JPH0549668B2 - - Google Patents

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JPH0549668B2
JPH0549668B2 JP63310354A JP31035488A JPH0549668B2 JP H0549668 B2 JPH0549668 B2 JP H0549668B2 JP 63310354 A JP63310354 A JP 63310354A JP 31035488 A JP31035488 A JP 31035488A JP H0549668 B2 JPH0549668 B2 JP H0549668B2
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sup
formula
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lower alkoxy
benzene ring
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Tameo Iwasaki
Koki Takashima
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は優れた抗脂血作用を有する新規ナフト
エ酸ラクトン誘導体に関する。 （従来の技術） 高脂血症、特に高コレステロール血症は成人病
である動脈硬化症の主要原因の１つであると考え
られており、クロフイブレート〔化学名：２−
（４−クロロフエノキシ）−２−メチルプロパン酸
エチルエステル〕、プロブコール〔化学名：４，
4′−〔（１−メチルエチリデン）ビス（チオ）〕ビ
ス〔２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
エノール〕〕などの抗脂血剤がその治療・予防剤
として用いられている。 コレステロールは血中において超低比重リポ蛋
白（VLDL）コレステロール、低比重リポ蛋白
（LDL）コレステロール、高比重リポ蛋白
（HDL）コレステロール等の形で存在するが、こ
のうちVLDL及びLDLは動脈壁へのコレステロ
ールの沈着を促進し、動脈硬化症を引き起こす
が、HDLはむしろコレステロールの動脈壁への
沈着を妨げ、動脈硬化を治療・予防する効果を有
することが知られている〔アナルズ・オブ・イン
ターナル・メデイシン（Annals of Internal
Medi−cine）、第90巻、第85〜91頁（1979年）〕。 従つて、動脈硬化症の治療・予防の分野では、
近年血中の総コレステロール量を減少させると同
時にHDL−コレステロール量は逆に増加させう
るような抗脂血剤の開発が望まれてきている。 また、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ
イエテイ・ケミカル・コミユニケーシヨンズ（J.
Chem.Soc.Chem.Comm.）第354頁（1980年）に
は、１−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシメチル−４−ヒドロキシ−６，７−メチ
レンジオキシ−２−ナフトエ酸ラクトンが、また
ケミカル・アブストラクト（Chem.Abs.）第53巻
20025i（1959年）には１−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキ
シ−６，７−ジメトキシ−２−ナフトエ酸ラクト
ンが記載されているが、これら化合物の薬理効果
はこれまで全く知られていない。 （発明の構成及び効果） 本発明者は、公知の抗脂血剤と構造の全く異な
る化学構造を有し、抗脂血剤として優れた諸特性
を有する次の一般式で示される新規ナフトエ酸ラ
クトン誘導体及びその薬理的に許容しうる塩を見
出した。 （式中、R1及びR2は一方が水素原子又は低級ア
ルコキシ基、他方が低級アルコキシ基であること
を表し、環Ａは非置換ベンゼン環、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、フエニル−低級アルコキ
シ基、水酸基及びハロゲン原子から選ばれる１〜
３個の基又は低級アルキレンジオキシ基で置換さ
れたベンゼン環を表す。 但し、環Ａが式：
【式】又は
【式】 で示される置換ベンゼン環である場合、R1及び
R2のいずれかが、水素原子又は炭素数２以上の
低級アルコキシ基であることを表す。） 本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体（）又は
その薬理的に許容しうる塩は、優れた抗脂血作用
を有し、とりわけ血中の総コレステロール値は低
下させるが、HDL−コレステロール値を上昇さ
せるという動脈硬化症の治療・予防剤として望ま
しい特長を有する。 しかも、本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体
（）は安全性が高く、有効量では肝機能障害
（例えば、脂肪肝）を生ずる心配もない。例えば、
マウスに1000mg／Kg経口投与し、５日間観察して
も死亡例は認められず、また体重増加の抑制もな
かつた。 本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体の具体例と
しては、一般式（）において、環Ａが非置換ベ
ンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基置換ベン
ゼン環であるが、或いは、例えば、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、フエニル−低級アルコキ
シ基、水酸基及びハロゲン原子から選ばれる１〜
３個の置換基を有するベンゼン環である化合物が
あげられる。 このうち、薬効的に好ましいのは、環Ａが非置
換ベンゼン環、低級アルキレンジオキシ基又は１
〜３個の低級アルコキシ基で置換されたベンゼン
環、ジハロゲンベンゼン環或いは低級アルキル基
で置換されたベンゼン環である化合物であり、一
層好ましいのは上記において、低級アルキレンジ
オキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基が、それぞれ炭素
数１〜２のアルキレンジオキシ基、炭素数２〜５
のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜４の直鎖
又は分枝アルキル基及び炭素数１〜４の直鎖又は
分枝アルコキシ基である化合物である。 また、他の好ましい目的物（）は１−（３，
４−ジ低級アルコキシフエニル）−３−ヒドロキ
シメチル−４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ラク
トン並びにその６−低級アルコキシ体、６，７−
ジ低級アルコキシ体、６，７，８−トリ低級アル
コキシ体、７−低級アルキル体、６−低級アルコ
キシ−７−フエニル−低級アルコキシ体、６−低
級アルコキシ−７−ヒドロキシ体、７，８−ジハ
ロゲノ体、６，７−もしくは７，８メチレンジオ
キシ体である。 本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体（）は遊
離の形でも、その塩として医薬用途に用いること
ができる。薬理的に許容しうる塩としては、アル
カリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩）、第４級アンモニウム塩（例えば、テトラメ
チルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム
塩）等をあげることができる。 上記本発明のナフトエ酸ラクトン誘導体（）
及びその塩は、高脂血症（例えば、高コレステロ
ール血症）、動脈硬化症（例えば、粥状動脈硬化
症、メンケベルク動脈硬化症）等の治療・予防に
使用することができ、投与方法は経口及び非経口
投与のいずれであつてもよい。投与量は疾患の種
類及び程度；患者の年令、体重及び状態などにも
よるが、通常１日当たり1.5〜35mg／Kg、とりわ
け５〜25mg／Kgであるのが好ましい。 本発明によれば、ナフトエ酸ラクトン誘導体
（）は、一般式 （式中、R3及びR4は低級アルキル基を表し、環
Ａ、R1及びR2は前記と同一意味を有する。）で示
される２，３−ビス低級アルコキシカルボニルナ
フタレン誘導体又はその塩を還元的ラクトン化反
応に付すことにより製造することができる。 還元的ラクトン化反応は、２，３−ビス低級ア
ルコキシカルボニルナフタレン化合物（）又は
その塩を常法に従い還元剤で処理した後、生成物
を酸処理して実施することができる。環元剤とし
ては、例えば、ボランコンプレツクス、水素化ホ
ウ素ナトリウム−三フツ化ホウ素−エーテルコン
プレツクス、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等を
いずれも適宜用いることができる。 還元生成物の酸諸利は適当な溶媒中、無機酸
（例えば、塩酸、硫酸）又は有機酸（例えば、ギ
酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸）を用いて好適に実施することができる。低級
アルカノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジオキサンなどを溶媒とし、この酸処理は触
媒量の酸を用い、室温で充分実施できる。 環Ａがフエニル−低級アルコキシ基で置換され
たベンゼン環である２，３−ビス低級アルコキシ
カルボニルナフタレン化合物（）を原料として
用いた場合は、所望により、生成物を更に接触水
素添加してフエニル−低級アルコキシ基を水酸基
に変換した目的化合物（Ｉ）を得ることもでき
る。この反応は水素気流中、適当な触媒、例え
ば、パラジウム−炭素の存在下、室温前後、例え
ば10〜50℃で好適に実施することができる。 尚、本発明の原料化合物である２，３−ビス低
級アルコキシカルボニルナフタレン化合物（）
は一般式 （式中、R1及びR2は前記と同一意味を有する。）
で示されるベンズアルデヒド化合物と、一般式
【式】又は
【式】 （式中、R5は低級アルキル基、R6はシクロアル
キル基又は分枝アルキル基、環Ｂは、一般式
【式】
【式】又は
【式】 で示される置換ベンゼン環を表し、Rd、Re及び
Rfは低級アルキル基、Xa及びXbはハロゲン原子
を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）で示
される２−ブロモベンズアルデヒド化合物のジア
ルキルアセタール又はイミン化合物とを適当な溶
媒中、アルキルリチウムの存在下に反応させ、所
望により、酸処理した後、生成物と一般式 R3O2C≡Ｃ−CO2R4 ……（） （但し、R3及びR4は前記と同一意味を有する。）
で示されるアセチレン化合物とを反応させて製造
することができる。 実験例 （血清コレステロール値低下作用及びHDL−
コレステロール値上昇作用） 実験方法 SD形雄性ラツト（体重：110〜170ｇ、１群５
匹）にコレステロールを2w／ｗ％及びコール酸
ナトリウム0.5w／ｗ％含有飼料を４日間自由摂
取させた。この後、対照群には上記飼料を、検体
投与群には上記飼料に下記第１表記載の検体化合
物を100mg％の割合で混合した飼料を継続して自
由摂取させた。３日後、ラツトをエーテル麻酔
し、体重測定及び腹部大動脈からの採血を行つ
た。該血液を室温に１時間放置後、遠心分離して
血清を得、この血清コレステロール量を酵素法
〔クリニカル・ケミストリー（Clin.Chem.）、第
20巻、470頁（1974年）〕により測定した。一方、
HDL−コレステロール量は、上記血清中の
VLDL−及びLDL−コレステロールをデキスト
ラン硫酸を用いて沈澱除去したのち〔カナデイア
ン・ジヤーナル・オブ・バイオケミストリー
（Can.J.Bio−Chem）、第47巻、1043頁（1969
年）〕、HDL−コレステロール量を上記酵素法に
より測定した。これら実験結果をもとに、下式に
従つて、検体化合物の血清コレステロール低下率
及びHDL−コレステロール上昇率を求めた。 〔血清コレステロール低下率〕＝〔１−検体投与群の平
均血清コレステロール量／対照群の平均血清コレステロ
ール量*〕×100 〔HDL−コレステロール上昇率〕＝〔検体投与群の平均H
DL−コレステロール量／対照群の平均HDL−コレステロ
ール量**−１〕×100 ＊：対照群の平均血清コレステロール量：152〜
230mg／dl ＊＊：対照群の平均HDL−コレステロール量：
13.6〜27.6mg／dl 実験結果 実験結果を下記第１表に示す。
【表】 ＊：血清コレステロール低下率
＊＊：HDL〓コレステロール上昇率
また上記実験において採血後速やかに肝臓を摘
出して肝重量を測定し、先の体重測定の結果と併
せて次式に従つて相対肝重量（肝重量×100／体
重）を求め、検体投与群の平均相対肝重量を対照
群のそれと比較したところ、第１表記載の検体化
合物を投与した群は相対肝重量の実質的増加を示
さなかつた。 実施例 １ (1) ２−ブロモベンズアルデヒド・ジメチルアセ
タール9.24ｇを含むテトラヒドロフラン30ml溶
液にかく拌下−70〜−50℃にて、1.65Mn−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液31mlを15分間要し
て加える。混液−70〜−60℃にて15分間かく拌
後、該混液に３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド6.65ｇのテトラヒドロフラン20ml溶液を−
70〜−50℃にて約15分間要して加える。同温に
て15分間かく拌後、反応液を水200mlに注ぎ、
更に酢酸エチル300mlを加え、振とう後有機層
を分取する。該有機層を水洗、乾燥後無機物を
ろ去し、ろ液より溶媒を減圧留去後、残渣をフ
ラツシユシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔溶媒：酢酸：ヘキサン（１：２）〕で精製する
ことにより、２−（３，４−ジメトキシ−α−
ヒドロキシベンジル）ベンズアルデヒド・ジメ
チルアセタールを無色シラツプとして得る。 (2) 上記(1)の生成物をベンゼン６mlに溶解し、該
溶液にアセチレンジカルボン酸ジメチルエステ
ル６ml及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
５mgを加え、２時間加熱還流する。反応液を冷
却後溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール300
mlを加え、−30℃で一夜放置する。析出晶をろ
取し、酢酸エチルから再結晶することにより、
１−（３，４−ジメトキシフエニル）−２，３−
ビス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
ナフタレン6.0ｇを無色結晶として得る。 M.p.182〜184℃ (3) 上記(1)の生成物3.96ｇをテトラヒドロフラン
200mlに溶解する。該溶液にボラン−メチルス
ルフイドコンプレツクス1.24ml加え、４時間加
熱還流する。反応液を冷却後減圧濃縮し、残渣
をトリフルオロ酢酸0.5mlを加えたメタノール
150mlに溶解し、室温で一夜かく拌後、析出晶
をろ取することにより、１−（３，４−ジメト
キシフエニル）−３−ヒドロキシメチル−４−
ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ラクトン3.3ｇを
無色針状晶として得る。 収率：98％ M.p.260℃（分解） 実施例 ２ (1) Ｎ−（３，４−メトレンジオキシベンジリデ
ン）シクロヘキシルアミン9.24ｇのテトラヒド
ロフラン100ml溶液に、かく拌下−70〜−60℃
にて1.55Mn−ブチルリチウムのヘキサン溶液
28mlを約15分間要して加える。同温にて15分間
かく拌した後、３，４−ジメトキシベンズアル
デヒド6.65ｇのテトラヒドロフラン15ml溶液を
同温にて約15分間要して加える。更に同温で15
分間かく拌した後、反応液を水300ml及びエチ
ルエーテル300mlの混液に注ぎ、有機層を分取
する。該有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧留去
し黄色油状物を得る。該油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー〔溶媒：水で飽和した
ベンゼン−エチルエーテル（４：１）〕に付し、
溶出液から溶媒を減圧留去して無色結晶を得
る。該結晶を酢酸エチル−ヘキサン混液から再
結晶することにより、３、４−メチレンジオキ
シ−２−（３，４−ジメトキシ−α−ヒドロキ
シベンジル）ベンズアルデヒド〔本品は重クロ
ロホルム中で１−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−６，７−メシレンジオ
キシフタランとの平衡混合物である〕8.7ｇを
無色針状晶として得る。 M.p.129〜130℃ (2) 上記(1)の生成物6.5ｇをベンゼン10.5mlに加
熱溶解する。該溶液にアセチレンジカルボン酸
ジメチルエステル6.5ml及びｐ−トルエンスル
ホン酸・１水和物５mgを加え、30分間還流す
る。反応液に冷却後、メタノール300mlを加え、
一夜−30℃に放置する。析出晶をろ取し、テト
ラヒドロフラン−メタノール混液から再結晶す
ることにより、１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−２、３−ビス（メトキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシナ
フタレン7.5ｇを淡黄色プリズム晶として得る。 M.p.228〜229℃ (3) 上記(2)の生成物を実施例１−(3)と同様に処理
することにより、１−（３，４−ジメトキシ−
２−フエニル）−３−ヒドロキシメチル−４−
ヒドロキシ−７，８−メチレンジオキシナフト
エ酸ラクトンを黄色結晶として得る。 M.p.273℃（分解） 実施例 ３ (1) ３，４−ジクロロベンズアルデヒド17.5ｇ及
びシクロヘキシルアミン11.88ｇをベンゼン100
mlに溶解し、デイーン・シユタルク脱水装置を
用いて４時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
して、Ｎ−（３、４−ジクロロベンジリデン）
シクロヘキシルアミン25ｇを淡黄色シラツプと
して得る。 (2) 上記(1)の生成物10.24ｇのテトラヒドロフラ
ン100ml溶液に、かく拌下−70℃にて1.55Mn−
ブチルリチウムのヘキサン溶液27mlを15分間要
して加える。混液を−70〜−60℃にて９分間か
く拌後、該混液に３，４−ジメトキシベンズア
ルデヒド6.65ｇのテトラヒドロフラン20ml溶液
を−70〜−50℃にて約15分間要して加える。同
温にて15分間かく拌後、反応液を水300ml及び
エチルエーテル300mlの混液に注ぎ、有機層を
分取する。該有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧
留去して黄色油状物を得る。該油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒：酢酸エ
チル−ヘキサン（１：２）〕に付すことにより、
１−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−シク
ロヘキシルアミノ−６，７−ジクロロフタラン
8.6ｇを無色結晶として得る。 M.p.68〜69℃ (3) 上記(2)の生成物4.42ｇをベンゼン４ml及びア
セチレンジカルボン酸ジメチルエステル３mlの
混液に溶解する。該溶液にメタンスルホン酸
0.96mlを加え、かく拌下２時間加熱還流する。
反応液に冷却後メタノール100mlを加え、−30℃
にて12時間放置した。析出晶をろ取し、酢酸エ
チルから再結晶することにより、１−（３，４
−ジメトキシフエニル）−２，３−ビス（メト
キシカルボニル）−４−ヒドロキシ−７，８−
ジクロロナフタレン1.9ｇを無色プリズム晶と
して得る。 M.p.209〜210℃ (4) 上記(3)の生成物を実施例１−(3)と同様に処理
することにより、１−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロ
キシ−７，８−ジクロロ−２−ナフトエ酸ラク
トンを淡黄色結晶として得る。 M.p.260℃（分解） 実施例 ４ (1) 60％水素化ナトリウム4.8ｇを石油エーテル
で洗浄後、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド70mlを加え、更に氷冷、かく拌下、３，４−
ジヒドロキシベンズアルデヒド７ｇのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド20ml溶液を15分間要して
加える。同温にて15分間かく拌後、更にヨウ化
ｎ−プロピル50ｇを15分間要して加え、室温に
て12時間かく拌後、溶媒を減圧留去する。残渣
をエーテル抽出し、水洗乾燥後、無機物をろ去
し、ろ液より溶媒を減圧留去することにより、
３，４−ジプロポキシベンズアルデヒド8.5ｇ
を淡黄色油状物として得る。 B.p.130〜136℃（0.2mmHg） (2) 上記(1)の生成物、２−ブロモ−３，４，５−
トリメトキシベンズアルデヒド・ジメチルアセ
タール及びアセチレンジカルボン酸ジメチルエ
ステルを実施例１−(1)＆(2)と同様に処理するこ
とにより、１−（３，４−ジプロポキシフエニ
ル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−４
−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシナフ
タレンを無色針状晶として得る。 M.p.132℃ (3) 上記(2)の生成物を実施例１−(3)と同様に処理
することにより、１−（３，４−ジプロポキシ
フエニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ヒド
ロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフ
トエ酸ラクトンを無色結晶として得る。 M.p.129〜132℃ 実施例 ５〜13 (1) ２，３−ビス低級アルコキシカルボニルナフ
タレン誘導体の製造 実施例１−(1)及び(2)、実施例２−(1)及び(2)、
実施例３−(1)〜(3)又は実施例４−(1)及び(2)と同
様に対応する２−ブロモベンズアルデヒド化合
物のジアルキルアセタール（）又はイミン化
合物（）から下記第２表記載のナフタレン誘
導体（）を得る。 （但し、R3及びR4は実施例13においてはエチ
ル基、実施例５〜12においてはメチル基であ
る。）
【表】
【表】 (2) ナフトエ酸ラクトン誘導体（）の製造 上記(1)で得た２，３−ビス低級アルコキシカ
ルボニルナフタレン誘導体（）を、実施例１
−(3)と同様に処理して下記第３表記載のナフト
エ酸ラクトン誘導体（）を得る。
【表】
【表】 実施例 14 １−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシメチル−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−
７−ベンジルオキシ−２−ナフトエ酸ラクトン
4.5ｇを温テトラヒドロフラン200ml及びメタノー
ル100mlの混液に加熱溶解し、該溶液を40psiの水
素雰囲気中、10％パラジウム−炭素３ｇの存在下
で２時間かく拌する。反応後、触媒をろ去し、ろ
液を減圧乾固する。残渣をメタノールから再結晶
することにより、１−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシメチル−４，７−ジヒド
ロキシ−６−メトキシ−２−ナフトエ酸ラクトン
3.2ｇを無色微細針状晶として得る。収率：88％ M.p.＞270℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1及びR2は一方が水素原子又は低級ア
    ルコキシ基、他方が低級アルコキシ基であること
    を表し、環Ａは低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、フエニル−低級アルコキシ基、水酸基及びハ
    ロゲン原子から選ばれる１〜３個の基で置換され
    てもよいベンゼン環であるか、或いは低級アルキ
    レンジオキシ基で置換されたベンゼン環を表す。 但し、環Ａが式： 【式】又は【式】 で示される置換ベンゼン環である場合、R1及び
    R2のいずれかが水素原子又は炭素数２以上の低
    級アルコキシ基であることを表す。） で示されるナフトエ酸ラクトン誘導体又はその薬
    理的に許容しうる塩。 ２ 環Ａが低級アルキレンジオキシ基又は１〜３
    個の低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環で
    ある特許請求の範囲第１項記載のナフトエ酸ラク
    トン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。 ３ 環Ａが２個のハロゲン原子で置換されたベン
    ゼン環である特許請求の範囲第１項記載のナフト
    エ酸ラクトン誘導体又はその薬理的に許容しうる
    塩。 ４ 環Ａが低級アルキル基で置換されたベンゼン
    環である特許請求の範囲第１項記載のナフトエ酸
    ラクトン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩。 ５ 環Ａが非置換ベンゼン環である特許請求の範
    囲第１項記載のナフトエ酸ラクトン誘導体又はそ
    の薬理的に許容しうる塩。
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