JP5064506B2 - Cb2受容体調節因子としてのピラジン−2−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−CR5R6−COOR7及び−CR5R6−CONH2からなる群より選択され;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
R7は、低級アルキルであり;
R2は、水素であるか;
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
R3又はR4の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
R3又はR4の他方は、−OR8又は−NR9R10であり、ここで
R8は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R9は、低級アルキルであり、そしてR10は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか;あるいは
R3又はR4の一方が、ハロゲンフェニルである場合には、
R9とR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい]で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
R1は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−CR5R6−COOR7及び−CR5R6−CONH2からなる群より選択され;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
R7は、低級アルキルであり;
R2は、水素であるか;
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
R3又はR4の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
R3又はR4の他方は、−OR8又は−NR9R10であり、ここで
R8は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R9は、低級アルキルであり、そしてR10は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか;あるいは
R3又はR4の一方が、ハロゲンフェニルである場合には、
R9とR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい]で示される新規な化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
R1は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−CR5R6−COOR7及び−CR5R6−CONH2からなる群より選択され;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
R7は、低級アルキルであり;
R2は、水素であるか;
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
R3又はR4の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
R3又はR4の他方は、−OR8であり、ここで
R8は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]を有する式Iの化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
6−ベンジルオキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
(S)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(R)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
2−エチル−2−[(6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル、
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
2−エチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−[(5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル、
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−エチル−2−{[6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
(R)−2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル、
(R)−2−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル、
(R)−2−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロプロピルメトキシ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
及びその薬学的に許容し得る全ての塩である。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
及びその薬学的に許容し得る全ての塩
からなる群より選択される化合物である。
そして所望の場合には、結果として得られる式Iで示される化合物を、薬学的に許容し得る塩に変換することを含む方法に関する。
式Iで示される化合物の活性を決定するために、以下の試験を行った:
動物
Fuellinsdorf (スイス)のResearch Consulting Company Ltd (RCC)から入手した雄NMRI又はC57/B16マウスを、この試験において使用した。体重25〜35gのマウスをこの調査において使用した。周囲温度は約20〜21℃であり、相対湿度は55〜65%である。12時間の明暗サイクルを屋内で保持し、全ての試験は明るい時期に行った。水道水と食物の入手は、自由にできる。
本発明の式Iで示される化合物のインビボ活性を、動物の急性腹膜炎モデルにおける炎症パラメーターに影響を及ぼす能力に関して評価した。
マウスは、4% Brewersチオグリコール酸ブロス1ml(Difco Laboratories, Detroit, MI)を腹膜内投与された。チオグリコール酸投与の4〜72時間後、マウスを屠殺し、腹膜腔をPBSで洗浄した。洗浄液を遠心分離及び希釈した後、自動細胞計測システムを用い、寄与する好中球、単球及びリンパ球の正確な数を数えることにより分析した。さらに、洗浄液を、炎症性サイトカインの含有量/変化について分析した。CB2選択性薬剤は、マクロファージの移動と炎症性サイトカイン(IL−12、TNFa)の産生を阻害し、そして抗炎症性IL−10の産生を増加させることが示された(S. R. Smith, G. Denhardt, C.Terminelli, European Journal of Pharmacology, 432 (2001)107-119)。
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド
a)5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン
水素化ナトリウム(0.96g、23.7mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中のシクロブタンメタノール(2.2mL、23.7mmol)の溶液に0℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(3.0g、11.9mmol)の溶液を加え、反応混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水(2mL)を加え、次に全体を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン)により精製して、5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミンを淡黄色の固体として得た。3.19g(収率100%)。LC@215nm;Rt 2.11:93%、m/z(ES+):259(M+H)。
水素化ナトリウム(0.98g、25.6mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン(3.1g、12.2mmol)の溶液に窒素下、室温で少量ずつ加えた。20分間後、1−ブロモ−4−クロロブタン(1.5mL、13.4mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、全体を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(30mL×2)で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−2−ピロリジン−1−イル−ピラジンを黄色の固体2.27g(収率60%)として得た。LC@215nm;Rt 2.72:100%、m/z(ES+):313(M+H)。
ガラスライナーを備えた50mLのボンベに、5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−2−ピロリジン−1−イル−ピラジン(2.27g、7.3mmol)、酢酸エチル(6mL、脱ガスしたもの)、メタノール(7mL、脱ガスした)及びトリエチルアミン(2.0mL、14.5mmol)を仕込んだ。PdCl2dppf.CH2Cl2(0.29g、0.36mmol)をボンベに仕込んだ;ボンベを密閉し、減圧下で脱ガスした。反応物を一酸化炭素(X5)でパージし、次に5barに加圧し、100℃に1時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール、次に酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(100mL)で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを橙色の固体として得た。2.2g(収率75%)。LC@215nm;Rt 2.39:75%、m/z(ES+):292(M+H)。
2M 水酸化ナトリウム(10mL)を、メタノールとテトラヒドロフラン(30mL)の混合物(1:1)中の6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.2g、7.4mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテル(30mL)に溶解し、水(50mL)で抽出し、水層中に生成物だけが残存するまで、水層をエーテル(2×50mL)で洗浄した。水層を0℃に冷却し、沈殿が観察されるまで濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸を、クリーム色の固体1.65g(収率80%)として得た。LC@215nm;Rt 1.98:93%、m/z(ES+):278(M+H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のPyBOP(156.1mg、0.3mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(62.7mg、0.2mmol)の溶液に加え、反応混合物を20分間放置した。3−メチルブチルアミン(34.9mg、0.4mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(103.4mg、0.8mmol)を加え、反応混合物を16時間振とうした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミドを固体35.8mg(収率52%)として得た。LC@215nm;Rt 2.63:100%、m/z(ES+):347(M+H)。
(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
a)5−ブロモ−3−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン
DMSO 40mL中のシクロペンタンメタノール4.24g(0.042mol)の溶液に油中55%水素化ナトリウム1.74gを加え、混合物を室温で45分間撹拌した。得られた溶液に2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン5.06g(0.020mol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。得られた溶液にシクロペンタンメタノール1.0g(0.011mol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水(3×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させ、残留物を、ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.845gを78〜79℃で融解する黄橙色の結晶として得た。
ジメチルホルムアミド10mL中の5−ブロモ−3−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン0.544g(0.0020mol)の溶液に、油中55%水素化ナトリウム0.349g(0.0080mol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。得られた懸濁液に1−ブロモ−2−クロロブタン0.345mL(0.0030mol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水及び10%重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ヘプタン:酢酸エチル=9:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.579g(0.0018mol)を54〜55℃で融解する黄色を帯びた結晶として得た。
メタノール4mL及び酢酸エチル2mL中の5−ブロモ−3−シクロペンチルメトキシ−2−ピロリジン−1−イル−ピラジン0.563g(0.0017mol)の溶液に、PdCl2 .dppf.CH2Cl2 0.050g及びトリエチルアミン0.48mL(0.0035mol)を加え、混合物を一酸化炭素70barの雰囲気下、オートクレーブ中で110℃にて18時間撹拌した。固体を濾過により除去し、母液を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ジクロロメタン:酢酸エチル=19:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.423gを69〜70℃で融解する僅かに黄橙色の結晶として得た。
テトラヒドロフラン5.5mL、メタノール1.40mL及び水1.4mL中の6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.423g(0.0014mol)の溶液に、水中の水酸化リチウムの1M 溶液2.8mLを加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水(2×)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物0.396g(0.0014mol)を204〜206℃で融解する白色の結晶として得た。
ジクロロメタン1.0mL中の6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸0.0874g(0.0003mol)の溶液に、(1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン0.047g(0.00035mol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。得られた溶液にピペリジン0.0683g(0.0008mol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸とジクロロメタンに分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.064g(0.00018mol)を61〜62℃で融解するベージュ色の結晶として得た。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロプロピルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及びアミノシクロヘキサンを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率47.4mg、59%。LC@215nm;Rt 2.46:100%、m/z(ES+):345(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロプロピルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率44.4mg、53%。LC@215nm;Rt 2.72:100%、m/z(ES+):361(M+H)。
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び3−メチルブチルアミンを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率51.8mg、57%。LC@215nm;Rt 2.32:100%、m/z(ES+);389(M+H)。
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び4−アミノメチルテトラヒドロピランを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率47.6mg、57%。LC@215nm;Rt 2.16:100%、m/z(ES+):363(M+H)。
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率55.1mg、61%。LC@215nm;Rt 2.31:100%、m/z(ES+):389(M+H)。
6−ベンジルオキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、ベンジルアルコール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率12.2mg、13%。LC@215nm;Rt 2.27:100%、m/z(ES+):399(M+H)。
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)5−メタンスルホニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
DCM 40mL中の5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸メチル(市販)3.34g(22mmol)、メタンスルホニルクロリド2.73g(24mmol)及びNEt3 3.29g(33mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。水及びNa2CO3を加え、有機層を分離して、MgSO4で乾燥させた。蒸発させて、標記化合物3.7g(73%)を得、それを更に精製しないで使用した。300-MHz-1H-NMR(DMSO):δ=9.06 (d, J=1.2 Hz, 1H, 3-H), 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1H, 6-H), d=3.97 (s, 3H, OMe), 3.74 (s, 3H, SO2Me)。
5−メタンスルホニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル1g(4.3mmol)とピペリジン0.733(8.6mmol)の混合物を、室温で4時間振とうした。続いてDCM及びメタノールから形成した勾配を用いて溶離するシリカで精製し、生成物画分を蒸発させた後で、標記化合物0.625g(66%)を明黄色の結晶として得た。m/z(ES+):222.0(M+H)。
CHCl3 10mL中の5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.625g(2.8mmol)、Br2 1.12g(7mmol)及びFeBr3 0.142g(0.48mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物をDCM及び水で処理し、有機層を分離して、MgSO4で乾燥させた。蒸発させた後、標記化合物0.12g(14%)を明黄色の結晶として得て、それを更に精製しないで使用した。m/z(ES+):299.9(M+H)。
DMF 2mL中の6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.12g(0.4mmol)、シクロプロピルメタノール0.029g(0.4mmol)及びNaH(油中55%懸濁液)0.018g(0.41mmol)の混合物を、長時間にわたって振とうした。その後、KOH(5N 水溶液)0.1mLを加え、混合物を45℃に1時間加熱した。ギ酸を加えた後、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物11mg(10%)を得た。m/z(ES+):278.1(M+H)。
DMF 1mL中の6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸11mg(0.04mmol)、TBTU 15.3mg(0.048mmol)、DIPEA 15.3mg(0.119mmol)及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)7mg(0.059mmol)の混合物を、室温で16時間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びNEt3から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物10.5mg(70%)を得た。m/z(ES+):377.5(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−ブロモ−5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
CHCl3 20mL中の5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸メチル(市販)2g(13mmol)、FeBr3 0.192g(0.65mmol)、Br2 0.7mL(14mmol)の混合物を、16時間還流した。すべての揮発物を蒸発させた後、残留物を更に精製しないで続く工程で使用した。
6−ブロモ−5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルとPOCl3 9.75mL(10.7mmol)の混合物を、3時間還流し、続いて氷200gでクエンチした。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発乾固して、残留物を酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、蒸発乾固して、標記化合物0.95g(29%)を明黄色の固体として得た。300-MHz-1H-NMR (DMSO):δ=9.00 (s, 1H, 3-H), d=4.04 (s, 3H, OMe)。
DMF 1mL中の6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル71.3mg(0.28mmol)、Cs2CO3 182.4mg(0.56mmol)及びプロパノール17mg(0.286mmol)の混合物を、60℃に16時間加熱した。続いて、ピロリジン60mg(0.84mmol)を加え、混合物を100℃に16時間加熱した。水0.2mL及び5N KOH 0.05mLを加え、60℃に2時間加熱した。混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物12mg(17%)を得た。m/z(ES+):252.0(M+H)。
DMF 1mL中の6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸6mg(0.024mmol)、TBTU 9.3mg(0.029mmol)、DIPEA 9.3mg(0.072mmol)及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)4.2mg(0.036mmol)の混合物を、室温で16時間振とうした。ギ酸を加えた後、混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物2mg(24%)を得た。m/z(ES+):351.5(M+H)。
6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10、工程c)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、ブタノール(市販)、ピロリジン(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率8%で得た。m/z(ES+):266.0(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES+):365.5(M+H)。
6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10、工程c)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、(4−フルオロ−フェニル)−メタノール(市販)、ピロリジン(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率13%で得た。m/z(ES+):318.0(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES+):417.5(M+H)。
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10、工程c)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシ−エタノール(市販)、ピロリジン(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率17%で得た。m/z(ES+):268.0(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES+):367.3(M+H)。
2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
a)5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10、工程c)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(市販)、ピロリジン(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率41%で得た。m/z(ES+):292.0(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261に記載の調製と同様に)から調製した。m/z(ES+):419.3(M+H)。
(S)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率59.1mg、78%。LC@215nm;Rt 2.33:100%、m/z(ES+):377(M+H)。
(R)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(R)−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率51.5mg、68%。LC@215nm;Rt 2.43:100%、m/z(ES+):377(M+H)。
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率40.2mg、53%。LC@215nm;Rt 2.31:98%、m/z(ES+):363(M+H)。
(S)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率22.1mg、26%。LC@215nm;Rt 2.09:100%、m/z(ES+):428(M+H)。
(R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(R)−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率31.0mg、36%。LC@215nm;Rt 2.03:100%、m/z(ES+):429(M+H)。
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、2−ピリジンメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率40.6mg、54%。LC@215nm;Rt 2.43:100%、m/z(ES+):377(M+H)。
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、2−ピリミジンメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率52.3mg、72%。LC@215nm;Rt 2.31:100%、m/z(ES+):363(M+H)。
2−エチル−2−[(6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル
a)6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
CHCl3 30mL中の5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル2g(9mmol)とN−ブロモスクシンイミド1.69g(9.4mmol)の混合物を、60℃に16時間加熱した。混合物を、濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物1.43g(53%)を白色の固体として得た。m/z(ES+):300.2(M+H)。
ジオキサン1.7mL中の6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.212g(0.707mmol)、イソプロパノール0.006g(0.778mmol)及びNaH(油中分散55%)0.034g(0.778mmol)の混合物を、60℃に16時間加熱した。水及び5N KOHを加え、混合物を50℃に4時間加熱した。ギ酸及びDMFを加え、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製に付した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物0.04g(21%)を得た。m/z(ES+):266.4(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):393.3(M+H)。
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2−ジメチル−プロパン−1−オールから合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率35%で得た。m/z(ES+):294.3(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES+):393.4(M+H)。
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率66%で得た。m/z(ES+):282.4(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES+):381.5(M+H)。
(S)−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシンメチルエステル(市販)から調製した。m/z(ES+):409.3(M+H)。
2−エチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
a)5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン50mL中の5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)4.9g(28mmol)、モルホリン3.2g(37mmol)及びNEt3 7.37g(73mmol)の混合物を、45℃に16時間加熱した。水及びNaCl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物5.65g(89%)を白色の固体として得た。m/z(ES+):224.3(M+H)。
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES+):302.1(M+H)。
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率58%で得た。m/z(ES+):308.4(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):435.1(M+H)。
(S)−4−メチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシンメチルエステル(市販)から調製した。m/z(ES+):435.3(M+H)。
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率31%で得た。m/z(ES+):296.5(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシノール(市販)から調製した。m/z(ES+):395.3(M+H)。
2−エチル−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
a)6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率73%で得た。m/z(ES+):284.4(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から標記化合物を調製した。m/z(ES+):411.5(M+H)。
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例26、工程a))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)及びシクロヘキシルアミン(市販)から調製した。m/z(ES+):236.4(M+H)。
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES+):314.2(M+H)。
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率55%で得た。m/z(ES+):320.4(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):447.5(M+H)。
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率5%で得た。m/z(ES+):308.4(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):435.4(M+H)。
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率65%で得た。m/z(ES+):296.4(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):423.4(M+H)。
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例26、工程a))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)及びブチルアミン(市販)から調製した。m/z(ES+):210.3(M+H)。
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES+):288.1(M+H)。
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率25%で得た。m/z(ES+):294.3(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):421.1(M+H)。
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率42%で得た。m/z(ES+):270.3(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):397.1(M+H)。
2−[(5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例26、工程a))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)及びジエチルアミン(市販)から調製した。m/z(ES+):210.3(M+H)。
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES+):288.1(M+H)。
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、イソプロパノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率16%で得た。m/z(ES+):254.4(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):381.2(M+H)。
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率76%で得た。m/z(ES+):270.5(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシノール(市販)から調製した。m/z(ES+):369.2(M+H)。
(S)−2−{[5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシンメチルエステル(市販)から調製した。m/z(ES+):397.1(M+H)。
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及びL−ロイシンアミド(市販)から調製した。m/z(ES+):382.1(M+H)。
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例26、工程a))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)及び4,4−ジフルオロ−ピペリジン(市販)から調製した。m/z(ES+):258.3(M+H)。
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES+):336.2(M+H)。
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2−ジメチルプロパノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率24%で得た。m/z(ES+):330.3(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):457.3(M+H)。
6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、シクロペンチルメタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率40%で得た。m/z(ES+):342.1(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシノール(市販)から調製した。m/z(ES+):441.3(M+H)。
(S)−2−{[6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシンメチルエステル(市販)から調製した。m/z(ES+):469.1(M+H)。
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率61%で得た。m/z(ES+):318.3(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):445.1(M+H)。
2−エチル−2−{[6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
a)5−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
DMF 1mL中の6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸1g(3.98mmol)とピペリジン0.508g(5.97mmol)の混合物から、標記化合物0.61g(60%)を僅かに黄色の結晶として濾別した。m/z(ES+):256.4(M+H)。
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率56%で得た。m/z(ES+):306.3(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES+):433.5(M+H)。
5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率11%で得た。m/z(ES+):2781(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシノール(市販)から調製した。m/z(ES+):377.4(M+H)。
6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンから合成し、続いてKOHを用いてけん化した。m/z(ES+):295.2(M+H)。
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES+):394.3(M+H)。
2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
a)5−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.12g、0.97mmol、0.05当量)を、1,2−ジメトキシエタン(100ml)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(5.01g、19.76mmol、1.0当量)の溶液に室温で少量ずつ加え、反応物を0.5時間撹拌した。水(50ml)中の炭酸ナトリウム(5.30g、50.5mmol、2.6当量)の溶液を得られた混合物に少量ずつ加え、続いて4−フルオロフェニルボロン酸(3.08g、21.9mmol、1.1当量)を少量ずつ加えた。混合物を100℃に5時間加熱した。得られた黄色の溶液を10%クエン酸水溶液(25ml)と酢酸エチル(50ml)に分配した。有機層を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン〜ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンを白色の結晶として得た。収量(収率)=3.22g(60%)。HPLC−MS=100%;1.89分(M+1=270.1)。
5−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン(1.87g、6.97mmol、1.0当量)のメタノール溶液(35ml)に、酢酸エチル15mlを室温で加えた。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドとジクロロメタンの1:1錯体(0.26g、0.32mmol、0.05当量)を、反応混合物に、続いてトリエチルアミン(1.95ml、13.5mmol、2.0当量)に少量ずつ加え、該溶液を一酸化炭素70bar下で、110℃に18時間撹拌しながら加熱した。冷却するとすぐに一酸化炭素を除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、5−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の結晶として得た。収量(収率)=1.26g(73%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ 3.80 (3H, s), 7.11 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J=8.87 Hz), 7.67-7.70 (2H, m), 8.56 (1H, s)。HPLC−MS=100%;1.49分(MW=247;M+1=248.3)。
ジブロモメタン(25ml)中の5−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.26g、5.10mmol、1.0当量)の懸濁液に、亜硝酸イソアミル(0.85ml、6.29mmol、1.2当量)を室温で加えた。得られた懸濁液を、トリメチルブロモシラン(0.82ml、5.90mmol、1.15当量)のジブロモメタン(5ml)溶液に室温で30分間かけて加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濁った溶液を重炭酸ナトリウム水溶液(10%、15ml)に加えた。相を混合し、分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘプタン〜ヘプタン中の10%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の結晶として得た。収量(収率)=0.81g(51%)。1H NMR(250 MHz, DMSO):δ 3.92 (3H, s), 7.38 (2H, t, J=8.98 Hz), 7.76-7.81 (2H, m), 8.98 (1H, s)。HPLC−MS=100%;2.13分(MW=311;M+1=313.0)。
ピペリジン(0.48ml、4.82mmol、2.0当量)を、5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.75g、2.41mmol、1.0当量)のアセトニトリル(2ml)溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を撹拌しながらマイクロ波で100℃にて30分間射照した。HPLC−MSは出発物質の完全な消費を表した。粗混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留物を酢酸エチル(10ml)に再溶解し、水(5ml)で洗浄して、有機相をMgSO4で乾燥させた。濾過し減圧下で蒸発させた後、残留物を、ヘプタン〜ヘプタン中の10%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。収量(収率)=0.48g(63%)。1H NMR (250 MHz, CDCl3):δ 1.42-1.53 (6H, m), 3.20-3.24 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7.06 (2H, t, J=8.78 Hz), 7.74-7.80 (2H, m), 8.68 (1H, s)。
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.48g、1.52mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、水中の水酸化リチウム(1M、1.52ml、1.52mmol、1.0当量)の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、得られた溶液を塩酸(pH約5)で酸性化し、水相を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸を白色の結晶として得た。収量(収率)=0.42g(91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 1.46-1.53 (6H, m), 3.22-3.25 (4H, m), 7.32 (2H, t, J=8.87 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.62 (1H, s)。
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(0.107g、0.358mmol、1.0当量)のジクロロメタン(1ml)溶液に、シュウ酸クロリド(0.136g、1.07mmol、3.0当量)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(3ml)に再溶解し、アミノイソ酪酸メチルエステル(0.066g、0.429mmol、1.2当量)のジクロロメタン(1ml)溶液に少量ずつ加えた。PS−N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.31g、1.04mmol、3.0当量)樹脂を反応物に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。PS−イソシアナート(0.15g、0.358mmol、1.0当量)及びPS−アミノメチル(0.15g、0.358mmol、1.0当量)樹脂を反応物に加え、混合物を室温でさらに12時間撹拌した。反応物を濾過し、樹脂をジクロロメタン(2×3ml)で十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。収量(収率)=0.030g(21%)。HPLC−MS=100%;2.52分(MW=400;M+1=401.2)。
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、4−クロロフェニルボロン酸、ピロリジン及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例46a〜fと同様にして合成した;収量5.5mg。HPLC−MS=100%;2.42分(MW=402;M+1=403.1)。
2−{[5−シクロプロピルメトキシ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
a)5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを、実施例46a〜cに記載されたように調製した。
シクロプロピル−メタノール(2.2g、30.6mmol、10.0当量)を、乾燥テトラヒドロフラン(10ml、20vol)に溶解し、カリウム tert−ブトキシド(3.4g、30.6mmol、10.0当量)を少量ずつ加えた。室温で15分間撹拌した後、5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.95g、3.06mmol、1.0当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌するか、又はHPLC−MS分析により反応が完全であると見なされるまで撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20ml)に再溶解した。得られた溶液を水(5ml)で洗浄し、水相を酢酸エチル(10ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、6−(4−フルオロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸を得た。収量(収率)=0.89g(75%)。
出発物質として26−(4−フルオロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例46e〜fと同様にして合成した;収量5.4mg。HPLC−MS=100%;2.51分(MW=387;M+1=388.1)。
(R)−2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、4−クロロフェニルボロン酸、2,2,2−トリフルオロエタノール及び(R)−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例48a〜cと同様にして合成した;収量6.0mg。HPLC−MS=98%;2.64分(MW=445;M+1=446.1)。
(R)−2−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、3−クロロフェニルボロン酸、2,2,2−トリフルオロエタノール及び(R)−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例48a〜cと同様にして合成した;収量6.4mg。HPLC−MS=97%;2.48分(MW=445;M+1=446.1)。
(R)−2−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、3−クロロフェニルボロン酸、シクロプロピル−メタノール及び(R)−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例48a〜cと同様にして合成した;収量6.5mg。HPLC−MS=100%;2.75分(MW=417;M+1=418.1)。
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、4−クロロフェニルボロン酸、シクロプロピル−メタノール及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例48a〜cと同様にして合成した;収量6.0mg。HPLC−MS=100%;2.64分(MW=403;M+1=404.1)。
Claims (23)
- 一般式I:
R1は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−CR5R6−COOR7及び−CR5R6−CONH2からなる群より選択され;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
R7は、低級アルキルであり;
R2は、水素であるか;
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
R3又はR4の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
R3又はR4の他方は、−OR8又は−NR9R10であり、ただし、R 3 がハロゲンフェニルであることはなく、ここで
R8は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
R9は、低級アルキルであり、R10は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか;あるいは
R4が、ハロゲンフェニルである場合には、
R9とR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい]で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。 - 式I−A:
R1は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−CR5R6−COOR7及び−CR5R6−CONH2からなる群より選択され;
R5及びR6は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
R7は、低級アルキルであり;
R2は、水素であるか;
あるいはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
R3又はR4の一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
R3又はR4の他方は、−OR8であり、ここで
R8は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]を有する請求項1記載の式Iで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−CR5R6−COOR7及び−CR5R6−CONH2からなる群より選択され、R5及びR6が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、R7が、低級アルキルであり、そしてR2が、水素であるか;あるいはR1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成している、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。
- R1が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−CR5R6−COOR7及び−CR5R6−CONH2からなる群より選択され、R5及びR6が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、R7が、低級アルキルであり、そしてR2が、水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R1が、低級ヒドロキシアルキル又は−CR5R6−COOR7であり、R5及びR6が、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、R7が、低級アルキルであり、そしてR2が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R1が、低級ヒドロキシアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R1が、−CR5R6−COOR7であり、R5及びR6が、互いに独立に、低級アルキルであり、R7が、低級アルキルであり、そしてR2が、水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R1とR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成している、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。
- R4が、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そしてR3が、−OR8[ここで、R8は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]である、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R3が、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そしてR4が、−OR8[ここで、R8は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]である、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R3又はR4の一方が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R3又はR4の一方が、−OR8[ここで、R8は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロアリールアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群より選択される]である、請求項1〜11のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R3又はR4の一方が、−OR8[ここで、R8は、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)及び低級ヘテロアリールアルキル(ここで、ヘテロアリールは、ピリジル又はピリミジニルである)からなる群より選択される]である、請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- R3又はR4の一方が、−OR8(ここで、R8は、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシアルキルである)である、請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
- 以下:
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
6−ベンジルオキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
(S)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(R)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
2−エチル−2−[(6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル、
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
2−エチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−[(5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル、
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−エチル−2−{[6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
及びその薬学的に許容し得る全ての塩
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物。 - 以下:
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
及びその薬学的に許容し得る全ての塩
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物。 - 請求項17記載の方法にしたがって製造される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。
- 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び/又は予防のための、請求項19記載の医薬組成物。
- 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び/又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び/又は予防する医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
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