一个实施方案提供式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，其中
Q为C6-10芳基C0-6烷基、C5-11杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基或C1-10烷基；
R1为氢、羟基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R10)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R8OC0-6烷基、CN、SR7、R7SO2C0-6烷基、SO2R7、R7CON(R8)C0-6烷基、NR8SO2R7、COR7、COOR8、OSO2R8、(R8)2NCOC0-6烷基、SO2N(R8)2、N(R8)CON(R8)2、NO2、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或氧代；
n为0、1或2；
B为O或N(R6)2；
X为O或CH2；
R2为氢、羟基、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为氢、C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基或R7OC1-6烷基；
R4为氢、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基或C1-5卤代烷氧基，并且可被独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基中的一个或多个基团取代；或
R3和R4一起形成C3-7杂环烷基，并且所述C3-7杂环烷基可被独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、COR11、SO2R11、OR11、氰基、氧代和SO2N(R10)2中的一个或多个基团取代；
R5为氢；
R6为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-6烷基、R7OC1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6氰基烷基；
R7为C1-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基；
其中在R1中的任意芳基和杂芳基可被独立选自氢、卤素、羟基、C1-6卤代烷基、CN、OR10、C1-6烷基、氧代、SR10、CON(R10)2、N(R10)COR11、SO2R11、SOR11、N(R10)2和COR11中的一个或多个基团取代；以及
R10为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在本发明的一个实施方案中，Q为C6-10芳基C0-4烷基或C5-11杂芳基C0-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-10芳基C0-4烷基、C5-6杂芳基C0-4烷基、C1-4卤代烷基、COR7，R8OC0-4烷基、SO2R7或R7CON(R8)C0-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，B为N(R6)2，以及R6为氢或C1-3烷基。
在本发明的一个实施方案中，R2为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R3为氢、C1-3烷基或C1-4卤代烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R3和R4一起形成C3-6杂环烷基。
本发明的另一个实施方案提供式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，其中
Q为C6-10芳基C0-4烷基或C5-11杂芳基C0-4烷基；
R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-10芳基C0-4烷基、C5-6杂芳基C0-4烷基、C1-4卤代烷基、COR7、R8OC0-4烷基、SO2R7或R7CON(R8)C0-4烷基；
n为0、1或2；
B为N(R6)2；
X为O或C1烷基；
R2为氢、卤素或C1-4卤代烷基；
R3为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R4为氢；或
R3和R4一起形成C3-7杂环烷基；
R5为氢；
R6为氢；
R7为C1-4烷基、C6-10芳基C0-4烷基或C1-4卤代烷基；
R8为C3-7环烷基C0-4烷基；
其中在R1中的任意芳基和杂芳基可被独立选自卤素、C1-4卤代烷基和OR10中的一个或多个基团取代；以及
R10为氢或C1-4卤代烷基。
在另一个实施方案中，Q为苯基、萘基(naftyl)、苯并噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、苯甲基、四氢萘基、咪唑并噻唑基(tetralinyl)或噻吩基。
在本发明的一个实施方案中，Q取代有0、1、2、3、4或5个R1，其中Q上R1取代基的数目由术语n表示。在本发明的另一个实施方案中，n为0、1或2。
在另一个实施方案中，Q为被一个或多个R1取代的苯基或萘基。
在另一个实施方案中，R1为卤素例如氯、溴、碘或氟。
在另一个实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、苯基或萘基
在一个实施方案中，R1为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、溴甲基或氯甲基。
在另一个实施方案中，R1为甲基、三氟甲基或苯基.
或者，R1为COR7，R7为C6-10芳基。在一个实施方案中，R7为苯基。
在另一个实施方案中，R1为甲氧基、乙氧基、丙氧基或氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基。在另一个实施方案中，R1为甲氧基或氟甲氧基。
在另一个实施方案中，R1为氢、NCOCH3、吡啶基、苯甲酰基或苯基SO2。
在一个实施方案中，B为N(R6)2，R6为氢或C1-3烷基。在另一个实施方案中，B为氨基。
在另一个实施方案中，X为O或CH2。
在另一个实施方案中，R2为氢、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、溴甲基或氯甲基。在一个实施方案中，R2为氢或三氟甲基。在另一个实施方案中，R2为卤素例如氯、溴、碘和氟。在一个实施方案中，R2为氯。
在另一个实施方案中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。在另一个实施方案中，R3为氢、甲基或异丙基。
在另一个实施方案中，R3为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、溴甲基或氯甲基。在一个实施方案中，R3为氟乙基。
在另一个实施方案中，R4为氢。
在另一个实施方案中，R3和R4一起形成C3-6杂环烷基。在另一个实施方案中，R3和R4一起形成吡咯烷基。
在一个实施方案中，R5和R6为氢。
在另一个实施方案中，R7为甲基或苯基。
在另一个实施方案中，R8为氢或三氟甲基。
本发明的另一个实施方案涉及选自以下的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐：
3-溴-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500151
-7-基)苯磺酰胺；
N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500152
-7-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)苯磺酰胺；
3，5-二氯-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500154
-7-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)苯磺酰胺；
2，3-二氯-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500156
-7-基)苯磺酰胺；
3-甲氧基-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)苯磺酰胺；
3-溴-N-(9-氯-4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)苯磺酰胺；
2，3-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500163
-7-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)萘-1-磺酰胺；
4-氟-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500165
-7-基)萘-1-磺酰胺；
3-氯-2-氟-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500166
-7-基)苯磺酰胺；
5-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)萘-2-磺酰胺；
5-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500168
-7-基)萘-1-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)联苯基-2-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001610
-7-基)联苯基-3-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001611
-7-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001612
-7-基)喹啉-8-磺酰胺；
1-(3-氯苯基)-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001613
-7-基)甲磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001614
-7-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001615
-7-基)-5，6，7，8-四氢萘-1-磺酰胺；
2，3-二氯-N-[4-(2-氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001616
-7-基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[4-(2-氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基]萘-1-磺酰胺；
2，3-二氯-N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A200680032455001618
-7-基]苯磺酰胺；
N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A200680032455001619
-7-基]萘-1-磺酰胺；
N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A200680032455001620
-7-基]联苯基-4-磺酰胺；
N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A200680032455001621
-7-基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
3-溴-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001622
-7-基]苯磺酰胺；
5-氯-3-甲基-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001623
-7-基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[4-甲基-5-({[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455001624
-7-基]氨基}磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
2，3-二氯-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基]苯磺酰胺；
3-(三氟甲基)-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500172
-7-基]苯磺酰胺；
N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500173
-7-基]萘-1-磺酰胺；
2，3-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500174
-8-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500175
-8-基)萘-1-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)联苯基-2-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500177
-8-基)喹啉-8-磺酰胺；
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500178
-8-基)-1H-吡咯-2-磺酰胺；
4-苯基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500179
-8-基)-5-(三氟甲基)噻吩-3-磺酰胺；
4’-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001710
-8-基)联苯基-2-磺酰胺；
4-(苯磺酰基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001711
-8-基)噻吩-2-磺酰胺；
5-氯-3-甲基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001712
-8-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
2-溴-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001713
-8-基)苯磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001714
-8-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
2-碘-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001715
-8-基)苯磺酰胺；
2，6-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001716
-8-基)苯磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001717
-8-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
3，4-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001718
-8-基)苯磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001719
-8-基)联苯基-4-磺酰胺；
2，3-二氯-N-(2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001720
-8-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)萘-1-磺酰胺；
2-苯甲酰基-4-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001722
-8-基)苯磺酰胺；以及
6-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455001723
-8-基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺。
下面列出说明书和权利要求书中使用的不同术语的定义，以用于描述本发明。
为了避免疑问，应当理解，如果本说明书中的基团被限定为‘上述文中所定义的’、‘前文中所定义的’或者‘上面所定义的’，则所述的基团包括第一次出现和最宽泛的定义，以及有关该基团的所有其它定义。
为了避免疑问，应当理解，本说明书中的‘C1-6’是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，其可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。术语C1-10烷基具有1～10个碳原子，并且可以为但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等。
术语‘C0’是指化学键(bond)或者不存在。例如，“芳基C0烷基”等同于“芳基”，“C2烷基OC0烷基”等同于“C2烷基O”。
在本说明书中，除非另外说明，术语“烯基”包括直链和支链烯基。术语“C2-10烯基”具有2～10个碳原子以及一或两个双键，其可以为但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基(nanenyl)、癸烯基，且丁烯基可以为例如丁烯-2-基，丁烯-3-基或丁烯-4-基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基。术语“C2-10炔基”具有2～10个碳原子以及一或两个叁键，其可以为但不限于乙炔基，炔丙基，戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基(nanynyl)、癸炔基，且丁炔基可以为例如丁炔-3-基或丁炔-4-基。
术语“烷氧基”，除非另外说明，是指通式-O-R所示的基团，其中R选自烃基。术语“C1-10烷氧基”可包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、戊氧基、异戊氧基等。
在本说明书中，除非另外说明，术语“胺”或“氨基”是指通式-NRR’所示的基团，其中R和R’独立地选自氢或烃基。术语“N(R6)”指其中R6可以是相同或不同的基团。
在本说明书中，除非另外说明，术语“环烷基”是指任选取代的、部分饱和或完全饱和的环状烃环系。术语“C3-7环烷基”可以为但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环戊烯基。
术语“杂环烷基”代表非芳族的、部分饱和或完全饱和的烃基，其包含一个环和至少一个杂原子。所述杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑基、2-噁唑烷酮基或四氢呋喃基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“芳基”是指任选取代的单环或二环烃环系，其具有至少一个不饱和芳族环。“芳基”的实例可以为但不限于苯基，萘基或四氢萘基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”是指任选取代的单环或二环烃环系，其具有至少一个不饱和环并包含至少一个选自N、O或S的杂原子。“杂芳基”的实例可以为但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基(isoindolyl)、苯并咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三唑基、喹唑啉基或异三唑基(isotiazolyl)。为了避免疑问，C5杂芳基是指包含至少一个杂原子的5-元芳族环系。
在本说明书中，除非另外说明，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指通过烷基连接在芳基或杂芳基上的取代基。
在本说明书中，除非另外说明，术语“卤代”和“卤素”可以为氟、碘、氯或溴。
在本说明书中，除非另外说明，术语“卤代烷基”是指被如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基。术语“C1-6卤代烷基”可包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、溴丙基或氯甲基。术语“C1-6卤代烷基O”可包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基。
本发明涉及如前文中所定义的式I化合物，及其盐、溶剂化物或溶剂化的盐。用于药物组合物的盐可以是可药用盐，但是其它盐也可用于制备式I化合物。
本发明化合物的适宜可药用盐为例如酸加成盐，如与无机酸或有机酸的盐。另外，本发明化合物的适宜可药用盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱的盐。
其它可药用盐以及这些盐的制备方法可见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences(18th Edition，Mack Publishing Co.)。
一些式I化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，而且应当理解，本发明包括所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
本发明还涉及式I化合物的任意和所有互变异构体形式。
制备方法
制备方法的详述
应该理解的是，在贯穿以下对这些方法的描述中，合适的时候，以有机合成领域的技术人员容易理解的方式，将合适的保护基团加至各种反应物和中间体，随后从反应物和中间体除去这些保护基团。例如，使用这些保护基团的常规方法及合适保护基团的实例描述于“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，NewYork，(1999)中。也应该理解的是，通过化学手段将基团或取代基转化成另一种基团或取代基，可在获得最终产物的合成路径上，对任意中间体或最终产物进行这种转化，在合成路径中，分子中其它官能团与转化所用条件或试剂的内在不相容性在转化阶段限制了可能的转化类型。对于有机合成领域的技术人员而言，容易地理解这些内在的不相容性以及采取合适的转化和顺序合适的合成步骤而规避这些内在不相容性的方法。以下给出转化的实例，应该理解的是，所述转化不只局限于通式基团(generic group)或取代基，并且示例了这些基团或取代基的转化。有关其它合适转化的参考文献和描述，参见“Comprehensive Organic Transformations-A Guide to FunctionalGroup Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。有关其它合适反应的参考文献和描述，参见有机化学教科书例如“Advanced OrganicChemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。例如，中间体和最终产物的纯化技术包括在柱或转盘上进行的正相和反相色谱、重结晶、蒸馏和液-液萃取或固-液萃取，这些技术对本领域技术人员而言是容易理解地。取代基和基团的定义如式I中所定义，不同的是定义的位置不同。“一般方法”中描绘的特定反应次序不是至关重要的。对于多种所述化合物而言，可改变反应步骤的顺序。反应进行，直至通过LC-UV、LC-MS、TLC或NMR确定完全。
反应方案I
Figure A20068003245500211
反应方案II
Figure A20068003245500212
反应方案III
Figure A20068003245500221
步骤1
可通过硝化反应(1a)，从化合物A制备化合物B。硝化反应可如下进行：在0至60℃，优选在0℃至室温的温度，在溶剂例如三氟乙酸或硫酸中使用例如亚硝酸钠或亚硝酸钾，反应时间为1至10小时。硝化反应也可使用硝酸，在溶剂例如TFA或硫酸中，在-10℃至RT的温度进行，反应时间为1至10小时。可通过萃取、沉淀或柱色谱分离产物。
可使用相同的方法，将化合物R转化成化合物S(1c)，或将化合物K转化成化合物M(1b)。
步骤2
可利用还原性胺化，从化合物B制备化合物C(2a)。通常，可在存在合适催化剂(例如在“Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms andStructure”，J.March，John Wiley & Sons，New York，1992中描述)的情况下，在存在还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢气的情况下，将B与羰基化合物例如醛或酮混合。可添加酸例如甲酸或乙酸，控制反应的pH。可在溶剂例如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、THF、甲酸、乙酸或其混合物中，在0℃至溶剂回流温度优选在室温进行反应。可通过萃取处理反应混合物，然后通过柱色谱纯化，或可将反应混合物浓缩，然后通过柱色谱纯化。
步骤3
可通过分子内芳族亲核取代，将化合物C转化成化合物D(3c)，其中Y＝F或Cl。通常，将化合物C溶于溶剂例如THF、二噁烷或DMF中，然后添加碱例如氢化钠或甲醇钠。可在RT至溶剂回流温度进行反应，反应时间为1至24h。可通过萃取、沉淀或柱色谱分离产物。
或者，当Y＝OH时，可利用Mitsunobo型的分子内环合作用。通常，可将化合物C溶于溶剂例如DMF、THF或二氯甲烷或其混合物中。优选在-10℃至环境温度添加膦化合物例如三苯基膦或三丁基膦和活化剂例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯。可在-15℃至溶剂回流温度优选在环境温度进行反应，反应时间为1至24h。可通过萃取、沉淀或柱色谱分离产物。
步骤4
可通过以下方法将化合物D还原成化合物E(4a)：任选在存在例如盐酸或氨的情况下，在溶剂例如甲醇、乙醇、EtOAc、乙酸或其混合物中，用合适的催化剂例如钯/碳进行氢化。对于其它合适的催化剂，参见例如“Comprehensive Organic Transformations，a Guide to Functional GroupPreparation”，R C.Larock，John Wiley & sons，New York，1999。氢源可以是处于大气压或加压的氢气，或可以是例如甲酸铵。可使用的其它还原剂有例如在溶剂例如乙醇或EtOAc中的二氯化锡水合物。可在RT至溶剂回流温度进行反应。可通过溶剂除去、萃取、沉淀或柱色谱分离产物。
可使用相同的方法，将化合物O转化成化合物P(4b)。
步骤5
可通过以下方法将化合物E转化成化合物F(5a)：在0℃至溶剂回流温度，在存在碱例如吡啶、三乙胺、PS-DIEA或DIPEA的情况下，在溶剂例如DMF、N-甲基吡咯烷、乙腈、二噁烷、氯仿或二氯甲烷或其混合物中使化合物E与化合物H反应。可通过萃取、沉淀或柱色谱分离产物。
可使用相同的方法，将化合物G转化成化合物Ia(5b)，或将化合物P转化成化合物Q(5c)。
步骤6
可通过Schmidt重排，将化合物J转化成化合物K(6a)。可将化合物J和叠氮化钠溶于溶剂例如苯、TFA或乙酸中。可在5℃以下典型为-10℃至5℃添加硫酸。可在RT至溶剂回流温度进行反应。然后，可将混合物倾到冰或水上，可用碱例如氨、碳酸钾或氢氧化钠使混合物呈碱性。可将混合物在室温搅拌1至20h，然后可通过萃取、沉淀或柱色谱分离产物。
可使用相同的方法，将化合物L转化成化合物M(6b)。
步骤7
可用还原剂例如硼烷或氢化锂铝，在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在0℃至溶剂回流温度优选在25℃至回流温度，将化合物M还原成化合物N(7c)。可通过柱色谱或通过萃取分离产物。
可使用相同的方法，将化合物K转化成化合物R(7b)。
步骤8
可使用标准的保护基团化学方法，将化合物N转化成化合物O(8a)。可使用相同的方法，将化合物Q转化成化合物Ib(8b)。
使用这些保护基团的常规方法及合适保护基团的实例例如描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，1999中。
步骤9
可通过用化合物R3Y2进行烷基化，从化合物Ib制备化合物Ic(9a)，在化合物R3Y2中，Y2可以是合适的离去基团例如卤素、甲磺酸酯基(mesylate)或三氟甲酸酯基(triflate)，例如在“Comprehensive Organic Transformations，aGuide to Functional Group Preparation”，R.C.Larock，John Wiley & sons，NewYork，1999中对此进行描述。通常，在存在碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙胺的情况下，并且任选在存在催化量碘化钾的情况下(如果Y＝Cl、Br)，在溶剂例如DMF、乙醇、二氯甲烷或甲苯中将Ib和R3Y2混合。可在25℃至溶剂回流温度进行反应，反应时间可以是1至100小时。可通过萃取处理反应混合物，然后通过柱色谱纯化，或可将反应混合物浓缩，然后通过柱色谱纯化。可通过使用微波加热，将反应温度升高到溶剂回流温度之上，从而缩短反应时间。
也可通过先制备酰胺或氨基甲酸酯，再使用合适的还原剂进行还原，从化合物Ib制备化合物Ic。例如，可通过以下方法制备酰胺：在存在偶联剂(例如在“Comprehensive Organic Transformations，a Guide to FunctionalGroup Preparation”，R.C.Larock，John Wiley & sons，New York，1999中描述)的情况下，使Ib与酰氯反应或与羧酸反应。可通过以下方法制备氨基甲酸酯：在存在碱例如三乙胺或吡啶的情况下，在溶剂例如二氯甲烷中，在0℃至溶剂回流温度使烷基氯甲酸酯与化合物Ib反应。可在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，在0℃至溶剂回流温度优选在25℃至回流温度，使用还原剂例如氢化锂铝对氨基甲酸酯或酰胺进行还原。也可使用硼烷作为还原剂，对酰胺进行还原。也可使用在“步骤2”中描述的方法，将化合物Ib转化成化合物Ic。
可使用相同的方法，将化合物N转化成化合物D2。
中间体
本发明的一个实施方案涉及式II中间体，
Figure A20068003245500251
其中Z为N或O，并且其中X、R2、R3、R4和R9如以上定义，其可用于制备式I化合物。
药物组合物
根据本发明的实施方案之一，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐作为活性成分，以及结合有一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
该组合物可以是适于口服给药的形式如片剂、丸剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂或胶囊剂，适于非经肠注射给药的形式(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)如无菌溶液、混悬液或乳液，适于局部给药的形式如软膏、贴剂或乳膏，适于直肠给药的形式如栓剂，或者适于吸入给药的形式。
一般地，上述组合物可利用一种或多种常规赋形剂、可药用稀释剂和/或载体，通过常规方法制备。
式I化合物用于治疗包括人的哺乳动物的适宜日剂量，经口给药时大约0.01～250mg/kg体重，及非经肠给药时约0.001～250mg/kg体重。
活性成分的典型日剂量可以在较宽的范围内变化，并且取决于多种因素如相关症候、要治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别，特别是要使用的化合物，而且可以由医师确定。
医药用途
令人感兴趣的是，已经发现本发明的化合物可用于治疗。式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，以及它们的相应的活性代谢物或前药，对5-羟色胺6(5HT6)受体呈现出高度的功效和选择性。因此，本发明的化合物被期待可用于治疗与5HT6受体过度活化有关的症状。
式I化合物被期待适于治疗与5HT6受体有关或受其影响的病症，包括认知障碍、人格障碍、行为障碍、精神病和神经变性病症。
这种病症的实例可选自：阿尔茨海默病、焦虑、抑郁、惊厥性疾患(convulsive disorders)如癫痫、人格障碍(personality disorders)、强迫症(obsessive compulsive disorders)、偏头痛、认知障碍(cognitive disorders)如记忆功能障碍(memory dysfunction)、睡眠障碍(sleep disorders)、进食病症(feeding disorders)如厌食症、肥胖症、食欲过盛(bulimia)、恐慌发作(panicattacks)、药物滥用的脱瘾性脑综合征(withdrawal from drug abuse)、精神分裂症、精神分裂症相关的认知缺损(cognitive impairment associated withschizophrenia)、注意力缺陷活动亢进病症(attention deficit hyperactive disorder，ADHD)、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder，ADD)、痴呆、记忆丧失、与脊柱损伤和/或头损伤有关的病症、中风、II型糖尿病、狂闹病症(bingedisorders)、双相性精神障碍、精神病、帕金森病、亨廷顿氏疾病、以神经元生长受损为特征的神经变性病症、及疼痛。
其它相关的病症可选自：胃肠道病症如胃食管返流疾病(GERD)和过敏性肠综合征(IBS)。
该化合物还可用于治疗对5HT6活化剂的耐受性。
本发明的一个实施方案涉及前文所定义的式I化合物在治疗中的用途。
本发明的另一实施方案涉及前文所定义的式I化合物在治疗5HT6介导的病症中的用途。
本发明的再一实施方案涉及前为所定义的式I化合物在治疗阿尔茨海默病中的用途。
本发明的另一实施方案涉及前文所定义的式I化合物在治疗认知障碍，例如精神分裂症相关的认知缺损中的用途。
本发明的又一实施方案涉及前文所定义的式I化合物在治疗肥胖症中的用途。
本发明的一个实施方案前文所定义的式I化合物在治疗帕金森病中的用途。
本发明的另一实施方案涉及前文所定义的式I化合物在制备用于治疗5HT6介导的病症、阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的药物中的用途。
本发明的进一步实施方案涉及治疗5HT6介导的病症、阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的方法，该方法包括将治疗有效量的前文所定义的式I化合物给药于需要这种治疗的哺乳动物，包括人。
本发明的再一实施方案涉及包含前文所定义的式I化合物的药物组合物，用于治疗5HT6介导的病症、阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症。
本发明的一个实施方案涉及用于预防或治疗5HT6介导的病症、阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖症和/或帕金森病，以及上述任何其它病症的药剂，该药剂的活性成分包括前文所定义的式I化合物。
在本说明书的上下文中，术语“治疗(therapy)”和“处置(treatment)”包括阻止和预防，除非有相反的具体指示。术语“治疗(treat)”、“治疗的(therapeutic)”和“治疗地(therapeutically)”也应相应地解释。
在本说明书中，除非另外说明，术语“抑制剂”和“拮抗剂”是指以任何方式部分或完全阻断激动剂产生应答的转导途径的化合物。
本发明的化合物是5HT6受体的调节剂，并且可以作为抑制剂以及激动剂、反激动剂或部分激动剂。
术语“病症(disorder)”，除非另外说明，是指与5HT6受体活性有关的任何症状和疾病。
非医药用途
除用于治疗药物外，式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐也用作药理学工具，用于在实验动物，如猫、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中评价5HT6相关活性的调节剂作用的体外和体内测试系统的开发和标准化，作为寻找新治疗剂的组成部分。
实施例
一般方法
由下述的实施例阐述本发明，其中通常的情况是：
操作在环境温度或室温，即17～25℃和惰性气体如氩气气氛下进行，另有说明除外；使用的所有试剂都为分析级，并且将商购无水试剂用于反应；
蒸发通过旋转蒸发真空进行，处理操作(work-up procedure)在过滤除去残余固体之后进行；
HPLC分析在Agilent HP1000系统上进行，该系统包括G1379A微真空脱气器，G1312A二元泵，G1367A孔板自动进样器，G1316A柱温箱和G1315B二极管阵列检测器。色谱柱：X-Terra MS，Waters，4.6×50mm，3.5μm。柱温设定为40℃，流速设定为1.5ml/分钟。二极管阵列检测器在210-300nm之间扫描，步长和峰宽分别设定为2nm和0.05分钟。采用线性梯度，由0％乙腈运行至100％乙腈，4min。流动相：乙腈/10mM醋酸铵的5％乙腈+MilliQ Water溶液；
薄层色谱(TLC)在Merck TLC-板(Silica gel 60F254)上进行并UV显影斑点。快速色谱在采用RediSepTM正相快速色谱柱的CombiCompanionTM上进行，或者采Merck Silica gel 60(0.040-0.063mm)上进行。快速色谱的常用溶剂为氯仿/甲醇、甲苯/乙酸乙酯，以及乙酸乙酯/己烷的混合物；
在装备有Z-梯度的5mm BBO探针的Varian Unity+400NMR光谱仪，或者装备有Z-梯度的60μl二元反流探针(dual inverse flow probe)的BrukerAvance 400 NMR光谱仪，或者装备有Z-梯度的4-核探针的Bruker DPX400NMR光谱仪记录400MHz(质子)的1H和100MHz(碳-13)的13C NMR光谱。使用下面的参比信号：DMSO-d6δ2.50(1H)的中线；CD3OD δ3.31(1H)的中线；丙酮-d6 2.04(1H)；及CDCl3δ7.26(1H)(除非另外指明)；
质谱在由Alliance 2795(LC)、Waters PDA 2996和ZQ单四极质谱仪组成的Waters LCMS上记录。质谱仪装备有电喷射离子源(ESI)，以正或负离子模式操作。毛细管电压为3kV，锥电压(cone voltage)为30V。质谱仪在m/z 100-700之间扫描，扫描时间为0.3s。分离在Waters X-Terra MS C8(3.5μm，50或100mm×2.1mm i.d.)或者在获自ScantecLab的ACE 3AQ(100mm×2.1mm i.d.)上进行。分别将流速调节为1.0或0.3mL/min。柱温设定为40℃。使用中性或酸性流动相体系施加线性梯度，开始100％A(A：95∶510mM NH4OAc∶MeCN或95∶58mM HCOOH∶MeCN)，结束100％B(MeCN)。
或者，可以使用Waters的LC-MS系统(样品管理器2777C，1525μ二元泵，1500柱加热炉，ZQ，PDA2996和ELS检测器，Sedex 85)。采用AgilentTehcnologies提供的Zorbax色谱柱(C8，3.0×50mm，3μm)进行分离。采用4分钟的线性梯度，从100％A(A：95∶5 10mM NH4OAc∶MeOH)开始，结束100％B(MeOH)。ZQ装备有组合的APPI/APCI离子源并以正模式在m/z120～800之间扫描，扫描时间为0.3秒。APPI反射极和APCI电晕分别设定为0.86kV和0.80μA。另外，去溶剂化温度(300℃)、去溶剂化气体(400L/Hr)和锥管气体(5L/Hr)对于APCI和APPI模式均恒定；
制备型色谱法在具有二极管阵列检测器的Gilson自动制备型HPLC上进行。柱：XTerra MS C8，19×300mm，7μm。梯度使用MeCN和(95∶5 0.1MNH4OAc∶MeCN)。流速：20ml/min。或者，在半制备型Shimadzu LC-8A HPLC上进行纯化，所述半制备型Shimadzu LC-8A HPLC装备有Waters柱(C18，5μm，100mm×19mm)和Shimadzu SPD-10A紫外-可见光检测器。梯度使用MeCN和(95∶50.1M NH4OAc∶MeCN)。流速：10ml/min；
GC-MS分析在Agilent Technologies提供的GC-MS(GC 6890，5973NMSD)上进行。所使用的柱为DB-5 MS，ID 0.25mm×30m，0.25μm。施加线性温度梯度，开始40℃(保持1min)，结束300℃(保持1min)，25℃/分钟。MS配备有CI离子源，反应物气体为甲醇。MS在m/z50-500之间扫描，扫描速度设置为3.25扫描/s。或者，质谱(EI-DI)在Finigan MAT SSQ 710光谱仪上记录；
微波加热在以2450MHz产生连续辐射的Creator、Initiator或SmithSynthesizer单模式微波腔中进行；
收率出现时不必是可实现的最高收率；
中间体不必充分地纯化，但是其结构和纯度通过薄层色谱、HPLC、红外(IR)、MS和/或NMR分析进行评估；
使用下列缩写：
HPLC        高效液相色谱法
LC          液相色谱
MS          质谱
TFA         三氟乙酸
THF        四氢呋喃
DMF        二甲基甲酰胺
DIPEA      N，N-二异丙基乙胺
DMSO       二甲亚砜
NMP        1-甲基-2-吡咯烷酮
MeOH       甲醇
RT         室温
PS-DIEA    聚苯乙烯结合的二乙胺
PG         保护基团
PS-三胺(trisamine) 三-(2-氨基乙基)-胺聚苯乙烯
EtOAc      乙酸乙酯
现通过以下非限制性的实施例，说明本发明。
根据Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)6，869-876，制备起始原料5，6，7，8-四氢萘-1-磺酰氯和5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰氯。
实施例1
(i)：3-溴-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500301
-7-基)苯磺酰胺
将4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500302
-7-胺(26mg，0.145mmol)溶于氯仿∶乙腈(1∶1，1.5ml)中，然后添加到3-溴苯磺酰氯(44mg，0.174mmol)和吡啶(23μl，0.29mmol)的氯仿∶乙腈(1∶1，1ml)溶液。将混合物在环境温度搅拌30min，然后添加甲醇(1ml)。使溶剂蒸发，然后通过制备型HPLC分离产物，得到干燥薄膜(43mg，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.68-7.79(2H，m)7.44(2H，t)6.72-6.85(3H，m)3.83-3.89(2H，m)3.48-3.54(2H，m)2.78-2.84(2H，m)2.19(3H，s)；MS ESI m/z M+H+397，399；M-H+395，397。
(ii)：2-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-4-硝基苯酚
将2-(甲基氨基)乙醇(3.9ml，48mmol)和乙酸(2.6ml，48mmol)溶于THF(85ml)中。添加2-羟基-5-硝基苯甲醛(8.1g，48mmol)，然后将混合物冷却至0℃。添加三乙酰氧基硼氢化钠(15.4g，73mmol)，然后移去冷却浴。将混合物在环境温度搅拌5h。通过添加盐酸(10％)，将pH调节为1。过滤除去所形成的沉淀。滤液用二氯甲烷洗涤，用氢氧化钠(水溶液，1M)中和，然后用二氯甲烷萃取(×5)。干燥合并的有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过用氯仿∶甲醇(梯度为18∶1至12∶1)洗脱的硅胶柱色谱分离产物，得到标题化合物(1.8g，17％)。MS ESI m/z M+H+227；M-H+225。
(iii)：4-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
将2-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-4-硝基苯酚(1.84g，8.14mmol)和三苯基膦(3.20g，12.2mmol)溶于THF(50ml)和二氯甲烷(20ml)中。将混合物冷却至0℃，然后添加偶氮二羧酸二乙酯(2.15ml，12.2mmol)。在氩气气氛下，将混合物在环境温度搅拌4h。添加水，然后用EtOAc萃取混合物。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过用己烷∶EtOAc(梯度为50-100％EtOAc)洗脱的快速硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.02g，60％)。MS ESI m/z M+H+209。
(iv)：4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500312
-7-胺
将4-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500313
(1.02g，4.81mmol)溶于乙醇(35ml)中，然后添加10％钯/碳(100mg)。在50psi压力的氢气下对混合物氢化1h。将混合物过滤经过Al2O3(中性)和硅藻土。使溶剂蒸发，得到定量收率的标题化合物。MS ESI m/z M-H+177。
实施例2-7
根据实施例1(i)提供的方法，制备实施例2-7。
Figure A20068003245500314
实施例8
(i)：3-溴-N-(9-氯-4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基)苯磺酰胺
根据在实施例1(i)中的方法，由9-氯-4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500323
-7-胺制备标题化合物(35mg，51％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.88(1H，s)7.65(2H，m)7.32(1H，t)7.01(1H，d)6.71(1H，d)4.13-4.18(2H，m)3.68(2H，s)3.10-3.15(2H，m)2.96-3.05(1H，m)1.08-1.12(6H，m)；MS ESI m/zM+H+459，461；M-H+457，459。
(ii)：2-[(3-氯-2-氟苄基)(异丙基)氨基]乙醇
将2-(异丙胺)乙醇(1.83ml，15.8mmol)和乙酸(0.90ml，15.8mmol)溶于无水THF(40ml)中，然后将混合物冷却至0℃。添加3-氯-2-氟苯甲醛(1.85ml，15.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(5.0g，23.7mmol)。将混合物在环境温度搅拌20h。添加碳酸氢钠的饱和水溶液(8ml)，然后用EtOAc萃取混合物。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发，得到标题化合物(3.9g)。MS ESI m/zM+H+246，248。
(iii)：9-氯-4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
将2-[(3-氯-2-氟苄基)(异丙基)氨基]乙醇(3.9g，15.8mmol)溶于THF∶DMF(2∶1，100ml)中，然后将此溶液逐滴加至氢化钠(0.80g，31.5mmol)的THF∶DMF(2∶1，75ml)浆液中。将反应混合物在环境温度搅拌30min，然后在50℃搅拌2.5h。逐滴添加甲醇，使反应终止。用Dowex H+树脂将混合物中和，然后过滤除去树脂。通过蒸发将混合物浓缩。添加水(50ml)，随后添加氢氧化钠水溶液(1M)，直至pH为10。用乙醚萃取混合物。干燥有机相(MgSO4)，然后蒸发，通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(0.64g，18％(2步))。MS ESI m/z M+H+226，228。
(iv)：9-氯-4-异丙基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
将9-氯-4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500326
溶于TFA(0.8ml)中，然后将混合物冷却至0℃。添加硝酸(0.34ml)，然后将混合物在0℃搅拌35min。将混合物倾到冰上，然后通过过滤分离固体，用水洗涤，得到标题化合物(64mg，53％)。MS ESI m/z M+H+271，273。
(v)：9-氯-4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500331
-7-胺
将9-氯-4-异丙基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500332
(64mg，0.24mmol)悬浮在乙醇(2.7ml)中，然后添加二氯化锡二水合物(265mg，1.18mmol)，接着添加盐酸(4滴)。将混合物在70℃保持2h，然后在40℃保持16h。添加冰，接着添加碳酸氢钠水溶液，混合物用EtOAc萃取(×3)，然后用二氯甲烷萃取(×3)。干燥合并的有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(47mg，84％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 6.68(1H，d)6.55(1H，d)4.04-4.10(2H，m)3.89(2H，s)3.15-3.27(3H，m)1.22(6H，d)。MS ESI m/z M+H+241，243。
实施例9
(i)：2，3-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500333
-7-基)苯磺酰胺
将4-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500334
-7-胺(183mg，0.70mmol)溶于氯仿∶乙腈(3∶1，5ml)中，然后添加吡啶(116μl，1.43mmol)，接着添加2，3-二氯苯磺酰氯(171mg，0.69mmol)。将混合物在环境温度搅拌1h，然后添加甲醇(1ml)。使溶剂蒸发，然后将残余物溶于氯仿(7ml)中，添加氢氧化钠水溶液(2M，7ml)。将混合物在环境温度搅拌1h，然后添加水(25ml)。添加浓盐酸，直至达到酸性的pH，然后添加碳酸氢钠，直至达到碱性的pH。混合物用氯仿萃取(×2)。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物的乙酸盐(209mg，69％)，为固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85-8.02(2H，m)7.51(1H，t)6.76-6.90(3H，m)3.81-3.87(2H，m)3.65(2H，s)2.93-2.99(2H，m)；MS ESI m/z M+H+373，375；M-H+373，375。
(ii)：3，4-二氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500335
-5(2H)-酮
将4-色满酮(25g，169mmol)和叠氮化纳(33.2g，510mmol)溶于乙酸(335ml)中。将溶液冷却至0℃，然后逐滴添加浓硫酸(50ml)。将混合物在回流温度加热4h，然后冷却至RT。将混合物倾到冰(500ml)上，然后添加浓氨水，直至达到碱性的pH。将混合物在环境温度搅拌20h，然后过滤收集所形成的固体，得到标题化合物(15g，54％)。MS ESI m/z M+H+164。
(iii)：7-硝基-3，4-二氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500336
-5(2H)-酮
将3，4-二氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500337
-5(2H)-酮(15g，92mmol)溶于浓硫酸中，然后将混合物冷却至0℃。逐份添加亚硝酸钾(10.4g，103mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌4h。将混合物倾到冰(1000ml)上，然后过滤收集所形成的固体。将固体悬浮在沸腾的EtOAc中，然后冷却至RT。过滤收集固体，得到标题化合物(8.21g，43％)。MS ESI m/z M+H+209；M-H+207。
(iv)：7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500341
将7-硝基-3，4-二氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500342
-5(2H)-酮(0.99g，4.7mmol)悬浮在THF(7ml)中，然后添加BH3(1M的THF溶液，19ml，19mmol)。将混合物在回流温度加热4h。将混合物冷却至0℃，然后添加盐酸(4M，7ml)。将混合物在回流温度加热1h，然后通过蒸发进行浓缩。残余物用水(30ml)稀释，然后用固体碳酸氢钠中和。混合物用EtOAc萃取(3×)。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过用氯仿∶甲醇10∶1(包含0.1％三乙胺)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(0.88g，96％)，为油状物。MS ESIm/z M+H+195。
(v)：7-硝基-4-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
将7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500344
(0.87g，4.5mmol)和吡啶(1.4ml，18mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。在氩气气氛下，在-10℃逐滴添加三氟乙酸酐(0.90ml，6.75mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在环境温度搅拌1h。添加冰-水(2ml)，接着添加二氯甲烷(25ml)。用水洗涤混合物。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发，得到标题化合物，标题化合物直接用于下一步。MS EI m/z M+290。
(vi)：4-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500345
-7-胺
将粗7-硝基-4-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500346
(得自实施例9v)溶于EtOAc∶甲醇(1∶1，50ml)中。添加10％钯/碳(100mg)，然后在50psi压力的氢气下对混合物氢化16h。将混合物过滤经过Al2O3(中性)和硅藻土。除去溶剂，得到标题化合物(1.1g，94％(2步))。MS ESI m/z M+H+261。
实施例10-14
根据在实施例9(i)中的方法，制备实施例10-14，并且分离到的产物为乙酸盐。
Figure A20068003245500347
Figure A20068003245500351
实施例15
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500352
-7-基)联苯基-2-磺酰胺
将4-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500353
-7-胺(20mg，0.077mmol)、吡啶(12μl，0.15mmol)和联苯基-2-磺酰氯(20mg，0.079mmol)溶于氯仿(1ml)中。在氮气气氛下，将反应混合物在环境温度搅拌4h。添加氢氧化钠水溶液(2M，0.5ml)，然后继续搅拌1h。除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化残余物，得到干燥薄膜(13mg，40％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm8.10(1H，d)7.60(1H，t)7.51(1H，t)7.35-7.43(3H，m)7.21-7.30(3H，m)6.82(1H，d)6.67-6.76(2H，m)3.96-4.03(2H，m)3.86(2H，s)3.17-3.23(2H，m)；MSESI m/z M+H+381，M-H+379。
实施例16-21
根据在实施例15中的方法，制备实施例16-21。
Figure A20068003245500361
实施例22
(i)：2，3-二氯-N-[4-(2-氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500362
-7-基]苯磺酰胺
将2，3-二氯苯磺酰氯(15mg，0.060mmol)溶于氯仿(1ml)中，然后添加吡啶(10μl，0.12mmol)和4-(2-氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500363
-7-胺(13mg，0.060mmol)。将混合物在环境温度搅拌1h，添加甲醇(1ml)，然后通过蒸发除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(13mg，50％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.91(1H，d)7.63(1H，dd)7.24-7.31(1H，m)6.90-6.97(2H，m)6.85(1H，d)4.59(1H，t)4.47(1H，t)3.95-4.00(2H，m)3.82(2H，s)3.10-3.15(2H，m)2.74(1H，t)2.67(1H，t)；MS ESI m/z M+H+419，421。
(ii)：4-(2-氟乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
将2-氟乙醇(0.35ml，6.06mmol)和三乙胺(1.0ml，7.28mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后在氮气气氛下将混合物冷却至-10℃。添加甲磺酰氯(0.565ml，7.28mmol)。将混合物在-10℃搅拌30min。添加冰-水，然后使相分离。有机相用5％盐酸、碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。将粗品溶于DMF(6ml)和7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500365
(0.98g，5.06mmol)中，然后添加DIPEA(0.87ml，5.06mmol)。将混合物在90℃加热18h。将混合物冷却至RT，然后添加冰-水(10ml)。混合物用甲苯萃取(×1)，然后用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(0.265g，22％)。MS ESI m/zM+H+241。
(iii)：4-(2-氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500371
-7-胺
将4-(2-氟乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500372
(0.265g，1.1mmol)溶于EtOAc(14ml)和甲醇(7ml)中。添加10％钯/碳(50mg)，然后在50psi压力的氢气下对混合物氢化16h。将混合物过滤经过Al2O3(中性)和硅藻土。除去溶剂，得到标题化合物(0.169g，73％)。MS ESI m/z[M+MeCN+H]+ 252。
实施例23
4-氯-N-[4-(2-氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500373
-7-基]萘-1-磺酰胺
使用实施例22(i)提供的方法，制备标题化合物(23mg，69％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.68-8.73(1H，m)8.39-8.44(1H，m)8.05(1H，d)7.69-7.76(2H，m)7.55(1H，d)6.71-6.80(2H，m)6.65(1H，d)4.53(1H，t)4.41(1H，t)3.93-3.98(2H，m)3.71(2H，s)3.08-3.14(2H，m)2.64(1H，t)2.57(1H，t)；MS ESI m/z M+H+435，437。
实施例24
(i)：2，3-二氯-N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A20068003245500374
-7-基]苯磺酰胺
将(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A20068003245500375
-7-胺(37mg，0.180mmol)溶于二氯甲烷中，然后添加PS-DIEA(3.72mmol/g，150mg)，接着添加2，3-二氯苯磺酰氯(55mg，0.225mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。在环境温度振摇混合物20h。添加PS-三胺(2.35mmol/g，50mg)的二氯甲烷浆液，然后振摇混合物3h。过滤除去树脂，然后用二氯甲烷、甲醇和THF洗涤。通过蒸发除去溶剂，然后通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(30mg，40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.91(dd，1H)7.65(dd，1H)7.28(t，1H)6.91-6.96(m，2H)6.83-6.87(m，1H)4.28(dd，1H)3.68(d，1H)3.56-3.63(m，1H)3.43(dd，1H)3.09-3.16(m，1H)2.65-2.75(m，1H)2.49(q，1H)1.75-1.95(m，3H)1.34-1.46(m，1H)；MS ESI m/z M+H+413，415，417；M-H+411，413，415。
(ii)：[(2S)-1-(2-氟-5-硝基苄基)吡咯烷-2-基]甲醇
将(S)-(+)-2-(羟基甲基)吡咯烷的THF(10ml)溶液加至2-氟-5-硝基苯甲醛(595mg，3.52mmol)的THF(10ml)溶液，然后添加乙酸(251μl，4.40mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加氰基硼氢化钠(276mg，4.40mmol)。移去冷却浴，然后将混合物在室温搅拌16h。混合物用EtOAc稀释，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，然后使溶剂蒸发。通过用甲醇的二氯甲烷溶液(梯度为0-7％)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到油状物(629mg，70％)。MS ESI m/z M+H+255。
(iii)：(11aS)-7-硝基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A20068003245500381
将[(2S)-1-(2-氟-5-硝基苄基)吡咯烷-2-基]甲醇(620mg，2.44mmol)溶于无水THF(15ml)中，然后添加氢化钠(88mg，3.66mmol)。在氩气气氛下，将混合物在环境温度搅拌5h。添加EtOAc，然后用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤混合物。干燥有机相(Na2SO4)，然后使溶剂蒸发。通过用甲醇的二氯甲烷溶液(梯度为0-10％)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(284mg，50％)。MS ESI m/z M+H+235。
(iv)：(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A20068003245500382
-7-胺
将(11aS)-7-硝基-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A20068003245500383
(279mg，1.19mmol)溶于甲醇(10ml)中，然后添加氨(7M的甲醇溶液，2ml)，接着添加10％钯/碳(130mg)。在大气压力的氢气下对混合物氢化2h。将混合物过滤经过硅藻土，然后使溶剂蒸发，得到油状物(225mg，92％)。MS ESI m/z M+H+H 205。
实施例25-27
根据在实施例24(i)中的方法，制备实施例25-27。
Figure A20068003245500391
实施例28
(i)：3-溴-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500392
-7-基]苯磺酰胺
将9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500393
-7-胺(23mg，0.10mmol)溶于二噁烷(1ml)中。添加氯化氢(2M的乙醚溶液，75μl，0.15mmol)，然后形成沉淀。添加3-溴苯磺酰氯(14.4μl，0.10mmol)，10分钟后添加DIPEA(9μl.0.05mmol)。添加乙腈(0.25ml)，然后加热混合物，直至沉淀已溶解。将混合物在环境温度搅拌，20min后添加DIPEA(9μl，0.05mmol)。将混合物搅拌15min，然后添加DIPEA(9μl，0.05mmol)。将混合物搅拌10min，然后添加DIPEA(9μl，0.05mmol)。将混合物再搅拌10min，然后添加DIPEA(9μl，0.05mmol)。添加水(200μl)，然后通过制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物(10.5mg，23％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.86-7.89(1H，m)7.64-7.69(2H，m)7.43(1H，br.s.)7.33(1H，t)7.22(1H，d)7.18(1H，d)4.68(2H，s)3.77-3.82(2H，m)3.14-3.19(2H，m)；MS ESI m/z M+H+451，453。
(ii)：2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯甲醛
将2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(2.76ml，20mmol)溶于浓硫酸(5ml)中，然后逐滴添加浓硝酸。将混合物在环境温度搅拌30min。将混合物倾到水上，然后用二氯甲烷萃取(×3)。合并的有机层用氢氧化钠水溶液(1M)洗涤，然后水层用二氯甲烷萃取(×2)。合并所有有机层，干燥(Na2SO4)，然后使溶剂蒸发，得到标题化合物(2.73g，58％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.43(1H，s)8.93-8.99(1H，m)8.74-8.81(1H，m)；MS EI m/z M+237。
(iii)：9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500394
-7-胺
将2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯甲醛(474mg，2.0mmol)溶于无水二噁烷(5ml)中，然后添加2-氨基乙醇(133μl，2.2mmol)和分子筛
Figure A20068003245500395
将混合物在环境温度搅拌20h。添加氰基硼氢化钠(113mg，3.0mmol)，然后将混合物搅拌24h。添加钯黑(50mg、甲酸铵(1g)和甲醇(5ml)。将混合物搅拌1h，然后添加额外的甲酸铵(1g)。将混合物在环境温度搅拌5h，将混合物过滤经过硅藻土，然后用甲醇洗涤硅藻土。将滤液浓缩，将残余物溶于EtOAc中，然后用水洗涤。用1M氢氧化钠水溶液(pH 10)使水层呈碱性，然后用EtOAc萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，然后使溶剂蒸发。通过用EtOAc∶甲醇9∶1洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(220mg，47％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.82(1H，d)6.78(1H，d)4.70(2H，s)3.78-3.83(2H，m)3.05-3.10(2H，m)；MS ESI m/z M+H 233。
实施例29
5-氯-3-甲基-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500401
-7-基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
将9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500402
-7-胺(23mg，0.10mmol)溶于二噁烷(0.75ml)中。添加氯化氢(2M的乙醚溶液，75μl，0.15mmol)，接着添加乙腈(0.25ml)，然后形成沉淀。添加5-氯-3-甲基苯并[B]噻吩-2-磺酰氯(28mg，0.10mmol)，接着添加DIPEA(25μl)。加热混合物，直至沉淀已溶解。添加DIPEA(10μl)，10min后添加额外的DIPEA(10μl)。将混合物在环境温度搅拌20h，然后将反应混合物过滤经过硅胶填料。用甲醇(0.5ml)洗涤硅胶。通过用己烷∶EtOAc(1∶2)洗脱的硅胶柱色谱纯化滤液，得到标题化合物(10mg，20％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.48(1H，d)7.44(1H，d)7.11-7.17(2H，m)7.06(1H，d)4.34(2H，d))3.41-3.48(2H，m)2.80-2.87(2H，m)2.16(3H，s)；MS ESI m/z M+H+477，479。
实施例30-33
根据在实施例29中的方法，制备实施例30-33。
Figure A20068003245500403
实施例34
(i)：2，3-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500411
-8-基)苯磺酰胺
将2-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500412
-8-胺(69mg，0.27mmol)和吡啶(43μl，0.54mmol)溶于氯仿(1ml)和乙腈(1ml)中。添加2，3-二氯苯磺酰氯(79mg，0.32mmol)，然后将混合物在环境温度搅拌1h。添加水(1ml)，然后使溶剂蒸发。将残余物溶于氯仿(2.5ml)中，然后添加氢氧化钠水溶液(2M，2.5ml)。将混合物在环境温度搅拌40min。用水(8ml)洗涤混合物，然后添加盐酸，直至pH为酸性。添加碳酸氢钠，直至pH为碱性，然后用氯仿萃取混合物。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物的乙酸盐(32mg，32％)，为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.04(1H，dd)7.76(1H，dd)7.41(1H，t)7.04-7.15(3H，m)4.16-4.20(2H，m)3.33-3.38(2H，m)2.90-2.96(2H，m)1.86(2H，br.s.)；MS ESIm/z M+H+371。
(ii)：8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-1-酮
将7-硝基-1-四氢萘酮(3.0g，15.7mmol)和叠氮化纳(3.0g，47.0mmol)溶于乙酸(31ml)中，然后将混合物冷却至0℃。逐滴添加浓硫酸(5ml)。将混合物在50℃加热4h，然后冷却至RT。将混合物倾到冰(50ml)上，然后用浓氨水碱化。将混合物在环境温度搅拌20h，然后过滤收集所形成的固体。通过制备型HPLC分离产物，得到标题化合物(0.51g，16％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.36(1H，br.s.)8.21-8.29(2H，m)7.57(1H，d)2.94(2H，q)2.87(2H，t)1.89-1.99(2H，m)；MS ESI m/z M+H+207。
(iii)：8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500414
将8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-1-酮(330mg，1.60mmol)悬浮在THF(2ml)中，然后添加硼烷(1M的THF溶液，6.5ml，6.5mmol)。使混合物回流4h，然后冷却至0℃，小心地添加盐酸(4M，3ml)。使混合物回流1h，然后使溶解蒸发，添加水(11ml)。通过添加固体碳酸氢钠中和混合物。混合物用EtOAc萃取(×3)。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过用10％甲醇的氯仿溶液(包含0.1％三乙胺)洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(258mg，84％)。MS ESI m/z M+H+193。
(iv)：8-硝基-2-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
将8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500417
(258mg，1.34mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，然后添加吡啶(0.43ml，5.2mmol)。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三氟乙酸酐(0.28ml，2.01mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后在RT搅拌1h。添加水(1ml)，接着添加二氯甲烷(25ml)。用水洗涤混合物，干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发，得到标题化合物(346mg，89％)。MS ESI m/z M-H+287。
(v)：2-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-胺
将8-硝基-2-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500422
(346mg，1.20mmol)溶于EtOAc(3ml)和甲醇(3ml)中。添加氨(7M的甲醇溶液，2滴)，接着添加10％钯/碳(50mg)。在大气压力的氢气下对混合物氢化8h。将混合物过滤经过Al2O3/硅藻土，然后使溶剂蒸发，得到标题化合物(346mg，定量收率)。MS ESI m/z M+H+259。
实施例35
4-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500423
-8-基)萘-1-磺酰胺
使用实施例34提供的方法，得到标题化合物的乙酸盐(25mg，21％)，为干燥薄膜。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.83(1H，d)8.36(1H，d)8.18(1H，d)7.71-7.83(2H，m)7.66(1H，d)6.93-7.06(3H，m)4.13(2H，s)3.31-3.32(2H，m)2.83-2.91(2H，m)1.83(2H，br.s.)；MS ESI m/z M+H+387，389。
实施例36
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500424
-8-基)联苯基-2-磺酰胺
使用实施例34提供的方法，得到标题化合物的乙酸盐(32mg，24％)，为干燥薄膜。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.17(1H，d)7.55(1H，t)7.36-7.51(6H，m)7.24-7.30(1H，m)6.95(1H，d)6.67-6.74(1H，m)6.56(1H，s)3.93(2H，s)3.20-3.28(2H，m)2.80-2.86(2H，m)1.80(2H，br.s.)；MS ESI m/zM+H+379。
实施例37
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500425
-8-基)喹啉-8-磺酰胺
使用实施例34提供的方法，得到标题化合物的乙酸盐(87mg，67％)，为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.16(1H，dd)8.27-8.35(2H，m)8.03(1H，dd)7.55-7.64(2H，m)6.88-6.93(3H，m)3.94(2H，s)3.21-3.28(2H，m)2.76-2.82(2H，m)1.80(2H，br.s.)；MS ESI m/z M+H+355。
实施例38
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500431
-8-基)-1H-吡咯-2-磺酰胺
将2-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-胺(34mg，0.13mmol)和吡啶(22μl，0.26mmol)溶于氯仿(1ml)中。添加1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-吡咯-2-磺酰氯(59mg，0.17mmol)，然后将混合物在环境温度搅拌1h。使溶剂蒸发，然后将残余物溶于甲醇(0.5ml)中，添加氨(7M的甲醇溶液，3ml)。将混合物在环境温度搅拌20h。使溶剂蒸发，然后通过制备型HPLC纯化残余物，得到干燥薄膜(25mg，40％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.62-8.65(1H，m)8.09(1H，d)7.90-7.92(1H，m)7.41(1H，dd)7.14-7.20(2H，m)7.05(1H，d)7.01(1H，d)6.55(1H，dd)4.04(2H，s)3.26-3.32(2H，m)2.84-2.91(2H，m)1.81-1.89(2H，m)；MS ESI m/z M+H+472。
实施例39-49
根据在实施例38中的方法，制备实施例39-49。
Figure A20068003245500433
Figure A20068003245500441
实施例50
(i)：2，3-二氯-N-(2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500442
-8-基)苯磺酰胺
将2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-胺(13mg，0.070mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中，然后添加吡啶(12μl，0.14mmol)，接着添加2，3-二氯苯磺酰氯(19mg，0.077mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。将混合物在环境温度搅拌16h，然后用二氯甲烷(30ml)稀释。混合物用氢氧化钠水溶液和水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，然后使溶剂蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(3mg，11％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.99(1H，dd)7.72(1H，dd)7.37(1H，t)6.94-6.98(3H，m)3.69(2H，s)2.91-2.95(2H，m)2.76-2.81(2H，m)2.19(3H，s)1.64-1.71(2H，m)；MS ESI m/z M+H+385，387，389。
(ii)：2-甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
将8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500445
(50mg，0.26mmol)溶于甲醇(2ml)中，然后添加甲醛(37％水溶液，97μl，1.3mmol)和乙酸(30μl)。将混合物在环境温度搅拌1h，然后添加氰基硼氢化钠(49mg，0.78mmol)。将混合物在环境温度搅拌16h，然后使溶剂蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中，然后用氢氧化钠水溶液和水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，然后使溶剂蒸发，得到标题化合物(47mg，88％)。MS ESI m/z M+H+207。
(iii)：2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500451
-8-胺
在氩气气氛下将钯/碳(10％，6mg)和甲酸铵(25mg，0.40mmol)混合在乙醇(1ml)中。将混合物搅拌2min，然后添加2-甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500452
(20mg，0.10mmol)，将小瓶密封。通过微波辐射将混合物在140℃加热15min。将混合物过滤经过硅藻土，然后用甲醇洗涤硅藻土。使溶剂蒸发，得到标题化合物(26mg，定量收率)。MS ESI m/z M+H+177。
实施例51
4-氯-N-(2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)萘-1-磺酰胺
根据实施例50(i)提供的方法，制备标题化合物，得到固体(5mg，18％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.83(1H，dd)8.35-8.39(1H，m)8.11(1H，d)7.72-7.81(2H，m)7.63(1H，d)6.90(1H，d)6.84(1H，dd)6.74(1H，d)3.60(2H，s)2.87-2.93(2H，m)2.70-2.76(2H，m)2.08(3H，s)1.59-1.66(2H，m)；MS ESIm/z M+H+401，403，404。
实施例52
6-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500454
-8-基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺
将6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰氯(32mg，0.122mmol)加至2-(三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500455
-8-胺(21mg，0.081mmol)和吡啶(13μl，0.16mmol)的氯仿(2ml)溶液。将反应混合物搅拌1h。添加水(0.3ml)，然后真空除去溶剂。将残余物重新溶于氯仿(2.5ml)和氢氧化钠溶液(2N，2.5ml)中。将混合物剧烈地搅拌40min。添加水(10ml)，用浓盐酸使混合物呈酸性，然后使用固体NaHCO3使混合物呈碱性。混合物用氯仿萃取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥，然后进行浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(1.28mg 3.30％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.83(1H，d)6.97-7.06(3H，m)6.82(1H，d)3.88(2H，s)3.17(2H，s)2.81(2H，d)1.74(2H，s)；MS(ESI)m/z M+H+383和385。
实施例53
2-苯甲酰基-4-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500456
-8-基)苯磺酰胺
根据实施例52提供的方法，制备标题化合物，得到固体(25％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.85(2H，d)7.65-7.76(2H，m)7.52(2H，t)7.41-7.47(1H，m)7.36(1H，d)7.05-7.16(3H，m)4.08(2H，s)3.30-3.37(2H，m)2.88-2.94(2H，m)1.90(2H，m)；MS(ESI)m/z M+H+440和442。
药理学
[125I]SB258585与大鼠纹状体的5HT6受体的结合方法
材料
比放射性为2000 Ci/mmol的[125I]SB258585(1)购自德国弗赖堡的Amersham Biosciences Europe GmbH。其它材料购自商业来源并且为分析级。
膜制备
将成年大鼠(Sprague-Dawley，320-370g，B & K Sweden)的纹状体组织切下，称重，并利用Ultra-Turrax T8(IKA Labortechnik，Germany)将其均浆化于缓冲液中，所述缓冲液包含50mM Tris-HCl，4mM MgCl2，1mM EDTA，10μM帕吉林和蛋白酶抑制剂(Complete，Roche Diagnostics)且pH 7.4。将组织匀浆物以48000xg离心分离10分钟，并将沉淀物按上述那样再次悬浮和再次离心分离。将最终的膜稀释于缓冲液中，使浓度为60mg最初湿重(w.w.)/ml，并等分贮存在-70℃。
放射性配体结合测定
一式两份地进行饱和结合研究，采用每试管1～3mg湿重，在0.5ml缓冲液(50mM Tris，4mM MgCl2，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM抗坏血酸和10μM帕吉林且pH为7.4)，0.2nM[125I]SB258585和未标记的SB258585中进行，得到最终浓度范围为0.23～20nM(12种浓度)。非特异性结合在10μM美赛西平存在下测定。在竞争试验中，采用0.8-2mg w.w./试管和浓度为0.5-1nM的放射性配体与7种浓度的竞争药物(预先溶解在DMSO中并且稀释在缓冲液中)。将测定物在室温培养1-3小时，然后使用Brandel细胞收集器，快速过滤经过用0.3％聚乙烯亚胺预处理的WhatmanGF/B过滤器，由此使培养终止。在Packard Tri-Carb 2900TR液体闪烁计数器中测定放射性。
利用PRISM 4.00(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)，通过非线性回归对数据进行分析。
有关试验的更多信息，可参见Hirst，W.D.，Minton，J.A.L.，Bromidge，S.M.，Moss，S.F.，Latter，A.，Riley，G.，Routledge，C.，Middlemiss，D.N.& Price，G.W.(2000)。[125I]-SB-258585与人重组5-HT6受体和在大鼠、猪和人脑组织中的天然5-HT6受体结合的特征描述于Br.J.Pharmacol.，130，1597-1605中。
结果
在上述测定中测量的典型IC50值为5μM或更少。在本发明的一个方面，IC50在500nM之下。在本发明的另一个方面，IC50在50nM之下。在本发明的另一个方面，IC50在10nM之下
表1 样品测定结果
  实施例编号   Ki(nM)   n
  6   31±9   3
  39   32±14   2

Claims (19)

1.式I化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，
其中
Q为C6-10芳基C0-6烷基、C5-11杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基或C1-10烷基；
R1为氢、羟基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R10)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R8OC0-6烷基、CN、SR7、R7SO2C0-6烷基、SO2R7、R7CON(R8)C0-6烷基、NR8SO2R7、COR7、COOR8、OSO2R8、(R8)2NCOC0-6烷基、SO2N(R8)2、N(R8)CON(R8)2、NO2、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或氧代；
n为0、1、2、3、4或5；
B为O、N(R6)2，或B为C5-11杂芳基内的NR6，其中R6与Q一起形成环；
X为O、CH2、CO、S、SO、SO2或NR12；
R2为氢、羟基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R10)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R7OC0-6烷基、CN、SR7、SO2R8、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2或SO2N(R8)2；
R3为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基或R7OC1-6烷基；
R4为氢、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基或C1-5卤代烷氧基，并且任选被独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基中的一个或多个基团取代；或
R3和R4一起形成C3-7杂环烷基，并且所述C3-7杂环烷基任选被独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、COR11、SO2R11、OR11、氰基、氧代和SO2N(R10)2中的一个或多个基团取代；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷基；或
R4和R5一起形成C3-7杂环烷基或C3-7环烷基，并且所述C3-7杂环烷基或C3-7环烷基任选被独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、COR11、SO2R11、OR11、氰基、氧代和SO2N(R10)2中的一个或多个基团取代；
R6为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-6烷基、R7OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基、(R10)2NCOC0-6烷基或R11SO2C1-6烷基；
R7为C1-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基；或
R7和R8一起形成C5-6杂芳基或C3-7杂环烷基；
其中在R1、R3、R7和R8中的任意芳基和杂芳基任选被独立选自氢、卤素、羟基、C1-6卤代烷基、CN、OR10、C1-6烷基、氧代、SR10、CON(R10)2、N(R10)COR11、SO2R11、SOR11、N(R10)2和COR11中的一个或多个基团取代；
R9为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基C0-3烷基、C1-6卤代烷基、COR11、CON(R10)2、N(R10)COR11、SR10、SOR11、CN或SO2R11；
R10为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R11为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；或
R10和R11一起形成C3-7杂环烷基，所述C3-7杂环烷基任选被独立选自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和氰基中的一个或多个基团取代；以及
R12为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、COR11或SO2R11。
2.权利要求1的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，其中
Q为C6-10芳基C0-6烷基、C5-11杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C3-7杂环烷基C0-6烷基或C1-10烷基；
R1为氢、羟基、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、N(R10)2、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基O、R8OC0-6烷基、CN、SR7、R7SO2C0-6烷基、SO2R7、R7CON(R8)C0-6烷基、NR8SO2R7、COR7、COOR8、OSO2R8、(R8)2NCOC0-6烷基、SO2N(R8)2、N(R8)CON(R8)2、NO2、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或氧代；
n为0、1或2；
B为O或N(R6)2；
X为O或CH2；
R2为氢、羟基、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基或C1-6卤代烷基；
R3为氢、C1-10烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C1-6卤代烷基或R7OC1-6烷基；
R4为氢、C1-5烷基、C1-5卤代烷基、C1-5烷氧基或C1-5卤代烷氧基，并且任选被独立选自卤素、羟基、氰基、C1-3烷基和C1-3烷氧基中的一个或多个基团取代；或
R3和R4一起形成C3-7杂环烷基，并且所述C3-7杂环烷基任选被独立选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、COR11、SO2R11、OR11、氰基、氧代和SO2N(R10)2中的一个或多个基团取代；
R5为氢；
R6为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-6烷基、R7OC1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6氰基烷基；
R7为C1-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基、C5-6杂芳基C0-6烷基、C3-7环烷基C0-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基C0-6烷基、C6-10芳基C0-6烷基或C5-6杂芳基C0-6烷基；
其中在R1中的任意芳基和杂芳基任选被独立选自氢、卤素、羟基、C1-6卤代烷基、CN、OR10、C1-6烷基、氧代、SR10、CON(R10)2、N(R10)COR11、SO2R11、SOR11、N(R10)2和COR11中的一个或多个基团取代；以及
R10为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
3.权利要求1至2中任一项的化合物，其中Q为C6-10芳基C0-4烷基或C5-11杂芳基C0-4烷基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Q为苯基、萘基、苯并噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、苯甲基、四氢萘基、咪唑并噻唑基或噻吩基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-10芳基C0-4烷基、C5-6杂芳基C0-4烷基、C1-4卤代烷基、COR7、R8OC0-4烷基、SO2R7或R7CON(R8)C0-4烷基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中B为N(R6)2，R6为氢或C1-3烷基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2为氢、卤素或C1-4卤代烷基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R3为氢、C1-3烷基或C1-4卤代烷基。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R3和R4一起形成C3-6杂环烷基。
10.权利要求1的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化的盐，所述化合物选自
3-溴-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500051
-7-基)苯磺酰胺；
N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500052
-7-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500053
-7-基)苯磺酰胺；
3，5-二氯-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500054
-7-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500055
-7-基)苯磺酰胺；
2，3-二氯-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500056
-7-基)苯磺酰胺；
3-甲氧基-N-(4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500057
-7-基)苯磺酰胺；
3-溴-N-(9-氯-4-异丙基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500058
-7-基)苯磺酰胺；
2，3-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500059
-7-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000510
-7-基)萘-1-磺酰胺；
4-氟-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000511
-7-基)萘-1-磺酰胺；
3-氯-2-氟-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000512
-7-基)苯磺酰胺；
5-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000513
-7-基)萘-2-磺酰胺；
5-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000514
-7-基)萘-1-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000515
-7-基)联苯基-2-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000516
-7-基)联苯基-3-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000517
-7-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000518
-7-基)喹啉-8-磺酰胺；
1-(3-氯苯基)-N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000519
-7-基)甲磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000520
-7-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000521
-7-基)-5，6，7，8-四氢萘-1-磺酰胺；
2，3-二氯-N-[4-(2-氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500061
-7-基]苯磺酰胺；
4-氯-N-[4-(2-氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500062
-7-基]萘-1-磺酰胺；
2，3-二氯-N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂-7-基]苯磺酰胺；
N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A20068003245500064
-7-基]萘-1-磺酰胺；
N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A20068003245500065
-7-基]联苯基-4-磺酰胺；
N-[(11aS)-2，3，11，11a-四氢-1H，5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氧氮杂
Figure A20068003245500066
-7-基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；
3-溴-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500067
-7-基]苯磺酰胺；
5-氯-3-甲基-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500068
-7-基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[4-甲基-5-({[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A20068003245500069
-7-基]氨基}磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
2，3-二氯-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂-7-基]苯磺酰胺；
3-(三氟甲基)-N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000611
-7-基]苯磺酰胺；
N-[9-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure A200680032455000612
-7-基]萘-1-磺酰胺；
2，3-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000613
-8-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000614
-8-基)萘-1-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000615
-8-基)联苯基-2-磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)喹啉-8-磺酰胺；
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000617
-8-基)-1H-吡咯-2-磺酰胺；
4-苯基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000618
-8-基)-5-(三氟甲基)噻吩-3-磺酰胺；
4’-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000619
-8-基)联苯基-2-磺酰胺；
4-(苯磺酰基)-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000620
-8-基)噻吩-2-磺酰胺；
5-氯-3-甲基-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500071
-8-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
2-溴-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)苯磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500073
-8-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺；
2-碘-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500074
-8-基)苯磺酰胺；
2，6-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500075
-8-基)苯磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500076
-8-基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
3，4-二氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500077
-8-基)苯磺酰胺；
N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基)联苯基-4-磺酰胺；
2，3-二氯-N-(2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A20068003245500079
-8-基)苯磺酰胺；
4-氯-N-(2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000710
-8-基)萘-1-磺酰胺；
2-苯甲酰基-4-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000711
-8-基)苯磺酰胺；以及
6-氯-N-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure A200680032455000712
-8-基)咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其用于治疗。
12.权利要求1至10中任一项的式I化合物在制备用于治疗5-HT6介导的疾病的药物中的用途。
13.权利要求1至10中任一项的式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、认知障碍、精神分裂症相关的认知缺损、肥胖和/或帕金森病的药物中的用途。
14.一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至10中任一项的化合物及一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。
15.权利要求14的药物组合物，其用于治疗5-HT6介导的疾病。
16.治疗5-HT6介导的疾病的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至10中任一项的式I化合物给予需要这种治疗的包括人类的哺乳动物。
17.用于治疗5-HT6介导的疾病的药剂，所述药剂包括作为活性成分的权利要求1至10中任一项的式I化合物。
18.式II化合物，
Figure A20068003245500081
其中Z为N或O，并且其中X、R2、R3、R4和R9如在权利要求1中定义。
19.权利要求18的化合物在制备权利要求1的式I化合物中的用途。
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