JPS61246180A - グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はある種のグルタルイミド誘導体及びその抗不安
及び抗高血圧剤としての用途に間する。

［先行技術及び発明が解決しようとする問題点コ不安と
は将来の事項についての心配又は気掛かり（ａｐｐｒｅ
ｈｅｎｓｉｏｎ又はｃｏｎｃｅｒｎ）として定義される
。

全てではないにしても人々は時々適当な刺激に対応しで
ある種の不安の兆候を受ける。ある個人に於いては日常
の毎日のプレッシャー（切迫）に応答するこれらの不安
又はパニック（狼狽）の感情が圧到されてしまうことが
あり、その個人を社会の非生産的な人員としてしまう。

個人のグループ相談を受けろことは好ましい主要な療法
の方法を表わすものの、化学療法剤の防用は不安の治療
に於ける有用な補助となるものであることが分かり、非
常に苦しめられている個人を併用されろ精神療法を受け
ながら生産的な状態を取り戻すことを可能とし・ている
。

Ｊ＼ンゾジアゼピン頚１ヒ合物は現在不安の治療に於け
る治療剤の進り抜きである。特にクロロノ７ゼビン、ジ
アゼパム、及びオキサゼパムは一役に開用されている。

しかしながらこの頌の化合物は、特にｆｉｉ法を受けて
いる巳者の一群に於いて、誤用される可能性が非常：こ
大きい。更にヘンゾジアゼビン類は一般に望まれない鎮
静効果を有し、η１１えばアルコールを含む池の夏物と
の減損的な相互作用を一般に有する。

最近開発された非ベンゾジアゼピン抗不安剤であるブス
ピロンはこれらの望まれない特性が殆どないということ
が報告されている。しかしながらこれはある橿の欠点を
有している。より詳しくはブスピロンはドパミンの受容
体に影響を与えろと考えられ、この拮渠副作用か種々現
われる。本出願人は概してブスピロン及びヘンシンアゼ
ピンの副作用がない新規なグルタルイミド抗不安剤、ｅ
発見した。

［間ａを解決する手段〕 従って本発明は一般式■のグルタルイミド誘導体及びそ
のエナンチオマー及び復業上受は入れられる酸は加塩；
こ間するものである。

式中Ｒ１とＲ２は各々独立して水素、１〜４個の炭素原
子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、ヒドロキシ、５０３）Ｉ＋Ｓ０２１ＪＨ
２であり、Ｒ，と　Ｒ２は一緒に１，２−又は３．４−
位置で縮合フェニル基を形成するが、旦し、Ｒ，と　Ｒ
２が同じであるときはこれらは各々、水素、Ｉ−４国の
炭素原そのアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ
、ヒドロキシ、又はハロゲン基を表２つし、Ａ及びＢは
独立にオキソ、チオ又はＲ６が水素又は１〜４利の炭素
原子のフルキルである式−Ｎ（Ｒ６）−を有するイミノ
を表わし・、Ｒ３は水素、１〜４個の炭素原子のアルキ
ル又はヒドロキシエチル基を表わし、ｎは２〜５の整数
であり、Ｒ４と　Ｒ５はメチル基又は−緒；こシクロペ
ンタン又はシクロヘキサン環７２形成Ｔる。

ここで更用する　１〜４個の炭素原子のアルキル基は＋
１！［鎖及び分枝鎖の１〜４ｍの炭素原子のアルキル基
を意味する。ここで用いられろ　１〜４囮の炭素原子の
アルキル基の例はメチル、エチル、ロープロピル、１−
プロピル、ローブチル及びイソブチルである。

同擾に　ｔ〜４＠の炭づ原子のアルコキシ基という用語
は　１〜４個の炭素原子の直鎮及び分岐鎖のアルコキシ
基を意味する。本明細書で使用する　１〜４個の炭素原
子のアルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びイソブトキ
シである。

ハロゲン基という用語：こ：よフッ素、塩素又は臭素原
子を意味ずろ。

製薬上受は入れられろ璧は加塩という表現：よ式■によ
って現わされろ塩基（ヒ合吻の圧意の非毒性有機又は無
機酸寸加塩に通用されることが言回される。適当な塩を
形成する。Ｖ陽酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸
及び酸金属塩、ｆｆ１ｌえばオルト燐酸−水素ナトリウ
ム、及び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する
有機酸のη１１はモノ、ジ及びトリカルボン酸を含む。

そのような酸の例：よ例えば酢酸、グリコール酸、乳酸
、ピルビン該、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、マレイン酸、ヒドコキシマレイン駿、安息香酸、ヒド
ロキシ安き、香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸
、２−フェノキシ安巳香酸、及びスルホン酸例えばメタ
ンスルホン酸及び２−ヒドロキシェタンスルホン酸であ
る。モノ又はり酸塩のいずれかを形成でき、そのような
塩は水和された又は実質的に無水形のいずれかで存在し
得ろ。一般心とこれらの化合物の酸１寸加塩は水及び種
々の親水性有機溶媒中に可溶であって、遊＾１塩基形；
こ比較して一般により高い破改および（ヒ学安定性を示
す結晶性の物質である。

本発明の好ましい（ヒ合物は。入とＢがオキソの式Ｉの
１ヒ合物である。池の好ましい化合物はＲ３が水素また
はｎが整数４を衷わず（ヒ合物、又はＲ４及びＲ５がメ
チル基を表わすか又は−緒にシクロペンタン環を表わす
式Ｉの（ヒ合物である。

池の好ましい化合物群はＡとＢが独立にオキソ又はＲ６
が水素又は　１〜４回の炭素原子のアルキル基を表わす
式−Ｎ（Ｒ６）−を有するイミノ基である式Ｉの化合物
である。

更に別の好ましい化合物群はＲ１と　Ｒ２が一緒に、式
Ｉの末端フェニル環に示される１、２−又は３゜４−位
置で縮合された縮合フェニル環を形成するもの、ＡとＢ
がオキソてＲ３が水素を表わすものである。

本発明の最も好まれる化合物はＲ１、Ｒ２、及びＲ−３
が水素原子、ＡとＢが両方ともオキソ基、ｎが整数２又
は↓のいずれか、Ｒ４とＲ５が一緒にシクロペンタン環
を表わす式Ｉの１ヒ合物、即ち、夫々（ヒ合物訃［２−
（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）
−エチル〕−８−７ザスピロ［：４．５］デカン−７，
９−ジオン、及び訃［４−（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イルメチルアミノ）−ブチル］−８−７ザスピロ
［４，５１デカン−７，９−ジオンである。

本発明の式Ｉのグルタルイミド誘導体は当業者にこの技
術で知られている類似の標準的な技術によって任意の方
法でｆＡ製できる。本発明の１ヒ合物は式■の適当なヘ
テロシクロメチルアミノｔ１咳試薬の、式■のグルタル
イミド基質との、反応経路■に概！ｆｉｆｌ−示す縮合
によって調製される。

エニ ー＞　　　工 反応経路■ 式中Ｒ１・　Ｒ２・　Ｒ３・　Ｒ４・　Ｒ５・　Ａ、　
　Ｂ及びｎは式■で上に定義した通りであり、しは適当
な脱離基である。この単純な親核縮合反応は好ましくは
ほぼ等モル量の親核剤（ＴＩ）及び基質（ＩＩＩ）を、
反応木、溶媒及び反応が実施される温度にもよるが、約
１〜２４時間反応させることによって行なうのが好まし
い。反応温度は２５℃〜１５０°Ｃ１好ましくは約り０
℃〜約１５０℃である。

使用される反応１本が典型的には結晶性の固体であるの
でこの反応での溶媒の開用は好ましい。適当な溶媒には
任意の非反応性溶媒、好ましくは６０〜＋５０　’Ｃ：
のｉ？！囲に沸点を有するもの、ηりえば石油エーテル
、塩素（ヒ炭（ヒ水素、例えば四塩化炭鵞、塩１ヒエチ
レン、塩化メチレン又はクロロホルム、塩素１ヒ芳香族
、σりえば１，２．４−　トリクロロベンゼン又ハｏ−
ジクロロヘンゼン、二硫化炭素、エーテル性溶媒、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はｐ−ジオ
キサン、芳香族溶媒、例えばヘンゼン、トルエン、又は
キシレン、又はアルコール性溶媒、例えばエタノールが
含まれる。特に好ましい溶媒はジメチルスルホキシド及
びジメチルホルムアミドなどの親核反応を促進すること
が知られているものである。

式Ｉの生成物は任意の適当な技術によって単離される０
例えばろ過により任意の固体物質を除去し、後に溶媒を
ろ液から蒸発させる。式■のグルタルイミドは情製、例
えばそれらのピクリン酸又は修酸複合体を開用するこの
技術で知られた標準技術によって生成できる。Ｒ３が水
素である構造式■の親咳性第−級アミンは構造式■の対
応するシアノ誘導体の還元によって容易にｙＡ製できろ
。

Ｒ。

式中Ｒ１、Ｒ２とＡ及びＢは構造式■で上に定義の通り
である。この還元は、水素ガス、及び触媒金属、ＩＷＩ
Ｉえばパラジウム又は木炭、ラネーニッケル、プラチナ
、ロジウム、ルテニウム又は酸（ヒプラチナを使用ずろ
接Ｉ！Ｉ！ｌ！還元；ジボラン：水素化ホウ素ナトリウ
ム：リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜
鉛、マグネシウム、錫又は鉄を液体アンモニア又は低分
子量脂肪族アミン又は中で使用する、又は水酸化溶媒中
ての、若しくは水性鉱酸の存在下での、ナトリウム、ア
ンモニウム又は亜鉛アマルガム、亜鉛、錫、又は鉄を使
用する溶解金属還元；又は水素化リチウムアルミニラム
を含む幾つもの試藁系で達成できる。

構造式■の親核剤は適当な溶媒中で　１〜２モル当量、
好ましくは約１．５モル当量の水素化リチウムアルミニ
ウムと構造式■のシアノ化合物を反応させることによっ
て調製できる。反応は約３０分〜約２４時間、好ましく
は約１〜５時間、反応体、溶媒、及び温度に依存して進
１〒させる。適当な温度は一り８℃〜６０゛Ｃ１好まし
くは約２０℃である。適当な溶媒にはエーテル溶媒、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＩ（Ｆ
）　、ｐ−ジオキサン、１．２−ジメトキシエタン（Ｄ
ＭＥ）　、ジグライム、又は芳香族溶媒、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンが含まれろ。

Ｒ３が水素以外の式■の第二級アミン類は二つの方法の
一つによってｒＡ！！できろ。

ａ）適当なハロゲン化アルキル、トシレート、又はメシ
レートとの、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中での
、そして１当量又は過剰の有機又は無機塩機、例えば炭
酸カリウムの存在下における、対応第一級アミン（Ｒ３
”Ｈ＋式■）の直接アルキル化、又は ｂ）適当な溶媒中、例えば塩化メチレン中でｌ又はそれ
以上のモル当量の有礪窒素塩基、ηりえばトリ（低級ア
ルキル）アミン、例えばトリエチルアミン、又は芳香族
アミン、ηりえばピリジンの存在下での適当な酸塩化物
での対応する第一級アミン（Ｒ３＝Ｈ１式■〉のアシル
化による。ピリジンは大過剰で開用できそれによって反
応溶媒としての能力としても役立つ。そのようにして得
たアミンは対応する式■の第二級アミンへ、例えばジボ
ラン又は水素化リチウムアルミニウムでの還元などによ
る標準の手順を用いて還元できる。

構造式■のシアノ誘導体の多くはこの技術て知られてい
る。出願人は構造式Ｖの化合物を２−ブロモ又は好まし
くは２−クロロアクリロニトリルと反応させることによ
ってシアノ誘導体を調製した。

［式中Ｊ、Ｒ２、Ａ、Ｂは構造式■中て上：こ定義した
通りである。］およそ等モル１の構造式Ｖの化合物及び
７クリロニトリルを適当な溶媒中て炭酸カリウムなどの
２−又はそれ以上のモル当量の塩基と混合する。反応を
０℃から反応混合物の沸点迄の温度で　１〜２４時間進
行させろ。適当な溶媒はりメチルホルムアミド；ジメチ
ルスルホキシド：アセトン、塩素１ヒ炭化水素、ηりえ
ば四基１ヒ炭業、クロロホルム又は塩化メチレン：エー
テル性１容媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）　、又はジグライム：芳香族溶媒、η
りえば・ベンゼン、トルエン又はキシレン；又はアルコ
ール性溶媒、例えばメタノール又はエタノールが含まれ
る。

ＡとＢが異なる原子を表わすか又はＲ１と　Ｒ２が異な
る時は生成物の混合物が得られろ。これらの混合物はこ
の技術の当業者に一般に知られている方法で容易に分離
Ｗ製できる。例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィ
、又は分別再結晶化による。更に８Ｉ造式Ｖの化合物の
Ｒ１又はＲ２基がヒドロキシ基であるときには、ヒドロ
キシ基は上記の２−ブロモ又は２−クロロアクリロニト
リルとの縮合反応を受ける航に匡謹されなければならな
い。

適当なｉ５ｉ！謹基にはベンジル又はメチル基が含まれ
除去は構造式Ｈの対応する（ヒ合物上で行なうのが好ま
しい。保護基の除去はこの技術で知られている圧電の適
当な手段、例えば・＼ンジル基の接触還元又は臭（ヒ水
素散、三臭（ヒホウ素などによる処理による。

構造式■１ヒ合物の脱雅基はこの技術で当業者に知られ
た圧電の基、例えばＷｔａ又はスルホン酸のエステル、
例えばトシレート（ＯＴＳ）又はメシレー）（ＯＭＳ）
；ヨウ化物、臭１ヒ物、又は塩１ヒ物：又はヒドロキシ
ル基である。出願人は構造式■の対応するアルコールを
炭酸カリウムなどの塩基で処理し、その後にややモル過
剰の塩化トシルを加えることによってＬがトシレートで
ある構造式ｍの基質を調製した。

［式中Ｒ４と　Ｒ５及びｎは構造式Ｉに対し上に定義し
た通り。］反反応度は　−７８°Ｃ−約６０℃の範囲で
あり、好ましくは０℃７１１）ら室温である。反応を約
１〜約１２時間反応体、温度及び溶媒に依存して進（テ
させた。適当な溶媒にはジメチルホルムアミド；ジメチ
ルスルホキシド：アセトン：芳香族１媒、例えばベンゼ
ン、トルエン又はキシレン；又はエーテル性溶媒、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　
、又は１．２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）が含まれろ
。ハロゲン（ヒ水業受容体は好ましくは反応中に生成す
るハロゲン化水素と反応させるために使用するのが好ま
しい。この目的には１又はそれ以上のモル当量の有機窒
素塩基を使用できる。適当な有機窒素塩基にはトリぐぼ
級アルキル）アミン類、り１１えばトリエチルアミン又
は芳香族アミン、例えばピリジン、ピコリン又はコリジ
ンが含まれる。ピリジン及びピコリン頽及びコリジン類
が大過剰て受用でき、反応溶媒としても役に立つ。出顎
人は構造式■のアルコールを、およそ等モル量の構造式
■のヒドロキシアルキルアミン 式■　　）１０−（Ｃ）１２　）ｎ−Ｎｉ２［式中ｎは
ｔｉ造式■で定義した通りコと構造式■の無水グルタル
酸 ［式中Ｒ４とＲ５は溝遣式Ｉ中で上に定義した通りコを
反応させることによって調製し・た。ヒドロキシアミン
又は無水グルタル酸のいずれかのやや過剰を使用するの
が好ましい。ベンゼンまたはトルエンなどの溶媒中でこ
の反応を行なうときには反応中に生成されろ水は、連続
的に例えばディーンスターク装置によって除去でき、こ
れによってアミド化反応を完了に追いやる。反応を反応
混合物の還流温度で１２〜２４時間′進行させる。粗生
成物はその後に単純な溶媒除去により単離できる。

構造式■の化合物は抗不安及び抗高血圧活性を有する有
用な治療剤である４本発明の化合物は径口、非径口、η
ｉえば皮下、静脈内、筋肉内、又は腹腔内又はこう門か
ら投与できる。好ましい本発明化合物の投与経路は経口
である。投与される新規１ヒ合物の量は芒１者、投与方
法、処置される不安又は高血圧のひどさに依存して変わ
りａ：銀の有効量であり得ろ。（ヒ合物の繰り返しの毎
日の投与量は望ましく、愚者の症状及び投与方法によっ
て変化する。

径口投与については構造式【の（ヒ合物の抗不安有効量
は１日患５者１本玉にｇ当たり０．００５〜［Ｏｍｇで
あり、好ましくは１８恋者１木重（ｇ当たり０．０５〜
５ｍｇテする。ｔｌＦ造式ｒ化合物〕Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
力水素原子１．へど８が酸素原子、ｎが４、Ｒ４、Ｒ５
が一緒にシクロペンタン環を形成する構造式■の化合物
の好ましい抗不安投与Ｉｋは１８患者体重Ｋｇ当たり￥
’］　０，１　ｍｇである。単位投与形の製菓組成物は
活性成分１〜５０　ｔａｇを含むことが出来、１日Ｉ又
はそれ以上の回数投与され得る。

非径口投与に対しては構造式Ｉの化合物の抗不安有効量
は１８患者体重ｋｇ当たり約０．００５〜ＩＱｍｇ好ま
しくは１日、患者（木型ｋｇＨ当たりｆ）、０５〜５　
ｍｇである。単位投与形の非経口組成物は活性成分０．
１　ｍｇ〜ｔｏ　ｍｇを含有でき、１８１又はそれ以上
の回数投与され得る。

活性成分の抗畜血圧有効Ｍ’、ｉ１日当たり恋者体重ｋ
ｇ当たり約Ｑ、００５〜約ＩＱ　ｍｇであり、好ましく
は１８患者の体重ｋｇ当たり０．０５〜５易である。単
に投与形の抗高血圧組成物；ｉ約１〜５０　ｍｇの活性
成分を含有でき、好ましくは贅勺５〜２５　ｍｇの活性
成分を含有し、１日当たり１又はそれ以上の回数投与さ
れ得ろ。

木明纏書て受用する不安の屈伏の処置に間し。

、患者という用語は人を意味する。本明細書で高血圧の
処置に間し、患者という用語は温血動物、例えば霊長類
、人、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット及びマウスなど
のは乳動物に加えて、鳥、例えば鶏、及び七面鳥などを
意味するものとする。

径口投与については化合物は固体又は液体製剤、例えば
カプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液
、懸濁液、又は乳化液などの中に処方できる。固体単位
投与形はカプセル又は錠剤など一般に使用されるもので
ある。カプセルは表面活性剤、潤滑剤及び不活性充填剤
、例えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチなどの追加的
な賦形Ｉを含む晋通のゼラチン形のものでありうる。別
の具体ηりては一般式■の（ヒ合物は慣用の錠剤基剤、
例えば１塘、庶塘及びコーンスターチを結合剤、例えば
アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン、崩壊剤
、例えば馬鈴ＷＪｆｆ粉、アルギン酸及び潤滑剤、例え
ばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムと組み合
わせて錠剤化することが出来る。

非径口投与には（ヒ合物は生理学的に受は入れられろ希
釈剤と製薬的な担体中の化合物の溶液又は懸１〕ごの注
射可能な投与物として投与できる。適当な希釈剤には表
面活性剤又は池の製薬上受は入れられる助剤を加えた、
又は加えない水および油などの無菌液体でか含まれる。

本発明の実施に使用てきる種々の油のか１は石油、動物
、植物又は合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油
、鉱油のものであり得ろ。一般に水、塩水、水性デキス
トロース及び関連ｖＭ溶液、エタノール及びグリコ−）
し２頁、汐りえばプロピレングリコール又はポリエチレ
ングリコールが好ましい液体担１木であり、特に注射溶
液に好ましい。

次の特定実施１ｆｆ１１は更に本発明で使用できる化合
物の調製を説明するものである。

処方１ミｉす１ クーζ　　べゝ゛パ゛　　コ ビロカテコル（１２ｇ、　　０．１１モル）、炭酸カリ
ウム（４１，１ｇ、　０．３モル）及び２−クロロアク
リロニトリル（８ｍｌ、　０．１モル）をア七トン（２
００ｍｌ）に混合し、還流で１８時間窒素下で１僚させ
た。混合物を冷却し、固体をろ去し、溶媒を減圧下で蒸
発させた。

油状残留物を塩化メチレン中に溶解し、水、水酸化カリ
ウム（５ｚ）及び塩Ｐ１（５りで洗った。有機溶媒を＠
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留油（１５，７
３ｇ）を次に蒸留しく１２０℃、０．０５　ｍｎ＋Ｈｇ
）　、無色の；由（１３，２５ｇ）を得たが、これを次
に結晶化して表題化合物とした。（収率８３ｚ）。融点
５４℃。

ｎｍｒ　　（ＣＤＣｌ２　６０　ＭＨｚ）　　６．８５
　ｐｐｍ（ｂ、ｓ、　４Ｈ，芳香ｔｉｅ）　、５．０５
　ｐｐｍ（ｔ、　ＩＨ，ＣＨ）　、　４．２５　ｐｐｍ
（ｄ、　２８゜ＣＨ２） 実施か１２ クー　で　　チルーノ＼−＝−”　　　′］乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）　（１５０ｍｌ）中に溶解した
２−シアノーヘンゾジオキサン［：１．４］　（１３，
２ｇ８２ミリモル）を０℃で窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ
（１００ｍｌ）中にＬ３濁したＬｉＡＩＬ４　（４，９
１Ｌ　１２２ミリモル）に滴下した。混合物を還流に１
．５時間温め、次：こ氷浴中で冷却した。加水分解を飽
１１］Ｎ）ｌａｃｌ溶液を滴下することによって実施し
た。乾燥硫陵ナトリウムを加え、固体をろ去し、溶媒蒸
発の後、黄色の油（１０，１ｇ）を与えた。塩酸塩をＨ
ＣＩガスを乾燥　Ｅｔ２０中で使用して造った。得られ
た固体の表題化合物はＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｅｔ混合物中で
再結晶した。

収率６０％。融点２２０℃。

実施η１１３ ２−アミノメチルヘンゾジオキサン［１，４］　（Ｉｆ
、Ｒ３＝Ｈ，ｌ　ｇ、　６ミリモル）、ヨウ化イソプロ
ピル（６７ｍｌ）及び過剰の炭駿カリウムをアセトニト
リル中に混合し、攪はん下４８時間還流した。固体残留
物をろ去し、ろ液を、Ｓａｔ、、、ｆｆｌ製赤色の油１
．３４ｇを得た。シリカゲル上（ＭｅＯ）１／Ｃ１１，
２＋＝＋２＝８／９２）上でのフランシュクロマトグラ
フィて純忰な生成物０．９７　：（７８”）を得た。塩
酸塩Ｇ１−Ｐｒ１ｌＨハｃＯＥｔ中て再結晶し、白色結
晶を得た。融り点１ｆｉＬ　’Ｃ。

実施η１１４ ａ）　　２−アミノメチルヘンゾジオキサン［：１．４
］　　（ＩＩ、Ｒ３＝）ｌ　、　０．８２６　ｇ　　５
ミリモル）を２５ｍ１の塩化メチレン中にアルゴン′２
囲気化で溶解し、０°Ｃで攪はんした。５ｍ１の塩（ヒ
ノチシン中のプロピオニルクロライド（０゜５　ｍｌ、
　５．５ミリモル）を滴下した。

混合物を３０分間室温て攪はんした。有機溶液を次に水
性炭酸カリウム溶液で洗って塩化水素酸溶液中で希釈し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し、フラッシュクロ
マトグラフィ（シリカ５．溶離剤Ａｃ０Ｅｔ／ＣＨ２Ｃ
Ｉ２　＝　１／１．５　）の後に、所望の生成物に導か
れた。（１，０５ｇ、　９５ｚ＞。

ｂ）上のアミド（１，０５ｇ、　　４．７５ミリモル）
を２５１の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解
し、次にゆっくりと５ｍｌの乾燥ＴＩＩＦ中の　ＬｉＡ
１１Ｌ４（０，２８４ｇ、　７．１２ミリモル）にアル
ゴン雰囲気下でゆっくりと加えた。混合物を４．５時間
還流下で攪はんした。過剰の水素１ヒ物を標準の飽和塩
化アンモニウム、＃液によって加水分解した。混合物を
次に乾燥＠酸ナトリウム上でろ過し、ろ液を１縮して１
．２５　ｇの無色の油を得た。この油を抽出によって精
製し、０．８５　ｇ（８６：）の　２−（Ｎ−ｎ−プロ
ピル）−アミノメチル−ベンゾジオキサン［１，４］を
得た。塩酸塩はイソプロパツール中で再結晶した。　融
点」Ｌ工。

実施例５ Ｎ−−口　ぐ　　ルー　−一　−し１ ４−ヒドロキシブチルアミド（３０ｍｌ、　　３１８．
９ミリモル）を乾燥トルエン（６５０ｍｌ）中の糖水３
，３−テトラメチレングルタル１ｌ（５８，３５ｇ　３
３５ミリモル）の溶液に加えた。混合物を２０時間の間
ディーンスクーク装置を泪いて還流に加熱した。混合物
を冷却し、溶媒を蒸発し、残留物を酢酸エチル中に溶解
した。この有機層をＨＣＩ　５：、ＮａＯＨ５Ｅ　、塩
水で洗って硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧蒸
発し、表居化合物を濃厚な黄色油（６８，１ｇ）として
得た。溶離剤として５：３酢酸二チル≠ン混合物を用い
るフラッシュクロマトグラフィにより無色の油（４３ｇ
、）として純粋な■の講１　（５６’：収率）を生じた
。

実施例６ Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−３，３−テトラメチレ
ングルタルイミド（４３ｇ、　１７９．６ミリモル）を
ピリジン（６００ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（
５０ｇ＞を加えた。混合物を０°Ｃに水浴中で冷却し、
塩化トシル（３６，５Ｌ　Ｉ９７．５　ｉｆ）をゆっく
りと不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を１時間０℃
でそして室温で４．５時間攪はんした。反応の収量は薄
層クロマトグラフィでチェックした。無ａｍをろ去し、
ピリジンを真空下で蒸発し、油状残留物を塩化メチレン
中に溶解し、水、炭酸ナトリウム水溶γ夜、モして又水
で洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発ずろ
とｆｆｌ製の赤色の油（５５，２ｇ、　８１りを与えた
。シリカゲル上（ＣＬ２ＣＩ２ハｃＯＥｔ、　５／ｌ）
のフラッシュクロマトグラフィにより純粋な表題化合物
（３９，７ｇ、、　５８％）を黄色の油として生成し、
これは放置すると結晶化した。融点５８°Ｃ。

実施例７ ヱン ２−アミノメチルベンゾジオキサン［＋、４］　（０，
９７ｇ、　４．８ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）　（５ｍｌ）中に？Ｊ解した。炭酸カリウ
ム（２ｇ）を加えた。Ｎ・（４−トシルオキシブチル）
−３，３−テトラメチレングルタルイミド（１，８４ｇ
、　４．８ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）　（２５ｍｌ）中に溶解したものを攪はん下及び
不活性雰囲気下でゆっくりと加えた。；昆金物を１２０
℃で一夜攪；よんした。国体をろ去し、ＤＭＦを減圧下
で蒸留した。

油状残留物を酢酸エチル中に溶解し、Ｈ２１〕で洗い、
１（Ｃ１（５χ）で抽出し、炭酸カリウムで塩基性とし
、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を最終的に塩水
で洗い、＠酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除
去し、黄色の油を生成した。このｆｆｌ製物質をシリカ
ゲル（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ，５／Ｉ　〜ｌ／ｌ）上で
のフラッシュクロマトグラフィによって情製し、純粋な
表題化合物（１６０ｍｇ）を導いた。追加的な純粋な物
質を第一の抽出物から得た。ＨＣＩバｔ２　ｏ中で生成
する塩及びイソプロパツール／酢酸エチル／エーテル中
での再結晶で僅かに黄色の針状結晶を生成した。融点１
９１℃。

本質的に同じ手順に従うが、上の２−アミノメチルヘン
ゾジオキサン［：１，４］の代わりにＮ−メチル−２−
アミノメチル−ベンゾジオキサン［１，４］　、Ｎ−エ
チル−２−７ミノメチルーベンゾジオキサン［１，４］
、Ｎ−ｎ−プロピル−２−７ミノメチルーベンゾジオキ
サン［１，４］　、又はＮ−イソプロピル−２−アミノ
メチルーヘンゾジオキサン［１，４］を使って次の（ヒ
合物を夫々得た。

８−［：４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル−訃メチルアミノ）ブチル］−８−７ザスピロ［４
，５］デカンづ、９−ジオン塩酸塩、０．７５　Ｈ２０
，Ｌ立ユニ。

８−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）ブチル］−８−アザスピロ［４
、５１デカン−７，９−ジオン　オキザレート、　０．
５　　Ｈ２０，１ＬａＬ３ｉ工。

８−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ
ル−Ｎ−〇−プロとルアミノ）ブチル］−８−アザスピ
ロ［４、５１デカン−７，９−ジオン　オキザレート、
ＩＬ且り工。

８−［：４−（ｉ　、　４−ベンゾジオキサン−２−イ
ルメチル−Ｎ−イソプロとルアミノ）ブチル］−８−７
ザスビロ［４，５］デカン−７，９−ジオン　オキザレ
ー）、ＬｔＬＩＬ℃。

本質的に同じ手順に従うが上の２−アミノメチルヘンゾ
ジオキサンＣ１，４］の代わりに化合物２−アミノメチ
ルベンゾキサジン［１，４］に替えて化合物８−［４−
（１，４−ベンゾキサジン−２−イルメチルアミノ）ブ
チルツー８−フザスビロ［４，５］デカンづ、９−ジオ
ンを得た。融点は１５１　’Ｃであった。

本質的に同じ手順に従うが上のＮ−（４−）シルオキシ
ブチル）−３，３−テトラメチレングルタルイミドをＮ
−（４−トシルオキシブチル）−３，３−ジメチルグル
タルイミドに替えて、化合物Ｎ−［４−（１，４−ベン
ゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチル］−３．
３−ジメチルグルタルイミド塩酸塩、融点１５３℃を調
製した。

実施例８ ８−［４−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ
ルアミノ）ブチル］−８−アザスピロ［：４，５］デカ
ン−７，９−シオン（０，９１ｇ）をアセトンとイソプ
ロパツールの混合物中に溶解した。アセトン中に溶解し
たく＋）ビナフチル燐酸（８ＮＰ）　（０，８２ｇ）を
前の溶液に加え、白色結晶の生成を導き、これをろ過に
より除き、１ＰｒＱ）Ｉ　、　ＥｔＯ）ｌ及びアセトン
でｔ９ｃ浄した。生じる残留物を水中に懸濁し、炭酸カ
リウムで塩基性とした。このようにして得た遊離塩基を
酢酸エチルで抽出した。有償抽出物を乾燥し、蒸発する
と粗製の光学的に１原な遊１錐塩基を生じた。残りの痕
跡量のＢＮＰ、に十塩をシリカゲル上（ＡｃＯＥｔ／Ｍ
ｅＯＨ＝９７／３）の急速ろ過：こよって除去し、純粋
な遊離塩基（０，４４ｇ）を生じた。

塩酸塩をＥｔ２０中で生成し、ＥｔＯＨ中で再結晶して
白色の間待された生成物結晶を得た。融点２００℃。［
ａ　］　ｆｆ’　　＝−４４，８°Ｃ（Ｈ２０，ｃ＝０
．４６０）。

本質的に同じ手順に従うが（＋）　ＢＮＰの代わりに（
−）ビナフチル燐酸（ＢＮＰ）を用いて、残りのエナン
チオマーが得られた（＋）８−［４−（１，４−ベンゾ
ジオキサン−２−イルメチルアミノ）ブチルコー８−７
ザスビロロ４．５］デカン−７，９−ジオン塩酸塩、融
点１９９℃　。　　　［α　コ　ｑ　　　＝＋４５．１
　　℃　　（）１２　０．　　ｃ＝０．４８０）　　。

実施例９ 土ｌ 化合物　２−７ミノヌチルーベンゾジオキサンＥｌ、４
］　（１当孟）を乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
中に溶解した。過剰の炭酸カリウムをこれに加えた。乾
燥ジメチルホルムアミド（２５ｉｔ）中に溶解したＮ−
（２−）シルオキシメチル）−３，３−テトラメチレン
グルタルイミド（１当ｔ）をゆっくりと攪はんしながら
不活性雰囲気下で加えた。）昆合物を一夜１２０℃で攪
はんし、固体をろ過し、ジメチルホルムアミドを減圧下
で留去した。油状残留物を酢酸エチル中に溶解しＨ２Ｏ
て洗い、ＨＣＩ　５χで抽出した。酸抽出物を炭酸カリ
ウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。生じる
有機抽出物を塩水で洗って、＠酸ナトリウム上で乾燥し
、溶媒を真空除去し、黄色の油を生成した。この粗製物
質をシリカゲル（ＡｃＯＥｔ）上の７ランシュクロマト
グラフィで精製し、純粋な表題生成物を導いた。塩酸塩
を１当量の濃塩酸とイソプロパツール中で形成した。イ
ソプロパツール中での再結晶は白色の結晶を与えた。融
点１７７℃。

本質的に同じ手順に従うが、上のＮ−（２−）シルオキ
シエチル）−３，３−テトラメチレングルタルイミドを
Ｌ（３−）シルオキシｎ−プロピル）、及びＮ−（５−
トシルオキシｎ−ペンチル）−３，３−テトラメチレン
グルタルイミドに替えて化合物： を夫々精製した。

実施例【０ 化合物１．２−ジヒドロキシナフタレン（２ｇ、　１１
．２ミリモル）、２−クロロアクリロニトリル（０，９
５ｍｌ）及び炭酸カリウム（４，９ｇ、　３５．４ミリ
モル）を４０ｍ１の乾燥アセトン中にアルゴン下で混合
し、１８時間還流した。固体残留物をろ過し、ろ液を蒸
発乾固した。赤色の油状残留物を酢酸エチル中に溶解し
、この溶液を連続して、水、水散１ヒカリウム希溶液、
塩酸溶液及び塩水で洗ってＴａ酸ナトリウム上で乾燥し
蒸発乾固した。こうして得た残留油（２，１７ｇ）をフ
ラッシュクロマトグラフィ（シリカ、トルエン／ヘキサ
ン、２／１）によって精製し、１．５８　ｇ（６’Ｈ）
の白色結晶を生じ、これは二つの可能な異性体の混合物
であった。

実施列１１ 前の実施例で得た２、３−ジヒドロキシ）　［１，２，
ｂｌジオキシン−２及び３−イルニトリルのン毘合物を
３０１の乾燥ＴＨＦ中に溶解した。この溶液を５ｍｌの
乾燥ＴＨＦ中に含有されたＬｉＡｌＨ４（０，４５ｇ、
　１１．２ミリモル）の、！！濁液に０℃でアルゴン雰
＠気下でゅつくりと加えた。混合物を３時間室温て攪は
んし。

塩化アンモニウム飽ｆＯ溶液で加水分解し塩化メチレン
で希訳し、ろ過して無水破談ナトリウム上で乾燥した。

蒸発の後で得られる油（１，８１、Ｈ）をシリカゲル（
（８２ＣＩ　２　　Ｍｅｌ）Ｈ、９／　（）上で繰り返
しフラッシュクロマトグラフィして殆ど純粋な分離され
た二つの異性体を生成した。

実ルｖｉす１２ ２．３−ジヒドロ又は３−７ミノメチルナフト［１，２
，ｂコシオキシンｆｆ（０，６７６ｇ、　３．１　ミリ
モル）のより極性ノｔｉい異性体、式ＩＩＩ　（ｎ＝４
．　Ｒ４、Ｒ５＝シクロペンチル）のヨウ化物（１，０
９ｇ、　３．１ミリモル）及び過剰の炭酸カリウムを３
０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にアル
ゴン雰＠気下で混合した。１７時間１００℃で温めたの
ち混合物をろ過した。　ＤＭＦを蒸発し、残留、由をＡ
ｃ０Ｅｔ中に溶解し、水で洗って希塩酸中で抽出した。

生じろ溶液をアルカリ性とし、Ａｃ０Ｅｔで抽出した。

有機Ｎを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して１．５３
　Ｋの粗製油を得た。

シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＩ２　、５／９５）上
でのフラッシュクロマトグラフィによる精製は純陣な生
成物０．６２　ｇを生じた。塩酸塩を　５ｃＯＨ／　Ｃ
）１２　Ｃｉ２　／１ＰｒＯＨ中で再結晶した。融点２
２８℃。

本質的に同じ手順に従うが、上記の混合物のより極性の
１氏い異性体の代わりに２，３−ジヒドロアミノメチル
ナフ）　［１，２］−ジオキシンの最も極性の高い異性
１本を用いて、池の純粋な異性体、融点２２２℃を得た
。

出願人　メレル　ダウ　フ７−マスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１とＲ＿２は各々独立して水素、１〜４個の
   炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ
   、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ＳＯ＿３Ｈ、又はＳ
   Ｏ＿２ＮＨ＿２であり、Ｒ＿１とＲ＿２は一緒に１，２
   −又は３，４−位置で縮合フェニル基を形成するが、但
   し、Ｒ＿１とＲ＿２が同じであるときはこれらは各々、
   水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素
   原子のアルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲン基を表わ
   し、Ａ及びＢは独立にオキソ、チオ又はＲ＿６が水素又
   は１〜４個の炭素原子のアルキルである式−Ｎ（Ｒ＿６
   ）−を有するイミノを表わし、Ｒ＿３は水素、１〜４個
   の炭素原子のアルキル又はヒドロキシエチル基を表わし
   、ｎは２〜５の整数であり、Ｒ＿４とＲ＿５はメチル基
   又は一緒にシクロペンタン又はシクロヘキサン環を表わ
   す］を有するグルタルイミド、そのエナンチオマー及び
   その製薬上受け入れられる酸付加塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１とＲ＿２は各々独立して水素、１〜４個の
   炭素原子のアルキル、１〜４＠の炭素原子のアルコキシ
   、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿
   ２ＮＨ＿２であり、Ｒ＿１とＲ＿２は一緒に１，２−又
   は３，４−位置で縮合フェニル基を形成するが、但し、
   Ｒ＿１とＲ＿２が同じであるときはこれらは各々、水素
   、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
   のアルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲン基を表わし、
   Ａ及びＢは独立にオキソ、チオ又はＲ＿６が水素又は１
   〜４個の炭素原子のアルキルである式−Ｎ（Ｒ＿６）−
   を有するイミノを表わし、Ｒ＿３は水素、１〜４個の炭
   素原子のアルキル又はヒドロキシエチル基を表わし、ｎ
   は２〜５の整数であり、Ｒ＿４とＲ＿５はメチル基又は
   一緒にシクロペンタン又はシクロヘキサン環を表わす］
   を有するグルタルイミド誘導体、又はその製薬上受け入
   れられる酸付加塩の製法に於いて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ及びＢは上に定義の
   通りである］の親核試薬を 式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ｎ、Ｒ＿４及びＲ＿５は上に定義の通りであり、
   Ｌは脱離基である］の基質と、１ないし２４時間２５℃
   〜１５０℃の温度で反応させ、生成物を単離することか
   らなる方法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１とＲ＿２は各々独立して水素、１〜４個の
   炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ
   、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ＳＯ＿３Ｈ、ＳＯ＿
   ２ＮＨ＿２であり、Ｒ＿１とＲ＿２は一緒に１，２−又
   は３，４−位置で縮合フェニル基を形成するが、但し、
   Ｒ＿１とＲ＿２が同じであるときはこれらは各々、水素
   、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子
   のアルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲン基を表わし、
   Ａ及びＢは独立にオキソ、チオ又はＲ＿６が水素又は１
   〜４個の炭素原子のアルキルである式−Ｎ（Ｒ＿６）−
   を有するイミノを表わし、Ｒ＿３は水素、１〜４個の炭
   素原子のアルキル又はヒドロキシエチル基を表わし、ｎ
   は２〜５の整数であり、Ｒ＿４とＲ＿５はメチル基又は
   一緒にシクロペンタン又はシクロヘキサン環を表わす］
   を有するグルタルイミド、そのエナンチオマー及びその
   製薬上受け入れられる酸付加塩の不安解消又は抗高血圧
   有効量を、製薬上受け入れられる担体又は希釈剤と共に
   含む不安解消又は抗高血圧組成物。