JP5064506B2 - Ｃｂ２受容体調節因子としてのピラジン−２−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Ｃｂ２受容体調節因子としてのピラジン−２−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピラジン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、ＣＢ２受容体の調節に関連した疾患の処置において有用である。
本発明は特に、一般式Ｉ：
Figure 0005064506
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し；
Ｒ３又はＲ４の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そして
Ｒ３又はＲ４の他方は、−ＯＲ８又は−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキルであり、そしてＲ１０は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか；あるいは
Ｒ３又はＲ４の一方が、ハロゲンフェニルである場合には、
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい］で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明の式Ｉで示される化合物は、ＣＢ２受容体の調節因子である。
カンナビノイド受容体の二つの異なる種類のサブタイプ（ＣＢ１及びＣＢ２）が単離され、これらは両方ともＧタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属する。選択的スプライス型であるＣＢ１、ＣＢ１Ａ及びＣＢ１Ｂも記載されているが、試験された組織において低いレベルでしか発現されていない（D.Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8), 1995, 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjoegren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 , 2005, 259-264）。ＣＢ１受容体は、主に脳にあり、そしてこれより幾分少ない程度で幾つかの末梢器官にある一方で、ＣＢ２受容体は、脾臓及び免疫系細胞に主として局在している末梢に圧倒的に分配されている（S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365, 1993, 61-61）。したがって、副作用を避けるためには、ＣＢ２−選択的化合物が望ましい。
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）は、インド大麻中にある主たる精神賦活性化合物であり（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa (marijuana)）、医薬用途がある（R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press）。Δ９−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ１／２受容体アゴニストであり、アメリカ合衆国においてドロナビノール（marinol（登録商標））として入手可能であり、癌の化学療法に付随した嘔吐（ＣＩＥ）の軽減及びエイズ患者において見られる体重減少を食欲の増進により回復させるために使用される。イギリスにおいては、Δ９−ＴＨＣの合成類縁体であるナボリノン（LY-109514、Cesamet（登録商標））がＣＩＥに対して使用されている（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11), 1997, 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6), 2000, 1303-1314）。
ＣＢ１−（１９９０）及びＣＢ２−受容体（１９９３）のクローニングに続いて、二つのエンドカンナビノイド（２−アラキドノイルエタノールアミド（＝アナンダミド）及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ））が同定され、さらに特徴付けられた。その後、Δ９−ＴＨＣのようなカンナビノイド又はＴＨＣの代謝物の抗炎症性を示す重要な研究が登場した。
ＣＢ２受容体選択的アゴニスト／リガンドは、関節リウマチ、喘息及び慢性閉塞性肺疾患などの、炎症性の傷害の処置において有用であるとともに、ＣＢ１受容体アゴニズムに関連した向精神作用がないと考えられている（J. Hynes, K. Leftheris, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 2002, 2399-2402）。
したがって本発明の目的は、選択的かつ直接的に作用するＣＢ２受容体アゴニスト／リガンドを提供することである。そのようなアゴニスト／リガンドは、医学療法において有用であり、特にＣＢ２受容体の調節に関連した疾患の治療及び／又は予防において有用である。
他に指示のない限り、以下の定義は、本明細書に記載される発明を記述するために使用される様々な用語の意味と範囲を説明し、定義するために規定されるものである。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味して使用される。
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する分岐鎖状もしくは直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１〜７−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖状もしくは直鎖状の一価のアルキル基を指す。この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのような基によりさらに例示される。
用語「アルコキシ」は、Ｒ′がアルキルである、基Ｒ′−Ｏ−を指す。用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである、基Ｒ′−Ｏ−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、上記に定義した低級アルコキシ基によりモノ−もしくは多置換されている、上記に定義した低級アルキル基を指す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び本明細書に具体的に例示された基である。最も好ましくは、低級アルコキシアルキルはメトキシエチルである。
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１〜７−アルキル」は、上記に定義した低級アルキル基（ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つはヒドロキシ基により置き換えられている）を指す。好ましくは、Ｃ３〜７−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル及び本明細書に具体的に例示された基である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましい「ハロゲン」基はフッ素又は塩素である。
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル」は、ハロゲン、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロによりモノ−もしくは多置換されている低級アルキル基を指す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ２−ＣＦ３及び本明細書に具体的に例示された基である。特に好ましくは２，２，２−トリフルオロエチルである。
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜５個の炭素原子を有する一価の炭素環基を指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのような基によりさらに例示され、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが特に好ましい。
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル」は、上記に定義したシクロアルキル基によりモノ−又は多置換されている、上記に定義した低級アルキル基を指す。低級シクロアルキルアルキル基の例は、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル及び本明細書に具体的に例示された基である。
用語「ハロゲンフェニル」は、上記に定義した一つ、二つ又は三つのハロゲン基により置換されているフェニル基を指す。好ましい「ハロゲンフェニル」は、一つのハロゲン基により置換されているフェニル基である。低級ハロゲンフェニル基の例は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル及び本明細書に具体的に例示された基である。
用語「ヘテロシクリル」は、一般的には窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される一つ、二つ又は三つの原子を含み得る、飽和あるいは部分的に不飽和の環を指す。複素環の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルである。
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１〜７−アルキル」は、上記に定義したヘテロシクリル基で置換されている、上記に定義した低級アルキルを指す。好ましい低級ヘテロシクリルアルキル基は、−ＣＨ２−テトラヒドロフリル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル及び本明細書に具体的に例示された基である。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される一つ、二つ又は三つの原子を含み得る、芳香族の５員もしくは６員環を指す。ヘテロアリール基の例は、例えばフリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル又はピロリルである。ヘテロアリール基は、場合により低級アルキル又はハロゲンにより独立にモノ−もしくはジ置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、１〜３個のヘテロ原子を有し、９〜１０個の環原子を有する二環性芳香族部位も含み、例えばベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチエニルである。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル及びチアゾリルであり、これらの基は場合により低級アルキル又はハロゲンにより独立にモノ−もしくはジ置換されていてもよい。より好ましいヘテロアリール基は、ピリジル及びピリミジニル並びにチアゾリルであり、これらの基は場合により低級アルキル又はハロゲンにより独立にモノ−又はジ置換されていてもよい。特に好ましくは、ピリジン−２−イル及びピリミジン−２−イルである。
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１〜８−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが上記に定義したヘテロアリール基で置き換えられている、上記に定義した低級アルキル基を指す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで示される化合物と、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩を包含し、これらは生体に対して無毒性である。好ましい酸との塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0005064506
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し；
Ｒ３又はＲ４の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そして
Ｒ３又はＲ４の他方は、−ＯＲ８又は−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９は、低級アルキルであり、そしてＲ１０は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか；あるいは
Ｒ３又はＲ４の一方が、ハロゲンフェニルである場合には、
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい］で示される新規な化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
好ましくは、本発明は、式Ｉ−Ａ：
Figure 0005064506
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか；
あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し；
Ｒ３又はＲ４の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そして
Ｒ３又はＲ４の他方は、−ＯＲ８であり、ここで
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］を有する式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
好ましくは、上記に定義した式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、水素であるか；あるいはＲ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成しているものである。
さらに好ましくは、式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、水素であるものである。
特に好ましくは、本発明の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が、低級ヒドロキシアルキル又は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、水素であるものである。
より好ましくは、式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が、低級ヒドロキシアルキルであるものであり、それらの化合物のうち、Ｒ１が、１−ヒドロキシメチル−３−メチルブチルであるものが最も好ましい。
またより好ましくは、式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、低級アルキルであり、Ｒ７が、低級アルキルであり、そしてＲ２が水素であるものであり、それらの化合物のうち、Ｒ１が、２−エチル−ブチル酸メチルエステルであるものが特に好ましい。
さらに、本発明の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成しているものが好ましい。
本発明の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ１が、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキルであるものも好ましい。
さらに、本発明の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ４が、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そしてＲ３が、−ＯＲ８［ここで、Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］であるものが好ましい。
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ３が、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そしてＲ４が、−ＯＲ８［ここで、Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］であるものである。
より好ましくは、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ３又はＲ４の一方が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であるものである。
さらに、本発明の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ３又はＲ４の一方が、ハロゲンフェニルであるものが好ましい。より好ましくは、本発明の式Ｉで示される化合物は、Ｒ３がハロゲンフェニルであるものであり、それらの化合物のうち、Ｒ３が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル及び３−クロロフェニルからなる群より選択されるものが最も好ましい。
本発明の式Ｉで示されるさらに好ましい化合物は、Ｒ３又はＲ４の一方が、−ＯＲ８［ここで、Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、低級ヘテロアリールアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群より選択される］であるものである。
さらに、本発明の式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ３又はＲ４の一方が、−ＯＲ８［ここで、Ｒ８は、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）及び低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリールはピリジル又はピリミジニルである）からなる群より選択される］であるものである。
本発明の式Ｉで示される化合物であって、Ｒ３又はＲ４の一方が、−ＯＲ８であり、Ｒ８が、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシアルキルであるものも好ましい。
一般式Ｉで示される好ましい化合物は、以下の化合物：
６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド、
６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
６−ベンジルオキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−ブトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
２−エチル−２−｛［５−ピロリジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
（Ｓ）−２−［（６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−［（６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｓ）−４−メチル−２−｛［６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
（Ｓ）−４−メチル−２−｛［６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
２−エチル−２−［（６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル、
６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
（Ｓ）−２−｛［６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
２−エチル−２−｛［５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル、
（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
２−エチル−２−｛［６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル、
２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
２−｛［５−ブチルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
２−｛［５−ブチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
２−［（５−ジエチルアミノ−６−イソプロポキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル、
５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
（Ｓ）−２−｛［５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド、
２−｛［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
（Ｓ）−２−｛［６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
２−｛［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
２−エチル−２−｛［６−ピペリジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル、
５−シクロプロピルメトキシ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
２−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル、
（Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル、
２−｛［５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
２−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
及びその薬学的に許容し得る全ての塩である。
特に好ましいのは、以下：
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
２−エチル−２−｛［５−ピロリジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
２−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
及びその薬学的に許容し得る全ての塩
からなる群より選択される化合物である。
本発明はまた、上記に定義した式Ｉで示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
Figure 0005064506
［式中、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義した通りである］で示される化合物を、式ＩＩＩ：
Figure 0005064506
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義した通りである］で示されるアミンと、カップリング剤の助けにより塩基性条件下でカップリングさせ、
そして所望の場合には、結果として得られる式Ｉで示される化合物を、薬学的に許容し得る塩に変換することを含む方法に関する。
式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示されるアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）である。好ましいカップリング剤はＰｙＢＯＰである。適切な塩基としては、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）が挙げられる。
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に与えられる方法、実施例において与えられる方法又は類似の方法により製造することができる。
個別の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下もしくは実施例に与えられている方法に類似の方法、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
例えば、式Ｉで示される化合物は、スキーム１にしたがって調製することができ、化合物Ａから出発して、臭素原子１個を適切な求核剤、この場合、アルコキシドにより位置選択的に求核置換して中間体ＡＢを得る。有利には、そのような反応は、例えばＴＨＦのような不活性溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下でアルコキシドを調製し、化合物Ａを加えて、典型的には０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることにより達成できる。
一般式ＡＢで示される化合物は、一般式ＸＡで示される化合物（ここで、略記Ｌｇは、適切な脱離基、例えばハロゲン基又はメシラート基を意味し、Ｑは、２〜３個のメチレン単位からなる炭素鎖又はメチレン単位、酸素原子及び別のメチレン単位からなる鎖を意味する）との反応により、一般式ＡＣで示される化合物へ変換することができる。有利には、この反応は、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えばＤＭＦ不活性溶媒中で、０℃〜８０℃の温度において行われる。
Figure 0005064506
式ＡＣで示される化合物の、式ＡＤで示される化合物への変換は、例えばメタノールのようなアルコールを含有する溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、典型的には１bar〜２００barの範囲の圧力及び典型的には２０℃〜１５０℃の範囲の温度において、パラジウムで触媒された一酸化炭素のアリール−臭素結合への挿入を行うことで達成される。
式ＡＤで示される化合物の、式ＡＥで示される化合物へのけん化は、例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン及び水もしくはメタノールとのその混合物のような適切な溶媒中、０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは２０℃において行うことができる。
一般式Ｉで示される化合物を得るための、一般式ＡＥで示される化合物とアミンのカップリングは、ペプチド結合の形成において使用される方法によって行うことができる。本発明の具体的な態様の一つにおいて、一般式ＡＥで示される化合物は、例えばＤＭＦのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下で、例えばＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリ−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）のようなカップリング試薬により活性化され、アミンにカップリングされる。
Ｒ３が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環であり、Ｒ４が−ＯＲ８である化合物は、類似の手法により調製できるが、化合物Ａ′：
Figure 0005064506
から出発する。
反応シークエンスは、スキーム１に提示されたものに限定されず、代わりにスキーム２に示されたシークエンスにしたがって行うことができる。
Figure 0005064506
式Ｉで示される化合物は、スキーム２にしたがって調製することができ、市販されている出発物質から、Ｂｒ２とルイス酸によるブロモ化を通して入手可能な化合物Ｂから出発する。
化合物Ｂを、例えばＰＯＣｌ３によりクロル化することで、化合物ＢＡを得る。
ワンポット反応シークエンス又は特定の反応が別々に行われるシークエンスのいずれにおいても、ＢＡをアルコールにより求核置換することで化合物ＢＢを入手でき、続けてアミンにより求核置換し、例えばＫＯＨによりけん化して完結される。試薬の付加を転換することにより、ピラジンの異性体を入手できる。
一般式Ｉで示される化合物を得るための、一般式ＢＢで示される化合物とアミンのカップリングは、ペプチド結合の形成において使用される方法によって行うことができる。本発明の具体的な態様の一つにおいて、一般式ＢＢで示される化合物は、例えばＤＭＦのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下で、例えばＴＢＴＵのようなカップリング試薬により活性化され、アミンにカップリングされる。
あるいは、反応シークエンスは、スキーム３に示されるシークエンスにしたがって行うことができる。
Figure 0005064506
式Ｉで示される化合物は、スキーム３にしたがって調製することができ、市販されている出発物質から、メタンスルホニルクロリドによるメシル化を通して入手可能な化合物Ｃ（Ｘ＝ＯＳＯ２Ｍｅ）から出発する。対応するクロロピラジン誘導体Ｃ（Ｘ＝Ｃｌ）は、市販されている。
化合物Ｃをアミン又はアルコールにより求核置換することで、式ＣＡで示される化合物を入手できる。
ワンポット反応シークエンス又は特定の反応が別々に行われるシークエンスのいずれにおいても、化合物ＣＡをブロモ化することで化合物ＣＢを入手でき、続けてアルコール又はアミンにより求核置換し、その後、例えばＫＯＨによりけん化して完結される。
一般式Ｉで示される化合物を得るための、一般式ＣＢで示される化合物とアミンのカップリングは、ペプチド結合の形成において使用される方法によって行うことができる。本発明の具体的な態様の一つにおいて、一般式ＣＢで示される化合物は、例えばＤＭＦのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下で、例えばＴＢＴＵのようなカップリング試薬により活性化され、アミンにカップリングされる。
Ｒ３又はＲ４が、ハロゲンフェニル残基である、式Ｉで示される化合物は、スキーム４にしたがって調製することができ、化合物Ａから出発してアリールボロン酸との反応により中間体ＡＢを与える。鈴木反応として一般に知られているプロトコル；典型的には０℃〜１２０℃の範囲にある温度における、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な触媒及び炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下の、１，２−ジメトキシエタンのような適切な溶媒中の４−フルオロフェニルボロン酸；４−クロロフェニルボロン酸又は３−クロロフェニルボロン酸が例示されるが、これらに限定されない。
式ＡＢで示される化合物の、式ＤＣで示される化合物への変換は、例えばメタノールのようなアルコールを含有する溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、典型的には１bar〜２００barの範囲の圧力及び典型的には２０℃〜１５０℃の範囲の温度において、パラジウムで触媒された一酸化炭素のアリール−臭素結合への挿入を行うことで達成される。
式ＤＣで示される化合物は、ニトリル源、好ましくはイソアミルニトリルと、金属臭化物又はジブロモメタンのような臭素を含有する溶媒のような臭素源、及び臭化水素酸又はトリメチルブロモシランのような活性化剤の存在下、−２０℃〜８０℃の範囲の温度において、典型的には周囲温度において反応させることにより式ＤＤで示される化合物に変換できる。
一般式ＤＤで示される化合物は、あらゆる種類のアルコール及びアミンと、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中、アミンとの反応の場合には適切な塩基、好ましくはアミンそのものの過剰量又はトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基もしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルグアニジンに例示される第３級アミンの存在下で、あるいはアルコールとの反応の場合には例えば金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム又は炭酸セシウムのような金属炭酸塩のような適切な塩基の存在下で反応させることができ、一般式ＤＥで示される化合物が得られる。
式ＤＥで示される化合物の、式ＤＦで示される化合物へのけん化は、例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウムのような適切な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン及び水とのその混合物のような適切な溶媒中、０℃〜１００℃の範囲にある温度、好ましくは２０℃で行うことができる。
一般式Ｉで示される化合物を得るための、一般式ＤＦで示される化合物とアミンのカップリングは、ペプチド結合の形成において使用される方法によって行うことができる。本発明の具体的な態様の一つにおいて、一般式ＤＦで示される化合物は、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下で、塩化オキサリルにより活性化され、アミンにカップリングされる。
Figure 0005064506
本発明はさらに、上記に定義した工程にしたがって製造された場合の、上記に定義した式Ｉで示される化合物に関する。
式Ｉで示される化合物の幾つかは、不斉中心を有してもよく、したがって一つより多くの立体異性体で存在し得る。本発明はしたがって、一つ以上の不斉中心に対して実質的に純粋な異性体である化合物と同様に、そのラセミ混合物を含む混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用する不斉合成によって調製されるか、あるいは従来の方法、例えばクロマトグラフィー（キラルな担体もしくは溶離剤によるクロマトグラフィー）又は分割剤の使用により混合物を分離してもよい。
当然のことながら、本発明中の一般式Ｉで示される化合物は、インビボで変換されて親化合物に戻ることができる誘導体を得るために、官能基において誘導体化されてもよい。
上記に記載したように、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ＣＢ２受容体の調節に関連した疾患の治療及び／又は予防のための医薬として使用できる。
したがって本発明は、上記に定義した化合物及び薬学的に許容し得る担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物にも関する。
さらに本発明は、上記に定義した化合物の治療上活性な物質としての使用、特にＣＢ２受容体の調節に関連した疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質としての使用に関する。
別の態様において本発明は、ＣＢ２受容体の調節に関連した疾患の治療及び／又は予防の方法であって、上記に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、ＣＢ２受容体の調節に関連した疾患の治療及び／又は予防のための、上記に定義した化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、ＣＢ２受容体の調節に関連した疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、上記に定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記に定義した化合物を含む。
本文脈において、「ＣＢ２受容体の調節に関連した疾患」という表現は、ＣＢ２受容体を調節することにより治療及び／又は予防できる疾患を意味する。そのような疾患は、悪心、嘔吐、多発性硬化症、関節リウマチ、過敏症、喘息、アルツハイマー病、乾癬、下痢、肥満症、うつ、ハンチントン病、心血管障害、脳血管障害、精神障害、炎症性腸疾患、アテローム性硬化症、神経因性疼痛、炎症性疼痛、緑内障、肝炎、自己免疫疾患、骨粗鬆症、掻痒症、乾癬、てんかん、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症及び高血圧症を包含するが、これらに限定されない。ＣＢ２受容体の調節因子は、抗不安薬、鎮痛薬、免疫調節剤、腫瘍退縮薬、非オピオイド性鎮痛薬、抗精神病薬、抗うつ剤、免疫抑制剤及び神経性薬として、あるいは移植拒絶反応の処置のために使用することができる。
好ましい態様において、「ＣＢ２受容体の調節に関連した疾患」という表現は、関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害のような炎症に関連した障害の予防及び／又は治療に関し、特に好ましいのはリウマチである。
本発明の化合物の生物学的活性の実証は、本技術分野においてよく知られているインビトロ、エキソビボ及びインビボのアッセイにより達成できる。例えば、関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、もしくは心血管障害のような炎症に関連した障害の処置のための医薬品の有効性の実証のためには、以下のアッセイを使用してもよい。
インビトロ：
式Ｉで示される化合物の活性を決定するために、以下の試験を行った：
本発明の化合物の、カンナビノイドＣＢ２受容体への親和性を、セムリキ森林ウイルス系を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と併せて用いることにより、ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を一過性にトランスフェクトさせたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜標本を用いて決定した。［３Ｈ］−リガンドを有する細胞膜標本をインキュベーションした後に、本発明の化合物の添加及び無添加の条件において、結合したリガンド及びフリーのリガンドをガラス繊維フィルターを通す濾過により分離した。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計測により測定した。
本発明の化合物の、カンナビノイドＣＢ１受容体への親和性を、セムリキ森林ウイルス系を、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０と併せて用いることにより、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を一過性にトランスフェクトさせたヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞の膜標本を用いて決定した。［３Ｈ］−リガンドを有する細胞膜標本をインキュベーションした後に、本発明の化合物の添加及び無添加の条件において、結合したリガンド及びフリーのリガンドをガラス繊維フィルターを通す濾過により分離した。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計測により測定した。
本発明の化合物の、カンナビノイドＣＢ２アゴニスト活性を、ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体が安定に発現されているＣＨＯ細胞を使用した機能的試験により決定した。細胞系におけるヒトカンナビノイド受容体の安定な発現は、S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaarらによって、Nature 1993, 365, 61-65 (CB2)においてそれぞれ初めて記載された。アデニル酸シクラーゼをフォレスコリンにより刺激し、サイクリックＡＭＰの累積量を定量することにより測定した。ＣＢ２受容体アゴニストによるＣＢ２受容体の随伴的活性化は、フォルスコリンに誘発されるｃＡＭＰの累積を、濃度依存的に減弱することができる。
本発明の式Ｉで示される化合物の、カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を、セムリキ森林ウイルス系を、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳと併せて用いることにより、ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を一過性にトランスフェクトさせたＨＥＫ細胞の膜標本を用いるＧＴＰγＳ結合アッセイによっても決定した。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを有するトランスフェクト細胞膜、及びＧＤＰをインキュベーションした後に、本発明の化合物の添加及び無添加の条件において、結合したリガンド及びフリーのリガンドを、ガラス繊維フィルターを通す濾過により分離した。フィルター上に保持された放射能を、液体シンチレーション計測により測定した。
式Ｉで示される化合物は、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示した。本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、Ｋｉ＝０．５μＭより低い親和性、好ましくは２００ｎＭより低く、より好ましくは１nM〜１００nMの範囲内にある親和性を有し、ＣＢ２受容体に対して選択的である。それらは、ＣＢ１受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を提示する。
Figure 0005064506
インビボ：
動物
Fuellinsdorf (スイス)のResearch Consulting Company Ltd (RCC)から入手した雄ＮＭＲＩ又はＣ５７／Ｂ１６マウスを、この試験において使用した。体重２５〜３５ｇのマウスをこの調査において使用した。周囲温度は約２０〜２１℃であり、相対湿度は５５〜６５％である。１２時間の明暗サイクルを屋内で保持し、全ての試験は明るい時期に行った。水道水と食物の入手は、自由にできる。
方法
本発明の式Ｉで示される化合物のインビボ活性を、動物の急性腹膜炎モデルにおける炎症パラメーターに影響を及ぼす能力に関して評価した。
カンナビノイド受容体リガンドを、チオグリコール酸ブロスによって処理したマウス中で誘発させた場合の、腹膜の炎症の発生に対する効果に関して診断した。ＣＢ２選択性リガンドは、抗炎症性の機構を示し、腹膜の炎症を抑えることができるであろう。
チオグリコール酸の腹膜内投与は、急性無菌性炎症を誘発する。結果として、好中球、単球及びリンパ球は、一過性に腹膜腔中に移動する。腹膜中の示差的白血球数を、定量的に決定し、炎症反応の程度の尺度として使用することができる。
本モデルの簡単な説明
マウスは、４％ Brewersチオグリコール酸ブロス１ml（Difco Laboratories, Detroit, MI）を腹膜内投与された。チオグリコール酸投与の４〜７２時間後、マウスを屠殺し、腹膜腔をＰＢＳで洗浄した。洗浄液を遠心分離及び希釈した後、自動細胞計測システムを用い、寄与する好中球、単球及びリンパ球の正確な数を数えることにより分析した。さらに、洗浄液を、炎症性サイトカインの含有量／変化について分析した。ＣＢ２選択性薬剤は、マクロファージの移動と炎症性サイトカイン（ＩＬ−１２、ＴＮＦａ）の産生を阻害し、そして抗炎症性ＩＬ−１０の産生を増加させることが示された（S. R. Smith, G. Denhardt, C.Terminelli, European Journal of Pharmacology, 432 (2001)107-119）。
式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば腸内の、非経口の又は局所的な投与のための医薬製剤の形態で使用できる。それらは、例えば経口的に、例として錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で、直腸的に、例として坐剤の形態で、非経口的に、例として注射剤又は点滴液の形態で、あるいは局所的に、例として軟膏、クリーム又はオイルの形態で投与できる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉで示される化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩を、場合により他の治療的価値のある物質と組み合わせ、適切で、非毒性で、不活性で、治療的に適合し得る固体もしくは液体の担体材料、そして所望の場合には通常の医薬アジュバントと一緒に、ガレヌス製剤の形態にすることにより、いかなる当業者にとっても既知な手法で行うことができる。
適切な担体材料は、無機担体材料だけではなく、有機担体材料もそうである。したがって、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪及び半流動性及び液体のポリオールである（ただし、軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては担体は不要である）。溶液及びシロップの製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半流動性又は液体のポリオールである。局所的製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬アジュバントとして考慮される。
式Ｉで示される化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は幾つかの単位の一日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式Ｉで示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものである。しかしながら、これらは本発明の範囲をいかなるようにも限定するものではない。
ＬＣ＝水／アセトニトリル移動相（０．１％ギ酸）を使用し、Waters Micromass（登録商標）ＺＱＴＭ質量分析計にリンクしている、Atlantis C18逆相カラムでのＨＰＬＣクロマトグラフィー（移動相：Ａ＝ギ酸（水性）０．１％；Ｂ＝ギ酸（アセトニトリル）０．１％；流速 １mL／分；注入量 ３mL；検出器 ２１５nm（標準）；勾配時間／％有機相：０分／５％、２．５分／１００％、２．７分／１００％、２．７１分／５％、３．０分／５％）；Ｒｔ＝保持時間；ＭＳ＝質量分析；ＥＩ＝電子衝撃；ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＥＳに該当＝エレクトロスプレー；ＮＭＲデータは内部テトラメチルシランに対する百万分率（δ）で報告し、試料溶媒（特に明記しない限りｄ６−ＤＭＳＯ）からの重水素ロックシグナルを参照する；結合定数（Ｊ）はHertzで示す、ｍｐ＝融点；ｂｐ＝沸点；ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート。
実施例１
６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）５−ブロモ−３−シクロブチルメトキシ−ピラジン−２−イルアミン
水素化ナトリウム（０．９６ｇ、２３．７mmol）を、テトラヒドロフラン（３０mL）中のシクロブタンメタノール（２．２mL、２３．７mmol）の溶液に０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（３．０ｇ、１１．９mmol）の溶液を加え、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（２mL）を加え、次に全体を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン）により精製して、５−ブロモ−３−シクロブチルメトキシ−ピラジン−２−イルアミンを淡黄色の固体として得た。３．１９ｇ（収率１００％）。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．１１：９３％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５９（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）５−ブロモ−３−シクロブチルメトキシ−２−ピロリジン−１−イル−ピラジン
水素化ナトリウム（０．９８ｇ、２５．６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の５−ブロモ−３−シクロブチルメトキシ−ピラジン−２−イルアミン（３．１ｇ、１２．２mmol）の溶液に窒素下、室温で少量ずつ加えた。２０分間後、１−ブロモ−４−クロロブタン（１．５mL、１３．４mmol）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、全体を酢酸エチル（５０mL）で抽出し、水（３０mL×２）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、５−ブロモ−３−シクロブチルメトキシ−２−ピロリジン−１−イル−ピラジンを黄色の固体２．２７ｇ（収率６０％）として得た。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．７２：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３１３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ガラスライナーを備えた５０mLのボンベに、５−ブロモ−３−シクロブチルメトキシ−２−ピロリジン−１−イル−ピラジン（２．２７ｇ、７．３mmol）、酢酸エチル（６mL、脱ガスしたもの）、メタノール（７mL、脱ガスした）及びトリエチルアミン（２．０mL、１４．５mmol）を仕込んだ。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２９ｇ、０．３６mmol）をボンベに仕込んだ；ボンベを密閉し、減圧下で脱ガスした。反応物を一酸化炭素（Ｘ５）でパージし、次に５barに加圧し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール、次に酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、水（１００mL）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを橙色の固体として得た。２．２ｇ（収率７５％）。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．３９：７５％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９２（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
２M 水酸化ナトリウム（１０mL）を、メタノールとテトラヒドロフラン（３０mL）の混合物（１：１）中の６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、７．４mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテル（３０mL）に溶解し、水（５０mL）で抽出し、水層中に生成物だけが残存するまで、水層をエーテル（２×５０mL）で洗浄した。水層を０℃に冷却し、沈殿が観察されるまで濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸を、クリーム色の固体１．６５ｇ（収率８０％）として得た。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ １．９８：９３％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２７８（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ）６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中のＰｙＢＯＰ（１５６．１mg、０．３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（６２．７mg、０．２mmol）の溶液に加え、反応混合物を２０分間放置した。３−メチルブチルアミン（３４．９mg、０．４mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１０３．４mg、０．８mmol）を加え、反応混合物を１６時間振とうした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミドを固体３５．８mg（収率５２％）として得た。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．６３：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ａ）５−ブロモ−３−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−２−イルアミン
ＤＭＳＯ ４０mL中のシクロペンタンメタノール４．２４ｇ（０．０４２mol）の溶液に油中５５％水素化ナトリウム１．７４ｇを加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。得られた溶液に２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン５．０６ｇ（０．０２０mol）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液にシクロペンタンメタノール１．０ｇ（０．０１１mol）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水（３×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させ、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．８４５ｇを７８〜７９℃で融解する黄橙色の結晶として得た。
ｂ）５−ブロモ−３−シクロペンチルメトキシ−２−ピロリジン−１−イル−ピラジン
ジメチルホルムアミド１０mL中の５−ブロモ−３−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−２−イルアミン０．５４４ｇ（０．００２０mol）の溶液に、油中５５％水素化ナトリウム０．３４９ｇ（０．００８０mol）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。得られた懸濁液に１−ブロモ−２−クロロブタン０．３４５mL（０．００３０mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル＝９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５７９ｇ（０．００１８mol）を５４〜５５℃で融解する黄色を帯びた結晶として得た。
ｃ）６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール４mL及び酢酸エチル２mL中の５−ブロモ−３−シクロペンチルメトキシ−２−ピロリジン−１−イル−ピラジン０．５６３ｇ（０．００１７mol）の溶液に、ＰｄＣｌ２ ．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２ ０．０５０ｇ及びトリエチルアミン０．４８mL（０．００３５mol）を加え、混合物を一酸化炭素７０barの雰囲気下、オートクレーブ中で１１０℃にて１８時間撹拌した。固体を濾過により除去し、母液を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．４２３ｇを６９〜７０℃で融解する僅かに黄橙色の結晶として得た。
ｄ）６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
テトラヒドロフラン５．５mL、メタノール１．４０mL及び水１．４mL中の６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル０．４２３ｇ（０．００１４mol）の溶液に、水中の水酸化リチウムの１M 溶液２．８mLを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水（２×）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０．３９６ｇ（０．００１４mol）を２０４〜２０６℃で融解する白色の結晶として得た。
ｅ）（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
ジクロロメタン１．０mL中の６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸０．０８７４ｇ（０．０００３mol）の溶液に、（１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン０．０４７ｇ（０．０００３５mol）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。得られた溶液にピペリジン０．０６８３ｇ（０．０００８mol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸とジクロロメタンに分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．０６４ｇ（０．０００１８mol）を６１〜６２℃で融解するベージュ色の結晶として得た。
実施例３
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロプロピルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及びアミノシクロヘキサンを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率４７．４mg、５９％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．４６：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロプロピルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｓ）−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率４４．４mg、５３％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．７２：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び３−メチルブチルアミンを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率５１．８mg、５７％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．３２：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）；３８９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び４−アミノメチルテトラヒドロピランを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率４７．６mg、５７％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．１６：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率５５．１mg、６１％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．３１：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
６−ベンジルオキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、ベンジルアルコール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｓ）−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率１２．２mg、１３％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．２７：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
６−シクロプロピルメトキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）５−メタンスルホニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ ４０mL中の５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチル（市販）３．３４ｇ（２２mmol）、メタンスルホニルクロリド２．７３ｇ（２４mmol）及びＮＥｔ３ ３．２９ｇ（３３mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３を加え、有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて、標記化合物３．７ｇ（７３％）を得、それを更に精製しないで使用した。300-MHz-1H-NMR(DMSO)：δ＝9.06 (d, J=1.2 Hz, 1H, 3-H), 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1H, 6-H), d=3.97 (s, 3H, OMe), 3.74 (s, 3H, SO2Me)。
ｂ）５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−メタンスルホニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル１ｇ（４．３mmol）とピペリジン０．７３３（８．６mmol）の混合物を、室温で４時間振とうした。続いてＤＣＭ及びメタノールから形成した勾配を用いて溶離するシリカで精製し、生成物画分を蒸発させた後で、標記化合物０．６２５ｇ（６６％）を明黄色の結晶として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＣＨＣｌ３ １０mL中の５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル０．６２５ｇ（２．８mmol）、Ｂｒ２ １．１２ｇ（７mmol）及びＦｅＢｒ３ ０．１４２ｇ（０．４８mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で処理し、有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させた後、標記化合物０．１２ｇ（１４％）を明黄色の結晶として得て、それを更に精製しないで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９９．９（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）６−シクロプロピルメトキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
ＤＭＦ ２mL中の６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル０．１２ｇ（０．４mmol）、シクロプロピルメタノール０．０２９ｇ（０．４mmol）及びＮａＨ（油中５５％懸濁液）０．０１８ｇ（０．４１mmol）の混合物を、長時間にわたって振とうした。その後、ＫＯＨ（５N 水溶液）０．１mLを加え、混合物を４５℃に１時間加熱した。ギ酸を加えた後、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物１１mg（１０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ）６−シクロプロピルメトキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ＤＭＦ １mL中の６−シクロプロピルメトキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸１１mg（０．０４mmol）、ＴＢＴＵ １５．３mg（０．０４８mmol）、ＤＩＰＥＡ １５．３mg（０．１１９mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（市販）７mg（０．０５９mmol）の混合物を、室温で１６時間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物１０．５mg（７０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７７．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−ブロモ−５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＣＨＣｌ３ ２０mL中の５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチル（市販）２ｇ（１３mmol）、ＦｅＢｒ３ ０．１９２ｇ（０．６５mmol）、Ｂｒ２ ０．７mL（１４mmol）の混合物を、１６時間還流した。すべての揮発物を蒸発させた後、残留物を更に精製しないで続く工程で使用した。
ｂ）６−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルとＰＯＣｌ３ ９．７５mL（１０．７mmol）の混合物を、３時間還流し、続いて氷２００ｇでクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、残留物を酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、蒸発乾固して、標記化合物０．９５ｇ（２９％）を明黄色の固体として得た。300-MHz-1H-NMR (DMSO)：δ＝9.00 (s, 1H, 3-H), d=4.04 (s, 3H, OMe)。
ｃ）６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
ＤＭＦ １mL中の６−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル７１．３mg（０．２８mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３ １８２．４mg（０．５６mmol）及びプロパノール１７mg（０．２８６mmol）の混合物を、６０℃に１６時間加熱した。続いて、ピロリジン６０mg（０．８４mmol）を加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。水０．２mL及び５N ＫＯＨ ０．０５mLを加え、６０℃に２時間加熱した。混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物１２mg（１７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ＤＭＦ １mL中の６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸６mg（０．０２４mmol）、ＴＢＴＵ ９．３mg（０．０２９mmol）、ＤＩＰＥＡ ９．３mg（０．０７２mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（市販）４．２mg（０．０３６mmol）の混合物を、室温で１６時間振とうした。ギ酸を加えた後、混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物２mg（２４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３５１．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
６−ブトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−ブトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０、工程ｃ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、ブタノール（市販）、ピロリジン（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率８％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６６．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−ブトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６５．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０、工程ｃ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（市販）、ピロリジン（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率１３％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１７．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０、工程ｃ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２−メトキシ−エタノール（市販）、ピロリジン（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率１７％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
２−エチル−２−｛［５−ピロリジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル
ａ）５−ピロリジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例１０、工程ｃ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）、ピロリジン（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率４１％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）２−エチル−２−｛［５−ピロリジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ピロリジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261に記載の調製と同様に）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
（Ｓ）−２−［（６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｓ）−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率５９．１mg、７８％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．３３：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
（Ｒ）−２−［（６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｒ）−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率５１．５mg、６８％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．４３：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７
６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｓ）−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率４０．２mg、５３％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．３１：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｓ）−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率２２．１mg、２６％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．０９：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
（Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｒ）−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率３１．０mg、３６％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．０３：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
（Ｓ）−４−メチル−２−｛［６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、２−ピリジンメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｓ）−ロイシンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率４０．６mg、５４％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．４３：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
（Ｓ）−４−メチル−２−｛［６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、２−ピリミジンメタノール、１−ブロモ−４−クロロブタン及び（Ｓ）−ロイシンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例１と同様にして合成した；収量／収率５２．３mg、７２％。ＬＣ＠２１５nm；Ｒｔ ２．３１：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
２−エチル−２−［（６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
ａ）６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＣＨＣｌ３ ３０mL中の５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル２ｇ（９mmol）とＮ−ブロモスクシンイミド１．６９ｇ（９．４mmol）の混合物を、６０℃に１６時間加熱した。混合物を、濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物１．４３ｇ（５３％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３００．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
ジオキサン１．７mL中の６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル０．２１２ｇ（０．７０７mmol）、イソプロパノール０．００６ｇ（０．７７８mmol）及びＮａＨ（油中分散５５％）０．０３４ｇ（０．７７８mmol）の混合物を、６０℃に１６時間加熱した。水及び５N ＫＯＨを加え、混合物を５０℃に４時間加熱した。ギ酸及びＤＭＦを加え、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製に付した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物０．０４ｇ（２１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）２−エチル−２−［（６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２−ジメチル−プロパン−１−オールから合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率３５％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率６６％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２８２．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８１．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
（Ｓ）−２−｛［６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
２−エチル−２−｛［５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル
ａ）５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン５０mL中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（市販）４．９ｇ（２８mmol）、モルホリン３．２ｇ（３７mmol）及びＮＥｔ３ ７．３７ｇ（７３mmol）の混合物を、４５℃に１６時間加熱した。水及びＮａＣｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物５．６５ｇ（８９％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−ブロモ−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２２、工程ａ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル及びＮＢＳから合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率５８％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）２−エチル−２−｛［５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
（Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率３１％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９６．５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ロイシノール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
２−エチル−２−｛［６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル
ａ）６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−ブロモ−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率７３％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２８４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）２−エチル−２−｛［６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から標記化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１１．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
ａ）５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２６、工程ａ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（市販）及びシクロヘキシルアミン（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−ブロモ−５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２２、工程ａ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル及びＮＢＳから合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−ブロモ−５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率５５％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３２０．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４７．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
ａ）５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率５％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２
２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
ａ）５−シクロヘキシルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−ブロモ−５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率６５％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−シクロヘキシルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２３．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
２−｛［５−ブチルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
ａ）５−ブチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２６、工程ａ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（市販）及びブチルアミン（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−ブロモ−５−ブチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２２、工程ａ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ブチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル及びＮＢＳから合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）５−ブチルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−ブロモ−５−ブチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率２５％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）２−｛［５−ブチルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ブチルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
２−｛［５−ブチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
ａ）５−ブチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−ブチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率４２％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）２−｛［５−ブチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ブチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５
２−［（５−ジエチルアミノ−６−イソプロポキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル
ａ）５−ジエチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２６、工程ａ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（市販）及びジエチルアミン（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−ブロモ−５−ジエチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２２、工程ａ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ジエチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル及びＮＢＳから合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）５−ジエチルアミノ−６−イソプロポキシ−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−ジエチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、イソプロパノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率１６％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５４．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）２−［（５−ジエチルアミノ−６−イソプロポキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ジエチルアミノ−６−イソプロポキシ−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６
５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−ジエチルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率７６％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２７０．５（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ロイシノール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
（Ｓ）−２−｛［５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８
５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及びＬ−ロイシンアミド（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９
２−｛［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
ａ）５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２６、工程ａ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（市販）及び４，４−ジフルオロ−ピペリジン（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−ブロモ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２２、工程ａ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル及びＮＢＳから合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２−ジメチルプロパノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率２４％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ）２−｛［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０
６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、シクロペンチルメタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率４０％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ロイシノール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１
（Ｓ）−２−｛［６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ロイシンメチルエステル（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２
２−｛［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
ａ）５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ブロモ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２−メトキシエタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率６１％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）２−｛［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３
２−エチル−２−｛［６−ピペリジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル
ａ）５−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ １mL中の６−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸１ｇ（３．９８mmol）とピペリジン０．５０８ｇ（５．９７mmol）の混合物から、標記化合物０．６１ｇ（６０％）を僅かに黄色の結晶として濾別した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２５６．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−ピペリジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率５６％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ）２−エチル−２−｛［６−ピペリジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−ピペリジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸及び２−アミノ−２−エチル−酪酸メチルエステル（European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３３．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４
５−シクロプロピルメトキシ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）５−シクロプロピルメトキシ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール（市販）から合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化して、収率１１％で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２７８１（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）５−シクロプロピルメトキシ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、５−シクロプロピルメトキシ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−ロイシノール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
ａ）６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例２２、工程ｂ））の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を６−ブロモ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンから合成し、続いてＫＯＨを用いてけん化した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド
６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド（実施例１０、工程ｄ）の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オール（市販）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６
２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ａ）５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１２ｇ、０．９７mmol、０．０５当量）を、１，２−ジメトキシエタン（１００ml）中の２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（５．０１ｇ、１９．７６mmol、１．０当量）の溶液に室温で少量ずつ加え、反応物を０．５時間撹拌した。水（５０ml）中の炭酸ナトリウム（５．３０ｇ、５０．５mmol、２．６当量）の溶液を得られた混合物に少量ずつ加え、続いて４−フルオロフェニルボロン酸（３．０８ｇ、２１．９mmol、１．１当量）を少量ずつ加えた。混合物を１００℃に５時間加熱した。得られた黄色の溶液を１０％クエン酸水溶液（２５ml）と酢酸エチル（５０ml）に分配した。有機層を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）、ブライン（２５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン〜ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンを白色の結晶として得た。収量（収率）＝３．２２ｇ（６０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；１．８９分（Ｍ＋１＝２７０．１）。
ｂ）５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン（１．８７ｇ、６．９７mmol、１．０当量）のメタノール溶液（３５ml）に、酢酸エチル１５mlを室温で加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドとジクロロメタンの１：１錯体（０．２６ｇ、０．３２mmol、０．０５当量）を、反応混合物に、続いてトリエチルアミン（１．９５ml、１３．５mmol、２．０当量）に少量ずつ加え、該溶液を一酸化炭素７０bar下で、１１０℃に１８時間撹拌しながら加熱した。冷却するとすぐに一酸化炭素を除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の結晶として得た。収量（収率）＝１．２６ｇ（７３％）。1H-NMR (400 MHz, DMSO)：δ 3.80 (3H, s), 7.11 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J=8.87 Hz), 7.67-7.70 (2H, m), 8.56 (1H, s)。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；１．４９分（ＭＷ＝２４７；Ｍ＋１＝２４８．３）。
ｃ）５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジブロモメタン（２５ml）中の５−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２６ｇ、５．１０mmol、１．０当量）の懸濁液に、亜硝酸イソアミル（０．８５ml、６．２９mmol、１．２当量）を室温で加えた。得られた懸濁液を、トリメチルブロモシラン（０．８２ml、５．９０mmol、１．１５当量）のジブロモメタン（５ml）溶液に室温で３０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濁った溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（１０％、１５ml）に加えた。相を混合し、分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘプタン〜ヘプタン中の１０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の結晶として得た。収量（収率）＝０．８１ｇ（５１％）。1H NMR(250 MHz, DMSO)：δ 3.92 (3H, s), 7.38 (2H, t, J=8.98 Hz), 7.76-7.81 (2H, m), 8.98 (1H, s)。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；２．１３分（ＭＷ＝３１１；Ｍ＋１＝３１３．０）。
ｄ）６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ピペリジン（０．４８ml、４．８２mmol、２．０当量）を、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７５ｇ、２．４１mmol、１．０当量）のアセトニトリル（２ml）溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を撹拌しながらマイクロ波で１００℃にて３０分間射照した。ＨＰＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な消費を表した。粗混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ml）に再溶解し、水（５ml）で洗浄して、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し減圧下で蒸発させた後、残留物を、ヘプタン〜ヘプタン中の１０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。収量（収率）＝０．４８ｇ（６３％）。1H NMR (250 MHz, CDCl3)：δ 1.42-1.53 (6H, m), 3.20-3.24 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7.06 (2H, t, J=8.78 Hz), 7.74-7.80 (2H, m), 8.68 (1H, s)。
ｅ）６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４８ｇ、１．５２mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液に、水中の水酸化リチウム（１M、１．５２ml、１．５２mmol、１．０当量）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、得られた溶液を塩酸（ｐＨ約５）で酸性化し、水相を酢酸エチル（２×１０ml）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸を白色の結晶として得た。収量（収率）＝０．４２ｇ（９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO)：δ 1.46-1.53 (6H, m), 3.22-3.25 (4H, m), 7.32 (2H, t, J=8.87 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.62 (1H, s)。
ｆ）２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（０．１０７ｇ、０．３５８mmol、１．０当量）のジクロロメタン（１ml）溶液に、シュウ酸クロリド（０．１３６ｇ、１．０７mmol、３．０当量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（３ml）に再溶解し、アミノイソ酪酸メチルエステル（０．０６６ｇ、０．４２９mmol、１．２当量）のジクロロメタン（１ml）溶液に少量ずつ加えた。ＰＳ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｇ、１．０４mmol、３．０当量）樹脂を反応物に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＰＳ−イソシアナート（０．１５ｇ、０．３５８mmol、１．０当量）及びＰＳ−アミノメチル（０．１５ｇ、０．３５８mmol、１．０当量）樹脂を反応物に加え、混合物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（２×３ml）で十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［６−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。収量（収率）＝０．０３０ｇ（２１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；２．５２分（ＭＷ＝４００；Ｍ＋１＝４０１．２）。
実施例４７
２−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、４−クロロフェニルボロン酸、ピロリジン及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例４６ａ〜ｆと同様にして合成した；収量５．５mg。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；２．４２分（ＭＷ＝４０２；Ｍ＋１＝４０３．１）。
実施例４８
２−｛［５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ａ）５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを、実施例４６ａ〜ｃに記載されたように調製した。
ｂ）６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
シクロプロピル−メタノール（２．２ｇ、３０．６mmol、１０．０当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ml、２０ｖｏｌ）に溶解し、カリウム tert−ブトキシド（３．４ｇ、３０．６mmol、１０．０当量）を少量ずつ加えた。室温で１５分間撹拌した後、５−ブロモ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．０６mmol、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（１０ml）溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌するか、又はＨＰＬＣ−ＭＳ分析により反応が完全であると見なされるまで撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ml）に再溶解した。得られた溶液を水（５ml）で洗浄し、水相を酢酸エチル（１０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６−（４−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸を得た。収量（収率）＝０．８９ｇ（７５％）。
ｃ）２−｛［５−シクロプロピルメトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として２６−（４−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例４６ｅ〜ｆと同様にして合成した；収量５．４mg。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；２．５１分（ＭＷ＝３８７；Ｍ＋１＝３８８．１）。
実施例４９
（Ｒ）−２−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、４−クロロフェニルボロン酸、２，２，２−トリフルオロエタノール及び（Ｒ）−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例４８ａ〜ｃと同様にして合成した；収量６．０mg。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝９８％；２．６４分（ＭＷ＝４４５；Ｍ＋１＝４４６．１）。
実施例５０
（Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、３−クロロフェニルボロン酸、２，２，２−トリフルオロエタノール及び（Ｒ）−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例４８ａ〜ｃと同様にして合成した；収量６．４mg。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝９７％；２．４８分（ＭＷ＝４４５；Ｍ＋１＝４４６．１）。
実施例５１
（Ｒ）−２−｛［６−（３−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、３−クロロフェニルボロン酸、シクロプロピル−メタノール及び（Ｒ）−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例４８ａ〜ｃと同様にして合成した；収量６．５mg。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；２．７５分（ＭＷ＝４１７；Ｍ＋１＝４１８．１）。
実施例５２
２−｛［６−（４−クロロ−フェニル）−５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン、４−クロロフェニルボロン酸、シクロプロピル−メタノール及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例４８ａ〜ｃと同様にして合成した；収量６．０mg。ＨＰＬＣ−ＭＳ＝１００％；２．６４分（ＭＷ＝４０３；Ｍ＋１＝４０４．１）。
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
Figure 0005064506
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
Figure 0005064506
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
Figure 0005064506
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (23)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0005064506
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
    非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
    低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
    −ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ７は、低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素であるか；
    あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し；
    Ｒ３又はＲ４の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そして
    Ｒ３又はＲ４の他方は、−ＯＲ８又は−ＮＲ９Ｒ１０であり、ただし、Ｒ ３ がハロゲンフェニルであることはなく、ここで
    Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
    シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
    低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、
    低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
    低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ９は、低級アルキルであり、Ｒ１０は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか；あるいは
    Ｒ４が、ハロゲンフェニルである場合には、
    Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい］で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
  2. 式Ｉ−Ａ：
    Figure 0005064506
    ［式中、
    Ｒ１は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
    非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
    低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
    −ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ７は、低級アルキルであり；
    Ｒ２は、水素であるか；
    あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成し；
    Ｒ３又はＲ４の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そして
    Ｒ３又はＲ４の他方は、−ＯＲ８であり、ここで
    Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
    シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
    低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、
    低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
    低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］を有する請求項１記載の式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
  3. Ｒ１が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、水素であるか；あるいはＲ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成している、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
  4. Ｒ１が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７及び−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＮＨ２からなる群より選択され、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  5. Ｒ１が、低級ヒドロキシアルキル又は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Ｒ７が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  6. Ｒ１が、低級ヒドロキシアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  7. Ｒ１が、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ５及びＲ６が、互いに独立に、低級アルキルであり、Ｒ７が、低級アルキルであり、そしてＲ２が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  8. Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む４員、５員、６員又は７員の複素環を形成している、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
  9. Ｒ４が、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そしてＲ３が、−ＯＲ８［ここで、Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  10. Ｒ３が、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）であり；そしてＲ４が、−ＯＲ８［ここで、Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  11. Ｒ３又はＲ４の一方が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  12. Ｒ３又はＲ４の一方が、−ＯＲ８［ここで、Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）、低級ヘテロアリールアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群より選択される］である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  13. Ｒ３又はＲ４の一方が、−ＯＲ８［ここで、Ｒ８は、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル（ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている）及び低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル又はピリミジニルである）からなる群より選択される］である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  14. Ｒ３又はＲ４の一方が、−ＯＲ８（ここで、Ｒ８は、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシアルキルである）である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
  15. 以下：
    ６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    （６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド、
    ６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
    ６−ベンジルオキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−プロポキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−ブトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ２−エチル−２−｛［５−ピロリジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
    （Ｓ）−２−［（６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−２−［（６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
    ６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    （Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
    （Ｓ）−４−メチル−２−｛［６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
    （Ｓ）−４−メチル−２−｛［６−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
    ２−エチル−２−［（６−イソプロポキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル、
    ６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    （Ｓ）−２−｛［６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
    ２−エチル−２−｛［５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル、
    （Ｓ）−４−メチル−２−｛［５−モルホリン−４−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
    ６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ２−エチル−２−｛［６−（２−メトキシ−エトキシ）−５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル、
    ２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
    ２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
    ２−｛［５−シクロヘキシルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
    ２−｛［５−ブチルアミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
    ２−｛［５−ブチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
    ２−［（５−ジエチルアミノ−６−イソプロポキシ−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−エチル−酪酸メチルエステル、
    ５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    （Ｓ）−２−｛［５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
    ５−ジエチルアミノ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ２−｛［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
    ６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    （Ｓ）−２−｛［６−シクロペンチルメトキシ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
    ２−｛［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−エチル−酪酸メチルエステル、
    ２−エチル−２−｛［６−ピペリジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル、
    ５−シクロプロピルメトキシ−６−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    及びその薬学的に許容し得る全ての塩
    からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  16. 以下：
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−シクロプロピルメトキシ−５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    ２−エチル−２−｛［５−ピロリジン−１−イル−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン酸メチルエステル、
    ６−シクロブチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−アミド、
    （Ｒ）−２−［（６−シクロペンチルメトキシ−５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル、
    及びその薬学的に許容し得る全ての塩
    からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
  17. 請求項１〜１６のいずれか一項に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法であって、式ＩＩ：
    Figure 0005064506
    ［式中、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義した通りである］で示される化合物を、式ＩＩＩ：
    Figure 0005064506
    ［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義した通りである］で示されるアミンと、カップリング剤の助けにより塩基性条件下でカップリングさせ、
    そして所望の場合には、結果として得られる式Ｉで示される化合物を、その薬学的に許容し得る塩に変換することを含む方法。
  18. 請求項１７記載の方法にしたがって製造される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  19. 請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
  20. 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び／又は予防のための、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  22. 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  23. 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び／又は予防する医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
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