JP2983141B2 - 新規化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善剤 - Google Patents

新規化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善剤

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JP2983141B2 JP6193116A JP19311694A JP2983141B2 JP 2983141 B2 JP2983141 B2 JP 2983141B2 JP 6193116 A JP6193116 A JP 6193116A JP 19311694 A JP19311694 A JP 19311694A JP 2983141 B2 JP2983141 B2 JP 2983141B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は痴呆症、殊に老人性痴呆
症の予防及び治療剤として有効な作用を有する新規化合
物及びその塩に係る。
【０００２】
【従来の技術】近年、医療技術の進歩に伴い寿命が延長
し、その結果老人性痴呆症呆症の増加が問題となってい
る。この「老人性痴呆症」の代表的なものとしては脳出
血や脳梗塞等に起因して脳の一部が損傷することにより
生じる脳血管性痴呆症と、原因不明の脳神経細胞の萎縮
乃至欠落が原因と推定されているアルツハイマー型痴呆
症がある。この種の老人性痴呆症の症状は記憶力の障
害、見当識障害及び思考力障害等が主たるものであり、
周辺症状としては感情障害、行動異常等が認められる。
殊に、アルツハイマー型痴呆は社会が高齢化するにつれ
て多発する傾向が認められるので原因の究明、治療法の
確立、更には患者の看護を行う家族における問題を含め
て、既に緊急な対策を要する社会的問題とされるまでに
至っている。この痴呆症患者の病理的及び生化学的研究
によれば、その病変は神経細胞の脱落と脳の萎縮、アセ
チルコリン等の神経伝達系物質に関する障害、アミロイ
ドベータ蛋白の脳内ヘの蓄積等により生じるものとされ
ている。この内でアセチルコリン系の障害に対する研究
は最も進んでいるが、現実には研究段階に過ぎず、優れ
た治療剤及び治療法は現在までの処見い出されていな
い。
【０００３】近年、米国においてアルツハイマー型痴呆
症治療剤として THA （1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アミノ
アクリジン) が開発され、話題となっている。しかしな
がら、当該薬物も有効性の是非が問われ、又副作用に関
する問題も生じていることが伝えられている。従って、
薬理作用が確実に発現し且つ毒性が低い痴呆症予防乃至
治療剤の開発が急務となっている。
【０００４】上記の THA 開発に触発されて、世界の各
国で抗痴呆症薬物の開発が進められており、その主流は
アセチルコリン系神経伝達機能の賦活をもたらす薬物の
開発にある。アセチルコリン系神経伝達機能の賦活のた
めには 3 つの戦略がある。即ち、第 1 には脳内で低く
なったアセチルコリンの濃度を高めるために、その分解
酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害すること
であり、第 2 にはシナプスにおいてアセチルコリンの
放出を促進させることであり、第 3 にはアセチルコリ
ン受容体に結合し、これを作動化させることである。既
述の THA はアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有
しているが、その作用は強力とは云い難い。一方、現在
では上記の第 3 の戦略に基づく方法、即ち脳内のムス
カリン性アセチルコリン受容体作動化物質に関する開発
が主流となっており、多数の研究機関で検討されてい
る。これに関連して言及すると、脳内のムスカリン性ア
セチルコリン受容体は 2 種類あり、ムスカリン 1 受容
体とムスカリン 2 受容体が知られているが、ムスカリ
ン 1 受容体を作動化させることにより高い活性を示す
ことが報告されている ["J. Med. Chem.", Vol. 34, pa
ge1086 (1990), "J. Med. Chem.", Vol. 35, pages 128
0, 2274 (1992), 特開昭61 - 280497 及び 特開平 2 -
36183 公報等]。
【０００５】本発明による化合物は、後記の一般式 (I)
にて示されるように、1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
環を有する化合物である。この環を有し且つ類似の骨格
構造を有する公知化合物としては、特公平 3 - 38272
公報に以下の化合物を含む一連の化合物が開示されてい
るが、本発明による化合物が有しているムスカリン性ア
セチルコリン受容体作動活性については何等触れられて
いない。
【化２】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
実状に鑑みて、強力なムスカリン 1 受容体作動活性を
有し且つ安全域が広い抗痴呆症薬物の提供を目的として
なされたものである。
【０００７】尚、本発明者等は、従来から、この種の抗
痴呆症薬物の研究を重ねてきており、その成果としての
特許出願を行っている [特願平 4 - 253546 号明細書
(特開平 6 - 184152 号公報)]。この公開公報には下記
の一般式にて示される化合物及びその塩が開示されて
いる。
【化３】 [式中、A は CH、N 又は N→O を意味し、R1 (注、公開
公報に開示されている置換基は下付き数字を以って示さ
れているが、本願発明による化合物に関する置換基の意
味との関連において、上付き数字を以って表示する。以
下 R2 等も同様)はニトロ基又はアミノ基を意味し、R2
は水素原子、 低級アルキル基又はアシル基を意味し、R
3 は基
【化４】 (式中、m は 0 又は 1 を意味し、n は 0 - 3 の整数を
意味し、R4 及び R5 は水素原子又は低級アルキル基を
意味し、R6 及び R7 は水素原子、或は直鎖状又は分岐
状の低級アルキル基を意味し、R4 と R6、及び R5 と R
7 とがアルキレン鎖で連結した複素環となることがあ
り、R6 と R7 とがアルキレン鎖で連結した複素環とな
ることもある) を意味し、点線は場合により存在する環
を意味する]。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者等は前記のよう
な好ましい性質を有する化合物を開発すべく、更に鋭意
研究を重ねた結果、上記の特開平 6 - 184152 号公報に
記載されている上記の一般式にて示される化合物の範畴
に属する、下記の一般式にて示される化合物の内で種々
の化合物が、上記の公開公報において具体的に開示され
ている化合物と同等、若しくはこれに優る強力な薬理作
用を有する有用な物質であることを確認して本発明を完
成するに至った。
【０００９】本発明によれば、上記の課題は、一般式
(I)
【化５】 (式中、R1 は水素原子、C1 - C4 のアルキル基又は C1
- C4 のアシル基を意味し、R2 及び R3 は水素原子、C1
- C4 のアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、シア
ノ基、C1 - C4 のアシル基、ニトロ基、C1 - C2 のアル
コキシ基又はカルバモイル基を意味し、n は 2 の整数
を意味する)にて示される骨格構造を有する化合物及び
これら化合物の非毒性塩により達成され、上記の目的が
達成される。
【００１０】上記の骨格構造を有する化合物として、具
体的には(1) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-N-ホルミルアニリン、(2) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-N-メチルアニリン、 (3) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-2-ニトロアニリン、(4) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-4-ニトロアニリン、(5) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-N-メチル-2-ニトロアニリン、 (6) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-N-メチル-4-ニトロアニリン、(7) 2-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チルアミノ]ベンゾニトリル、(8) 4-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チルアミノ]ベンゾニトリル、(9) 2-{[2-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]メチルアミノ}ベンゾニトリル、(10) N -[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-2-クロロアニリン、(11) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-2-フルオロアニリン、(12) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
チル]-4-フルオロ-2-ニトロアニリン、(13) 2-{[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)
エチル]アミノ}ベンズアミド及び(14) 2-[(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチ
ルアミノ]ベンゾニトリル を例示することができる 。
【００１１】上記化合物の非毒性塩を形成するための酸
としては塩酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸等
の無機酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、酢酸、琥珀酸、乳酸等の有機酸、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸を例示するこ
とができる。
【００１２】本発明方法による上記の化合物及びその塩
は、下記の諸ルートにより合成することができる。ルート 1 一般式 (II)
【化６】 (式中、R1 は水素原子、C1 - C4 のアルキル基又は C1
- C4 のアシル基を意味し、R3 は水素原子、C1 - C4 の
アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1
- C4 のアシル基、ニトロ基、又は C1 - C2 のアルコ
キシ基を意味し、n は 2 の整数を意味する)にて示され
る化合物をジアゾ化合物に導き、ハロゲン化及びシアノ
化させ、得られた反応生成物を必要に応じて塩に変換す
る方法。
【００１３】この方法でジアゾ化する場合に、溶媒とし
ては水、酢酸、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、ピリジン等に、酸として塩酸、硫酸、臭化水素
酸、硼弗化水素酸 (弗素化の場合のみ) 等を添加し、原
料化合物 (II) に対して亜硝酸ナトリウムを配合モル比
1 : 0.8 - 1 : 1.1 程度添加する。反応は -10 -20℃
程度で実施することができる。得られたジアゾ化合物
は、弗素化生成物を得るためには、テトラフルオロ硼素
酸塩として析出した固体を濾取し、続いて熱または光の
下におき分解させることにより得られる。分解反応を促
進させるために塩化第一銅、水酸化ナトリウム等を添加
することもできる。クロル化生成物は、ジアゾ化合物を
溶液又は懸濁液のまま塩化第一銅の塩酸溶液に注ぎ、又
は金属銅を添加して反応させることによって得られる。
ブロム化生成物は、ジアゾ化合物を溶液又は懸濁液のま
ま臭素、臭化第一銅、臭化ナトリウムの臭化水素酸溶液
に注ぎ反応させる。この場合に金属銅を添加することも
できる。又はジアゾ化合物に臭化第二水銀を臭化カリウ
ム溶液に添加することにより析出した固体を濾取し、臭
化カリウム又はジメチルアニリンを添加し熱分解して得
ることもできる。沃化生成物は、ジアゾ化合物を溶液又
は懸濁液のまま沃化カリウム水溶液又は沃化水素酸に注
ぎ反応させることによって得られる。シアノ化生成物を
得るためには、シアン化第一銅、シアン化ナトリウム、
シアン化カリウム、又はシアン化ニッケル、又はそれぞ
れのうち二種類を混合し、水溶液又は酢酸溶液又は懸濁
液又は無溶媒でジアゾ化合物を溶液又は懸濁液のまま注
ぎ反応させることによって得られる。反応混合物からの
目的化合物の分離及び精製は濾過、濃縮、抽出、カラム
クロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の自体周知の操作
により行うことができる。
【００１４】ルート 2 一般式 (III)
【化７】 (式中、R1 は水素原子、C1 - C4 のアルキル基又は C1
- C4 のアシル基を意味し、R2 及び R3 は水素原子、C1
- C4 のアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、シア
ノ基、C1 - C4 のアシル基、ニトロ基、又は C1 - C2
のアルコキシ基を意味する)にて示される化合物と、 一般式 (IV)
【化８】 （式中 X はハロゲン原子を意味し、n は 2 の整数を意
味する)にて示される化合物又はその塩と反応させ、次
いで反応生成物を必要に応じて塩に変換する方法。
【００１５】この方法の場合に、原料化合物 (III) (I
V) の配合モル比は 1 : 0.8 - 1 :3.0 程度である。反
応は溶媒の存在下または非存在下で -60 - 180℃ 程度
の温度で実施することができ、溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ニトロベン
ゼン、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン等の置換芳香
族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン
性極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶
媒、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基性溶媒、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を用
いることができる。尚、必要に応じて水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド等の塩基類を使用することもでき
る。処理操作はルート 1 におけると同様である。
【００１６】ルート 3 一般式 (V)
【化９】 (式中、R1 は水素原子、C1 - C4 のアルキル基又は C1
- C4 のアシル基を意味し、R2 及び R3 は水素原子、C1
- C4 のアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、シア
ノ基、C1 - C4 のアシル基、ニトロ基、又は C1 - C2
のアルコキシ基を意味し、n は 2 の整数を意味する)に
て示される化合物を還元又は脱アシル化させ、得られた
生成物を必要に応じて塩に変ずる方法。
【００１７】この方法は、一般式 (V) にて示される化
合物と例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ア
ルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン
等の水素化金属還元剤とを反応させる。溶媒としてはジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン等を用いることができ、反
応は -50 - 100℃ の温度条件で実施することができ
る。処理操作はルート１におけると同様である。
【００１８】ルート 4 一般式 (VI)
【化１０】 (式中、X はハロゲン原子、C1 - C2 のアルコキシ基を
意味 し、R2 及び R 3 は 水素原子、C1 - C4 のアルキル
基、フェニル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1 -C4 の
アシル基又はニトロ基を意味する)にて示される化合物
と、 一般式 (VII)
【化１１】 (式中、R1 は水素原子又は C1 - C4 のアルキル基を意
味し、n は 2 の整数を意味する)にて示される化合物と
を反応させ、次いで反応生成物を必要に応じて塩に変換
する方法。
【００１９】この方法において、原料化合物 (VI) と
(VII) との配合モル比は、1 : 0.8 -1 : 5.0 程度であ
る。反応は溶媒の存在下または非存在下で 0 - 180℃
程度の温度で実施することができ、溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒、塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の塩基性溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を用いること
ができ、必要に応じて、沃化ナトリウム、臭化ナトリウ
ム等の触媒を添加することもできる。処理操作はルート
1 におけると同様である。
【００２０】
【薬剤となす場合の剤形及び投与量】本発明による化合
物及びその塩は、その少なくとも 1 種類の物質を有効
成分として製剤化することができる。製剤化に際して剤
型に関する制限はなく、常法により錠剤、丸剤、硬カプ
セル剤、軟カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、坐剤の
ような固形製剤になすことも、或いは溶液、懸濁剤、乳
濁剤のような液状製剤になすこともできる。
【００２１】本発明による化合物及びその塩は種類や剤
型、疾患の程度、患者の年齢や状態等のファクターに依
存するが、成人を対象とする場合に通常 0.001 - 1000m
g/日、好ましくは 0.01 - 100mg/日 程度を投与するの
が適当である。
【００２２】
【製造例等】次に参考製造例、製造例及び薬効薬理試験
例に関連して、本発明を更に詳細に且つ具体的に説明す
る。参考製造例 1 1-[N-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチル-
N-メチルアミノ]-4-ク ロロトナフタレン N-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチル-N-
メチル-1,4-ジアミノナフタレン 6.31g (21.4mmol) に
水 27.5ml 及び濃塩酸 55ml を添加し、溶解した。亜硝
酸ナトリウム 1.40g (20.3mmol) を水 8ml に溶解し、-
5℃ で滴下し、そののち 15 分間攪拌した。塩化第 1
銅 8.50g (85.9mmol) を濃塩酸 18ml に懸濁させ、85℃
で攪拌しながら上記溶液を滴下した。滴下後 5 分間攪
拌した後氷冷し、氷片を加え、10% 水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性となし、クロロホルムで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマ
トグラフィーにて精製し、標題化合物 950mg (収率 : 1
4.1%) を無色液体として得た。
【００２３】 MS スペクトル [CI/DI (i-Bu) m/z : 314 (M+), 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1460, 760.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.5 - 2.0 (8H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.16 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8Hz), 7.48 (1H, d, J = 8Hz), 7.5 - 7.6 (2H, m), 8.2 - 8.4 (2H, m).
【００２４】参考製造例 2 1-[N-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチル-
N-ホルミルアミノ]-4- メトキシナフタレン DMF 40ml に N-ホルミル-4-メトキシ-1-ナフチルアミン
5.50g (22.4mmol) を溶解し、氷冷して 60% 水素化ナ
トリウム (オイルへの分散物) 4.48g (112mmol)を添加
して攪拌した。5-クロロメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン塩酸塩5.26g (26.8mmol) を DMF 20ml に溶解
して -15℃ で滴下した後に 25℃ にて1.5 時間攪拌し
た。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、カラムクロマト
グラフィーにて精製することにより標題化合物 6.60g
(収率 : 91.0%) を無色液体として得た。
【００２５】 MS スペクトル [CI/DI (i-Bu) m/z : 325 (M + 1)+ (ベースピーク), 110. IR スペクトル (neat) cm-1 : 3500, 2950, 1680.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.2 - 1.8 (8H, m), 2.4 - 2.6 (2H, m), 2.9 - 3.1 (2H, m), 3.6 - 4.1 (1H, m), 4.04 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8Hz), 7.31 (1H, d, J = 8Hz), 7.5 - 7.7 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7, 2Hz), 8.27 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 7, 2Hz).
【００２６】参考製造例 3 1-[N-(1-アザビシクロ3.3.0]オクタン-5-イル)メチル-N
-メチルアミノ]-4-メ トキシナフタレン ボラン-THF 錯体 1M 溶液 40.0ml (40.0mmol) に、1-[N
-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチル-N-ホ
ルミルアミノ]-4-メトキシナフタレン2.90g (8.95mmol)
を無水 THF 20ml に溶解し、25℃ にて滴下した。1 時
間環流した後、冷却し 6N-塩酸 10ml を添加して 10 分
間環流させ、減圧濃縮した後、粒状水酸化ナトリウムを
添加して塩基性となし、エーテルで抽出し無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。減圧濃縮後にカラムクロマトグラ
フィーにて精製することにより標題化合物 2.66g (収率
: 96.0%) を無色液体として得た。
【００２７】 MS スペクトル [CI/DI (i-Bu)] m/z : 311 (M + 1)+, 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1580, 1220.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.4 - 1.5 (2H, m), 1.6 - 1.8 (2H, m), 1.9 - 2.0 (2H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.11 (2H, s), 3.97 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8Hz), 7.19 (1H, d, J = 8Hz), 7.4 - 7.5 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J = 7, 2Hz), 8.34 (1H, dd, J = 7, 2Hz).
【００２８】参考製造例 4 1-((1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチルア
ミノ-4-メトキシナフタ レン 水素化リチウムアルミニウム 1.76g (46.3mmol) を THF
43ml に溶解し、1-[N-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン-5-イル)メチル-N-ホルミルアミノ]-4-メトキシナフ
タレン 3.00g (9.26mmol) を THF 15ml に溶解し室温で
滴下した。1 時間環流た後に冷却し、冷却水を滴下し、
析出する固形物を濾別した後に減圧濃縮し、カラムクロ
マトグラフィーにて精製することにより標題化合物 1.8
0g (収率: 62.7%) を淡黄色液体として得た。
【００２９】 MS スペクトル [CI/DI (i-Bu)] m/z : 297 (M + 1)+, 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1590, 1220.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 2.0 (8H, m), 2.7 - 2.8 (2H, m), 3.03 (2H, s), 3.1 - 3.2 (2H, m), 3.94 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 8Hz), 6.73 (1H, d, J = 8Hz), 7.4 - 7.5 (2H, m), 7.8 - 7.9 (1H, m), 8.2 - 8.3 (1H, m).
【００３０】参考製造例 5 1-[N-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチル-
N-エチルアミノ]-4-ニ トロナフタレン 1-クロロ-4-ニトロナフタレン 2.00g (9.63mmol)、5-エ
チルアミノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン 3.2
4g (19.3mmol)及び沃化ナトリウム 580mg を無水ピリジ
ン 20.0ml 中に添加し、190℃ において 20 時間封管中
で反応させた。減圧濃縮後に水酸化ナトリウム水溶液を
注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精
製することにより所望化合物 1.00g (収率 : 30.%) を
黄色液体として得た。
【００３１】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 339 (M+), 310, 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1570, 1310, 770.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 0.99 (3H, t, J = 7Hz), 1.4 - 1.5 (2H, m), 1.7 - 1.9 (6H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 2.9 - 3.0 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 7Hz), 7.26 (1H, d, J = 8Hz), 7.5 - 7.7 (2H, m), 8.3 - 8.4 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 8Hz).
【００３２】製造例 1 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-N-ホルミルアニリン ホルムアニリド 1.80g (14.9mmol) と 5-(2-クロロエチ
ル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン塩酸塩 3.43g (16.
3mmol) とを用い且つ参考製造例 2 と同様に反応させる
ことにより所望化合物 3.39g (収率 : 88.1%) を淡黄色
液体として得た。
【００３３】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 258 (M)+, 230, 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 3500, 2950, 1680, 1600.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.5 - 1.8 (10H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 2.9 - 3.0 (2H, m), 3.8 - 3.9 (2H, s), 7.2 - 7.4 (5H, m), 8.35 (1H, s).
【００３４】製造例 2 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-N-メチルアニリン N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-N-Ｎ-ホルミルアニリン 2.60g (10.1mmol) を用い且つ
参考製造例 3 と同様に反応させることにより所望化合
物 2.01g (収率 81.4%) を無色液体として得た。
【００３５】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 244(M)+, 120, 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1600, 1510, 750.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.5 - 1.8 (10H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.9 - 3.0 (2H, s), 3.3 - 3.4 (2H, m), 6.6 - 6.7 (3H, m), 7.2 - 7.3 (2H, m).
【００３６】製造例 3 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-2-ニトロアニリン 1-クロロ-2-ニトロベンゼン 2.04g (12.9mmol) ５-(2-
アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン 4.00g
(25.9mmol) とを用い且つ参考製造例 5 と同様に反応さ
せることにより所望化合物 3.32g (収率 : 93.5%) を橙
色液体として得た。
【００３７】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 275 (M+), 154, 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1600, 1590, 760.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.9 (10H, m), 2.6 - 2.7 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.3 - 3.4 (2H, m), 6.58 (1H, t, J = 8Hz), 6.84 (1H, d, J = 8Hz), 7.40 (1H, t, J = 8Hz), 8.16 (1H, d, J = 8Hz), 9.19 (1H, b.s).
【００３８】製造例 4 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-4-ニトロアニリン 1-クロロ-4-ニトロベンゼン 2.04g (12.9mmol) と 5-(2
-アミノエチル) -1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン 4.00
g (25.9mmol) とを用い且つ参考製造例 5 と同様に反応
させることにより所望化合物 2.93g (収率 : 82.5%) を
黄色液体として得た。
【００３９】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 275 (M+), 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 3200, 3000, 1600, 1310.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.6 - 2.7 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 6Hz), 6.44 (2H, d, J = 9Hz), 7.76 (1H, b.s), 8.06 (2H, d, J = 9Hz).
【００４０】製造例 5 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-N-メチル-2-ニトロア ニリン 1-クロロ-2-ニトロベンゼン 1.87g (11.9mmol) と 5-(2
-メチルアミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
4.00g (23.8mmol) を用い且つ参考製造例 5と同様に反
応させることにより所望化合物 2.95g (収率 : 85.7%)
を橙色液体として得た。
【００４１】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 289 (M+), 154, 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1610, 1510, 1280.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.5 - 1.6 (2H, m), 1.6 - 1.8 (8H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.9 - 3.0 (2H, m), 3.1 - 3.2 (2H, m), 6.83 (1H, t, J = 8Hz), 7.11 (1H, d, J = 8Hz), 7.38 (1H, t, J = 8Hz), 7.70 (1H, d, J = 8Hz).
【００４２】製造例 6 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-N-メチル-4-ニトロア ニリン 1-クロロ-4-ニトロベンゼン 1.87g (11.9mm,ol) と 5-
(2-メチルアミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン 4.00g (23.8mmol) とを用い且つ参考製造例 5 と同
様に反応させることにより所望化合物 2.15g (収率 : 6
2.4%) を黄色固体として得た。
【００４３】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 289 (M+), 165, 110 (ベースピーク). IR スペクトル (KBr) cm-1 : 2950, 1590, 1290, 1110.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.9 (10H, m), 2.6 - 2.7 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.5 - 3.6 (2H, m), 6.63 (2H, d, J = 10Hz), 8.10 (2H, d, J = 10Hz).
【００４４】製造例 7 2-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル
アミノ]ベンゾニトリル 2-フルオロベンゾニトリル 1.00g (8.26mmol) 及び 2-
(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチルアミン
3.15g (20.4mmol) を無水ピリジン 10.0ml 中に添加
し、180℃ において 10.5 時間封管中で反応させた。減
圧濃縮後に水を添加し、酢酸エチルにて抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーにて精製することにより所望化合物 2.02g (収
率: 95.8%) を無色液体として得た。
【００４５】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 255 (M+), 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2955, 2210, 1610, 1520.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 3.1 - 3.2 (2H, m), 3.33 (2H, t, J = 6Hz), 6.5 - 6.6 (2H, m), 7.3 - 7.4 (2H, m), 8.00 (iH, brs).
【００４６】製造例 8 4-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル
アミノ]ベンゾニトリル 4-フルオロベンゾニトリル 1.00g (8.26mmol) 及び 2-
(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチルアミン
3.15g (20.4mmol) とを用い且つ参考製造例 1 と同様
に反応させることにより所望化合物 2.02g (収率 : 99.
1%) を無色液体として得た。
【００４７】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 255 (M+), 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 2210, 1610, 1530.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 6Hz), 6.49 (2H, d, J = 9Hz), 7.13 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 9Hz).
【００４８】製造例 9 2-{[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチ
ル]メチルアミノ}ベンゾ ニトリル 2-フルオロベンゾニトリル 800mg (6.61mmol) 及び 5-
(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン 2.7
8g (16.5mmol) とを用い且つ参考製造例 1 と同様に反
応させることにより所望化合物 2.16g (収率 : 定量的)
を無色液体として得た。
【００４９】 MS スペクトル [CI/DI (i-Bu)] m/z : 270 [(M + 1)+, ベースピーク]. IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 2210, 1600, 1490.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 2.9 - 3.1 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.4 - 3.5 (2H, m), 6.81 (2H, t, J = 9Hz), 6.93 (1H, d, J = 9Hz), 7.48 (1H, t, J = 9Hz), 7.50 (2H, d, J = 9Hz).
【００５０】製造例 10 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-2-クロロアニリン 2-クロロアニリン 600mg (4.70mmol)、5-(2-クロロエチ
ル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン塩酸塩 1.98g (9.4
2mmol) 及び無水炭酸カリウム 3.90g (28.2mmol) をニ
トロベンゼン 30.0ml 中に添加し、120℃ において 10
時間反応させた。10% 水酸化ナトリウム水を添加し、酢
酸エチルにて抽出し、食塩水にて洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラ
フィーにて精製することにより所望化合物 499mg (収率
: 40.1%) を無色液体として得た。
【００５１】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 264 (M+), 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1600, 1520, 1030.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 6Hz), 6.5 - 6.6 (2H, m), 7.10 (1H, td, J = 8, 2Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8, 2Hz).
【００５２】製造例 11 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-2-フルオロアニリン 2-フルオロアニリン 400mg (3.60mmol) と 5-(2-クロロ
エチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン塩酸塩 1.51g
(7.20mmol) とを用い且つ参考製造例 4 と同様に反応さ
せることにより所望化合物 429mg (収率 : 48.0%) を無
色液体として得た。
【００５３】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 248 (M+), 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1620, 1520, 1190.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 6Hz), 6.79 (1H, brs), 6.5 - 6.7 (2H, m), 6.9 - 7.0 (2H, m).
【００５４】製造例 12 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-4-フルオロ-2-ニトロ アニリン 2,5-ジフルオロニトロベンゼン 1.00mg (6.29mmol) 及
び 5-(2-アミノエチル)-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン 2.42g (15.7mmol) とを用い且つ参考製造例 1と同様
に反応させることにより所望化合物 2.00g (収率 : 定
量的) を無色液体として得た。
【００５５】 MS スペクトル (EI/DI) m/z : 293 (M+), 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 2950, 1520, 1230, 1180.1 H-NMRスペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.6 - 2.7 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.3 - 3.6 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9, 5Hz), 7.22 (1H, ddd, 9, 4, 3Hz), 7.87 (1H, dd, J = 9, 3Hz), 9.25 (1H, brs).
【００５６】製造例 13 2-{[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチ
ル]アミノ}ベンズアミド 製造例 7 にて得られた 2-[(1-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタン-5-イル)エチルアミノ]ベンゾニトリル 1.34g
(5.25mmol) を濃硫酸 48.2ml と水 7.5ml に混合し、11
0℃ において 2 時間反応させた。-78℃ まで冷却し、2
5% アンモニア水で中和し、酢酸エチルにて抽出し、水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルにて結晶化することにより所望化
合物 961mg(収率 : 67.0%) を得た。
【００５７】 融点 : 145 - 147℃. MS スペクトル (EI/DI) m/z : 273 (M+), 110 (ベースピーク). IR スペクトル (neat) cm-1 : 3310, 3150, 1680.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.5 - 2.6 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.20 (2H, t, J = 8Hz), 5.96 (2H, brs), 6.54 (1H, t, J = 7Hz), 6.70 (1H, d, J = 8Hz), 7.29, (1H, t, J = 7Hz), 7.37, (1H, d, J = 8Hz), 7.80 (1H, brs).
【００５８】製造例 14 2-[(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチルア
ミノ]ベンゾニトリル 2-フルオロベンゾニトリル 671mg (5.54mmol) と 5-ア
ミノメチル-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン 1.94g (1
3.9mmol) とを用い且つ参考製造例 1 と同様に反応させ
ることにより所望化合物 1.26g (収率 : 94.2%) を無色
液体として得た。
【００５９】 MS スペクトル [CI/DI (i-Bu)] m/z : 242 [(M + 1)+, ベースピーク]. IR スペクトル (neat) cm-1 : 2960, 2210, 1610, 1510.1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.6 - 1.8 (10H, m), 2.6 - 2.7 (2H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 5Hz), 5.25 (1H, brs), 6.6 - 6.7 (2H, m), 7.3 - 7.4 (2H, m).
【００６０】製造例 15 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-2-ニトロアニリン・ 塩酸塩 製造例 3 にて得られた N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン-5-イル)エチル]-2-ニトロアニリン 200mg (72
6mmol) をエタノール 10ml に溶解し、塩化水素飽和エ
タノールを滴下し、放置することにより所望化合物 217
mg (収率 :95.9%) を得た。
【００６１】 融点 : 219 - 223℃. MS スペクトル (CI/DI) m/z : 275 (M+), 154, 110 (ベースピーク).1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.8 - 2.1 (10H, m), 3.0 - 3.1 (2H, m), 3.2 - 3.3 (2H, m), 3.4 - 3.5 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 8Hz), 7.15 (1H, d, J = 8Hz), 7.55 (1H, t, J = 8Hz), 8.07 (1H, d, J = 8Hz), 8.09 (1H, brs).
【００６２】製造例 16 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-2-ニトロアニリン・ フマル酸塩 製造例 3 にて得られた N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン-5-イル)エチル]-2-ニトロアニリン 200mg (72
6mmol) をエタノール 10ml に溶解した。一方、フマル
酸 84.2mg (725μmol) 84.2mg (725μmol) をエタノー
ル 10ml に溶解させ、両者を合わせ、5ml まで溶媒を留
去し、放置することにより所望化合物265mg (収率 : 9
3.3%) を得た。
【００６３】 融点 : 177 - 179℃. MS スペクトル (CI/DI) m/z : 275 (M+), 154, 110 (ベースピーク).1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.8 - 2.1 (10H, m), 2.7 - 2.8 (2H, m), 3.3 - 3.4 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 7Hz), 6.50 (2H, s), 6.68 (1H, t, J = 9Hz), 7.10 (1H, d, J = 9Hz), 7.52 (1H, t, J = 9Hz), 8.05 (1H, d, J = 9Hz).
【００６４】製造例 17 N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エチル]
-2-ニトロアニリン・ マレイン酸塩 製造例 3 にて得られた N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン-5-イル)エチル]-2-ニトロアニリン 200mg (72
5μmol) をエタノール 10ml に溶解した。一方、マレイ
ン酸 84.2mg (725μmol) をエタノール 10ml に溶解さ
せ、両者を合わせ、3ml まで溶媒を留去し、放置するこ
とにより所望化合物 223mg (収率 :78.6%) を得た。
【００６５】 融点 : 94 - 95℃. MS スペクトル (CI/DI) m/z : 275 (M+), 154, 110 (ベースピーク).1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 1.9 - 2.2 (10H, m), 3.0 - 3.2 (2H, m), 3.2 - 3.3 (2H, m), 3.45 (2H, t, J = 7Hz), 6.01 (2H, s), 6.72 (1H, t, J = 9Hz), 7.12 (1H, d, J = 9Hz), 7.57 (1H, t, J = 9Hz), 8.08 (1H, d, J = 9Hz).
【００６６】薬効薬理試験例 (ラット脳ホモジネートへの 3H-ピレンゼピンの結合に
対する阻害作用) (1) 脳ホモジネートの調製 Tamamura 及び Synder の方法 ["Proc. Natr. AScad. S
ci. USA", Vol. 71,pages 1725 - 1729 (1974)] に従っ
て、ラットの脳ホモジネートを調製した。即ち、SD 系
雄性ラットを断頭により屠殺し、脳を摘出する。該脳か
ら小脳を除去後、氷冷下に 10 倍量の 0.32M 蔗糖溶液
を添加し、Potter-Elvehjem ガラスホモジナイザーにて
ホモジナイズする。得られたホモジネートを 1000 x g
で 10分間遠心し、沈澱を除去後、上清を更に Polytron
にてホモジナイズする。この画分をラット脳ホモジネ
ートとして使用する。
【００６７】(2) 3H-ピレンゼピン結合阻害試験 Flynn 及び Mash の方法 ["J. Pharm. Exp Ther.", Vo
l. 250, pages 573 -581 (1989)] に準じて試験を実施
した。即ち、上記の方法により調製したラット脳ホモジ
ネート 0.035ml (蛋白量 : 0.6mg)、2.0nM 3H-ピレンゼ
ピンを含有する550mM 燐酸緩衝液 (pH 7.4) 1ml 及び当
該記緩衝液にて溶解した被検化合物 1mlを添加し、室温
で 60 分間反応させる。次ぎに氷冷した上記緩衝液 3.0
ml を添加し、予め 0.1% ポリエチレンイミン溶液に 60
分間浸しておいた WhattmanGF/B 濾紙を用いて濾過を
行う。更に、上記緩衝液を 3.0ml 添加して 2 回洗浄し
た後、濾紙を取り出し、エマルジョンシンチレーターを
添加し、液体シンチレーションカウンターにて測定す
る。これにより、ラット脳ホモジネ−トへの3H-ピレン
ゼピンの結合に対する被検化合物の 50% 阻害濃度 (IC
50 値) を求める。その結果は下記の表１に示されてい
る。
【００６８】
【表１】 表 1 中において、 * : 1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アミノアクリジン、 ** : 特開平 2 - 36183 号公報の実施例 5 に開示されている化合物、 *** : 特開平 6 - 184152 号公報の製造例 15 に開示されている化合物、 **** : 同上公開公報の製造例 17 に開示されている化合物。
【００６９】
【発明の効果】本発明による化合物は、脳内のムスカリ
ン性アセチルコリン受容体に結合して強力な作動化作用
を発現する。アルツハイマー型痴呆症の治療に有効性が
期待された公知の薬物、例えば THA (1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-9-アミノアクリジン) はセチルコリンエステラー
ゼ阻害作用を有しており作用機序において若干異なる
が、この公知薬物と比較する場合に、脳ホモジネートへ
の 3H-ピレンゼピン結合に対する阻害作用において 10
- 200 倍程度であり、極めて高い活性を示す。従って、
本発明による化合物はアルツハイマー型痴呆症を含む老
人性痴呆症の予防と治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 広岡 清隆 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社 三和化学研究所 内 (72)発明者 黒野 昌庸 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社 三和化学研究所 内 (72)発明者 澤井 喜一 名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社 三和化学研究所 内 (56)参考文献 欧州特許出願公開543307（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 (I) 【化１】 (式中、R1 は水素原子、C1 - C4 のアルキル基又は C1
    - C4 のアシル基を意味し、R2 及び R3 は水素原子、C1
    - C4 のアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子、シア
    ノ基、C1 - C4 のアシル基、ニトロ基、C1 - C2 のアル
    コキシ基又はカルバモイル基を意味し、n は 2 の整数
    を意味する)にて示される骨格構造を有していることを
    特徴とする化合物又はこれら化合物の非毒性塩。
  2. 【請求項２】 下記の化合物、即ち (1) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-N-ホルミルアニリン、(2) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-N-メチルアニリン、 (3) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-2-ニトロアニリン、(4) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-4-ニトロアニリン、(5) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-N-メチル-2-ニトロアニリン、 (6) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-N-メチル-4-ニトロアニリン、(7) 2-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チルアミノ]ベンゾニトリル、(8) 4-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チルアミノ]ベンゾニトリル、(9) 2-{[2-1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]メチルアミノ}ベンゾニトリル、(10) N -[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-2-クロロアニリン、(11) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-2-フルオロアニリン、(12) N-[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)エ
    チル]-4-フルオロ-2-ニトロアニリン、(13) 2-{[2-(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)
    エチル]アミノ}ベンズアミド及び(14) 2-[(1-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-5-イル)メチ
    ルアミノ]ベンゾニトリル から選択されたものであることを特徴とする、請求項 1
    に記載の化合物及びこ れら化合物の非毒性塩。
  3. 【請求項３】 請求項 1 又は 2 に記載の化合物及びそ
    の非毒性塩から選択された少なくとも 1 種類の物質を
    有効成分として含有していることを特徴とす る、脳機能
    改善剤。
  4. 【請求項４】 老人性痴呆症、記憶障害、失語症、失行
    症、精神疾患並びに脳血管性痴呆の予防又は治療剤とし
    ての、請求項 3 に記載の脳機能改善剤。
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