JP5064506B2 - Cb2受容体調節因子としてのピラジン−2−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Cb2受容体調節因子としてのピラジン−2−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピラジン−2−カルボキサミド誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、CB受容体の調節に関連した疾患の処置において有用である。
本発明は特に、一般式I:
Figure 0005064506
[式中、
は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され;
及びRは、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
は、低級アルキルであり;
は、水素であるか;
あるいはRとRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
又はRの一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
又はRの他方は、−OR又は−NR10であり、ここで
は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
は、低級アルキルであり、そしてR10は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか;あるいは
又はRの一方が、ハロゲンフェニルである場合には、
とR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい]で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明の式Iで示される化合物は、CB受容体の調節因子である。
カンナビノイド受容体の二つの異なる種類のサブタイプ(CB及びCB)が単離され、これらは両方ともGタンパク質共役型受容体スーパーファミリーに属する。選択的スプライス型であるCB、CB1A及びCB1Bも記載されているが、試験された組織において低いレベルでしか発現されていない(D.Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8), 1995, 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjoegren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 , 2005, 259-264)。CB受容体は、主に脳にあり、そしてこれより幾分少ない程度で幾つかの末梢器官にある一方で、CB受容体は、脾臓及び免疫系細胞に主として局在している末梢に圧倒的に分配されている(S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365, 1993, 61-61)。したがって、副作用を避けるためには、CB−選択的化合物が望ましい。
Δ−テトラヒドロカンナビノール(Δ−THC)は、インド大麻中にある主たる精神賦活性化合物であり(Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa (marijuana))、医薬用途がある(R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press)。Δ−THCは、非選択的CB1/2受容体アゴニストであり、アメリカ合衆国においてドロナビノール(marinol(登録商標))として入手可能であり、癌の化学療法に付随した嘔吐(CIE)の軽減及びエイズ患者において見られる体重減少を食欲の増進により回復させるために使用される。イギリスにおいては、Δ−THCの合成類縁体であるナボリノン(LY-109514、Cesamet(登録商標))がCIEに対して使用されている(R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11), 1997, 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6), 2000, 1303-1314)。
CB−(1990)及びCB−受容体(1993)のクローニングに続いて、二つのエンドカンナビノイド(2−アラキドノイルエタノールアミド(=アナンダミド)及び2−アラキドノイルグリセロール(2−AG))が同定され、さらに特徴付けられた。その後、Δ−THCのようなカンナビノイド又はTHCの代謝物の抗炎症性を示す重要な研究が登場した。
CB受容体選択的アゴニスト/リガンドは、関節リウマチ、喘息及び慢性閉塞性肺疾患などの、炎症性の傷害の処置において有用であるとともに、CB受容体アゴニズムに関連した向精神作用がないと考えられている(J. Hynes, K. Leftheris, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12, 2002, 2399-2402)。
したがって本発明の目的は、選択的かつ直接的に作用するCB受容体アゴニスト/リガンドを提供することである。そのようなアゴニスト/リガンドは、医学療法において有用であり、特にCB受容体の調節に関連した疾患の治療及び/又は予防において有用である。
他に指示のない限り、以下の定義は、本明細書に記載される発明を記述するために使用される様々な用語の意味と範囲を説明し、定義するために規定されるものである。
本明細書において、用語「低級」は、1〜7個、好ましくは1〜4個の炭素原子からなる基を意味して使用される。
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜16個の炭素原子、さらに好ましくは1〜10個の炭素原子を有する分岐鎖状もしくは直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
用語「低級アルキル」又は「C1〜7−アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐鎖状もしくは直鎖状の一価のアルキル基を指す。この用語はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、2−エチルブチルなどのような基によりさらに例示される。
用語「アルコキシ」は、R′がアルキルである、基R′−O−を指す。用語「低級アルコキシ」又は「C1〜7−アルコキシ」は、R′が低級アルキルである、基R′−O−を指す。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
用語「低級アルコキシアルキル」又は「C1〜7−アルコキシ−C1〜7−アルキル」は、上記に定義した低級アルコキシ基によりモノ−もしくは多置換されている、上記に定義した低級アルキル基を指す。低級アルコキシアルキル基の例は、例えば−CH−O−CH、−CH−CH−O−CH、−CH−O−CH−CH及び本明細書に具体的に例示された基である。最も好ましくは、低級アルコキシアルキルはメトキシエチルである。
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−C1〜7−アルキル」は、上記に定義した低級アルキル基(ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つはヒドロキシ基により置き換えられている)を指す。好ましくは、C3〜7−ヒドロキシアルキル基である。低級ヒドロキシアルキル基の例は、1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル及び本明細書に具体的に例示された基である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。好ましい「ハロゲン」基はフッ素又は塩素である。
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−C1〜7−アルキル」は、ハロゲン、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロによりモノ−もしくは多置換されている低級アルキル基を指す。低級ハロゲンアルキル基の例は、例えば−CF、−CHF、−CHCl、−CHCF、−CH(CF、−CF−CF及び本明細書に具体的に例示された基である。特に好ましくは2,2,2−トリフルオロエチルである。
用語「シクロアルキル」又は「C3〜7−シクロアルキル」は、3〜7個、好ましくは3〜5個の炭素原子を有する一価の炭素環基を指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのような基によりさらに例示され、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが特に好ましい。
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「C3〜7−シクロアルキル−C1〜7−アルキル」は、上記に定義したシクロアルキル基によりモノ−又は多置換されている、上記に定義した低級アルキル基を指す。低級シクロアルキルアルキル基の例は、−CH−シクロプロピル、−CH−シクロブチル、−CH−シクロペンチル及び本明細書に具体的に例示された基である。
用語「ハロゲンフェニル」は、上記に定義した一つ、二つ又は三つのハロゲン基により置換されているフェニル基を指す。好ましい「ハロゲンフェニル」は、一つのハロゲン基により置換されているフェニル基である。低級ハロゲンフェニル基の例は、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル及び本明細書に具体的に例示された基である。
用語「ヘテロシクリル」は、一般的には窒素、酸素及び/又は硫黄より選択される一つ、二つ又は三つの原子を含み得る、飽和あるいは部分的に不飽和の環を指す。複素環の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラニルである。
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−C1〜7−アルキル」は、上記に定義したヘテロシクリル基で置換されている、上記に定義した低級アルキルを指す。好ましい低級ヘテロシクリルアルキル基は、−CH−テトラヒドロフリル、−CH−テトラヒドロピラニル及び本明細書に具体的に例示された基である。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び/又は硫黄より選択される一つ、二つ又は三つの原子を含み得る、芳香族の5員もしくは6員環を指す。ヘテロアリール基の例は、例えばフリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、テトラゾリル、ペンタゾリル又はピロリルである。ヘテロアリール基は、場合により低級アルキル又はハロゲンにより独立にモノ−もしくはジ置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、1〜3個のヘテロ原子を有し、9〜10個の環原子を有する二環性芳香族部位も含み、例えばベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチエニルである。好ましいヘテロアリール基は、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル及びチアゾリルであり、これらの基は場合により低級アルキル又はハロゲンにより独立にモノ−もしくはジ置換されていてもよい。より好ましいヘテロアリール基は、ピリジル及びピリミジニル並びにチアゾリルであり、これらの基は場合により低級アルキル又はハロゲンにより独立にモノ−又はジ置換されていてもよい。特に好ましくは、ピリジン−2−イル及びピリミジン−2−イルである。
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−C1〜8−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つが上記に定義したヘテロアリール基で置き換えられている、上記に定義した低級アルキル基を指す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、式Iで示される化合物と、無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩を包含し、これらは生体に対して無毒性である。好ましい酸との塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
本発明は、一般式I:
Figure 0005064506
[式中、
は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され;
及びRは、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
は、低級アルキルであり;
は、水素であるか;
あるいはRとRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
又はRの一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
又はRの他方は、−OR又は−NR10であり、ここで
は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
は、低級アルキルであり、そしてR10は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか;あるいは
又はRの一方が、ハロゲンフェニルである場合には、
とR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい]で示される新規な化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
好ましくは、本発明は、式I−A:
Figure 0005064506
[式中、
は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
−CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され;
及びRは、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
は、低級アルキルであり;
は、水素であるか;
あるいはRとRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
又はRの一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
又はRの他方は、−ORであり、ここで
は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]を有する式Iの化合物及びその薬学的に許容し得る塩に関する。
好ましくは、上記に定義した式Iで示される化合物であって、Rが、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され、R及びRが、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Rが、低級アルキルであり、そしてRが、水素であるか;あるいはRとRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成しているものである。
さらに好ましくは、式Iで示される化合物であって、Rが、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され、R及びRが、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Rが、低級アルキルであり、そしてRが、水素であるものである。
特に好ましくは、本発明の式Iで示される化合物であって、Rが、低級ヒドロキシアルキル又は−CR−COORであり、R及びRが、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Rが、低級アルキルであり、そしてRが、水素であるものである。
より好ましくは、式Iで示される化合物であって、Rが、低級ヒドロキシアルキルであるものであり、それらの化合物のうち、Rが、1−ヒドロキシメチル−3−メチルブチルであるものが最も好ましい。
またより好ましくは、式Iで示される化合物であって、Rが、−CR−COORであり、R及びRが、互いに独立に、低級アルキルであり、Rが、低級アルキルであり、そしてRが水素であるものであり、それらの化合物のうち、Rが、2−エチル−ブチル酸メチルエステルであるものが特に好ましい。
さらに、本発明の式Iで示される化合物であって、RとRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成しているものが好ましい。
本発明の式Iで示される化合物であって、Rが、非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキルであるものも好ましい。
さらに、本発明の式Iで示される化合物であって、Rが、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そしてRが、−OR[ここで、Rは、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]であるものが好ましい。
本発明の式Iで示される好ましい化合物の別の群は、Rが、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そしてRが、−OR[ここで、Rは、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]であるものである。
より好ましくは、本発明の式Iで示される化合物は、R又はRの一方が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であるものである。
さらに、本発明の式Iで示される化合物であって、R又はRの一方が、ハロゲンフェニルであるものが好ましい。より好ましくは、本発明の式Iで示される化合物は、Rがハロゲンフェニルであるものであり、それらの化合物のうち、Rが、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル及び3−クロロフェニルからなる群より選択されるものが最も好ましい。
本発明の式Iで示されるさらに好ましい化合物は、R又はRの一方が、−OR[ここで、Rは、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロアリールアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群より選択される]であるものである。
さらに、本発明の式Iで示される好ましい化合物は、R又はRの一方が、−OR[ここで、Rは、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)及び低級ヘテロアリールアルキル(ここで、ヘテロアリールはピリジル又はピリミジニルである)からなる群より選択される]であるものである。
本発明の式Iで示される化合物であって、R又はRの一方が、−ORであり、Rが、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシアルキルであるものも好ましい。
一般式Iで示される好ましい化合物は、以下の化合物:
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド、
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
6−ベンジルオキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
(S)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(R)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
2−エチル−2−[(6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル、
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
2−エチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
(S)−4−メチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−[(5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル、
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(S)−2−{[6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
2−エチル−2−{[6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
(R)−2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル、
(R)−2−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル、
(R)−2−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル、
2−{[5−シクロプロピルメトキシ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
及びその薬学的に許容し得る全ての塩である。
特に好ましいのは、以下:
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
(R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル、
及びその薬学的に許容し得る全ての塩
からなる群より選択される化合物である。
本発明はまた、上記に定義した式Iで示される化合物の製造方法であって、式II:
Figure 0005064506
[式中、R及びRは、上記に定義した通りである]で示される化合物を、式III:
Figure 0005064506
[式中、R及びRは、上記に定義した通りである]で示されるアミンと、カップリング剤の助けにより塩基性条件下でカップリングさせ、
そして所望の場合には、結果として得られる式Iで示される化合物を、薬学的に許容し得る塩に変換することを含む方法に関する。
式IIで示される化合物と式IIIで示されるアミンとの反応のためのカップリング剤は、例えば(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、N,N′−カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアゾール(HOBT)又はO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート(TBTU)である。好ましいカップリング剤はPyBOPである。適切な塩基としては、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)が挙げられる。
より詳細には、式Iで示される化合物は、以下に与えられる方法、実施例において与えられる方法又は類似の方法により製造することができる。
個別の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下もしくは実施例に与えられている方法に類似の方法、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
例えば、式Iで示される化合物は、スキーム1にしたがって調製することができ、化合物Aから出発して、臭素原子1個を適切な求核剤、この場合、アルコキシドにより位置選択的に求核置換して中間体ABを得る。有利には、そのような反応は、例えばTHFのような不活性溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下でアルコキシドを調製し、化合物Aを加えて、典型的には0℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることにより達成できる。
一般式ABで示される化合物は、一般式XAで示される化合物(ここで、略記Lgは、適切な脱離基、例えばハロゲン基又はメシラート基を意味し、Qは、2〜3個のメチレン単位からなる炭素鎖又はメチレン単位、酸素原子及び別のメチレン単位からなる鎖を意味する)との反応により、一般式ACで示される化合物へ変換することができる。有利には、この反応は、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えばDMF不活性溶媒中で、0℃〜80℃の温度において行われる。
Figure 0005064506
式ACで示される化合物の、式ADで示される化合物への変換は、例えばメタノールのようなアルコールを含有する溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、典型的には1bar〜200barの範囲の圧力及び典型的には20℃〜150℃の範囲の温度において、パラジウムで触媒された一酸化炭素のアリール−臭素結合への挿入を行うことで達成される。
式ADで示される化合物の、式AEで示される化合物へのけん化は、例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン及び水もしくはメタノールとのその混合物のような適切な溶媒中、0℃〜100℃の範囲の温度、好ましくは20℃において行うことができる。
一般式Iで示される化合物を得るための、一般式AEで示される化合物とアミンのカップリングは、ペプチド結合の形成において使用される方法によって行うことができる。本発明の具体的な態様の一つにおいて、一般式AEで示される化合物は、例えばDMFのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下で、例えばPyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリ−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート)のようなカップリング試薬により活性化され、アミンにカップリングされる。
が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環であり、Rが−ORである化合物は、類似の手法により調製できるが、化合物A′:
Figure 0005064506
から出発する。
反応シークエンスは、スキーム1に提示されたものに限定されず、代わりにスキーム2に示されたシークエンスにしたがって行うことができる。
Figure 0005064506
式Iで示される化合物は、スキーム2にしたがって調製することができ、市販されている出発物質から、Brとルイス酸によるブロモ化を通して入手可能な化合物Bから出発する。
化合物Bを、例えばPOClによりクロル化することで、化合物BAを得る。
ワンポット反応シークエンス又は特定の反応が別々に行われるシークエンスのいずれにおいても、BAをアルコールにより求核置換することで化合物BBを入手でき、続けてアミンにより求核置換し、例えばKOHによりけん化して完結される。試薬の付加を転換することにより、ピラジンの異性体を入手できる。
一般式Iで示される化合物を得るための、一般式BBで示される化合物とアミンのカップリングは、ペプチド結合の形成において使用される方法によって行うことができる。本発明の具体的な態様の一つにおいて、一般式BBで示される化合物は、例えばDMFのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下で、例えばTBTUのようなカップリング試薬により活性化され、アミンにカップリングされる。
あるいは、反応シークエンスは、スキーム3に示されるシークエンスにしたがって行うことができる。
Figure 0005064506
式Iで示される化合物は、スキーム3にしたがって調製することができ、市販されている出発物質から、メタンスルホニルクロリドによるメシル化を通して入手可能な化合物C(X=OSOMe)から出発する。対応するクロロピラジン誘導体C(X=Cl)は、市販されている。
化合物Cをアミン又はアルコールにより求核置換することで、式CAで示される化合物を入手できる。
ワンポット反応シークエンス又は特定の反応が別々に行われるシークエンスのいずれにおいても、化合物CAをブロモ化することで化合物CBを入手でき、続けてアルコール又はアミンにより求核置換し、その後、例えばKOHによりけん化して完結される。
一般式Iで示される化合物を得るための、一般式CBで示される化合物とアミンのカップリングは、ペプチド結合の形成において使用される方法によって行うことができる。本発明の具体的な態様の一つにおいて、一般式CBで示される化合物は、例えばDMFのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下で、例えばTBTUのようなカップリング試薬により活性化され、アミンにカップリングされる。
又はRが、ハロゲンフェニル残基である、式Iで示される化合物は、スキーム4にしたがって調製することができ、化合物Aから出発してアリールボロン酸との反応により中間体ABを与える。鈴木反応として一般に知られているプロトコル;典型的には0℃〜120℃の範囲にある温度における、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のような適切な触媒及び炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下の、1,2−ジメトキシエタンのような適切な溶媒中の4−フルオロフェニルボロン酸;4−クロロフェニルボロン酸又は3−クロロフェニルボロン酸が例示されるが、これらに限定されない。
式ABで示される化合物の、式DCで示される化合物への変換は、例えばメタノールのようなアルコールを含有する溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、典型的には1bar〜200barの範囲の圧力及び典型的には20℃〜150℃の範囲の温度において、パラジウムで触媒された一酸化炭素のアリール−臭素結合への挿入を行うことで達成される。
DCで示される化合物は、ニトリル源、好ましくはイソアミルニトリルと、金属臭化物又はジブロモメタンのような臭素を含有する溶媒のような臭素源、及び臭化水素酸又はトリメチルブロモシランのような活性化剤の存在下、−20℃〜80℃の範囲の温度において、典型的には周囲温度において反応させることにより式DDで示される化合物に変換できる。
一般式DDで示される化合物は、あらゆる種類のアルコール及びアミンと、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中、アミンとの反応の場合には適切な塩基、好ましくはアミンそのものの過剰量又はトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基もしくはN,N,N′,N′−テトラメチルグアニジンに例示される第3級アミンの存在下で、あるいはアルコールとの反応の場合には例えば金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム又は炭酸セシウムのような金属炭酸塩のような適切な塩基の存在下で反応させることができ、一般式DEで示される化合物が得られる。
DEで示される化合物の、式DFで示される化合物へのけん化は、例えば金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウムのような適切な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン及び水とのその混合物のような適切な溶媒中、0℃〜100℃の範囲にある温度、好ましくは20℃で行うことができる。
一般式Iで示される化合物を得るための、一般式DFで示される化合物とアミンのカップリングは、ペプチド結合の形成において使用される方法によって行うことができる。本発明の具体的な態様の一つにおいて、一般式DFで示される化合物は、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような適切な塩基の存在下で、塩化オキサリルにより活性化され、アミンにカップリングされる。
Figure 0005064506
本発明はさらに、上記に定義した工程にしたがって製造された場合の、上記に定義した式Iで示される化合物に関する。
式Iで示される化合物の幾つかは、不斉中心を有してもよく、したがって一つより多くの立体異性体で存在し得る。本発明はしたがって、一つ以上の不斉中心に対して実質的に純粋な異性体である化合物と同様に、そのラセミ混合物を含む混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を使用する不斉合成によって調製されるか、あるいは従来の方法、例えばクロマトグラフィー(キラルな担体もしくは溶離剤によるクロマトグラフィー)又は分割剤の使用により混合物を分離してもよい。
当然のことながら、本発明中の一般式Iで示される化合物は、インビボで変換されて親化合物に戻ることができる誘導体を得るために、官能基において誘導体化されてもよい。
上記に記載したように、式Iで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、CB受容体の調節に関連した疾患の治療及び/又は予防のための医薬として使用できる。
したがって本発明は、上記に定義した化合物及び薬学的に許容し得る担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物にも関する。
さらに本発明は、上記に定義した化合物の治療上活性な物質としての使用、特にCB受容体の調節に関連した疾患の治療及び/又は予防のための治療上活性な物質としての使用に関する。
別の態様において本発明は、CB受容体の調節に関連した疾患の治療及び/又は予防の方法であって、上記に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、CB受容体の調節に関連した疾患の治療及び/又は予防のための、上記に定義した化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、CB受容体の調節に関連した疾患の治療及び/又は予防のための医薬の製造における、上記に定義した化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記に定義した化合物を含む。
本文脈において、「CB受容体の調節に関連した疾患」という表現は、CB受容体を調節することにより治療及び/又は予防できる疾患を意味する。そのような疾患は、悪心、嘔吐、多発性硬化症、関節リウマチ、過敏症、喘息、アルツハイマー病、乾癬、下痢、肥満症、うつ、ハンチントン病、心血管障害、脳血管障害、精神障害、炎症性腸疾患、アテローム性硬化症、神経因性疼痛、炎症性疼痛、緑内障、肝炎、自己免疫疾患、骨粗鬆症、掻痒症、乾癬、てんかん、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、筋萎縮性側索硬化症及び高血圧症を包含するが、これらに限定されない。CB受容体の調節因子は、抗不安薬、鎮痛薬、免疫調節剤、腫瘍退縮薬、非オピオイド性鎮痛薬、抗精神病薬、抗うつ剤、免疫抑制剤及び神経性薬として、あるいは移植拒絶反応の処置のために使用することができる。
好ましい態様において、「CB受容体の調節に関連した疾患」という表現は、関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害のような炎症に関連した障害の予防及び/又は治療に関し、特に好ましいのはリウマチである。
本発明の化合物の生物学的活性の実証は、本技術分野においてよく知られているインビトロ、エキソビボ及びインビボのアッセイにより達成できる。例えば、関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、もしくは心血管障害のような炎症に関連した障害の処置のための医薬品の有効性の実証のためには、以下のアッセイを使用してもよい。
インビトロ:
式Iで示される化合物の活性を決定するために、以下の試験を行った:
本発明の化合物の、カンナビノイドCB受容体への親和性を、セムリキ森林ウイルス系を、放射性リガンドとしての[3H]−CP−55,940と併せて用いることにより、ヒトカンナビノイドCB受容体を一過性にトランスフェクトさせたヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞の膜標本を用いて決定した。[3H]−リガンドを有する細胞膜標本をインキュベーションした後に、本発明の化合物の添加及び無添加の条件において、結合したリガンド及びフリーのリガンドをガラス繊維フィルターを通す濾過により分離した。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計測により測定した。
本発明の化合物の、カンナビノイドCB受容体への親和性を、セムリキ森林ウイルス系を、放射性リガンドとしての[3H]−CP−55,940と併せて用いることにより、ヒトカンナビノイドCB受容体を一過性にトランスフェクトさせたヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞の膜標本を用いて決定した。[3H]−リガンドを有する細胞膜標本をインキュベーションした後に、本発明の化合物の添加及び無添加の条件において、結合したリガンド及びフリーのリガンドをガラス繊維フィルターを通す濾過により分離した。フィルター上の放射能を液体シンチレーション計測により測定した。
本発明の化合物の、カンナビノイドCBアゴニスト活性を、ヒトカンナビノイドCB受容体が安定に発現されているCHO細胞を使用した機能的試験により決定した。細胞系におけるヒトカンナビノイド受容体の安定な発現は、S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaarらによって、Nature 1993, 365, 61-65 (CB2)においてそれぞれ初めて記載された。アデニル酸シクラーゼをフォレスコリンにより刺激し、サイクリックAMPの累積量を定量することにより測定した。CB受容体アゴニストによるCB受容体の随伴的活性化は、フォルスコリンに誘発されるcAMPの累積を、濃度依存的に減弱することができる。
本発明の式Iで示される化合物の、カンナビノイドCB受容体アゴニスト活性を、セムリキ森林ウイルス系を、[35S]−GTPγSと併せて用いることにより、ヒトカンナビノイドCB受容体を一過性にトランスフェクトさせたHEK細胞の膜標本を用いるGTPγS結合アッセイによっても決定した。[35S]−GTPγSを有するトランスフェクト細胞膜、及びGDPをインキュベーションした後に、本発明の化合物の添加及び無添加の条件において、結合したリガンド及びフリーのリガンドを、ガラス繊維フィルターを通す濾過により分離した。フィルター上に保持された放射能を、液体シンチレーション計測により測定した。
式Iで示される化合物は、CB受容体に対して優れた親和性を示した。本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、Ki=0.5μMより低い親和性、好ましくは200nMより低く、より好ましくは1nM〜100nMの範囲内にある親和性を有し、CB受容体に対して選択的である。それらは、CB受容体に対して少なくとも10倍の選択性を提示する。
Figure 0005064506
インビボ:
動物
Fuellinsdorf (スイス)のResearch Consulting Company Ltd (RCC)から入手した雄NMRI又はC57/B16マウスを、この試験において使用した。体重25〜35gのマウスをこの調査において使用した。周囲温度は約20〜21℃であり、相対湿度は55〜65%である。12時間の明暗サイクルを屋内で保持し、全ての試験は明るい時期に行った。水道水と食物の入手は、自由にできる。
方法
本発明の式Iで示される化合物のインビボ活性を、動物の急性腹膜炎モデルにおける炎症パラメーターに影響を及ぼす能力に関して評価した。
カンナビノイド受容体リガンドを、チオグリコール酸ブロスによって処理したマウス中で誘発させた場合の、腹膜の炎症の発生に対する効果に関して診断した。CB選択性リガンドは、抗炎症性の機構を示し、腹膜の炎症を抑えることができるであろう。
チオグリコール酸の腹膜内投与は、急性無菌性炎症を誘発する。結果として、好中球、単球及びリンパ球は、一過性に腹膜腔中に移動する。腹膜中の示差的白血球数を、定量的に決定し、炎症反応の程度の尺度として使用することができる。
本モデルの簡単な説明
マウスは、4% Brewersチオグリコール酸ブロス1ml(Difco Laboratories, Detroit, MI)を腹膜内投与された。チオグリコール酸投与の4〜72時間後、マウスを屠殺し、腹膜腔をPBSで洗浄した。洗浄液を遠心分離及び希釈した後、自動細胞計測システムを用い、寄与する好中球、単球及びリンパ球の正確な数を数えることにより分析した。さらに、洗浄液を、炎症性サイトカインの含有量/変化について分析した。CB選択性薬剤は、マクロファージの移動と炎症性サイトカイン(IL−12、TNFa)の産生を阻害し、そして抗炎症性IL−10の産生を増加させることが示された(S. R. Smith, G. Denhardt, C.Terminelli, European Journal of Pharmacology, 432 (2001)107-119)。
式Iで示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば腸内の、非経口の又は局所的な投与のための医薬製剤の形態で使用できる。それらは、例えば経口的に、例として錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で、直腸的に、例として坐剤の形態で、非経口的に、例として注射剤又は点滴液の形態で、あるいは局所的に、例として軟膏、クリーム又はオイルの形態で投与できる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式Iで示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩を、場合により他の治療的価値のある物質と組み合わせ、適切で、非毒性で、不活性で、治療的に適合し得る固体もしくは液体の担体材料、そして所望の場合には通常の医薬アジュバントと一緒に、ガレヌス製剤の形態にすることにより、いかなる当業者にとっても既知な手法で行うことができる。
適切な担体材料は、無機担体材料だけではなく、有機担体材料もそうである。したがって、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び硬質ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪及び半流動性及び液体のポリオールである(ただし、軟質ゼラチンカプセルの場合、活性成分の性質によっては担体は不要である)。溶液及びシロップの製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半流動性又は液体のポリオールである。局所的製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬アジュバントとして考慮される。
式Iで示される化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約1〜1000mg、特に約1〜100mgの1日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、1又は幾つかの単位の一日投与量、例えば、1〜3単位の投与量で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式Iで示される化合物を約1〜500mg、好ましくは1〜100mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものである。しかしながら、これらは本発明の範囲をいかなるようにも限定するものではない。
LC=水/アセトニトリル移動相(0.1%ギ酸)を使用し、Waters Micromass(登録商標)ZQTM質量分析計にリンクしている、Atlantis C18逆相カラムでのHPLCクロマトグラフィー(移動相:A=ギ酸(水性)0.1%;B=ギ酸(アセトニトリル)0.1%;流速 1mL/分;注入量 3mL;検出器 215nm(標準);勾配時間/%有機相:0分/5%、2.5分/100%、2.7分/100%、2.71分/5%、3.0分/5%);Rt=保持時間;MS=質量分析;EI=電子衝撃;ISP=イオンスプレー、ESに該当=エレクトロスプレー;NMRデータは内部テトラメチルシランに対する百万分率(δ)で報告し、試料溶媒(特に明記しない限りd−DMSO)からの重水素ロックシグナルを参照する;結合定数(J)はHertzで示す、mp=融点;bp=沸点;TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート;DMF=ジメチルホルムアミド、dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート。
実施例1
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド
a)5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン
水素化ナトリウム(0.96g、23.7mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中のシクロブタンメタノール(2.2mL、23.7mmol)の溶液に0℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(3.0g、11.9mmol)の溶液を加え、反応混合物を50℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水(2mL)を加え、次に全体を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン)により精製して、5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミンを淡黄色の固体として得た。3.19g(収率100%)。LC@215nm;Rt 2.11:93%、m/z(ES):259(M+H)。
b)5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−2−ピロリジン−1−イル−ピラジン
水素化ナトリウム(0.98g、25.6mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン(3.1g、12.2mmol)の溶液に窒素下、室温で少量ずつ加えた。20分間後、1−ブロモ−4−クロロブタン(1.5mL、13.4mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、全体を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(30mL×2)で洗浄し、有機層をMgSOで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−2−ピロリジン−1−イル−ピラジンを黄色の固体2.27g(収率60%)として得た。LC@215nm;Rt 2.72:100%、m/z(ES):313(M+H)。
c)6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
ガラスライナーを備えた50mLのボンベに、5−ブロモ−3−シクロブチルメトキシ−2−ピロリジン−1−イル−ピラジン(2.27g、7.3mmol)、酢酸エチル(6mL、脱ガスしたもの)、メタノール(7mL、脱ガスした)及びトリエチルアミン(2.0mL、14.5mmol)を仕込んだ。PdCldppfCHCl(0.29g、0.36mmol)をボンベに仕込んだ;ボンベを密閉し、減圧下で脱ガスした。反応物を一酸化炭素(X5)でパージし、次に5barに加圧し、100℃に1時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール、次に酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水(100mL)で洗浄し、有機層をMgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して、6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを橙色の固体として得た。2.2g(収率75%)。LC@215nm;Rt 2.39:75%、m/z(ES):292(M+H)。
d)6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
2M 水酸化ナトリウム(10mL)を、メタノールとテトラヒドロフラン(30mL)の混合物(1:1)中の6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(2.2g、7.4mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテル(30mL)に溶解し、水(50mL)で抽出し、水層中に生成物だけが残存するまで、水層をエーテル(2×50mL)で洗浄した。水層を0℃に冷却し、沈殿が観察されるまで濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸を、クリーム色の固体1.65g(収率80%)として得た。LC@215nm;Rt 1.98:93%、m/z(ES):278(M+H)。
e)6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のPyBOP(156.1mg、0.3mmol)の溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(62.7mg、0.2mmol)の溶液に加え、反応混合物を20分間放置した。3−メチルブチルアミン(34.9mg、0.4mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン(103.4mg、0.8mmol)を加え、反応混合物を16時間振とうした。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミドを固体35.8mg(収率52%)として得た。LC@215nm;Rt 2.63:100%、m/z(ES):347(M+H)。
実施例2
(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
a)5−ブロモ−3−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン
DMSO 40mL中のシクロペンタンメタノール4.24g(0.042mol)の溶液に油中55%水素化ナトリウム1.74gを加え、混合物を室温で45分間撹拌した。得られた溶液に2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン5.06g(0.020mol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。得られた溶液にシクロペンタンメタノール1.0g(0.011mol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水(3×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させ、残留物を、ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.845gを78〜79℃で融解する黄橙色の結晶として得た。
b)5−ブロモ−3−シクロペンチルメトキシ−2−ピロリジン−1−イル−ピラジン
ジメチルホルムアミド10mL中の5−ブロモ−3−シクロペンチルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン0.544g(0.0020mol)の溶液に、油中55%水素化ナトリウム0.349g(0.0080mol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。得られた懸濁液に1−ブロモ−2−クロロブタン0.345mL(0.0030mol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水及び10%重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ヘプタン:酢酸エチル=9:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.579g(0.0018mol)を54〜55℃で融解する黄色を帯びた結晶として得た。
c)6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
メタノール4mL及び酢酸エチル2mL中の5−ブロモ−3−シクロペンチルメトキシ−2−ピロリジン−1−イル−ピラジン0.563g(0.0017mol)の溶液に、PdCl dppfCHCl 0.050g及びトリエチルアミン0.48mL(0.0035mol)を加え、混合物を一酸化炭素70barの雰囲気下、オートクレーブ中で110℃にて18時間撹拌した。固体を濾過により除去し、母液を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ジクロロメタン:酢酸エチル=19:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.423gを69〜70℃で融解する僅かに黄橙色の結晶として得た。
d)6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン5.5mL、メタノール1.40mL及び水1.4mL中の6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.423g(0.0014mol)の溶液に、水中の水酸化リチウムの1M 溶液2.8mLを加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液と酢酸エチルに分配した。相を分離し、有機相を水(2×)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物0.396g(0.0014mol)を204〜206℃で融解する白色の結晶として得た。
e)(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
ジクロロメタン1.0mL中の6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸0.0874g(0.0003mol)の溶液に、(1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン0.047g(0.00035mol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。得られた溶液にピペリジン0.0683g(0.0008mol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10%クエン酸とジクロロメタンに分配した。相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、残留物を、ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.064g(0.00018mol)を61〜62℃で融解するベージュ色の結晶として得た。
実施例3
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロプロピルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及びアミノシクロヘキサンを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率47.4mg、59%。LC@215nm;Rt 2.46:100%、m/z(ES):345(M+H)。
実施例4
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロプロピルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率44.4mg、53%。LC@215nm;Rt 2.72:100%、m/z(ES):361(M+H)。
実施例5
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び3−メチルブチルアミンを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率51.8mg、57%。LC@215nm;Rt 2.32:100%、m/z(ES);389(M+H)。
実施例6
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び4−アミノメチルテトラヒドロピランを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率47.6mg、57%。LC@215nm;Rt 2.16:100%、m/z(ES):363(M+H)。
実施例7
6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率55.1mg、61%。LC@215nm;Rt 2.31:100%、m/z(ES):389(M+H)。
実施例8
6−ベンジルオキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、ベンジルアルコール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率12.2mg、13%。LC@215nm;Rt 2.27:100%、m/z(ES):399(M+H)。
実施例9
6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)5−メタンスルホニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
DCM 40mL中の5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸メチル(市販)3.34g(22mmol)、メタンスルホニルクロリド2.73g(24mmol)及びNEt 3.29g(33mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。水及びNaCOを加え、有機層を分離して、MgSOで乾燥させた。蒸発させて、標記化合物3.7g(73%)を得、それを更に精製しないで使用した。300-MHz-1H-NMR(DMSO):δ=9.06 (d, J=1.2 Hz, 1H, 3-H), 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1H, 6-H), d=3.97 (s, 3H, OMe), 3.74 (s, 3H, SO2Me)。
b)5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−メタンスルホニルオキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル1g(4.3mmol)とピペリジン0.733(8.6mmol)の混合物を、室温で4時間振とうした。続いてDCM及びメタノールから形成した勾配を用いて溶離するシリカで精製し、生成物画分を蒸発させた後で、標記化合物0.625g(66%)を明黄色の結晶として得た。m/z(ES):222.0(M+H)。
c)6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
CHCl 10mL中の5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.625g(2.8mmol)、Br 1.12g(7mmol)及びFeBr 0.142g(0.48mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物をDCM及び水で処理し、有機層を分離して、MgSOで乾燥させた。蒸発させた後、標記化合物0.12g(14%)を明黄色の結晶として得て、それを更に精製しないで使用した。m/z(ES):299.9(M+H)。
d)6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
DMF 2mL中の6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.12g(0.4mmol)、シクロプロピルメタノール0.029g(0.4mmol)及びNaH(油中55%懸濁液)0.018g(0.41mmol)の混合物を、長時間にわたって振とうした。その後、KOH(5N 水溶液)0.1mLを加え、混合物を45℃に1時間加熱した。ギ酸を加えた後、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物11mg(10%)を得た。m/z(ES+):278.1(M+H)。
e)6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
DMF 1mL中の6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸11mg(0.04mmol)、TBTU 15.3mg(0.048mmol)、DIPEA 15.3mg(0.119mmol)及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)7mg(0.059mmol)の混合物を、室温で16時間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びNEtから形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物10.5mg(70%)を得た。m/z(ES+):377.5(M+H)。
実施例10
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−ブロモ−5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
CHCl 20mL中の5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸メチル(市販)2g(13mmol)、FeBr 0.192g(0.65mmol)、Br 0.7mL(14mmol)の混合物を、16時間還流した。すべての揮発物を蒸発させた後、残留物を更に精製しないで続く工程で使用した。
b)6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−5−ヒドロキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルとPOCl 9.75mL(10.7mmol)の混合物を、3時間還流し、続いて氷200gでクエンチした。混合物をDCMで抽出し、合わせた有機相をMgSOで乾燥させ、蒸発乾固して、残留物を酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、蒸発乾固して、標記化合物0.95g(29%)を明黄色の固体として得た。300-MHz-1H-NMR (DMSO):δ=9.00 (s, 1H, 3-H), d=4.04 (s, 3H, OMe)。
c)6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
DMF 1mL中の6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル71.3mg(0.28mmol)、CsCO 182.4mg(0.56mmol)及びプロパノール17mg(0.286mmol)の混合物を、60℃に16時間加熱した。続いて、ピロリジン60mg(0.84mmol)を加え、混合物を100℃に16時間加熱した。水0.2mL及び5N KOH 0.05mLを加え、60℃に2時間加熱した。混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物12mg(17%)を得た。m/z(ES):252.0(M+H)。
d)6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
DMF 1mL中の6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸6mg(0.024mmol)、TBTU 9.3mg(0.029mmol)、DIPEA 9.3mg(0.072mmol)及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)4.2mg(0.036mmol)の混合物を、室温で16時間振とうした。ギ酸を加えた後、混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製に付した。合わせた生成物画分を蒸発させて、標記化合物2mg(24%)を得た。m/z(ES+):351.5(M+H)。
実施例11
6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10、工程c)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、ブタノール(市販)、ピロリジン(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率8%で得た。m/z(ES):266.0(M+H)。
b)6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES):365.5(M+H)。
実施例12
6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10、工程c)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、(4−フルオロ−フェニル)−メタノール(市販)、ピロリジン(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率13%で得た。m/z(ES):318.0(M+H)。
b)6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES):417.5(M+H)。
実施例13
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10、工程c)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシ−エタノール(市販)、ピロリジン(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率17%で得た。m/z(ES):268.0(M+H)。
b)6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES):367.3(M+H)。
実施例14
2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
a)5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例10、工程c)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(市販)、ピロリジン(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率41%で得た。m/z(ES+):292.0(M+H)。
b)2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261に記載の調製と同様に)から調製した。m/z(ES):419.3(M+H)。
実施例15
(S)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率59.1mg、78%。LC@215nm;Rt 2.33:100%、m/z(ES):377(M+H)。
実施例16
(R)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(R)−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率51.5mg、68%。LC@215nm;Rt 2.43:100%、m/z(ES):377(M+H)。
実施例17
6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシノールを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率40.2mg、53%。LC@215nm;Rt 2.31:98%、m/z(ES):363(M+H)。
実施例18
(S)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロペンチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率22.1mg、26%。LC@215nm;Rt 2.09:100%、m/z(ES):428(M+H)。
実施例19
(R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、シクロブチルメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(R)−アラニンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率31.0mg、36%。LC@215nm;Rt 2.03:100%、m/z(ES):429(M+H)。
実施例20
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、2−ピリジンメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率40.6mg、54%。LC@215nm;Rt 2.43:100%、m/z(ES):377(M+H)。
実施例21
(S)−4−メチル−2−{[6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、2−ピリミジンメタノール、1−ブロモ−4−クロロブタン及び(S)−ロイシンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例1と同様にして合成した;収量/収率52.3mg、72%。LC@215nm;Rt 2.31:100%、m/z(ES+):363(M+H)。
実施例22
2−エチル−2−[(6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル
a)6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
CHCl 30mL中の5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル2g(9mmol)とN−ブロモスクシンイミド1.69g(9.4mmol)の混合物を、60℃に16時間加熱した。混合物を、濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物1.43g(53%)を白色の固体として得た。m/z(ES):300.2(M+H)。
b)6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
ジオキサン1.7mL中の6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル0.212g(0.707mmol)、イソプロパノール0.006g(0.778mmol)及びNaH(油中分散55%)0.034g(0.778mmol)の混合物を、60℃に16時間加熱した。水及び5N KOHを加え、混合物を50℃に4時間加熱した。ギ酸及びDMFを加え、混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製に付した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物0.04g(21%)を得た。m/z(ES+):266.4(M+H)。
c)2−エチル−2−[(6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):393.3(M+H)。
実施例23
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2−ジメチル−プロパン−1−オールから合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率35%で得た。m/z(ES):294.3(M+H)。
b)6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES):393.4(M+H)。
実施例24
6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率66%で得た。m/z(ES):282.4(M+H)。
b)6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES):381.5(M+H)。
実施例25
(S)−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシンメチルエステル(市販)から調製した。m/z(ES):409.3(M+H)。
実施例26
2−エチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
a)5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン50mL中の5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)4.9g(28mmol)、モルホリン3.2g(37mmol)及びNEt 7.37g(73mmol)の混合物を、45℃に16時間加熱した。水及びNaCl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNaCl水溶液で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物5.65g(89%)を白色の固体として得た。m/z(ES):224.3(M+H)。
b)6−ブロモ−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES):302.1(M+H)。
c)5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率58%で得た。m/z(ES):308.4(M+H)。
d)2−エチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):435.1(M+H)。
実施例27
(S)−4−メチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシンメチルエステル(市販)から調製した。m/z(ES):435.3(M+H)。
実施例28
6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率31%で得た。m/z(ES):296.5(M+H)。
b)6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシノール(市販)から調製した。m/z(ES):395.3(M+H)。
実施例29
2−エチル−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
a)6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率73%で得た。m/z(ES):284.4(M+H)。
b)2−エチル−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から標記化合物を調製した。m/z(ES):411.5(M+H)。
実施例30
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例26、工程a))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)及びシクロヘキシルアミン(市販)から調製した。m/z(ES):236.4(M+H)。
b)6−ブロモ−5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES):314.2(M+H)。
c)5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率55%で得た。m/z(ES):320.4(M+H)。
d)2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):447.5(M+H)。
実施例31
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2−ジメチル−プロパン−1−オール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率5%で得た。m/z(ES):308.4(M+H)。
b)2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):435.4(M+H)。
実施例32
2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率65%で得た。m/z(ES):296.4(M+H)。
b)2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):423.4(M+H)。
実施例33
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例26、工程a))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)及びブチルアミン(市販)から調製した。m/z(ES):210.3(M+H)。
b)6−ブロモ−5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES):288.1(M+H)。
c)5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率25%で得た。m/z(ES):294.3(M+H)。
d)2−{[5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):421.1(M+H)。
実施例34
2−{[5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ブチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率42%で得た。m/z(ES):270.3(M+H)。
b)2−{[5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):397.1(M+H)。
実施例35
2−[(5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例26、工程a))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)及びジエチルアミン(市販)から調製した。m/z(ES):210.3(M+H)。
b)6−ブロモ−5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES):288.1(M+H)。
c)5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、イソプロパノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率16%で得た。m/z(ES):254.4(M+H)。
d)2−[(5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):381.2(M+H)。
実施例36
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−ジエチルアミノ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率76%で得た。m/z(ES):270.5(M+H)。
b)5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシノール(市販)から調製した。m/z(ES):369.2(M+H)。
実施例37
(S)−2−{[5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシンメチルエステル(市販)から調製した。m/z(ES):397.1(M+H)。
実施例38
5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及びL−ロイシンアミド(市販)から調製した。m/z(ES):382.1(M+H)。
実施例39
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例26、工程a))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(市販)及び4,4−ジフルオロ−ピペリジン(市販)から調製した。m/z(ES+):258.3(M+H)。
b)6−ブロモ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例22、工程a)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル及びNBSから合成した。m/z(ES):336.2(M+H)。
c)5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2−ジメチルプロパノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率24%で得た。m/z(ES):330.3(M+H)。
d)2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):457.3(M+H)。
実施例40
6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、シクロペンチルメタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率40%で得た。m/z(ES+):342.1(M+H)。
b)6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシノール(市販)から調製した。m/z(ES):441.3(M+H)。
実施例41
(S)−2−{[6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシンメチルエステル(市販)から調製した。m/z(ES):469.1(M+H)。
実施例42
2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
a)5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ブロモ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2−メトキシエタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率61%で得た。m/z(ES):318.3(M+H)。
b)2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):445.1(M+H)。
実施例43
2−エチル−2−{[6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
a)5−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
DMF 1mL中の6−ブロモ−5−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸1g(3.98mmol)とピペリジン0.508g(5.97mmol)の混合物から、標記化合物0.61g(60%)を僅かに黄色の結晶として濾別した。m/z(ES):256.4(M+H)。
b)6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率56%で得た。m/z(ES):306.3(M+H)。
c)2−エチル−2−{[6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸及び2−アミノ−2−エチル−酪酸メチルエステル(European Journal of Medicinal Chemistry 1984, 19, 261)から調製した。m/z(ES):433.5(M+H)。
実施例44
5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−クロロ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、シクロプロピルメタノール(市販)から合成し、続いてKOHを用いてけん化して、収率11%で得た。m/z(ES):2781(M+H)。
b)5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−ロイシノール(市販)から調製した。m/z(ES):377.4(M+H)。
実施例45
6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
a)6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(実施例22、工程b))の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を6−ブロモ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル、(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンから合成し、続いてKOHを用いてけん化した。m/z(ES):295.2(M+H)。
b)6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド
6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド(実施例10、工程d)の合成に関して記載された手順と同様にして、標記化合物を、6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸及び(S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタン−1−オール(市販)から調製した。m/z(ES):394.3(M+H)。
実施例46
2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
a)5−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.12g、0.97mmol、0.05当量)を、1,2−ジメトキシエタン(100ml)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(5.01g、19.76mmol、1.0当量)の溶液に室温で少量ずつ加え、反応物を0.5時間撹拌した。水(50ml)中の炭酸ナトリウム(5.30g、50.5mmol、2.6当量)の溶液を得られた混合物に少量ずつ加え、続いて4−フルオロフェニルボロン酸(3.08g、21.9mmol、1.1当量)を少量ずつ加えた。混合物を100℃に5時間加熱した。得られた黄色の溶液を10%クエン酸水溶液(25ml)と酢酸エチル(50ml)に分配した。有機層を10%重炭酸ナトリウム水溶液(25ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン〜ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミンを白色の結晶として得た。収量(収率)=3.22g(60%)。HPLC−MS=100%;1.89分(M+1=270.1)。
b)5−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
5−ブロモ−3−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−イルアミン(1.87g、6.97mmol、1.0当量)のメタノール溶液(35ml)に、酢酸エチル15mlを室温で加えた。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドとジクロロメタンの1:1錯体(0.26g、0.32mmol、0.05当量)を、反応混合物に、続いてトリエチルアミン(1.95ml、13.5mmol、2.0当量)に少量ずつ加え、該溶液を一酸化炭素70bar下で、110℃に18時間撹拌しながら加熱した。冷却するとすぐに一酸化炭素を除去し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、5−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の結晶として得た。収量(収率)=1.26g(73%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO):δ 3.80 (3H, s), 7.11 (2H, br s), 7.33 (2H, t, J=8.87 Hz), 7.67-7.70 (2H, m), 8.56 (1H, s)。HPLC−MS=100%;1.49分(MW=247;M+1=248.3)。
c)5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
ジブロモメタン(25ml)中の5−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.26g、5.10mmol、1.0当量)の懸濁液に、亜硝酸イソアミル(0.85ml、6.29mmol、1.2当量)を室温で加えた。得られた懸濁液を、トリメチルブロモシラン(0.82ml、5.90mmol、1.15当量)のジブロモメタン(5ml)溶液に室温で30分間かけて加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、濁った溶液を重炭酸ナトリウム水溶液(10%、15ml)に加えた。相を混合し、分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ヘプタン〜ヘプタン中の10%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを白色の結晶として得た。収量(収率)=0.81g(51%)。1H NMR(250 MHz, DMSO):δ 3.92 (3H, s), 7.38 (2H, t, J=8.98 Hz), 7.76-7.81 (2H, m), 8.98 (1H, s)。HPLC−MS=100%;2.13分(MW=311;M+1=313.0)。
d)6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
ピペリジン(0.48ml、4.82mmol、2.0当量)を、5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.75g、2.41mmol、1.0当量)のアセトニトリル(2ml)溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を撹拌しながらマイクロ波で100℃にて30分間射照した。HPLC−MSは出発物質の完全な消費を表した。粗混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留物を酢酸エチル(10ml)に再溶解し、水(5ml)で洗浄して、有機相をMgSOで乾燥させた。濾過し減圧下で蒸発させた後、残留物を、ヘプタン〜ヘプタン中の10%酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを得た。収量(収率)=0.48g(63%)。1H NMR (250 MHz, CDCl3):δ 1.42-1.53 (6H, m), 3.20-3.24 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7.06 (2H, t, J=8.78 Hz), 7.74-7.80 (2H, m), 8.68 (1H, s)。
e)6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.48g、1.52mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、水中の水酸化リチウム(1M、1.52ml、1.52mmol、1.0当量)の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、得られた溶液を塩酸(pH約5)で酸性化し、水相を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸を白色の結晶として得た。収量(収率)=0.42g(91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ 1.46-1.53 (6H, m), 3.22-3.25 (4H, m), 7.32 (2H, t, J=8.87 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 8.62 (1H, s)。
f)2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(0.107g、0.358mmol、1.0当量)のジクロロメタン(1ml)溶液に、シュウ酸クロリド(0.136g、1.07mmol、3.0当量)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン(3ml)に再溶解し、アミノイソ酪酸メチルエステル(0.066g、0.429mmol、1.2当量)のジクロロメタン(1ml)溶液に少量ずつ加えた。PS−N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.31g、1.04mmol、3.0当量)樹脂を反応物に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。PS−イソシアナート(0.15g、0.358mmol、1.0当量)及びPS−アミノメチル(0.15g、0.358mmol、1.0当量)樹脂を反応物に加え、混合物を室温でさらに12時間撹拌した。反応物を濾過し、樹脂をジクロロメタン(2×3ml)で十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。収量(収率)=0.030g(21%)。HPLC−MS=100%;2.52分(MW=400;M+1=401.2)。
実施例47
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、4−クロロフェニルボロン酸、ピロリジン及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例46a〜fと同様にして合成した;収量5.5mg。HPLC−MS=100%;2.42分(MW=402;M+1=403.1)。
実施例48
2−{[5−シクロプロピルメトキシ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
a)5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステルを、実施例46a〜cに記載されたように調製した。
b)6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸
シクロプロピル−メタノール(2.2g、30.6mmol、10.0当量)を、乾燥テトラヒドロフラン(10ml、20vol)に溶解し、カリウム tert−ブトキシド(3.4g、30.6mmol、10.0当量)を少量ずつ加えた。室温で15分間撹拌した後、5−ブロモ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.95g、3.06mmol、1.0当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌するか、又はHPLC−MS分析により反応が完全であると見なされるまで撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(20ml)に再溶解した。得られた溶液を水(5ml)で洗浄し、水相を酢酸エチル(10ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、6−(4−フルオロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸を得た。収量(収率)=0.89g(75%)。
c)2−{[5−シクロプロピルメトキシ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として26−(4−フルオロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例46e〜fと同様にして合成した;収量5.4mg。HPLC−MS=100%;2.51分(MW=387;M+1=388.1)。
実施例49
(R)−2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、4−クロロフェニルボロン酸、2,2,2−トリフルオロエタノール及び(R)−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例48a〜cと同様にして合成した;収量6.0mg。HPLC−MS=98%;2.64分(MW=445;M+1=446.1)。
実施例50
(R)−2−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、3−クロロフェニルボロン酸、2,2,2−トリフルオロエタノール及び(R)−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例48a〜cと同様にして合成した;収量6.4mg。HPLC−MS=97%;2.48分(MW=445;M+1=446.1)。
実施例51
(R)−2−{[6−(3−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−酪酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、3−クロロフェニルボロン酸、シクロプロピル−メタノール及び(R)−バリンメチルエステルを使用し、標記化合物を実施例48a〜cと同様にして合成した;収量6.5mg。HPLC−MS=100%;2.75分(MW=417;M+1=418.1)。
実施例52
2−{[6−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン、4−クロロフェニルボロン酸、シクロプロピル−メタノール及びアミノイソ酪酸メチルエステルを使用し、標記化合物を実施例48a〜cと同様にして合成した;収量6.0mg。HPLC−MS=100%;2.64分(MW=403;M+1=404.1)。
製剤例
実施例A
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる:
Figure 0005064506
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ120又は350mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液/懸濁液を核に塗布する。
実施例B
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
Figure 0005064506
成分を篩にかけ、混合し、サイズ2のカプセルに充填する。
実施例C
注射液は下記の組成を有することができる:
Figure 0005064506
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (23)

  1. 一般式I:
    Figure 0005064506
    [式中、
    は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
    非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
    低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
    −CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され;
    及びRは、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
    は、低級アルキルであり;
    は、水素であるか;
    あるいはRとRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
    又はRの一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びハロゲンフェニルからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
    又はRの他方は、−OR又は−NR10であり、ただし、R がハロゲンフェニルであることはなく、ここで
    は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
    シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
    低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
    低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
    低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択され;
    は、低級アルキルであり、R10は、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルであるか;あるいは
    が、ハロゲンフェニルである場合には、
    とR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルより選択される複素環を形成してもよい]で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
  2. 式I−A:
    Figure 0005064506
    [式中、
    は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、
    非置換であるか、又はヒドロキシ、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルより選択される基により置換されているシクロアルキル、
    低級シクロアルキルアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、
    −CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され;
    及びRは、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり;
    は、低級アルキルであり;
    は、水素であるか;
    あるいはRとRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成し;
    又はRの一方は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そして
    又はRの他方は、−ORであり、ここで
    は、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、
    シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
    低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、
    低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、
    低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]を有する請求項1記載の式Iで示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩。
  3. が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され、R及びRが、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Rが、低級アルキルであり、そしてRが、水素であるか;あるいはRとRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成している、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。
  4. が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ヘテロシクリルアルキル、−CR−COOR及び−CR−CONHからなる群より選択され、R及びRが、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Rが、低級アルキルであり、そしてRが、水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  5. が、低級ヒドロキシアルキル又は−CR−COORであり、R及びRが、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、Rが、低級アルキルであり、そしてRが、水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  6. が、低級ヒドロキシアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  7. が、−CR−COORであり、R及びRが、互いに独立に、低級アルキルであり、Rが、低級アルキルであり、そしてRが、水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  8. とRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素又は硫黄より選択されるヘテロ原子を更に含む4員、5員、6員又は7員の複素環を形成している、請求項1又は2記載の式Iで示される化合物。
  9. が、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そしてRが、−OR[ここで、Rは、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]である、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  10. が、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)であり;そしてRが、−OR[ここで、Rは、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロシクリルアルキル、低級ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシアルキル及び低級ヒドロキシアルキルからなる群より選択される]である、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  11. 又はRの一方が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼパニルより選択される複素環(該複素環は、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  12. 又はRの一方が、−OR[ここで、Rは、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)、低級ヘテロアリールアルキル及び低級アルコキシアルキルからなる群より選択される]である、請求項1〜11のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  13. 又はRの一方が、−OR[ここで、Rは、低級シクロアルキルアルキル、低級フェニルアルキル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンより選択される基により置換されている)及び低級ヘテロアリールアルキル(ここで、ヘテロアリールは、ピリジル又はピリミジニルである)からなる群より選択される]である、請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  14. 又はRの一方が、−OR(ここで、Rは、低級ハロゲンアルキル又は低級アルコキシアルキルである)である、請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iで示される化合物。
  15. 以下:
    6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
    (6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
    6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
    6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−アミド、
    6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((1R,2R)−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミド、
    6−ベンジルオキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−プロポキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−ブトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
    (S)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
    (R)−2−[(6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
    6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    (S)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
    (R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
    (S)−4−メチル−2−{[6−(ピリジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
    (S)−4−メチル−2−{[6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
    2−エチル−2−[(6−イソプロポキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−酪酸メチルエステル、
    6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    (S)−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
    2−エチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
    (S)−4−メチル−2−{[5−モルホリン−4−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
    6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    2−エチル−2−{[6−(2−メトキシ−エトキシ)−5−モルホリン−4−イル−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
    2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
    2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
    2−{[5−シクロヘキシルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
    2−{[5−ブチルアミノ−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
    2−{[5−ブチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
    2−[(5−ジエチルアミノ−6−イソプロポキシ−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−エチル−酪酸メチルエステル、
    5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    (S)−2−{[5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
    5−ジエチルアミノ−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
    6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    (S)−2−{[6−シクロペンチルメトキシ−5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸メチルエステル、
    2−{[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−6−(2−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−2−エチル−酪酸メチルエステル、
    2−エチル−2−{[6−ピペリジン−1−イル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−酪酸メチルエステル、
    5−シクロプロピルメトキシ−6−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    及びその薬学的に許容し得る全ての塩
    からなる群より選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物。
  16. 以下:
    6−シクロプロピルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−シクロプロピルメトキシ−5−ピペリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    2−エチル−2−{[5−ピロリジン−1−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−2−カルボニル]−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル、
    6−シクロブチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボン酸((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−アミド、
    (R)−2−[(6−シクロペンチルメトキシ−5−ピロリジン−1−イル−ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル、
    及びその薬学的に許容し得る全ての塩
    からなる群より選択される、請求項1記載の式Iで示される化合物。
  17. 請求項1〜16のいずれか一項に定義された式Iで示される化合物の製造方法であって、式II:
    Figure 0005064506
    [式中、R及びRは、請求項1に定義した通りである]で示される化合物を、式III:
    Figure 0005064506
    [式中、R及びRは、請求項1に定義した通りである]で示されるアミンと、カップリング剤の助けにより塩基性条件下でカップリングさせ、
    そして所望の場合には、結果として得られる式Iで示される化合物を、その薬学的に許容し得る塩に変換することを含む方法。
  18. 請求項17記載の方法にしたがって製造される、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
  19. 請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体及び/又はアジュバントを含む医薬組成物。
  20. 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び/又は予防のための、請求項19記載の医薬組成物。
  21. 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
  22. 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び/又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
  23. 関節炎、炎症性腸疾患、過敏症、アテローム性硬化症もしくは心血管障害から選択される炎症に関連した障害の治療及び/又は予防する医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7629346B2 (en) * 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
BRPI0717845A2 (pt) * 2006-10-04 2015-06-16 Hoffmann La Roche Uso de compostos, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que podem ser tratadas com agentes de elevação de colesterol-hdl e compostos
US8088920B2 (en) 2008-03-31 2012-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. 3-trifluoromethyl-pyrazine-2-carboxylic acid amide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US7897621B2 (en) 2008-03-31 2011-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. 2-trifluoromethylnicotinamide derivatives as HDL-cholesterol raising agents
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
WO2012031817A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Determination of abca1 protein levels in cells
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
US9321727B2 (en) * 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
US9403808B2 (en) * 2011-10-28 2016-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazine derivatives
WO2014086705A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridine derivatives
LT2928882T (lt) * 2012-12-07 2017-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazino dariniai kaip cb2 receptoriaus agonistai
LT2928868T (lt) * 2012-12-07 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Piridin-2-amidai, tinkami naudoti kaip cb2 agonistai
MY179412A (en) 2012-12-07 2020-11-05 Hoffmann La Roche Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
PE20161407A1 (es) * 2014-04-04 2016-12-28 Hoffmann La Roche Piridina 5,6 disustituida -2-carboxamidas como agonistas del receptor canabinoide
SG10202110874TA (en) 2016-06-07 2021-11-29 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
JP6878615B2 (ja) 2017-03-23 2021-05-26 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドJacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Shp2阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体
CN109384734B (zh) * 2017-08-14 2023-04-11 上海科胜药物研发有限公司 一种塞尔西帕中间体的制备方法
WO2020002270A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine and pyrazine derivatives as preferential cannabinoid 2 agonists
CN112638430B (zh) 2018-06-27 2023-05-16 豪夫迈·罗氏有限公司 放射性标记的大麻素受体2配体
SG11202009103WA (en) * 2018-06-27 2020-10-29 Hoffmann La Roche Novel pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
WO2023082145A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 4B Technologies (Suzhou) Limited Intermediate compound of quinoxaline and preparation process thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5738778A (en) * 1980-08-18 1982-03-03 Kyowa Gas Chem Ind Co Ltd Novel cyanopyrazine derivative
UY27939A1 (es) * 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
JP4960085B2 (ja) * 2003-03-19 2012-06-27 エクセリクシス, インク. Tie−2モジュレータと使用方法
WO2004111033A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Astrazeneca Ab 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
GB0402357D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006106054A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US7781593B2 (en) * 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives

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