KR20090096749A - 트리아자벤조〔ａ〕나프토〔２，１，８­ｃｄｅ〕아줄렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

트리아자벤조〔ａ〕나프토〔２，１，８­ｃｄｅ〕아줄렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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쟝-다니엘 브리온
마우드 헤르벳
앤 모레우
자피아리소아 돌로르 렌코
알랭 르 리당
캐서린 하르페이
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르 라보레또레 쎄르비에르
썽뜨르 나쇼날르 드 라 르쉐르쉐 씨엉띠삐끄
유니베르시떼 파리스-쉬드
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Abstract

본 발명은 기 정의가 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, N-옥시드 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 및 약제에 관한 것이다: R1은 수소, 알킬 (C1-C6), 아미노알킬 (C1-C6), 또는 히드록시알킬 (C1-C6)이고, R2는 수소이거나, R1과 R2는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고, R3는 수소이고, R4는 수소, 메틸 또는 알킬 (C3-C6), 아미노알킬 (C1-C6), 히드록시알킬 (C1-C6), 아릴 알킬 (C1-C6), 헤테로시크로알킬알킬 (C1-C6)을 형성하거나, R3와 R4는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고, R5, R6, R7, R8은 수소, 또는 2개의 같은자리(geminal) 치환기이고, (R5와 R6 및/또는 R7과 R8)은 옥소, 티옥소 또는 이미노 기를 형성하고, R9은 수소, 할로겐, 알킬 (C1-C6), 알콕시 (C1-C6), 히드록시, 시아노, 니트로, 폴리할로게노알킬 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아미노이고, R10, R11은 수소, 할로겐, 알킬 (C1-C6), 알콕시 (C1-C6), 히드록시, 시아노, 니트로, 폴리할로게노알킬 (C1-C6), 치환되거나 비치환된 아미노이고, n은 0 내지 4의 정수이고, m은 0 내지 2의 정수이고, p는 0 내지 3의 정수이고, X는 NR12 기이고, R12는 수소, 알킬 (C1-C6), 알케닐 (C2-C6), 아릴알킬 (C1-C6), 폴리할로게노알킬 (C1-C6)이다.

Description

트리아자벤조〔Ａ〕나프토〔２，１，８­ＣＤＥ〕아줄렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NOVEL TRIAZABENZO[A]NAPHTHO[2,1,8-CDE]AZULENE DERIVATIVES, METHOD FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
본 발명은 신규한 트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
에부르난(eburnane) 구조를 나타내는 화합물의 다수의 예가 문헌에 공지되어 있으며, 특히 혈관확장 특성과 관련하여 빈카민(vicamine) (메틸(3α,14β,16α)-(14,15-디히드로-14-히드록시-에부르나메닌-14-카르복실레이트)과 이의 유도체를 다루고 있는 특허 명세서 US 3 454 583가 그러하다. 특허 출원 FR 2 433 528 및 FR 2 381 048에는 신규한 20,21-디노르에부르나메닌 화합물이 개시되어 있고, 특허 출원 EP 0 287 468에는 신규한 17-아자-20,21-디노르에부르나메닌 화합물이 개시되어 있다. 특허 출원 EP 0 658 557에는 에부르난 골격의 14번 및 15번 위치에서 변형된 에부르난 화합물이 개시되어 있다. 특허 출원 EP 0 563 916에는 1H-인돌-시클로헥산카르복사미드 화합물이 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 신규하다는 사실 이외에 매우 가치있는 약리학적 특성을 지닌다. 특히, 본 발명의 화합물은 강력한 선택적 또는 비선택적 티로신 히드록실 라아제 유도제인 것으로 밝혀졌다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, N-옥시드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112009047867498-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이고,
R2는 수소 원자이거나,
R1과 R2는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
R3는 수소 원자이고,
R4는 수소 원자 또는 메틸이거나 선형 또는 분지형 (C3-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬기이거나,
R3와 R4는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자이거나,
같은자리(geminal) 치환기의 쌍 (R5와 R6 및/또는 R7과 R8)은 옥소, 티옥소 또는 이미노 기를 형성하고,
R9은 수소 또는 할로겐 원자이거나 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기 또는 아미노기 (1개 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(들), 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐(들)에 의해 치환되거나 비치환되며, 상기 알킬 및 알케닐은 동일하거나 상이할 수 있음) 이고,
R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기 또는 아미노기 (1개 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(들), 선형 또는 분지 형 (C2-C6)알케닐(들)에 의해 치환되거나 비치환되며, 상기 알킬 및 알케닐은 동일하거나 상이할 수 있음) 이고,
n은 0 내지 4의 정수 (0, 1, 2, 3 또는 4) 이고,
m은 0 내지 2의 정수 (0, 1 또는 2) 이고,
p는 0 내지 3의 정수 (0, 1, 2 또는 3) 이고,
X는 NR12 기이고,
R12는 수소 원자이거나 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기이며,
아릴알킬은 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자수를 지닌 선형 또는 분지형 사슬이고 아릴기가 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 기인 아릴-알킬기를 의미하고,
선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 또는 아릴알킬기와 관련하여 사용된 표현 "치환되거나 비치환된"은 이들 기가 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 또는 아미노 (1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨)에 의해 치환될 수 있음을 의미하고,
a, b, c 및 d는 상기 화학식 (I)의 화합물에 존재할 수 있는 키랄 중심을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 비제한적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 비제한적으로 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 트리에틸아민, 3차-부틸아민, 리신 등이 언급될 수 있다.
유리한 구체예는 X가 NR12 기이고, 여기서 R12가 수소 원자인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 유리한 구체예는 R1, R2, R3 및 R4가 각각 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 R1과 R2가 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
R9은 유리하게는 수소 또는 할로겐 원자이다.
R10과 R11은 유리하게는 각각 수소 원자이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 같은자리 치환기의 쌍 (R5와 R6, 및 R7과 R8)각각이 옥소기를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 R5와 R6가 각각 수소 원자이고, 같은자리 치환기의 쌍 (R7과 R8)이 옥소기를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 다음과 같은 화합물인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온,
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-클로로-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
(12aRS,12bRS)-7-클로로-2,3,12a,12b-테트라히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
(5aS,12aR,12bR,12cR)- 또는 (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온 (거울상이성질체 α),
(5aR,12aS,12bS,12cS)- 또는 (5aS,12aR,12bR,12cR)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온 (거울상이성질체 β),
(12aRS,12bRS)-2,3,12a,12b-테트라히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나 프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온.
바람직한 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 N-옥시드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필수적인 부분이다.
화합물의 명칭 앞에 존재하는 표기 (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-는 수득된 생성물이 라세미 화합물이어서 둘 모두의 배열이 가능함을 의미한다.
예로서, (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온은 수득된 생성물인 라세미 혼합물이 (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온 및 (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온을 함유함을 의미한다.
화합물의 명칭 앞에 존재하는 표기 (5aR,12aS,12bS,12cS)- 또는 (5aS,12aR,12bR,12cR)-는 수득된 생성물이 광학적으로 순수한 거울상이성질체임을 의미한다.
예로서, (5aS,12aR,12bR,12cR)- 또는 (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온은 수득된 생성물인 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로- 1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온 또는 (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온임을 의미한다.
거울상이성질체 α와 거울상이성질체 β는 상응하는 라세미 혼합물의 광학적으로 순수한 거울상이성질체들을 의미한다.
예로서, (5aR,12aS,12bS,12cS)- 또는 (5aS,12aR,12bR,12cR)--7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온 (거울상이성질체 α)은 거울상이성질체 α가 (5aR,12aS,12bS,12cS)--7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온을 의미하는 경우, 거울상이성질체 β가 (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온임을 의미한다.
본 발명은 출발 물질로서 하기 화학식 (II)의 화합물 (이러한 화합물의 합성 경로는 문헌 [R.N. Schut and T.J. Leipzig, J. Het. Chem. 3, (1966), 101-102]에 기재되어 있음)을 사용하여, 이러한 화학식 (II)의 화합물에 하기 화학식 (III)의 화합물을 작용시켜서 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 무수 매질 중에서 소듐 시아노보로히드라이드와 아세트산의 존재하에서 수소화 반응시켜서 하기 화학식 (V시스)의 시스 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 0℃에서 무수 용매 중에서 알칼리 금속 히드라이드의 존재하에서 에피머화 반응시켜서, 하기 화학식 (V트랜스)의 트랜스 거울상이성질체의 혼합물을 수득하며, 여기서 하기 화학식 (V시스)의 화합물과 화학식 (V트랜스)의 화합물의 전체는 하기 화학식 (V)의 화합물의 전체를 형성하고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 소듐 시아노보로히드라이드와 트리플루오로아세트산의 존재하에서 수소화 반응시켜서 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,
이러한 화학식 (VI)의 화합물에 0℃에서 무수 용매 중에서 트리메틸알루미늄의 존재하에서 암모늄 클로라이드를 작용시켜서 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 이를 파라포름알데히드와 아세트산의 존재하에서 고리화시켜서 화학식 (I)의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하거나,
이러한 화학식 (VI)의 화합물에 무수 용매중에서 트리플루오로아세트산의 존재하에서 포타슘 시아네이트를 작용시켜서 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (VII)의 화합물에 포타슘 카르보네이트를 작용시켜서 화학식 (I)의 특정 형태인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하며, 여기서 화학식 (I/a)의 화합물과 화학식 (I/b)의 화합물은 하기 화학식 (I/c)의 화합물의 전체를 형성하고, 이러한 화학식 (I/c)의 화합물을 알칼리 금속 히드라이드의 존재하에서 환원시켜서 화학식 (I)의 특정 형태인 화학식 (I/d)의 화합물을 수득하며, 여기서 화학식 (I/c)의 화합물과 화학식 (I/d)의 화합물에 하기 화학식 (IX)의 화합물을 작용시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/e)의 화합물을 수득하 고, R'5와 R'6 및/또는 R'7과 R'8이 함께 옥소기를 형성하는 경우 이러한 화학식 (I/e)의 화합물에 로웨슨 시약(Lawesson's reagent)을 작용시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/f1), (I/f2) 또는 (I/f3)의 화합물을 수득하며, 이러한 화학식 (I/a)의 화합물 내지 화학식 (I/f3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 전체를 형성하는 것을 특징으로 하고, 이러한 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
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상기 식에서,
R9, R10, R11, n, m 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고,
R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, Hal은 할로겐 원자이고,
R'5와 R'6은 각각 수소 원자이거나 함께 옥소기를 형성하고,
R'7과 R'8은 각각 수소 원자이거나 함께 옥소기를 형성하고,
R'12는 수소를 제외하고는 화학식 (I)에서 R12에 대해 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 (II), (III) 및 (IX)의 화합물은 시판되거나 당업자에게 널리 공지된 통상적인 유기 합성 반응에 의해 수득된다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 가치있는 약리학적 특성을 지니는데, 특히 강력한 티로신 히드록실라아제 (TH) 유도제라는 것이다. 티로신 히드록실라아제는 중추 카테콜아민성 및 도파민성 뉴런에서 특히 신경전달물질의 합성을 조절하는 속도 제한 효소인 것으로 공지되어 있다. 이러한 신경전달물질의 합성 속도는 인간에서 다수의 행위관련 질병(behavioural pathology), 예를 들어 불안, 정신병, 우울증, 스트레스 등을 구성하는 긴장성 뇌기능장애(tonic brain dysfunction)의 존재와 특히 관련된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 티로신 히드록실라아제를 유도하는 능력으로 인해 우울증, 불안, 노화에 따른 기억 장애 및/또는 신경퇴행성 질병의 치료에 사용되고, 파킨슨병의 고식적(palliative) 치료에 사용되고, 스트레스에 대한 적응을 위해 사용된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 N-옥시드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나를 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성이고 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
이렇게 수득된 본 발명의 약제 조성물은 일반적으로 투여형으로 제공되는데, 예를 들어 정제, 당의정, 캡슐, 좌약, 주사용 용액 또는 음용액의 형태를 취할 수 있고, 경구, 직장, 근내 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는 더욱 특히 경구, 비경구 (정맥내, 근내 또는 피하), 경피(percutaneous 또는 transcutaneous), 질내, 직장, 비강, 경 설(perlingual), 협측(buccal), 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들이 언급될 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명에 따른 약제 조성물은 특히 수성 및 비수성 멸균 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 주사용 용액 또는 분산액의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다.
고상(solid) 경구 투여를 위한 본 발명에 따른 약제 조성물은 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 샤세(sachet), 캡슐 및 과립을 포함하고, 액상(liquid) 경구, 비강, 협측 또는 안구 투여를 위한 본 발명에 따른 약제 조성물은 특히 에멀젼, 용액, 현탁액, 점적액, 시럽 및 에어로졸을 포함한다.
직장 또는 질 투여를 위한 약제 조성물은 바람직하게는 좌약 또는 질좌약(ovule)이고, 경피 투여를 위한 약제 조성물은 특히 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
상기 언급된 약제 조성물은 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
약제학적으로 허용되는 비활성이고 비독성인 부형제 또는 담체로는 예로서 그리고 비제한적으로 희석제, 용매, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제, 결합제, 팽윤제, 붕해제, 지연제(retardant), 활택제, 흡수제(absorbency agent), 현탁제, 착색제, 착향제 등이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 사용되는 약제 조성물, 장애의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련된 치료를 받고 있는 지의 여부에 따라 달 라진다. 투여량 범위는 1회 이상의 투여로 일(day) 당 0.1 mg 내지 100 mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떠한 식으로는 본 발명을 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 제품이거나 공지된 절차에 따라 제조된다. 다양한 제법에 의해 본 발명의 화합물을 제조하는 데에 유용한 합성 중간체가 수득된다.
하기 실시예 및 제법에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광분석 기술 (적외선분석법, 핵자기공명분석법, 질량분석법 등)에 따라 결정하였다.
융점은 TOTTOLI 장치 (긴급 컬럼 보정(emergent column correction)이 없음)를 사용하여 결정하였다. 화합물이 염의 형태인 경우, 융점은 염 형태의 그러한 화합물의 융점에 상응한다.
제법 1: 에틸 (1 SR ,7a RS ,12a SR ,12b SR )-9-클로로-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-데카히드로인돌로[2,3- a ]퀴놀리진-1-카르복실레이트
단계 A: 1-[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-2-온
1.4 리터의 2-메톡시에탄올 중의 100 g의 5-클로로트립타민 히드로클로라이드의 용액에 60 g의 Na2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 환류하에 교반하였다. 200 ml의 2-메톡시에탄올 중의 111.2 g의 5-브로모발레레이트의 용액을 5 내지 6시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 오일을 500 ml의 CH2Cl2와 300 ml의 물로 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 고형물을 9/1 아세톤/펜탄 혼합물로부터 재결정화하여 107 g의 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : 155℃
질량 분석 (EI, m/z): 276.8 (M+).
단계 B: 9-클로로-2,3,4,6,7,12-헥사히드로-1H-인돌로[2,3- a ]퀴놀리진-5-일리움 테트라플루오로보레이트
1.2 리터의 톨루엔 중의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 83 ml의 POCl3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키며 교반한 후, 3 내지 4 리터의 물을 첨가한 다음, 분리하였다. 436 ml의 HBF4 용액을 수성상에 적가하였다. 여과시키고, 물로 세척한 다음, 진공하에서 P2O5로 건조시킨 후, 98 g의 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : > 280℃
질량 분석 (EI, m/z): 346.5 (M+).
단계 C: 9-클로로-2,3,4,6,7,12-헥사히드로인돌로[2,3- a ]퀴놀리진
61 g의 상기 단계 B의 생성물을 510 ml의 메탄올과 115 ml의 탈이온수에 용해시켰다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 용해가 일어날 때까지 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 환류를 중지시키고, 115 ml의 4M NaOH 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 35 ml의 4M NaOH 용액을 0.5시간 동안 격렬히 교반하며 첨가하였다. 고형 잔류물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 P2O5로 건조시켜서, 42 g의 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : 114℃
질량 분석 (EI, m/z): 257.78 (M+).
단계 D: 에틸 (1 RS )-9-클로로-2,3,4,6,7,12-헥사히드로인돌로[2,3- a ]퀴놀리진-1-카르복실레이트
500 ml의 증류된 CH2Cl2 중의 25 g의 상기 단계 C의 화합물의 용액에 아르곤 분위기하에서 1.75 g의 4-(디메틸아미노)피리딘과 25 ml의 DIEA를 첨가하였다. 용해가 일어날 때까지 배치(batch)를 주위 온도에서 교반하였다. 증류된 디클로로메탄 중의 19 ml의 ClCO2Et (97%)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 불용성 물질을 120 ml의 CH2Cl2로 세정하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 실리카겔 (CH2Cl2)상에서 크로마토그래피한 후 9/1 아세톤/펜탄 혼합물로부터 재결정화함으로써 22 g의 표제 생성물을 수득하는 것이 가능하였다.
융점 : 128-130℃
질량 분석 (EI, m/z): 330.82 (M+).
단계 E: 에틸 (1 SR ,12b RS )-9-클로로-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로인돌 로[2,3- a ]퀴놀리진-1-카르복실레이트 (시스 부분입체이성질체)
16 ml의 아세트산을 300 ml의 증류된 THF 중의 16 g의 상기 단계 D의 생성물의 용액에 첨가하였다. 4.4 g의 NaBH3CN을 질소 분위기하에서 0℃에서 소량씩 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 격렬히 교반하였다. 그 후, 포화 Na2CO3 용액을 0℃에서 첨가한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 200 ml의 CH2Cl2과 80 ml의 물을 잔류물에 첨가하였다. CH2Cl2로 추출한 후, 유기상을 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 20 ml의 2M HCl 용액을 350 ml의 에탄올 중의 미정제 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 고형물을 270 ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. 이러한 유기 용액을 130 ml의 물에 첨가하였다. 포화 Na2CO3 용액을 첨가하여 용액을 알칼리성 (pH = 8-9)이 되게 하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 9/1 아세톤/펜탄 혼합물로부터 재결정화하여 15 g의 표제 생성물을 수득하는 것이 가능하였다.
융점 : 184℃
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 64.95 6.36 8.41
실측치: 65.01 6.39 8.36
단계 F: 에틸 (1 SR ,12b SR )-9-클로로-1,2,3,4,6,7,12,12b-옥타히드로인돌로[2,3- a ]퀴놀리진-1-카르복실레이트 (트랜스 부분입체이성질체)
아르곤의 흐름하에서 그리고 0℃에서, 2.5 g의 NaH를 300 ml의 DME 중의 9 g의 상기 단계 E의 화합물의 용액에 소량씩 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음상으로 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성상을 0-5℃로 냉각시키고, 이러한 온도에서 pH가 2 내지 4가 될 때까지 4M HCl 용액을 첨가하였다. 교반한 후, pH가 9가 될 때까지 포화 Na2CO3 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 최소량의 AcOEt로부터 재결정화하고, 고형물을 진공하에서 건조시켜서, 8.3 g의 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : 88-90℃
적외선 (ν cm-1 ) : 3442; 2933; 1709
단계 G: 에틸 (1 SR ,7a RS ,12a SR ,12b SR )-9-클로로-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-데카히드로인돌로[2,3- a ]퀴놀리진-1-카르복실레이트 (트랜스 부분입체이성질체)
350 ml의 TFA 용액에 0℃에서 커다란 아르곤의 흐름하에서 교대로 그리고 소량씩 10.3 g의 상기 단계 F의 생성물과 15 g의 NaBH3CN을 첨가하였다. 반응 혼합물을 각각의 첨가 사이에 주위 온도에서 10분간 교반하였다. 8시간 후, 3 g의 NaBH3CN을 다시 첨가한 후, 주위 온도에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 용해가 일어날 때까지 20 ml의 물에 이어 CH2Cl2를 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 주위 온도에서 교반한 후, 용매 (TFA, CH2Cl2)를 증발시켰다. 수성상을 0℃로 냉각시키고, 4M NaOH 용액을 첨가하였다. Et2O로 추출한 후, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. Et2O로부터 재결정화한 후 실리카겔 (CH2Cl2/MeOH: 100/5) 상에서 크로마토그래피함으로써 8 g의 표제 생성물을 수득하는 것이 가능하였다.
융점 : 126-129℃
질량 분석 (EI, m/z): 335.2 [M+H]+
적외선 (ν cm-1 ) : 3374; 2948; 1726
실시예 1: (5a RS ,12a SR ,12b SR ,12c SR )-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1 H ,12 H -3a,9b,11-트리아자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-12-온
단계 A: (1 SR ,7a RS ,12a SR ,12b SR )-9-클로로-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-데카히드로-인돌로[2,3- a ]퀴놀리진-1-카르복사미드
55 ml의 무수 톨루엔 중의 2.77 g의 암모늄 클로라이드의 미리 0℃로 냉각시킨 현탁액에 26 ml의 AlMe3 (2M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 1 시간 30분간 교반하며, 온도를 주위 온도로 서서히 복귀시켰다. 그 후, 20 ml의 무수 톨루엔 중의 2.89 g의 제법 1의 화합물의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 100 ml의 1M HCl 용액을 첨가 (처음에는 서서히 첨가함)한 후 250 ml의 물을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 100 ml)로 추출하였다. pH가 10이 될 때까지 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 수성상을 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 아미드를 디에틸 에테르 (100 ml)로 세척함으로써 정제하여, 2.37 g의 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : 270℃
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 62.84 6.59 13.74
실측치: 62.59 6.66 13.71
단계 B: (5a RS ,12a SR ,12b SR ,12c SR )-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1 H ,12 H -3a,9b,11-트리아자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-12-온
30 ml의 메탄올 중의 358 mg의 상기 단계 A의 화합물의 용액에 536 ㎕의 아세트산과 6.5 g의 파라포름알데히드를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 진공하에서 증발시킴으로써 용매를 제거한 후, HCl 용 액 (1M, 10 ml)을 잔류물에 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 수성상을 Na2CO3를 사용하여 pH 9로 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켜서, 406 mg의 고형 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (30 ml)과 NaOH 용액 (1M, 10 ml)에 취하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 통상적인 처리 후에, 35 ml의 에탄올로부터 재결정화하여 324 mg의 표제 생성물을 수득하였다.
융점 : > 250℃
질량 분석 (EI, m/z): 317 및 319.
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 64.25 6.34 13.22
실측치: 64.01 6.42 13.13
실시예 2: (5a RS ,12a SR ,12b SR ,12c SR )-7-클로로-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1 H ,4 H -3a,9b,11-트리아자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-10,12(5 H ,11 H )-디온
단계 A: 에틸 (1 SR ,7a RS ,12a SR ,12b SR )-12-(아미노카르보닐)-9-클로로-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-데카히드로인돌로[2,3- a ]퀴놀리진-1-카르복실레이트
무수 THF 중의 385 mg의 제법 1의 화합물의 용액을 12 ml의 무수 THF 중의 2.33 g의 KOCN과 4.43 ml의 트리플루오로아세트산의 용액에 주사기를 사용하여 전 부 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 디클로로메탄 (30 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 HCl 용액 (1M, 6 x 10 ml)으로 추출하였다. Na2CO3를 사용하여 수성상을 pH 9로 조정하고, 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 추출하여, 500 mg의 표제 생성물을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 B: (5a RS ,12a SR ,12b SR ,12c SR )-7-클로로-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1 H ,4 H -3a,9b,11-트리아자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-10,12(5 H ,11 H )-디온
25 ml의 에탄올 중의 500 mg의 상기 단계 A의 생성물의 용액을 6.36 mg의 K2CO3로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 에탄올 (50 ml)로부터 결정화하여, 220 mg의 표제 생성물을 수득하는 것이 가능하였다.
융점 : 243℃
질량 분석 (EI, m/z): 331.
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 61.54 5.47 12.66
실측치: 61.39 5.54 12.58
실시예 3: (12a RS ,12b RS )-7-클로로-2,3,12a,12b-테트라히드로-1 H ,4 H -3a,9b,11-트리아자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-10,12(5 H ,11 H )-디온
5 ml의 DMF (5 ml) 중의 201 mg의 실시예 2의 화합물의 용액에 526 mg의 MnO2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 52시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과시켰다. 용매를 진공하에서 증발시킴으로써 제거하고, 최소량의 에탄올로부터 결정화하여, 80 mg의 표제 생성물을 수득하는 것이 가능하였다.
융점 : 214℃
질량 분석 (EI, m/z): 329.
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 61.91 4.89 12.74
실측치: 61.59 4.81 12.71
실시예 4: (5a RS ,12a SR ,12b SR ,12c SR )-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1 H ,4 H -3a,9b,11-트리아자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-10,12(5 H ,11 H )-디온
140 ㎕의 트리에틸아민이 첨가된 10 ml의 무수 THF 중의 109 mg의 실시예 2의 화합물의 용액에 탄소상 10% 팔라듐을 주걱 "끝"(spatula "tip")으로 한 방울 떨어뜨려 첨가하였다. 반응기를 수 개의 진공/질소 사이클에 의해 퍼지(purge)시킨 후, 반응 혼합물을 수소 분위기하에 두고, 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 용매를 진공하에서 증발시킴으로써 제거하 였다. HCl 용액 (1M, 30ml)을 잔류물에 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. Na2CO3를 사용하여 수성상이 pH 9가 되게 하고, 디클로메탄 (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 최소량의 에탄올로부터 결정화하여, 65 mg의 표제 생성물을 수득하는 것이 가능하였다.
융점 : 255℃
질량 분석 (EI, m/z): 298.
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 68.67 6.44 14.13
실측치: 68.56 6.53 14.10
실시예 5: (5a S ,12a R ,12b R ,12c R )- 또는 (5a R ,12a S ,12b S ,12c S )-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1 H ,4 H -3a,9b,11-트리아자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-10,12(5 H ,11 H )-디온 (거울상이성질체 α)
(-)-디-O,O'-파라-톨루일-L-타르타르산의 용액 또는 (+)-디-O,O'-파라-톨루일-D-타르타르산을 실시예 4의 화합물의 메탄올성 용액에 첨가함으로써 제조된 부분입체이성질체 염들을 분별 결정화함으로써 실시예 4의 화합물을 분리하였다. 부분입체이성질체 염을 분리한 후, 염기를 통상적인 처리에 의해 분리하였다.
융점 : 250℃
광회전 αD = +95°(c = CHCl3 중에서 1).
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 68.15 6.48 14.03
실측치: 68.12 6.62 14.01
실시예 6: (5a S ,12a R ,12b R ,12c R )- 또는 (5a R ,12a S ,12b S ,12c S )-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1 H ,4 H -3a,9b,11-트리아자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-10,12(5 H ,11 H )-디온 (거울상이성질체 β)
(-)-디-O,O'-파라-톨루일-L-타르타르산의 용액 또는 (+)-디-O,O'-파라-톨루일-D-타르타르산을 실시예 4의 화합물의 메탄올성 용액에 첨가함으로써 제조된 부분입체이성질체 염들을 분별 결정화함으로써 실시예 4의 화합물을 분리하였다. 부분입체이성질체 염을 분리한 후, 염기를 통상적인 처리에 의해 분리하였다.
융점 : 250℃
광회전 αD = -95°(c = CHCl3 중에서 1).
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 68.15 6.48 14.03
실측치: 68.12 6.57 13.98
실시예 7: (12a RS ,12b RS )-2,3,12a,12b-테트라히드로-1 H ,4 H -3a,9b,11-트리아 자벤조[ a ]나프토[2,1,8- cde ]아줄렌-10,12(5 H ,11 H )-디온
10 ml의 DMF 중의 1.047 g의 실시예 4의 화합물의 용액에 4.3 g의 MnO2를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과시켰다. 진공하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 포화 Na2CO3 용액 (50 ml)에 취한 후, 물을 첨가하였다 (300 ml). 그 후, 수성상을 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 증발시켰다. 실리카 컬럼 (AcOEt/시클로헥산: 25:75) 상에서 크로마토그래피한 후 에탄올 (75 ml)로부터 재결정화하여, 154 mg의 표제 생성물을 수득하는 것이 가능하였다.
융점 : 235℃
질량 분석 (EI, m/z): 295.
원소 분석 :
C % H % N %
계산치: 69.14 5.80 14.23
실측치: 69.09 5.77 14.21
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A: 티로신 히드록실라아제의 유도
Balb/C 마우스의 뇌의 청반(locus coeruleus, LC)에서 티로신 히드록실라아제 (TH) 단백질의 증가를 초래하는 능력에 대해 본 발명의 화합물들을 조사하였다.
사용된 동물은 처리시에 7주령 내지 8주령인 순수한 Balb/C 혈통 (Charles River Laboratories)의 수컷 마우스였다.
마우스에게 시험 화합물을 복강내 경로에 의해 1회 주사하였는데, 상기 화합물이 충분히 가용성인 경우 이를 0.04M HCl 용액 (상응하는 대조표준: 0.004M HCl)에 용해시켜 주사하였고, 수성 매질에 불용성인 화합물의 경우에는 올리브유 90%/DMSO 10% (상응하는 대조표준: 올리브유 90%/DMSO 10%)에 용해시켜 주사하였다.
각각의 화합물을 주사한 지 3일 후, 모든 동물을 단두(decapitation)에 의해 치사시켰다. 그 후, 추출된 뇌를 액체 질소로 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
그 후, 8 마이크론 두께의 관상 절편(coronal section)을 LC의 전후방 축(posterior-anterior axis)을 따라 취하고, 고정시켰다. 절편을 이모빌론-P(Immobilon-P) 막상으로 옮겼다. TH를 면역검출 및 영상 분석에 의해 측정하였다.
결과:
LC에서 TH 유도에 대한 결과는 하기 표 I에 제시된다.
표 I
복강내 투여 (20 mg/kg) 후 전방에서 후방 방향으로 1 내지 8로 번호매겨진 다양한 LC 절편에서 TH의 양의 측정
결과는 대조군 1 의 평균값에 대해 %로 표현된다
Figure 112009047867498-PCT00018
1동일한 담체로 처리된 동물
실시예 B: 수용체에 대한 친화성
수용체에 대한 친화성을 동물 기원을 지니거나 인간 재조합체일 수 있는 특정 리간드 및 수용체에 관한 통상적인 방법에 따라 측정하였다. 친화성을 표지된 특정 리간드의 시험 화합물에 의한 치환(displacement) 방법에 의해 측정하고, 이를 해리 상수 Ki로 표현하였다.
따라서, 수용체 친화성을 28개의 통상적인 수용체에 대해 연구하였다. 연구 결과, 관찰된 TH 유도는 향정신성 화합물에 의해 통상적으로 영향을 받는 수용체, 예를 들어 알파 아드레날린성 수용체 (α2형), 5HT 수용체 (5HT2A형) 또는 도파민성 수용체 (D1형 및 D2형)에 대한 친화성에 의해 진행되지 않는 것으로 나타났다. 일부 화합물은 시그마 (σ) 수용체 (리간드: 할로페리돌) 또는 무스카린 (M) 수용체에 대해 무시못할 정도의 친화성을 나타내었다.
표 II
Figure 112009047867498-PCT00019
실시예 C: 대사 안정성 예측
대사 안정성 예측은 마우스, 랫트 또는 인간 간 마이크로솜 (0.33 mg의 단백질/ml) 존재하에서 10-7M의 농도에서 화합물을 인큐베이션시킴으로써 시험하였다. NADPH (니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트, 환원된 형태)를 첨가한 후, 샘플을 0, 5, 15, 30 및 60분째에 취하였다. 메탄올 (V/V)을 사용하여 효소 반응을 중지시켰다. 단백질을 원심분리에 의해 침전시키고, 상층액을 LC-MS-MS에 의해 분석하였다.
화합물의 양호한 대사 안정성은 경구 치료를 고려하는 것을 가능하게 하였다.
표 III
간 마이크로솜을 사용하여 예측된 % 대사 안정성
Figure 112009047867498-PCT00020
실시예 E: 약제 조성물
10 mg의 활성 성분을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러(formula)
실시예 7의 화합물.................................................10g
히드록시프로필셀룰로오스...........................................2g
밀 전분...........................................................10g
락토오스.........................................................100g
마그네슘 스테아레이트..............................................3g
활석...............................................................3g

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 N-옥시드, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure 112009047867498-PCT00021
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이고,
    R2는 수소 원자이거나,
    R1과 R2는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
    R3는 수소 원자이고,
    R4는 수소 원자 또는 메틸이거나 선형 또는 분지형 (C3-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬기이거나,
    R3와 R4는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
    R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자이거나,
    같은자리(geminal) 치환기의 쌍 (R5와 R6 및/또는 R7과 R8)은 옥소, 티옥소 또는 이미노 기를 형성하고,
    R9은 수소 또는 할로겐 원자이거나 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기 또는 아미노기 (1개 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(들), 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐(들)에 의해 치환되거나 비치환되며, 상기 알킬 및 알케닐은 동일하거나 상이할 수 있음) 이고,
    R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자이거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기 또는 아미노기 (1개 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬(들), 선형 또는 분지 형 (C2-C6)알케닐(들)에 의해 치환되거나 비치환되며, 상기 알킬 및 알케닐은 동일하거나 상이할 수 있음) 이고,
    n은 0 내지 4의 정수 (0, 1, 2, 3 또는 4) 이고,
    m은 0 내지 2의 정수 (0, 1 또는 2) 이고,
    p는 0 내지 3의 정수 (0, 1, 2 또는 3) 이고,
    X는 NR12 기이고,
    R12는 수소 원자이거나 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기이며,
    아릴알킬은 알킬기가 1개 내지 6개의 탄소 원자수를 지닌 선형 또는 분지형 사슬이고 아릴기가 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸 기인 아릴-알킬기를 의미하고,
    선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 또는 아릴알킬기와 관련하여 사용된 표현 "치환되거나 비치환된"은 이들 기가 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 또는 아미노 (1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환됨)에 의해 치환될 수 있음을 의미하고,
    a, b, c 및 d는 상기 화학식 (I)의 화합물에 존재할 수 있는 키랄 중심을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 NR12 기이며, 여기서 R12는 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 각각 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R1과 R2가 이들을 지닌 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, R9가 수소 또는 할로겐 원자인 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, R10과 R11이 각각 수소 원자인 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, 각각의 같은자리 치환기의 쌍 (R5과 R6, 및 R7과 R8)이 옥소기를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, R5과 R6가 각각 수소 원자이고, 2개의 같은자리 치환기 (R7과 R8)이 옥소기를 형성하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 다음과 같은 화합물인 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온,
    (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-클로로-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
    (12aRS,12bRS)-7-클로로-2,3,12a,12b-테트라히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자 벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
    (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
    (5aS,12aR,12bR,12cR)- 또는 (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온 (거울상이성질체 α),
    (5aR,12aS,12bS,12cS)- 또는 (5aS,12aR,12bR,12cR)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온 (거울상이성질체 β),
    (12aRS,12bRS)-2,3,12a,12b-테트라히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온.
  10. 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하여, 이러한 화학식 (II)의 화합물에 하기 화학식 (III)의 화합물을 작용시켜서 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고, 이를 무수 매질 중에서 소듐 시아노보로히드라이드와 아세트산의 존재하에서 수소화 반응시켜서 하기 화학식 (V시스)의 시스 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 0℃에서 무수 용매 중에서 알칼리 금속 히드라이드의 존재하에서 에피머화 반응시켜서, 하기 화학식 (V트랜스)의 트랜스 거울상이성질체의 혼합물을 수 득하며, 여기서 하기 화학식 (V시스)의 화합물과 화학식 (V트랜스)의 화합물의 전체는 하기 화학식 (V)의 화합물의 전체를 형성하고, 이러한 화학식 (V)의 화합물을 소듐 시아노보로히드라이드와 트리플루오로아세트산의 존재하에서 수소화 반응시켜서 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,
    이러한 화학식 (VI)의 화합물에 0℃에서 무수 용매 중에서 트리메틸알루미늄의 존재하에서 암모늄 클로라이드를 작용시켜서 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 이를 파라포름알데히드와 아세트산의 존재하에서 고리화시켜서 화학식 (I)의 특정 형태인 하기 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하거나,
    이러한 화학식 (VI)의 화합물에 무수 용매중에서 트리플루오로아세트산의 존재하에서 포타슘 시아네이트를 작용시켜서 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수득하고, 이러한 화학식 (VII)의 화합물에 포타슘 카르보네이트를 작용시켜서 화학식 (I)의 특정 형태인 하기 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하며, 여기서 화학식 (I/a)의 화합물과 화학식 (I/b)의 화합물은 하기 화학식 (I/c)의 화합물의 전체를 형성하고, 이러한 화학식 (I/c)의 화합물을 알칼리 금속 히드라이드의 존재하에서 환원시켜서 화학식 (I)의 특정 형태인 화학식 (I/d)의 화합물을 수득하며, 여기서 화학식 (I/c)의 화합물과 화학식 (I/d)의 화합물에 하기 화학식 (IX)의 화합물을 작용시켜서 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/e)의 화합물을 수득하고, R'5와 R'6 및/또는 R'7과 R'8이 함께 옥소기를 형성하는 경우 이러한 화학식 (I/e)의 화합물에 로웨슨 시약(Lawesson's reagent)을 작용시켜서 화학식 (I)의 화 합물의 특정 형태인 하기 화학식 (I/f1), (I/f2) 또는 (I/f3)의 화합물을 수득하며, 이러한 화학식 (I/a)의 화합물 내지 화학식 (I/f3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 전체를 형성하는 것을 특징으로 하고, 이러한 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있고, 적절한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리될 수 있는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112009047867498-PCT00022
    Figure 112009047867498-PCT00023
    Figure 112009047867498-PCT00024
    Figure 112009047867498-PCT00025
    Figure 112009047867498-PCT00026
    Figure 112009047867498-PCT00027
    Figure 112009047867498-PCT00028
    Figure 112009047867498-PCT00029
    Figure 112009047867498-PCT00030
    Figure 112009047867498-PCT00031
    Figure 112009047867498-PCT00032
    Figure 112009047867498-PCT00033
    Figure 112009047867498-PCT00034
    Figure 112009047867498-PCT00035
    Figure 112009047867498-PCT00036
    Figure 112009047867498-PCT00037
    Figure 112009047867498-PCT00038
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n, m, p 및 X는 제 1항에서 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고,
    R'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, Hal은 할로겐 원자이고,
    R'5와 R'6은 각각 수소 원자이거나 함께 옥소기를 형성하고,
    R'7과 R'8은 각각 수소 원자이거나 함께 옥소기를 형성하고,
    R'12는 수소를 제외하고는 제 1항에서 화학식 (I)의 R12에 대해 정의한 바와 같다.
  11. 활성 성분으로서의 하나 이상의 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성이고 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 티로신 히드록실라아제의 유도제인 하나 이상의 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 활성 성분을 포함하며, 우울증, 불안, 노화에 따른 기억 장애 및/또는 신경퇴행성 질병의 치료에 사용되고, 파킨슨병의 고식적(palliative) 치료에 사용되고, 스트레스에 대한 적응을 위해 사용되는 약제 조성물.
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