JPS61129179A - １−ベンズオキセピン−５−オン誘導体 - Google Patents
１−ベンズオキセピン−５−オン誘導体Info
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- JPS61129179A JPS61129179A JP25146284A JP25146284A JPS61129179A JP S61129179 A JPS61129179 A JP S61129179A JP 25146284 A JP25146284 A JP 25146284A JP 25146284 A JP25146284 A JP 25146284A JP S61129179 A JPS61129179 A JP S61129179A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は一般式（１）
〔式中Ａは低級アルコキシ基又は・蔦ロゲ／原子を表わ
し、Ｙはピペリジノ基、モルホリノ基、基（ここで８１
は炭素数１．２又は３のアルキル基を表わす）又は基 （ここでＲ１およびＢｓは同−又は異なって水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基又はアルアルキル基を表わす
）を表わす。但し、Ａがハロゲン原子のときＹはピペリ
ジノ基以外の基である。〕を有する１−ベンズオキセピ
ン誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関する。
し、Ｙはピペリジノ基、モルホリノ基、基（ここで８１
は炭素数１．２又は３のアルキル基を表わす）又は基 （ここでＲ１およびＢｓは同−又は異なって水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基又はアルアルキル基を表わす
）を表わす。但し、Ａがハロゲン原子のときＹはピペリ
ジノ基以外の基である。〕を有する１−ベンズオキセピ
ン誘導体およびその薬理学的に許容される塩に関する。
一般式（１）で表わされる１−ベンズオキセピン−５−
オン誘導体は脳内における器質性障害および精神機能障
害にもとすく症状の改善・治療に有効な化合物である。
オン誘導体は脳内における器質性障害および精神機能障
害にもとすく症状の改善・治療に有効な化合物である。
ここで脳内の器質性障害とは脳梗塞後遺症、脳出血後遺
症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来する諸
症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外傷後
遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害を意
味する。
症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来する諸
症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外傷後
遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害を意
味する。
又精神機能障害とは繰病、うつ病、神経症、パーキ／ン
ｙ病、分裂病および分裂病様障害、舞踏病および薬物や
アルコールに由来する精神性機能疾患を意味する。
ｙ病、分裂病および分裂病様障害、舞踏病および薬物や
アルコールに由来する精神性機能疾患を意味する。
従来技術
脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持して生きている。
た細胞内環境を保持し、その差を維持して生きている。
このため絶えずエネルギーを産生し供給し続けていなけ
ればならない。
ればならない。
これらエネルギーの大部分は酸素とブドウ糖により支え
られており、脳内にはほとんど貯蔵されておらず、常時
血液から供給されている。
られており、脳内にはほとんど貯蔵されておらず、常時
血液から供給されている。
ここで脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに此胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなる。
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに此胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなる。
故に、＠組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経細胞
の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血流を
調整する機構がよく発達している。
の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血流を
調整する機構がよく発達している。
脳内の器質性障害および精神機能障害を内科的に治療す
るために数多くの薬物が開発さ、れてきた。
るために数多くの薬物が開発さ、れてきた。
１−べ／ズオキセピ／誘導体は既によく知られた骨格で
あり、その薬理作用としても抗炎症作用、血圧降下作用
、局所麻酔作用、鎮痛作用などの他に抗しゼルピン、モ
ノアミン酸化酸素阻害、抗アドレナリン作用などが知ら
れている。
あり、その薬理作用としても抗炎症作用、血圧降下作用
、局所麻酔作用、鎮痛作用などの他に抗しゼルピン、モ
ノアミン酸化酸素阻害、抗アドレナリン作用などが知ら
れている。
このように種々の作用を有するため、適当な誘導を行な
うことにより神経系および循環器系側薬としての開発が
考えられている。
うことにより神経系および循環器系側薬としての開発が
考えられている。
たとえば１−ベンズオキセピン−５−オン誘導体はＭ、
ＰｒｏｔｉｖａらＣｏｌｌｅｃｔｉＣｏｌｌｅｃｔｉｏ
ｒＬＣｚ。
ＰｒｏｔｉｖａらＣｏｌｌｅｃｔｉＣｏｌｌｅｃｔｉｏ
ｒＬＣｚ。
Ｃｈｕｍ、ＣｏｒｒｖｎｌＬｎ、３７巻、８６８〜８８
６頁、１９７２年にも記述されている。
６頁、１９７２年にも記述されている。
発明が解決しようとする問題点
そこで本発明者は、前述した脳内の各種障害に起因する
症状の改善・治療に効果のある化合物を見い出すべく研
究を行なってきた。その結果前記一般式（１）で表わさ
れる１−ベンズオキセピン−５−オン誘導体が前記の各
種障害に起因する症状の改善・治療に対して密接に関与
していると考えられている抗過酸化脂質作用および各種
脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対しきわ
めて有効であることを見出した。
症状の改善・治療に効果のある化合物を見い出すべく研
究を行なってきた。その結果前記一般式（１）で表わさ
れる１−ベンズオキセピン−５−オン誘導体が前記の各
種障害に起因する症状の改善・治療に対して密接に関与
していると考えられている抗過酸化脂質作用および各種
脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳アノキシア）に対しきわ
めて有効であることを見出した。
問題を解決するための手段
本発明は一般式（１）
〔式中Ａは低級アルコキシ基又はハロゲン原子を表わし
、Ｙはピペリジノ基、モルホリノ基、基（ここでＲＩは
炭素数１．２又は３のアルキル基を表わす）か父は基 （ここで８２およびＲ１は同−又は異なって水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基又はアルアルキル基を表わす
）を表わす但し、Ａがハロゲン原子のときＹはピペリジ
ノ基を除く、〕を有する１−ベンズオキセピン誘導体お
よびその薬理学的に許容される塩に関する。前記一般式
（１）で表わされる１−ペンズオキセピ／−５−オン誘
導体およびその塩は以下の方法により合成できる。
、Ｙはピペリジノ基、モルホリノ基、基（ここでＲＩは
炭素数１．２又は３のアルキル基を表わす）か父は基 （ここで８２およびＲ１は同−又は異なって水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基又はアルアルキル基を表わす
）を表わす但し、Ａがハロゲン原子のときＹはピペリジ
ノ基を除く、〕を有する１−ベンズオキセピン誘導体お
よびその薬理学的に許容される塩に関する。前記一般式
（１）で表わされる１−ペンズオキセピ／−５−オン誘
導体およびその塩は以下の方法により合成できる。
即ち、一般式（２）
（式中Ａは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ
基を表わす）で表わされるフェノール！４体とｒ−ブチ
ロラクトンを塩基存在下反応させることにより一般式（
３） （式中Ａは前記と同一意義を表わす）で表わされる４−
フェノキシ酪酸誘導体とする。用いられる塩基として金
属ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアル
コキシド又は水素化ナトリウムが好ましい。
基を表わす）で表わされるフェノール！４体とｒ−ブチ
ロラクトンを塩基存在下反応させることにより一般式（
３） （式中Ａは前記と同一意義を表わす）で表わされる４−
フェノキシ酪酸誘導体とする。用いられる塩基として金
属ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアル
コキシド又は水素化ナトリウムが好ましい。
Ａの種類により異なるが、反応は加熱条件下で行なう方
がよい。
がよい。
この４−フェノキシ酪酸誘導体をポリリン酸、オキシ塩
化り／、五酸化リン、ｐ−１’ル工ンスルホ７ｔＲ％ベ
ンゼンスルホン酸又は硫酸などの酸と処理することによ
り一般式（４） （式中Ａは前記と同一意義を表わす）で表わされる１−
ベンズオキセピンが得られる。
化り／、五酸化リン、ｐ−１’ル工ンスルホ７ｔＲ％ベ
ンゼンスルホン酸又は硫酸などの酸と処理することによ
り一般式（４） （式中Ａは前記と同一意義を表わす）で表わされる１−
ベンズオキセピンが得られる。
この化合物（４）を過剰のホルマリン又はバラホルムア
ルデヒドと一般式Ｙ −Ｈ Ｃ式中Ｙはピペリジノ基、モルホリニル基、基（ここで
８１は炭素数１，２又は３のアルキル基を表わす）か又
は基 （ここで８２およびＲ３は同−又は異なって水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基又はアルアルキル基を表わす
）を表わす〕で表わされるアミン又はこのアミンの塩を
酸存在下又は酸の存在なしで加熱することにより縮合反
応が起こり本発明の化合物は得られる。
ルデヒドと一般式Ｙ −Ｈ Ｃ式中Ｙはピペリジノ基、モルホリニル基、基（ここで
８１は炭素数１，２又は３のアルキル基を表わす）か又
は基 （ここで８２およびＲ３は同−又は異なって水素原子、
炭素数１〜５のアルキル基又はアルアルキル基を表わす
）を表わす〕で表わされるアミン又はこのアミンの塩を
酸存在下又は酸の存在なしで加熱することにより縮合反
応が起こり本発明の化合物は得られる。
ここで用いられる酸としては塩酸、硫酸などが好ましい
。
。
このようにして得られる１−べ／ズオキセピンー５−オ
ン誘導体は各種酸、例えは塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
累酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、
リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸およびプロピ
オン酸と処理することにより塩とすることができる。
ン誘導体は各種酸、例えは塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
累酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、
リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸およびプロピ
オン酸と処理することにより塩とすることができる。
作」！
本発明に係る化合物の薬理試験を次のように行なった。
１、抗脳這叫用（断頭虚血に対する脳保護作用）体重２
２〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群６匹とした。被
験薬を腹腔内に投与し、投与３０分後に断頭した。断頭
後、出現するあえぎ呼吸が停止するまでの時間（Ｇαｓ
ｐｉｇ Ｔｉｍｅ）な測定し、液体媒質のみを与えた対
照群と比較した。
２〜３０ｇのｄｄＹ系雄性マウスを１群６匹とした。被
験薬を腹腔内に投与し、投与３０分後に断頭した。断頭
後、出現するあえぎ呼吸が停止するまでの時間（Ｇαｓ
ｐｉｇ Ｔｉｍｅ）な測定し、液体媒質のみを与えた対
照群と比較した。
その結果、被験化合物中、５０ダ／に２で呼吸時間を有
意に延長した化合物は実施例番号１および１０の化合物
であった。
意に延長した化合物は実施例番号１および１０の化合物
であった。
２、抗ハイポキシア作用（減圧低酸素下に対する脳保護
作用） 体重２２〜３０ｙＯｄｄＹ系雄性マウスを１群７〜１０
匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約１／）内に
入れ、真空ボ／ブにて吸引し、デシケータ内を１８０
ｍｘＨｙに調節した。被験薬は腹腔内に投与し投与３０
分後に減圧した。減圧開始より呼吸停止までの時間を生
存時間とし、パイホキシア負荷１５分後経過しても生存
していた場合は、１５分とじて計算し溶媒投与群と比較
した。
作用） 体重２２〜３０ｙＯｄｄＹ系雄性マウスを１群７〜１０
匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約１／）内に
入れ、真空ボ／ブにて吸引し、デシケータ内を１８０
ｍｘＨｙに調節した。被験薬は腹腔内に投与し投与３０
分後に減圧した。減圧開始より呼吸停止までの時間を生
存時間とし、パイホキシア負荷１５分後経過しても生存
していた場合は、１５分とじて計算し溶媒投与群と比較
した。
その結果、被験化合物中、５０ＩＲ９／匈で生存時間を
有意に延長した化合物は実施例１の化合物であった。
有意に延長した化合物は実施例１の化合物であった。
３、抗過酸化脂質作用
体重２４〜２７ｆｌのｄｄＹ系雄性マウスを１群５〜９
匹使用した。マウスを１６〜１７時間絶食後、８５Ｒｑ
／ｍのアロキサンな尾静脈内に急速投与した。アロキサ
′ン投与後は、マウスに自由に摂食摂水させその２４時
間後に、被験薬を腹腔内に投与した。さらにその２４時
間後にマウスをエーテル麻酔し、腹部大動脈および大静
脈より血液を採取した。血清中の過酸化脂質量を八木ら
の方法ＣＫ。
匹使用した。マウスを１６〜１７時間絶食後、８５Ｒｑ
／ｍのアロキサンな尾静脈内に急速投与した。アロキサ
′ン投与後は、マウスに自由に摂食摂水させその２４時
間後に、被験薬を腹腔内に投与した。さらにその２４時
間後にマウスをエーテル麻酔し、腹部大動脈および大静
脈より血液を採取した。血清中の過酸化脂質量を八木ら
の方法ＣＫ。
Ｙａｇｉら１３ｉｏｏｈｇｒｎ、Ｍａｄ、、 １５巻、
２１２頁、１９６７年）に従い定量し、溶媒投与群と比
較した。
２１２頁、１９６７年）に従い定量し、溶媒投与群と比
較した。
その結果、被験化合物中５１ｎ９／に９の投与で有意に
過酸化脂質の生成を抑制した化合物は実施例番号１の化
合物であった。
過酸化脂質の生成を抑制した化合物は実施例番号１の化
合物であった。
実施例
次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明がこれら実施例に限定されないことはいうまで
もない。
、本発明がこれら実施例に限定されないことはいうまで
もない。
実施例１
４−（Ｎ−メチルピイラジニル）メチル−８−クロル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−べ／ズオキセビ／
−５−オン・塩酸塩 ８−クロル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−５−オン６０ミリモル、Ｎ−メチルビ４
ラジ／塩酸塩１８０ミリモル、パラホルムアルデヒド１
８０ミリモルおよび濃塩酸Ｏ１５ゴを９５％エタノール
２００ｄＫ溶解し、５ないし６時間加熱還流した。溶媒
を留去し得られた残留物に藷塩酸（１５０ｒ！Ｌｔ）を
加え、次いでエーテルを加えた。エーテル層を分離した
のち、水層を濃アンモニア水で塩基性としクロロホルム
で抽出した。
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−べ／ズオキセビ／
−５−オン・塩酸塩 ８−クロル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン−５−オン６０ミリモル、Ｎ−メチルビ４
ラジ／塩酸塩１８０ミリモル、パラホルムアルデヒド１
８０ミリモルおよび濃塩酸Ｏ１５ゴを９５％エタノール
２００ｄＫ溶解し、５ないし６時間加熱還流した。溶媒
を留去し得られた残留物に藷塩酸（１５０ｒ！Ｌｔ）を
加え、次いでエーテルを加えた。エーテル層を分離した
のち、水層を濃アンモニア水で塩基性としクロロホルム
で抽出した。
クロロホルム層を水で洗い、無水硫酸ナトＩＪウムで乾
燥後濃縮した。得られた油状物をエーテルにとかし塩化
水素ガス砲和エーテルを加え得られた結晶をエタノール
・エーテル混合溶媒より再結晶した。
燥後濃縮した。得られた油状物をエーテルにとかし塩化
水素ガス砲和エーテルを加え得られた結晶をエタノール
・エーテル混合溶媒より再結晶した。
実施例１と同様にして実施例２〜９の化合物を得た。実
施例１〜９の生成物の収率および物性を表１に示す。
施例１〜９の生成物の収率および物性を表１に示す。
実施例ＩＱ
４−イソプロピルアミノメチル−７−メトキシ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−
オン・塩酸塩 ７−メドキシー２，３，４．５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン−５−オン５０ミリモル、イングロビル
アミン塩酸塩２００ミリモル、パラホルムアルデヒド２
００ミリモルおよび濃塩酸１５滴全９５％エタノール２
００ｄにとかし約１０時間加熱還流した。実施例１と同
様に処理し収率５０Ｘで標記化合物金得た。
，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−
オン・塩酸塩 ７−メドキシー２，３，４．５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン−５−オン５０ミリモル、イングロビル
アミン塩酸塩２００ミリモル、パラホルムアルデヒド２
００ミリモルおよび濃塩酸１５滴全９５％エタノール２
００ｄにとかし約１０時間加熱還流した。実施例１と同
様に処理し収率５０Ｘで標記化合物金得た。
性状：無色針状晶
融点： １５５．５〜１５７℃
実施例ＩＬ
４−ベンジルアミノメチル−７−メトキシ−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
・塩酸塩 実施例１０と同様にしてベンジルアミンを用い標記化合
物金得た（収率７７丸） 性状：無色針状晶 融点＝１６１〜１６３℃ 参考例Ｌ ４−（４−メトキシ）フェノキシ酪酸の製造法（４）金
属ナトリウム２４．Ｆ（１，０４ミリモル〕を９９．５
％エタノール４８０−にとかし、ｐ−メトキシフェノー
ル１２４ ｆｉ （１，０モル）およびγ−ブチロラク
トン８７．＠（１，０１モル）ｔ−加え５時間還流した
。エタノールを留去しながら次第に温度を上げ最終的に
１５０℃まで加熱し、析出した固型物が乾燥した状態に
なるまで続けた。この固型物を水７００−に溶解し、水
冷下に濃塩酸にて酸性とし、得られた結晶上エタノール
・ヘキサンよシ再結晶し融点１０３〜１０４℃の標記針
状晶１５０．５ｇ（収率７２％）１！：得た。
．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン
・塩酸塩 実施例１０と同様にしてベンジルアミンを用い標記化合
物金得た（収率７７丸） 性状：無色針状晶 融点＝１６１〜１６３℃ 参考例Ｌ ４−（４−メトキシ）フェノキシ酪酸の製造法（４）金
属ナトリウム２４．Ｆ（１，０４ミリモル〕を９９．５
％エタノール４８０−にとかし、ｐ−メトキシフェノー
ル１２４ ｆｉ （１，０モル）およびγ−ブチロラク
トン８７．＠（１，０１モル）ｔ−加え５時間還流した
。エタノールを留去しながら次第に温度を上げ最終的に
１５０℃まで加熱し、析出した固型物が乾燥した状態に
なるまで続けた。この固型物を水７００−に溶解し、水
冷下に濃塩酸にて酸性とし、得られた結晶上エタノール
・ヘキサンよシ再結晶し融点１０３〜１０４℃の標記針
状晶１５０．５ｇ（収率７２％）１！：得た。
Ｕ３）市販ナトリウムメトキシド５４ ｇ（１，０モル
）を市販無水メタノール２０（ｌｄに溶解し、これにｐ
−メトキシフェノール１２４Ｊ％ ｒ−ブチロラクトン
８７９ｔ−加え（Ａ）と同様に処理した。得られた粗結
晶１７３．９（収率８２％）をエタノール３５０ｍおよ
びヘキサン２７０ｄｔ−用い再結晶し標記化合物を針状
晶として１４６．９（収率７ｏ％〕得られた。
）を市販無水メタノール２０（ｌｄに溶解し、これにｐ
−メトキシフェノール１２４Ｊ％ ｒ−ブチロラクトン
８７９ｔ−加え（Ａ）と同様に処理した。得られた粗結
晶１７３．９（収率８２％）をエタノール３５０ｍおよ
びヘキサン２７０ｄｔ−用い再結晶し標記化合物を針状
晶として１４６．９（収率７ｏ％〕得られた。
参考例２
４−（３−メトキシ）フェノキシ酪酸の製造法（４）金
属ナトリウＡＸ ０９ （０−４３４％ｋ）、９９．５
九エタノール２００ｄ、ｐ−メトキシフェノール５０．
９（０，４モル）およびｒ−ブチロラクトン３６．＠（
０，４２モル）を用い参考例、１と同様（処理し標記化
合物の粗結晶７６．８ 、ｌｉ’ （収率９１％）を得
九。この粗結晶をエタノール７７＋ｄおよびヘキサン１
５４−より再結晶し融点６６〜６８℃の針状晶６６．６
，１ｉｔ（収率７９％）ｔｌ−得た。
属ナトリウＡＸ ０９ （０−４３４％ｋ）、９９．５
九エタノール２００ｄ、ｐ−メトキシフェノール５０．
９（０，４モル）およびｒ−ブチロラクトン３６．＠（
０，４２モル）を用い参考例、１と同様（処理し標記化
合物の粗結晶７６．８ 、ｌｉ’ （収率９１％）を得
九。この粗結晶をエタノール７７＋ｄおよびヘキサン１
５４−より再結晶し融点６６〜６８℃の針状晶６６．６
，１ｉｔ（収率７９％）ｔｌ−得た。
（ト）市販ナトリウムメトキシド４３．８．９ （０，
８１！ル）、市販無水メタノール２００ｄ、ｔｎ−メ）
キシフェノール１００．９（０，８０６そル）およびγ
−ジブチロラクトン６９．５．＠ （０，８１モル）を
用い（Ａ）と同様に処理し針状晶１２０Ｆ Ｃ収率７１
Ｘ）を得た。
８１！ル）、市販無水メタノール２００ｄ、ｔｎ−メ）
キシフェノール１００．９（０，８０６そル）およびγ
−ジブチロラクトン６９．５．＠ （０，８１モル）を
用い（Ａ）と同様に処理し針状晶１２０Ｆ Ｃ収率７１
Ｘ）を得た。
参考例＆
４−（３−クロル）フェノキシ酪酸の製造法（４）金属
ナトリウム９．５ｇ（０，４１３モル）、９９．５Ｘエ
タノール１９０ＴＲｔ、ｍ−クロルフェノール５１．４
、Ｆ （０−４モル）、γ−ブチロラクトン３５、Ｆ
（０，４０７モル）を用い参考例２と同様に処理した。
ナトリウム９．５ｇ（０，４１３モル）、９９．５Ｘエ
タノール１９０ＴＲｔ、ｍ−クロルフェノール５１．４
、Ｆ （０−４モル）、γ−ブチロラクトン３５、Ｆ
（０，４０７モル）を用い参考例２と同様に処理した。
ヘキサン３００Ｗｔよシ再結晶し融点５１〜５３℃の淡
褐色針状晶６８．４ Ｆ （収率８゜Ｘ ） ｔ−得た
。
褐色針状晶６８．４ Ｆ （収率８゜Ｘ ） ｔ−得た
。
ＣＢ） 市販ナトリウムメトキシド４３．２ 、Ｆ （
０，８モル）、市販無水メタノール２００ｄ、ｍ−クロ
ルフェノール１０２．８ Ｆ （０，８モル）およびγ
−ジブチロラクトン６８．８．９ （０，８モル）を用
い（Ａ）と同様に処理し淡褐色針状晶１２２．８ 、Ｖ
（収率７２Ｘ）を得た。
０，８モル）、市販無水メタノール２００ｄ、ｍ−クロ
ルフェノール１０２．８ Ｆ （０，８モル）およびγ
−ジブチロラクトン６８．８．９ （０，８モル）を用
い（Ａ）と同様に処理し淡褐色針状晶１２２．８ 、Ｖ
（収率７２Ｘ）を得た。
参考倒毛
２．３，４．５−テトラヒドロ−７−メトキシ−１−ベ
ンズオキセピン−５−オンの製造法市販ポ１７１７ン醒
５０１１’にあらかじめ８５〜９０℃に加熱しておき、
撹拌下［４−（４−メトキシ）フェノキシ酪酸３０．Ｆ
Ｃｏ、１４２モル）ヲ加え、同温度にて１時間撹拌した
。
ンズオキセピン−５−オンの製造法市販ポ１７１７ン醒
５０１１’にあらかじめ８５〜９０℃に加熱しておき、
撹拌下［４−（４−メトキシ）フェノキシ酪酸３０．Ｆ
Ｃｏ、１４２モル）ヲ加え、同温度にて１時間撹拌した
。
反応混合物を氷水２１中に注ぎ過剰のポＩ７１７７［１
−水で完全に分解した後クロロホルム又は塩化メチレン
にて３００ｍｇ（１回）および２００１Ｒｔ（２回）抽
出した。有機層を水、５Ｘ水酸化ナトリウム水溶液、水
で洗ったのち乾燥した。溶媒留去後、得られた褐色油状
物を減圧蒸留し無色油状物１７．８．９を得た。
−水で完全に分解した後クロロホルム又は塩化メチレン
にて３００ｍｇ（１回）および２００１Ｒｔ（２回）抽
出した。有機層を水、５Ｘ水酸化ナトリウム水溶液、水
で洗ったのち乾燥した。溶媒留去後、得られた褐色油状
物を減圧蒸留し無色油状物１７．８．９を得た。
沸点＝９８〜１０５℃／ ０−１ ｙｍ Ｋｇ参考例ａ
２．３，４．５−テトラヒドロ−８−メトキシ−１−ペ
ンズオΦセビンー５−オンの製造法市販ポリリン酸５０
０．Ｌ ４−（３−メトキシ）フェノキシ酪酸３１．
５．ｐ （０，１５モル）ヲ用い参考例４と同様に処理
し無色油状物としてｌ ５．６ ｉ（収率５４％）ｆ：
得た。
ンズオΦセビンー５−オンの製造法市販ポリリン酸５０
０．Ｌ ４−（３−メトキシ）フェノキシ酪酸３１．
５．ｐ （０，１５モル）ヲ用い参考例４と同様に処理
し無色油状物としてｌ ５．６ ｉ（収率５４％）ｆ：
得た。
沸点：１１３〜１１４℃１０−２ｍＫｇ参考例Ｇ
８−クロル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１＝ベン
ズオキセピン−５−オンの製造法市販ポリリン酸５００
．ｐ、４−（３−クロル）フェノキシ酪［２５，Ｖｔ−
用い参考例４と同様に処理した。
ズオキセピン−５−オンの製造法市販ポリリン酸５００
．ｐ、４−（３−クロル）フェノキシ酪［２５，Ｖｔ−
用い参考例４と同様に処理した。
標記化合物は淡黄色油状物（放置により同化）として１
５．２．Ｖ（収率６６％）得られた。
５．２．Ｖ（収率６６％）得られた。
沸点：９２〜ｂ
（外５名）
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは低級アルコキシ基又はハロゲン原子を表わし
、Ｙはピペリジノ基、モルホリノ基、基▲数式、化学式
、表等があります▼ （ここでＲ＾１は炭素数１、２又は３のアルキル基を表
わす）又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾２およびＲ＾３は同一又は異なつて水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基又はアルアルキル基又は
アルアルキル基を表わす）を表わす。但し、Ａがハロゲ
ン原子のときＹはピペリジノ基以外の基である。〕を有
する１−ベンズオキセピン−５−オン誘導体およびその
薬理学的に許容される塩。 - （２）Ａが７−メトキシ基、８−メトキシ基、７−エト
キシ基、８−エトキシ基、７−プロポキシ基、８−プロ
ポキシ基、７−イソプロポキシ基、８−イソプロポキシ
基、７−クロル基、８−クロル基、７−ブロム基又は８
−ブロム基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３）Ｙが基▲数式、化学式、表等があります▼であり
、Ｒ＾２およびＲ＾３がメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ベ
ンジル基又はフェネチル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25146284A JPS61129179A (ja) | 1984-11-28 | 1984-11-28 | １−ベンズオキセピン−５−オン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25146284A JPS61129179A (ja) | 1984-11-28 | 1984-11-28 | １−ベンズオキセピン−５−オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61129179A true JPS61129179A (ja) | 1986-06-17 |
| JPH0443913B2 JPH0443913B2 (ja) | 1992-07-20 |
Family
ID=17223178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25146284A Granted JPS61129179A (ja) | 1984-11-28 | 1984-11-28 | １−ベンズオキセピン−５−オン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61129179A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005023944A1 (de) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CN108623555A (zh) * | 2017-03-17 | 2018-10-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种苯并氧杂*类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途 |
-
1984
- 1984-11-28 JP JP25146284A patent/JPS61129179A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005023944A1 (de) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte benzokondensierte Cycloheptanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US7858613B2 (en) | 2005-05-20 | 2010-12-28 | Gruenenthal Gmbh | Substituted benzo-condensed cycloheptanone derivatives and their use for producing drugs |
| CN108623555A (zh) * | 2017-03-17 | 2018-10-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种苯并氧杂*类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途 |
| CN108623555B (zh) * | 2017-03-17 | 2021-07-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 一种苯并氧杂䓬类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0443913B2 (ja) | 1992-07-20 |
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