NO179905B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 6-alkylpyridazinderivater og mellomprodukter for fremstilling av slike - Google Patents

Description

I mange år er pyridazinderivater foreslått som medikamenter, spesielt aktive når det gjelder hjerte/kar-systemet eller sentralnervesystemet.

Spesielt åpenbares i FR-patent 1 510 998 og EP-patent

72 726 pyridazinderivater som er substituert på forskjellig vis i pyridazinringen og som alle har en aminsubstituent i 3-stilling av typen

hvor X og Y uavhengig representerer hydrogen, en alkylgruppe eller sammen med det nitrogenatom de er bundet til, danner en heterocyklisk forbindelse som f.eks. morfolin.

Alle disse forbindelsene har en aktivitet når det

gjelder sentralnervesystemet i egenskap av antidepressiva.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det funnet at ved å modifisere substituentene i pyridazinringen, oppnås forbindelser som har tapt sin antidepressive aktivitet og har oppnådd en interessant aktivitet som ligander av cholinergiske reseptorer av typen Mx.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6-alkylpyridazinderivater med formelen:

hvori

Ar representerer en fenylgruppe med formelen

en pyridy1gruppe eller en tienylgruppe,

Ri og R2 hver uavhengig representerer hydrogen, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en C1-C4-alkylgruppe,

en Ci-Cj-alkoksygruppe eller trifluormetylgruppe,

R3 representerer en rettkjedet eller forgrenet C^-C;-alkyl, -CH2-C6H5- eller -CH2-CH2-C6H5,

R4 representerer

i hvilken: X representerer en lineær eller forgrenet Cl- C6- alkylengruppe og er særlig

<0> -(CH2)n-gruppe, i hvilken n er et helt tall fra 1

til 3,

° er en

i hvilken nx er 0 eller 1 og Xx representerer en (^-03-alkylgruppe,

R5 og R6 hver uavhengig representerer hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C-L-C^-alkyl, eller utgjør sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, et heterocyklus valgt fra pyrrolidin, morfolin eller

piperidin,

eller R4 også representerer en gruppe valgt blant:

i hvilken n er et heltall fra 1 til 3, og R, er hydrogen eller C^-C^-alkyl, fortrinnsvis C-L-Cj-alkyl, i hvilken n er som definert ovenfor eller eller eller

samt deres salter med mineralsyrer eller organiske syrer, såvel som mellomproduktet for fremstilling av forbindelsene med formel (I).

Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter såvel forbindelsene med mineralsyrer eller organiske syrer som muliggjør en passende separasjon eller en krystallisasjon av forbindelsene med formel (I), slik som pikrinsyre eller oksalsyre, såvel som de som danner farmasøytisk akseptable salter, slik som hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet og naftalen-2-sulfonatet.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at et 3-klor-pyridazin med formelen i hvilken Ar og R3 er som definert tidligere, omsettes med et amin med formelen:

i hvilken R4 er som definert forut, og eventuelt dannes et salt av den forbindelsen som således oppnås med en mineralsyre eller organisk syre.

Substitusjonreaksjonen mellom 3-klor-pyridazinet (II) og aminet R4NH2 gjennomføres ved en temperatur mellom 100 og 150°C uten løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel slik som f.eks. n-butanol.

Det således oppnådde produktet med formel (I) isoleres, i form av en fri base eller et salt, ifølge konvensjonelle teknikker.

Når forbindelsen med formel I er oppnådd i form av den frie basen, gjennomføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syren i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling av den frie basen, f.eks. oppløst i en alkohol som f.eks. isopropanol, med en løsning av den valgte syren i det samme løsningsmiddelet, oppnås det tilsvarende saltet som isoleres ifølge konvensjonelle teknikker.

På denne måten fremstilles f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet og 2-naftalensulfonatet.

Ved slutten av reaksjonen kan forbindelsen med formel (I) isoleres i form av ett av disse saltene, f.eks. hydrokloridet, oksalatet eller fumaratet. Dersom det er nødvendig, kan den frie basen i dette tilfellet fremstilles ved nøytralisasjon av nevnte salt med en mineralsk eller organisk fase som f.eks. natriumhydroksyd eller trietylamin eller med et alkalisk karbonat eller bikarbonat, som f.eks. natrium- eller kalium-karbonatet eller -bikarbonatet.

Når Rx og/eller R2 representerer en hydroksylgruppe, oppnås forbindelsen ved å utgå fra forbindelse (I) i hvilken Rx og/eller R2 representerer en alkoksygruppe, idet alle andre substituenter har de ovennevnte definisjonene, ved dealky-lering ved anvendelse av kjente metoder.

De 3-klor-pyridazinene (II) som anvendes som utgangsproduk-ter i det forut krevete syntesetrinn ifølge oppfinnelsen, og hvori R3 og Ar er som definert i formel (I), unntatt at når r1 = r2 = h, er R3 forskjellig fra metyl, fremstilles fra 3-2H-pyridazinoner (III) med formelen:

ved reaksjon med et overskudd av fosforoksyklorid i varme, uten løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel som f.eks. acetonitril.

De ovennevnte 3-2H-pyridazinonene (III) oppnås ved dehydro-genering av forbindelser med formel (IV):

f.eks. ved innvirkning av brom i eddiksyre. 3-tetrahydro-2,3,4,5-pyridazinonene med formel:

og 3-dihydro-2,3-pyridazinonene med formel (III), hvori R3 og Ar er som definert i formel (I) , unntatt at når R-l = R2 = H, er R3 forskjellig fra metyl, utgjør likeledes en del av

oppfinnelsen og fremstilles ifølge de metoder som er beskrevet av Sutter et al., J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 533-536, D. Mukhirji, Science and Culture, 1948, 13, 426 og G. Pinna et al., Il Farmaco, Ed. Sei., 1988, 43, 539-549.

De mellomproduktene som anvendes for fremstilling av (I) med formelen:

som definert ovenfor, er nye og utgjør en del av oppfinnelsen. Som eksempler beskrives forbindelsene med formel (IV) og (III) i tabellene 1 og 2 nedenfor. Klorforbindelsene med formel (II)

hvori R3 or Ar er som definert i formel (I), unntatt at når R]_ = R2 = H, er R3 forskjellig fra metyl, er nye og utgjør en del av oppfinnelsen og fremstilles ifølge vanlige metoder som angitt ovenfor. Som eksempel er forbindelsene med formel (II) beskrevet i tabell 3 nedenfor.

Substitusjonen av disse klorforbindelser (II) med et amin muliggjør oppnåelse av forbindelsene (I), og reaksjonsskjemaet nedenfor illustrerer fremstillingen.

Utgående fra en nitril 1, oppnås ved oppvarming i nærvær av en base og et karboksylsyreesterderivat R3C02Et, S-cetonitrilen 2, som omdannes i surt miljø til et tilsvarende cetonderivat 3 .

Ringslutningen til 2-tetrahydro-2,3,4,5-pyridazinon gjennomføres ved reaksjon med etylbromacetat i et alkoholisk løsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, fulgt av innvirkning av hydrazinhydrat i varme.

Dehydrogeneringen av forbindelse (IV) ved innvirkning av brom i eddiksyre muliggjør fremstillingen av 3-dihydro-2,3-pyridazinonet (III).

I det tilfelle hvor nx = 0, fremstilles aminene

for hvilke X representerer en gruppe i hvilken Xx er som definert tidligere, utgående fra et cyanderivat med formelen: som omsettes med et amin med formelen HNR5R6, eventuelt i nærvær av et salt av en sterk syre som f.eks. natrium- eller magnesiumsulfat, ved en temperatur mellom 40 og 80°C for å oppnå aminonitrilen med formelen: som hydratiseres ifølge vanlige betingelser i surt miljø for å tilveiebringe det tilsvarende amid med formelen: som så reduseres ved innvirkning av et metallhydrid som f.eks. litiumaluminiumhydrid eller borhydrid for å tilveiebringe det ventete aminet

,JDe følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

2-dietylamino-2-metyl-l-propyl)-3-amino-5-(4-fluorfenyl)-6-p ropy1-pyridazin-dihydrok1ori d

A) ot-butyryl-4-f luorf enylacetonitril

10,9 g natrium innføres i 150 ml absolutt etanol. Under tilbakeløp tilsettes 49,5 g 4-fluorfenylacetonitril oppløst i 65,2 g etylbutyrat. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og får så stå over natten ved omgivelsetemperatur. Løsningsmidlene konsentreres i vakuum, resten opptas i vann og vaskes med eter. Den vandige fasen avkjøles i et isbad og surgjøres til pH 5-6 ved tilsetning av konsentrert eddiksyre. Det oppnås da krystaller som separeres ved filtrering, vaskes med vann og oppløses i diklormetan.

Den organiske fasen dekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum.

m = 50 g

smp. = 53-54°C

B) 1-(4-fluorfenyl)-2-pentanon

50 g av det produkt som ble oppnådd foran behandles med 3 6 ml vann og 148 ml konsentrert svovelsyre som tilsettes dråpevis under omrøring ved 4°C. Blandingen oppvarmes så til 80°C i en halv time, avkjøles, så tilsettes 534 ml vann og oppvarmes under tilbakeløp over natten: Blandingen ekstraheres med diklormetan, den organiske fasen dekanteres, tørkes over Na2S04, filtreres og konsentreres i vakuum.

Resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: cykloheksan/metylenklorid: 50/50.

m = 39,2 g C) 5-(4-fluorfenyl)-6-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-pyridazinon.

2,76 g natrium oppløses i 115 ml isopropanol. Under avkjøling i et isbad tilsettes 21,56 g av det produkt som ble oppnådd foran oppløst i 30 ml isopropanol. Blandingen omrøres i en time ved omgivelsetemperatur og tilsettes deretter dråpevis 15 ml etylbromacetat oppløst i 20 ml isopropanol og blandingen får stå ved omgivelsetemperatur i 24 timer.

Resten opptas i surt vann (HCl- pH =2) og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen dekanteres og tørkes over MgS04. Det filtreres og konsentreres i vakuum. Resten opptas i 75 ml butanol, det tilsettes 11,25 ml hydrazinhydrat, og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer.

Blandingen konsentreres i vakuum, resten opptas i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen dekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum.

m = 13,7 h

smp. = 78-79°C

D) 2,3-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-6-propyl-3-pyridazinon.

9,37 g av det produkt som ble oppnådd foran oppløses i 40 ml eddiksyre og oppvarmes til 80°C. Det tilsettes så dråpevis 7,6 g brom i oppløsning i 70 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer. Det avkjøles

til 15°C og et bunnfall separeres ved filtrering,

m = 6,6 g

smp. = 193-194°C

E) 3-klor-5-(4-fluorfenyl)-6-propylpyridazin.

4,64 g av det produkt som ble oppnådd foran oppløses i 2 8 ml acetonitril og 8,6 ml fosforoksyklorid, reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer og konsentreres deretter i vakuum. Resten opptas i isvann, tilsettes ammoniakk og deretter ekstraheres med diklormetan. De organiske fasene dekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten kromatograferes på silikagel, elueringsmiddel: diklormetan/etylacetat 95/5.

m = 4,35 g

smp. = 64°C

F) Forbindelse 1

1 g av det produkt som er oppnådd foran og 3 g l-amino-2-dietylamino-2-metylpropan oppvarmes til 120°C under nitrogen i

48 timer.

Blandingen konsentreres i vakuum, resten opptas i en 5 prosentig natriumkarbonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen dekanteres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum. Resten kromatograferes på silikagel H Merck, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 96/4.

De rene produktfraksjonene konsentreres i vakuum, resten opptas i eter og tilsetning av hydroklorideter tillater fremstilling av hydrokloridet som separeres ved filtrering.

m = 1,4 g

smp. = 100-115°C

EKSEMPLER 2 TIL 19

A) Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1, trinnene A, B og C, men ved eventuelt å erstatte utgangsnitrilen med et annet nitrilderivat og variere karboksylsyreesteren, oppnås de 2,3,4,5-tetrahydro-3-pyridazinonene som er oppført i tabell 1 nedenfor. B) Ved å utgå fra forbindelsene i tabell 1, oppnås som beskrevet i eksempel 1, trinn D, ved innvirkning av brom fulgt av en deshydrohalogenering, de 2,3-dihydro-3-pyridazinonene som oppført i tabell 2 nedenfor. Disse forbindelsene er alle omkrystallisert fra en blanding av diklormetan og heksan. C) Ved å utgå fra forbindelsene i tabell 2, fremstilles klorderivatene ved innvirkning av fosforoksyklorid som beskrevet i eksempel 1, trinn E. Disse klorderivatene, som er oppført i tabell 3 nedenfor, er alle omkrystallisert fra diklormetan. D) Substitusjonen av klorderivatene med et amin, ifølge eksempel 1, trinn F, muliggjør fremstillingen av forbindelsene (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, som er oppført i tabellene 4, 5 og 6 nedenfor.

De farmakologiske egenskapene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er undersøkt og spesielt når det gjelder deres affinitet overfor kolinergiske, muskariniske reseptorer av typen Mx og M2.

In vitro er forbindelsene (I) undersøkt ifølge den teknikk som er beskrevet av L. Potter et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 284, 974-978 når det gjelder deres affinitet for reseptorer av typen Mx og ifølge den teknikk som er beskrevet av R. Hammer et al., Life Science, 1986, 38, 1653-1662, når det gjelder deres affinitet for reseptorer av typen M2.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser en god affinitet for reseptorer av typen Mx og en markert spesifisitet for sentrale reseptorer av typen Mx vis a vis reseptorer av typen M2.

Som eksempel har forbindelse 6 vist en inhiberende konsent-rasjon på 50 i mikromol på henholdsvis 0,16 og 1,5 for reseptorene Mx og M2.

Likeledes har forbindelsen 25 vist inhiberende konsentra-sjoner 50 på henholdsvis 0,04 og 0,9 på reseptorene Mx og M2.

In vivo ble forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undersøkt ved hjelp av rotasjonstesten indusert av pirenzepin intrastrialt beskrevet av P. Worms et al., Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493.

Ved dosen 3 mg pr. kg kroppsvekt pr. os inhiberer produktene ifølge oppfinnelsen sterkt antallet rotasjoner som er indusert av pirenzepin. Som eksempel inhiberer forbindelsen 6 71% av de rotasjoner som induseres av pirenzepin.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har dessuten vist seg aktive mot den hukommelsessvikt som induseres av scopolamin og pentetrazol i den passive unnvikelsestesten hos rotter som er beskrevet av P. Worms et al., Psychopharmacol., 1989, 98, 286-288.

Etter resultatene av denne testen motvirker således forbindelse 6 fremstilt ifølge oppfinnelsen den hukommelsessvikt som er indusert av pirenzepin administrert intraperi-tonealt i en mengde på 75 mg/kg med en DES0 på 0,47 mg/kg po.

Endelig har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ikke vist noen tegn på toksisitet i de doser der de er aktive.

Som følge av dette kan forbindelsene (I) anvendes som medikamenter.

De nevnte resultater viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser en god affinitet for muskariniske reseptorer og en god aktivitet i testene på hukommelsestap indusert med scopolamin eller pirenzepin. De gjør det mulig å anbefale anvendelsen av produktene fremstilt ifølge oppfinnelsen i alle de tilfeller hvor det viser seg en kolonergisk mangel og særlig for behandling av hukommelsesproblemer, kognitive problemer, degenerative syndromer forbundet med alderdomssvekkelse og senil demens.

Ifølge et annet av disse aspektene eller foreliggende søknad farmasøytiske preparater som inneholder minst én av forbindelsene med formel (I) eller et av deres salter som aktiv substans.

I de farmasøytiske preparatene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse for oral, sublingual, transdermal eller rektal administrasjon, kan de aktive stoffene med formel (I) ovenfor gi en enhetsadministrasjonsform, i blanding med vanlige farmasøytiske bærere, til mennesker, særlig for behandling av kognitive hukommelsesproblemer eller degenerative syndromer. Passende enhets administrasjonsformer omfatter former for oral tilførsel, slik som tabletter, kapsler (gelatinøse piller), pulvere, granuler og orale løsninger eller suspensjoner, sublinguale og bukkale administrasjonsformer, subkutane, intramuskulære eller intravenøse administrasjonsformer og rektale administrasjonsformer.

For å oppnå den ønskete effekt kan dosen av det aktive stoffet variere mellom 5 og 1000 mg pr. dag.

Hver enhetsdose kan inneholde fra 5 til 200 mg aktivt stoff i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdose kan administreres 1-5 ganger pr. dag.

Når det fremstilles et fast preparat i form av tabletter, blandes det viktige aktive stoffet med en farmasøytisk bærer som f.eks. gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabicum eller liknende. Tablettene kan belegges med sakkarose eller andre passende materialer, eller de kan også behandles på en slik måte at de får en forlenget eller retardert aktivitet og slik at de kontinuerlig frigjør en forhåndsbestemt mengde aktivt stoff.

Det oppnås et preparat i form av kapsler ved å blande det aktive stoffet med et fortynningsmiddel og å helle den oppnådde blandingen i myke eller stive kapsler.

Pulverene eller granulene som er dispergerbare i vann kan inneholde det aktive stoffet i blanding med

dispergeringsmidler eller mykningsmidler, eller suspenderingsmidler som polyvinylpyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller smakskorrigeringsmidler.

For rektal administrasjon anvendes suppositorier som fremstilles med bindemidler som smelter ved

rektaltemperaturen, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral administrasjon anvendes vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder dispergeringsmidler og/eller farmakologisk forenelige mykningsmidler, f.eks. propylenglykol og butylenglykol.

Det aktive stoffet kan likeledes formuleres i form av mikrokapsler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver. Som eksempel på et galenisk preparat kan det fremstilles kapsler inneholdende:

magnesiumstearat 0,005 g

og blande de ovenstående ingrediensene godt og helle blandingen i stive gelatinkapsler.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6-alkylpyridazinderivater med formel: hvori <*> Ar er en fenylgruppe med formelen pvridvl eller tienvl; <*> Rx og R2 er hver uavhengig hydrogen, et halogen, hydroksyl, (C^-d) alkyl, { C^- C^) alkoksy eller trif luormetyl; <*> R3 er en rettkjedet eller forgrenet (Cx-Cs) alkyl, -CH2-C6H5 eller - CH2 - CH2 - C6H5 ; <*>R4 er hvori -X er en rettkjedet eller forgrenet (C^-Cg) alkylen, -R5 og R6 er hver uavhengig hydrogen, forgrenet eller rettkjedet (C3.-C4) alkyl, eller danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterocyklus valgt fra morfolin, pyrrolidin og piperidin, forøvrig er R4 hvori n er et heltall fra 1 til 3, og R7 er hydrogen eller (C-l-Cj) , fortrinnsvis (C-l-C^) alkyl; hvori n er som definert ovenfor;; samt dens salter med mineralsyrer eller organiske syrer, karakterisert ved at et amin med formelen H2N-R4 i hvilket R4 er som definert foran, omsettes med et 3-klor-pyridazin med formelen i hvilket Ar og R3 er som definert ovenfor, og eventuelt dannes et salt av den således oppnådde forbindelsen med en mineralsyre eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes et amin med formelen H2N-R4, i hvilket R4 representerer -X representerer <*> enten en - (CH2)n-gruppe, i hvilken n er et helt tall fra 1 til 3, <*> eller en i hvilken nx er 0 eller 1, og Xt representerer en Cx - C3alkylgruppe, - R5 og R6 er slik som definert i krav 1.

3 . Mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med formel (I) som definert i krav 1, karakterisert ved formelen: hvori R3 og Ar er som definert for (I) , unntatt at når R1=R2=H, er R3 forskjellig fra metyl.

4. Mellomprodukt for fremstilling av forbindelser (I) som definert i krav 1, karakterisert ved formelen hvori R3 or Ar er som definert for (I) , unntatt at når R1=R2=H, er R3 forskjellig fra metyl.

5. Mellomprodukt for fremstilling av forbindelser (I) som definert i krav 1, karakterisert ved formelen hvori R3 og Ar er som definert for (I) , unntatt at når R1=R2=H, er R3 forskjellig fra metyl.