KR890001884B1 - 나프탈렌 유도체의 제조방법 - Google Patents

나프탈렌 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

나프탈렌 유도체의 제조방법
본 발명은 지방혈증저하제로 유용한 하기일반식(Ⅰ)의 신규 나프탈렌 유도체 및이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서
R'는 수소원자 또는 저급 알콕시카보닐이고,
R2는 저급 알콕시카보닐이거나.
R1및 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00002
의 기를 형성하며,
R3및 R4는 각각 저급 알콕시이거나. R3및 R4중 하나는 수소원자이고 나머지 하나는 저급 알콕시이며. 환 A는 치환되거나 비치환된 벤젠환이고. 단. (가) R1및 R2모두가 메톡시카보닐이며 환 A가 구조식
Figure kpo00003
의 벤젠환인 경우.
(나) R1이 수소원자이고 R2가 에톡시카보닐이며 환 A가 구조식
Figure kpo00004
의 벤젠혼인 경우,또는 (다) R1및 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00005
의 기를 형성하고 환 A가 구조식
Figure kpo00006
또는
Figure kpo00007
의 벤젠환인 경우에, R3및 R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 어느 하나가 수소원자이고 나머지 하나는 저급 알콕시이다.
콜레스테롤 과다혈증 같은 과지방혈증(hyperlipidemia)은 아테롬성 동맥경화증을 포함하는 동맥경화증의 주요한 위험요소중의 하나로 알려져 있으며, 클로피브레이트〔clofibrate : 화학명2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판산에틸에스테르〕, 프로부콜 〔probucol : 화학명 4, 4'-〔(1-메틸에틸리던)비스(티오)〕비스〔2, 6비스(1, 1-디메틸에틸)-페놀〕〕및 콜레스티라민 수지와같은 약물이 지방혈증저하제로 사용되고 있다.
혈청중의 콜레스테롤은 극저밀도 지방단백질(VLDL)콜레스테롤, 저밀도 지방단백질(LDL) 콜레스테롤 및 고밀도 지방단백질(HDL)콜레스테롤과 같은 여러가지 형태로 존재하고 있는 것으로 공지되어 있다. 이런점에서 HDL은 동맥벽면에 콜레스테롤이 침착되지 못하도록 하는 효과가 있어서 동맥경화증의 치료효과는 예방효과가 있는 반면, VLDL및 LDL은 콜레스테롤의 침착을 유발시켜 동맥경화증의 원인이 되고 있다는 것도 공지의 사실이다〔참조 : Annals of Internal Medicine, Vol 90, page 85-91(1979)〕.
따라서, 동맥경화증의 치료나 예방에 있어서, 형청중의 총 콜레스테롤 함량(total cholesterol)을 감소시킴과 동시에 형청중의 HDL-콜레스테롤 함량은 증가시킬수 있는 지방혈증저하제를 개발하는 것이 필요하게 되었다.
여러가지 연구결과, 본 발명에 이르러 일반식(Ⅰ)의 신규한 나트탈렌 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 지방혈증저하제로 유용한 것으로 밝혀졌다.
일반식(Ⅰ)의 나트탈렌 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 강력한 지방혈증저하활성을 가지고 있으며 특히 혈청중의 HDL-콜레스테롤 함량을 증가시키는 한편, 혈청중의 총 콜레스테롤 함량은 감소시키는 특징이 있다. 예를들면, 콜레스테롤과 나트륨 콜레이트(sodium cholate)를 첨가한 음식물을 래트에게 먹여 시험 화합물(투약량 : 식이(食餌)섭취량 20mg %)이 혈청중위 총 콜레스테롤 함량과 혈청중의 HDL-콜레스테롤 함량에 미치는 영향을 조사해 본 결과, 본 발명에 따르는 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7 8-트리메톡시나트탈렌은 혈청중의 총 콜레스테롤 함량을 52%감소시켰으며 혈청중의 HDL-콜레스테롤 함량을 86%중가시켰다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 나프탈렌 유도체 및 이들의 약학적으로 허용되는 염은 톡성이 적고 간의 이상기능같은 원치않는 부작용이 거의 없다. 예를들자면1-(3, 4디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시나프탈렌을 마우스(mouse)에게 1000mg/kg의 양으로 경구 투여했을때, 경구투여한지 5일이 경과해도 한마리의 마우스도 죽지 않았다.
본 발명에 따르는 나프탈렌 유도체의 대표적인 예로는, R1이 수소원자 또는 저급 알콕시카보닐 (예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐)이고, R2는 저급 알콕시카보닐 (예 : 메톡시카보닐, 에톡 시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐)이거나, R1및 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00008
의 기를 형성하여, R3및 R4는 각각 저급 알콕시 (예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시)이거나, R3및 R4중 하나는수소원자이고 나머지 하나는 저급알콕시 (예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 보톡시)이며 환A는 비치환된 벤젠횐이거나, 저급 알킬렌디옥시 (예 : 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시)의 치환기 하나를 갖는 벤젠환이거나, 저급 알킬 (예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 저급알콕시 (예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시), 페닐-저급 알콕시 (예 : 벤젤옥시, 펜에틸옥시), 히드록시 및 할로겐원자 (예 : 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자)로 이루어진 그룹중에서 선택된 1내지 3개의 치환기를 갖는 벤젠환인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 있다.
이들 유도체중에서 바람직한 화합물은 다음과 같은 치환기들을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
R1이 수소원자 또는 저급 알콕시카보닐이고, R2는 저급 알콕시카보닐이거나,
R1및 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00009
의 기를 형성하며, R3및 R4는 각각 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 어느 하나가 수소원자이고 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환A는 일반식
Figure kpo00010
벤젠환이고, 여기에서, Ra는 수소원자, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸)또는 저급알콕시 (예 : 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로폭시, 부톡시)이고, Rb는 저급알킬 (예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로틸, 부틸)이며, Rc는 수소원자. 저급 알킬 (예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로틸, 부틸)또는 페닐-저급 알킬(예 : 벤질, 펜에틸)이고, Rd. Re및 Rf는 각각 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸)이며. Xa및 Xb는 각각 할로겐원자 (예 : 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자)이다.
화합물(Ⅰ)의 또 다른 바람직한 예는 하기의 치환기들을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
(가) R1및 R2는 각각 저급 알콕시카보닐이고, (1) R3및 R4는 각각 조급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A는 비치환된 벤젠환, 구조식
Figure kpo00011
의 벤젠환 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 히드록시 및 할로겐원자로 이루어진 그룹에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 벤젠환이거나, (2) R3및 R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나 R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A는 구조식
Figure kpo00012
의 벤젠환인 경우
(나) R1는 수소원자이고, R2는 저급 알콕시카보닐이며, (1)R3및 R4는 각각 저급 알콕시이거나 R3및 R4중 하나가 수소원자이고 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환A는 비치환된 벤젠환, 저급 알킬렌디옥시 치환기하나를 갖는 벤젠환, 1개 또는 3개의 저급알콕시 치환기를 갖는 벤젠환, 저급 알킬 및 할로겐원자로 이루어진 그룹중에서 선택된 1내지 3개의 치환기를 갖는 벤젠환, 또는 일반식
Figure kpo00013
(여기에서, Rg는 수소원자 또는 페닐-저급 알킬이고, Rb는 전술한 바와같다)이 벤젠환이거나,
(2) R3및 R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A가 2개인 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A가 2개의 저급 알콕시 치환기를 갖는 벤젠환인 경우 또는
(다) R1및 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00014
의 기를 형성하고, (1) R3및 R4는 각각 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A는 비치환된 벤젠환, 1개 또는 3개의 저급 알콕시치환기를 갖는 벤젠환, 저급 알킬 및 수소원자로 이루어진 그룹중에서 선택된 1내지 3개의 치환기를 갖는 벤젠환, 또는 구조식
Figure kpo00015
또는 일반식
Figure kpo00016
(여기에서, Rb및 Rg는 전술한 바와같다)의 벤젠환이거나,
(2) R3및 R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A는 구조식
Figure kpo00017
또는 일반식
Figure kpo00018
(여기에서 Rh는 저급 알킬이고, Rb는 전술한 바와같다)의 벤젠환인경우, 그밖의 적절한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 경우의 화합물이다.
(가) R1및 R2는 각각 저급 알콕시카보닐이고, (1)R3및 R4는 각각 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A는 일반식
Figure kpo00019
Figure kpo00020
(여기에서 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Xa및 Xb는 전술한 바와같다)의 벤젠환이거나,
(2) R3및 R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A는 구조식
Figure kpo00021
의 벤젠환인경우, 또는
(나) R1및 R2가 함께 결합하여구조식
Figure kpo00022
의 기를 형성하며,
(1) R3및 R4는 각각 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며 환 A는 일반식
Figure kpo00023
Figure kpo00024
(여기에서 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Xa및 Xb는 전술한 바와같다)의 벤젠환이거나,
(2) R3및 R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환 A는 구조식
Figure kpo00025
또는 일반식
Figure kpo00026
(여기에서 Rb및 Rh는 전술한 바와같다)의 벤젠환인 경우.
화합물(Ⅰ)중 기타 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1및 R2가 각각 저급 알콕시카보닐이거나, R1및 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00027
의 기를 형성하고,
(가) R3및 R4는 각각 저급 알콕시이며, 환A가 구조식
Figure kpo00028
Figure kpo00029
의 벤젠환이거나,
(나) R3및 R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 메톡시이며, 환 A는 구조식
Figure kpo00030
또는
Figure kpo00031
의 벤젠환인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
또한, 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1및 R2가 각각 저급 알콕시카보닐이거나, R1및 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00032
의 기를 형성하고, R3및 R4는 각각 저급 알콕시이며, 환 A가 구조식
Figure kpo00033
Figure kpo00034
의 벤젠환인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
또 다른 적절한 화합물(Ⅰ)의 예는 R1및 R2가 각각 저급 알콕시카보닐이고, R3및 R4가 각각 저급 알콕시이며, 환 A가 구조식
Figure kpo00035
의 벤젠환인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
또한, 화합물(Ⅰ)의 적절한 예는 R1및 R2가 각각 저급 알콕시카보닐이거나, R1및 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00036
의 기를 형성하여, R3및 R4모두가 메톡시이고 환 A가 구조식
Figure kpo00037
Figure kpo00038
의 벤젠환인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
전술한 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서 하기 일반식(I-a)의 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 알데히드 화합물 또는 이의 디-저급 알킬아세탈 또는 이들의 염을 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00039
상기 식에서, R11은 수소원자이거나 저급 알콕시카보닐이고 R5는 저급 알킬이며, R3는 R4및 환 A는 전술한 바와같다.
또한, 일반식(Ⅰ-b)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염과 축합시켜 제조 할수 있다.
Figure kpo00040
상기 식에서, 환 B는 일반식
Figure kpo00041
의 벤젠환이고, R11, R3, R4, R5, Xa및 Xb는 전술한 바와 같으며, Rc는 측쇄알킬 또는 시클로알킬이고, R7은 수소원자 또는 저급 알킬이다.
한편, 화합물(Ⅰ)중에서 하기 일반식(Ⅰ-C)의 화합물은, 일반식(V)의 화합물 또는 그의 염을 알칼리성 시약으로 처리하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 얻은 후, 이것을 에스테르화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00042
상기식에서, R31및 R41은 각각 저급 알콕시이거나, R31과 R41중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환C는 치횐되거나 비치환된 벤젠환이고, R5는 전술한 바와같으며, 단, R5가 에틸이고, 환C가 구조식
Figure kpo00043
의 벤젠환이면, R31및 R41은 각각 탄소원자수와 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R31및 R41중의 하나가 수소원자이고, 나머지 원자는 저급 알콕시이며, R8및 R9는 각각 저급 알킬이다.
또한, 화합물(Ⅰ)중에서 하기 일반식(Ⅰ-d)의 화합물은 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물 또는 이의 염을 환원성락톤화하여 제조한다.
Figure kpo00044
상기 식에서 R32및 R42는 각각 저급 알콜시이거나, R32와 R42중의 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환D는 치환되거나 비치환된 벤젠환이고, 단 환 D가 구조식
Figure kpo00045
또는
Figure kpo00046
의벤젠환인 경우에, R32및 R42는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인저급 알콕시이거나 R32및 R42중의 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급알콕시이며, R8및 R9은 전술한 바와같다.
화합물(Ⅱ)와 알데히드 화합물(Ⅲ)또는 이의 디-저급 알킬아세탈이나 이의염과의 축합반응과 화화물(Ⅱ)와 화합물(IV)또는 그의 염과의 축합반응은 산의 존재하에서 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행할 수 있다. 화합물(Ⅲ)의 디-저급 알킬아세칼의 예로는 디메틸아세탈, 디에틸아세탈, 디프로필아세탈, 디부틸아세탈 등이 있다. 한편, 화합물(IV)의 예로는 R6가 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 이소프로필, 2급-부틸 또는 3급-부틸이고, R7이 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 일반식(IV)의 화합물이 있다. 알데히드 화합물(Ⅲ)또는 이의 디-저급 알킬아세탈의 염으로는 알칼리금속염(예 : 칼륨염, 나트륨염 및 알칼리코금속염(예 : 칼슘염)이 있다. 한편 화합물(IV)의 염으로는 무기산 부가염(예: 인산염) 및 유기산 부가염(예: P-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염)이 있다. 본 반응에서 사용된 산으로는, 예를들어 무기산(예 : 염산, 황산) 및 유기산(예 : 포름산, 아세트산, P-톨루엔폰산, 메탄술폰산)이 있다. 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸포름아미드가 용매로서 적합하다. 상기 반응은 0내지 150℃ 특히 50내지 100℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 언급한 반응에 사용되는 알데히드 화합물을 (Ⅲ)은 하기에 도시된 바와같이 화합물(Ⅲ')와 평형을 이룬다.
Figure kpo00047
상기 식에서 R3, R4및 환A는전술한 바와 같다.
따라서, 화합물(Ⅲ)은 그의 화합물(Ⅲ'), 및 화합물(Ⅲ)과 화합물(Ⅲ')와의 혼합물을 포함한다.
부수적으로 상기에서 수득된 생성물(Ⅰ-a)또는 (Ⅰ-b)에 있어서 R11로 나타낸 저급 알콕시카보닐기가 그룹 -COOR5로 나타낸 저급 알콕시카보닐기와 동일한 경우에는, 필요에 따라 이들 화합물을 구조식 R1a-OH(여기에서, R1a는 R5이외의 저급 알킬이다)의 저급 알칸올과 반응시킴으로써 저급 알콕시카보닐기들이 서로 상이한 화합물(Ⅰ-a)또는 (Ⅰ-b)로 전환시킬수 있다.
저급 알칸올의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올이 있다. 나트륨이나칼륨같은 알칼리금속의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하며, 또한 0℃내지 환류온도 사이의 온도에서 반응을 수행하는 것도 바람직하다.
화합물(V)또는 이의 염(예 : 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 4급 암모늄염)의 화합물(VI)으로의 전환반응은, 화합물(V)또는 이의 염을 용매중에서 알카리성 시약과 반응시킴으로써 이루어진다. 화합물(V)의 예로는 R8및 R9이 각각 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 일반식(V)의 화합물이 있다. 이 반응에 사용되고 있는 알카리성 시약은 수사화칼륨이나 수산화나트륨이나 수산화칼륨과 같은 무기염기이다. 매탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 수용액 등의 알칸올 수용액이 용매로서 적절하다. 이 반응은 0℃내지 환류온도에서 수행됨이 바람직하다.
상기에서 수득된 화합물(Ⅵ)의 후속 에스테르화 반응은 저급 알칸올을 사용해서 수행한다. 저급 알칸올의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올이 있다.
저급 알칸올을 과량 사용하는 경우에, 사용된 저급 알칸올은 용매로 작용하므로 용매를 따로 사용할 필요가 없다.
언급한 저급 알칸올 및 디옥산의 혼합물 또한 용매로 사용할 수 있다. 티오닐 크롤라이드 또는 염화수소의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하며, -10내지 80℃, 특히 0내지 40℃의 온도에서 반응을 수행하는 것도 바람직하다.
화합물(Ⅶ)또는 이의 염(예 : 알카리금속염, 알카리토금속염, 4급 암모늄염)의 환원성 락톤화 반응은, 예를들어 화합물(Ⅶ)을 용매(예 : 테드라히드로푸란, 에틸에테르, 디메톡시에탄)중 0℃내지 환류온도사이의 온도에서 환원제로 처리한 다음, 생성물을 촉매량의 산으로 처리하는 통상의 방법으로 수행할수 있다. 환원제의 예로는 보란-착화합물(예 : 보란-메틸술피드 착화합물, 보란-테르라히들푸란 착화합물, 보란-피리딘 착화합물), 수소붕소나트륨-삼불화붕소에테레이트 착화합물, 수소화붕소칼슘, 수호화붕소에테레이트착화합물, 수소화붕소칼슘, 수소화붕소리튬 및 수소화알루미늄리튬 등이 있다. 한편, 산의 예로는 무기산(예 : 염산 및 황산)과 유기산(예 : 포름산, 아세트산 및 매탄술폰산)이 있다.
이에 수반하여, 상기에서 수득된 생성물(I-a), (I-c)또는 환 A, C또는 D상에 적어도 하나의 페닐-저급 알콕시를 갖는 경우에는, 필요에 따라 이 페닐-저급 알콕시를 촉매적 수소화 반응에 의해 히드록시기로 전환시킬수 있다. 이러한 촉매적 수소화 반응은 촉매(예 : 팔라듐-목탄)의 존재하에 수소대기중, 10 내지 50℃에서 수행할수 있다.
본 발명에 따르는 나프탈렌유도체( I )은 유리형태나 약학적으로 허용되는 염의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 나프탈렌 유도체( I )의 약학적으로 허용되는 염으로는 알칼리금속염(예 : 나트륨염, 칼륨염), 알카리토금속염 (예 : 칼슘염), 4급 암모늄염(예 : 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸아모모윰염)등이 있다.
이러한 염들은 예를들어 나프탈렌 유도체 ( I )을 용매중에서 알카리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리토금속 수산화물(예 : 수산화칼슘), 4급 암모늄 수산화물(예 : 테트라메틸암모늄수산화물, 테트라에틸암모늄 수산화물)등과 같은 알카리성 시약으로 처리하는 통상의 방법에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
전술한 출발물질중에서 화합물(Ⅲ)의 디-저급 알킬아세탈은, 예를들어 하기 일반식(Ⅷ)의 알데히드 화합물과 하기 일반식(I X )의 아세탈 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00048
상기식에서,
R3, R4및 환A는 전술한 바와 같으며, R10은 저급 알킬이다.
상기식에서 수득한 화합물(Ⅲ)의 디-저급 알킬아세탈은, 필요에 따라 산으로 처리하여 알데히드 화합물(Ⅲ)로 전환시킬수 있다.
또한 환A가 구조식
Figure kpo00049
또는 일반식
Figure kpo00050
(여기에서 Rb, Re및 Rf는 전술한 바와같다)의 벤젠환인 알데히드 화합물(Ⅲ)은 화합물(ⅤⅢ)과 일반식(X)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00051
상기 식에서,
환E는 구조식
Figure kpo00052
또는 일반식
Figure kpo00053
(여기에서 Rb, Re및 Rf는 전술한 바와같다)의 벤젠환이고, R6는 전술한 바와 같다.
또한 출발 화합물( I V )는, 예를들어 화합물(V Ⅲ)과 하기 일반식(X I)의 화합물을 반응시키고, 필요에 따라, 생성된 일반식(X Ⅱ)의 화합물을 저급 알킬할라이드와 더 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00054
상기식에서 R6, 환B, R3및 R4는 전술한 바와 같다.
화합물(ⅤⅢ)과 화합물(I X), (X)또는 (X I)와의 반응은 용매중, -100℃내지 환류온도 사이의 온도에서 알킬리튬의 존재하에 수행할 수 있다. 화합물(Ⅲ)의 디-저급 알킬아세탈의 유리 알데히드 화합물(Ⅲ)으로의 전환반응은 디-저급 알킬아세탈을 용매(예 : 수성 메탄올 또는 수성 에탄올)중 0내지 30℃에서 산(예 : 염산, 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 수행할 수 있다.
또한, 화합물 (X Ⅱ)와 저급 알킬 할라이드와의 반응은 용매중 -10내지 100℃의 온도에서 산수용체의 존재하에 수행할수 있다.
전술한 바와같이, 나트탈렌 유도체( I )및 이의 약학적으로 허용되는 염은 강력한 지방혈증저하 활성을 나타낸다. 특히, 나프탈렌 유도체( I )및 이의 염은 혈청중의 총 콜레스테롤 함량을 감소시킴과 동시에 혈청중의 HDL-콜레스테롤 함량은 증가시키는 특징이 있다. 따라서, 나프탈렌 유도체 ( I )및 이의 염은 인간을 비롯한 온혈동물의 과지방혈증(예 : 콜레스테롤 과다혈증)이나 동맥경화증(예 : 아테롬성 동맥경화증, Monkeberg 경화증, 동맥경화증)을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
나트탈렌 유도체 ( I )또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 1일 투여량은 질환의 정도와 환자의 연령, 체중 및 상태 등에 따라 광범위하게 변화될 수 있느나, 바람직한 1일 투여량은, 통상적을 체중 kg당 1.5내지 35mg의 범위이며 특히 5내지 25mg이 바람직하다.
나프탈렌 유도체( I )또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 인간을 비롯한 온혈동물에게 경구 또는 비경구로 투여할수 있는데, 일반적으로 경구투여가 바람직하다. 나프탈렌 유도체 ( I )또는 이의 염을 약학적을 허용되는 보조제나 담체와 혼합된 약학적 조성물 형태로 사용할 수 있ㄹ다. 예를들면, 경구투여용의 약학 조성물은 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 또는 입제와 같은 고체 용량형일 수 있으며, 이는 탄산칼슘, 인산칼슘, 옥수수전분, 감자전분, 서당, 락토오스, 활석, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 약학적으로 허용되는 담체나 보조제를 함유할 수 있다.
고제형의 약학 조성물은 결합제, 희석제, 붕해제, 수화제등을 더 함유할 수 있다. 또한, 경구투여용 약학조성물은 수성 현탁제, 유상(油狀)현탁제, 액제, 시럽, 엘릭서제 등과 같은 용량형일 수 있다. 이러한 액상 용량용에 적절한 보조제로는 액상 비히클, 현탁화제, 계면활성제, 비액상 비히클 등이 있다. 한편, 비경구투여용 약학 조성물은 주사제나 좌제형태일 수 있다. 주사제는 액제 또는 현탁제일 수 있는데, 정유(精油), 예 : 땅콩유, 옥수수유) 또는 비양성자성용매(예 : 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 라놀린, 코코넛유)등과 같은 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 실질적이고도 바람직한 실시태양은 하기의 실험과 실시예에 상세히 기술하였다.
본 명세서 및 특허청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "저급 알킬", "저급 알콕시", "저급 알콕시카보닐"및 "저급 알킬렌디옥시"는 각기 탄소원자 1내지 4개를 갖는 일킬, 탄소원자 1내지 4개를 갖는 알콕시, 탄소원자 2내지 5개를 갖는 알콕시카보닐 및 탄소원자 1또는 2개를 갖는 알킬렌디옥시를 말한다.
또한, R1과 R2가 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00055
의 기를 형성하는 경우에 이는 R1과 R2가 인접한 나프톨환과 함께 하기 구조식의 9-히드록시나프토 〔2, 3-C〕푸란-3(1H)-온 환을 형성함을 뜻한다.
Figure kpo00056
[실험]
(혈청중의 총 콜레스테롤 함량 및 혈청중의 HDL-콜레스테롤 함량에 미치는 영향)
콜레스테롤 2W/W%와 나트륨 콜레이트 0.5W/W%가 첨가된 음식물을 4일동안 수컷 SD래트(체중 : 110내지 170g. 1그룹당 5마리)에게 임의섭식(任意攝食)시킨후 다시 시험 화합물 100mg%또는 20mg%가 첨가된 동일 음식물을 더 임의섭식시킨다.
한편, 대조군 래트에게는 시험화합물을 첨가하진 않은 음식물을 공급한다. 3일이 경과한 후에 래트를 모두 에테르로 마취시키고 체중을 측정한 후 복강대동맥으로부터 채혈한다. 혈액을 실온에서 1시간 정치시킨후 원심분리한다. 이어서, 수득된 혈청중의 총 콜레스텔롤 함량을 문헌(Clinical Chemistry Vol. 20, Page 470(1974)〕에 기술된 방법에 따라 효소측정법으로 측정한다. 한편, 덱스트란 술레이트를 이용하는 지방단백질 침강법〔참조 : Canadian Journal of Biochemistry, Vol. 47, page 1043(1969)〕으로 다른 형태의 콜레스테롤부터 혈청 HDL- 콜레스테롤을 분리하여 상기의 효소측정법으로 측정한다. 상기에서 수득된 결과로부터, 혈청중의 총 콜레스테롤 함량과 혈청중의 HDL-콜레스테롤 함량에 미치는 시험 화합물의 영향을 다음식으로 평가한다.
Figure kpo00057
주 :* : 대조군에서의 혈청중의 총 콜레스테롤 함량의 평균값은 152내지 230mg/dℓ이다.
**: 대조군에서의 혈청충의 HDL-콜레스테롤 함량의 평균갑은 13.6내지 27.6mg/dℓ이다.
결과는 표 1및 표2에 나타내었다.
[표1]
Figure kpo00058
[표2]
Figure kpo00059
또한 전술한 실험에서 채혈후 즉시 래트 각각의 간을취하여 중량을 측정한 다음, 하기의 공식에 따라 간의 상대적 중량을 계산하고 간의 평균 상대적 중량을 대조군과 비교한다. 전술한 실험에 사용한 시험 화합물은 간의 상대적 중량을 거의 증가시키지 않았다.
Figure kpo00060
[실시예 1]
(1) 핵산 430㎖중의 m-부틸리튬 1.55M용액을 테트라히드로푸란 800㎖중의 2-브로모-3, 4, 5-트리메톡시벤즈 알데히드 디메틸아세탈 204.0g의 용액에-70내지 -50℃에서 약 15분간 교반하면서 적가한다.
이 혼합물을 -70내지 -60℃에서 15분간 교반한다. 이어서, 테트라히드로푸란 300㎖중이 3, 4-디메톡시벤즈 알데히드 105.5g의 용액을 -70내지 -50℃에서 15분간 상기 혼합물에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분간 교반한 다음 물 2ℓ에 부어 넣는다. 혼합물 수용액에 에틸아세테이트 4ℓ를 가하고 진탕한 다음, 혼합물로부터 유기층을 제거하면 2-(3, 4-디메톡시-α-히드록시벤질)-3, 4, 5-트리메톡시벤즈알데히드 디메틸아세탈 266g이 황색 시럽상 물질로 수득된다.
MMR(cdcl3)δ : 3.25(s, 6H), 3.80(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.05(d, 1H), 5.35(s, 1H), 6.20(d, 1H), 6.6내지 7.2(m, 4H)
Figure kpo00061
: 3450,1600 질량스펙트럼(m/e) : 376(M-CH3OH)
(2) 2-(3, 4-디메톡시-α-히드록시벤질)-3, 4, 5-트리메톡시벤즈알데히드 디메틸아세탈 266g을 벤젠 95㎖에 용해시킨다. 이 용액에 디메틸 아세틸 렌디 카복실 레이트 95㎖및 P-톨루엔술폰산 일수화물 300mg을 가한다. 2시간동안 환류시킨 후에, 혼합물을 냉각시키고 강압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물에 메탄올 600㎖를 가하고, 혼합물을 -30℃에서 밤새 정치시킨다. 결정성 침전물을 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시나프탈렌 202g을 무색 프리즘상 물질로 수득한다.
융점 178내지 179℃ NMR(DMSO-D6)δ : 3.21(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.74(S, 3H), 3.82(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.0(s, 3H), 6.5내지 7.1(m, 3H), 11 12.5(브로드, 1H)
Figure kpo00062
: 1730, 1660, 1595, 1510.
[실시예 2 내지 6]
Figure kpo00063
Figure kpo00064
하기의 표3에 수록된 화합물들은 상응하는 출발 화합물들을 실시예1-(1) 및 1-(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 제조한다.
[표3]
Figure kpo00065
주 : 표3의 화합물의 NMR스펙트럼 데이타는 다음과 같다.
[실시예 2의 화합물(CDCI3, δ) ]:
3.58(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.99(s, 3H), 6.7-7.2(m, 3H), 7.4-7.9(m, 3H), 8.3-8.6(m, 1H)11-13(br, 1H)
[실시예 3의 화합물(DMSO-dc+CF3CCOOD, δ) ]:
2.40(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.7-7.2(m, 3H), 7.2-7.6(m, 3H), 8.35(d, 1H, J=9Hz)
[실시예 4의 화합물(DMSO-d6, δ) ]:
3.55(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.95(s, 6H), 6.7-7.8(m, 6H)
[실시예 5의 화합물(DMSO-d6, δ) ]:
3.55(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.7-7.0(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=8Hz), 7.66(s, 1H), 10-12(br, 1H),
[실시예 6의 화합물(CDCI3, δ) ]:
3.55(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.05(s, 3H), 5.01(s, 2H), 6.65(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.72(d, 1H, J=8Hz), 6.90(d, 1H, J=8Hz), 7.20(s, SH), 7.70(s, 1H)
[실시예 7 내지 9]
Figure kpo00066
표4의 화합물들은 상응하는 출발 화합물들을 실시예 1-(1) 및 1-(2)에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 제조한다.
[표4]
Figure kpo00067
주 : 표 4의 화합물 NMR스펙트럼 테이타는 다음과 같다.
[실시예 7의 화합물 (CDCI3, ) ]:
1.40(t, 3H), 1.48(t, 3H), 3.50(s, 3H), 4.10(q, 2H), 4.15(q, 2H), 6.00(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.78(d, 1H, J=9Hz), 6.80(s, 1H), 6.95(d, 1H, J=9Hz), 7.70(s, 1H), 12.12(s, 1H).
[실시예 8의 화합물 (CDCL3, δ) ]:
1.01(t, 3H), 1.38(t, 3H), 1.45(t, 3H), 1.50(t, 3H), 4.02(q, 2H), 4.10(q, 2H), 4.20(q, 2H), 4.40(q, 2H), 6.04(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.82(d, 1H, J=9Hz), 6.85(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.72(s, 1H), 12.32(S, 1H)
[실시예 9의 화합물 (CDCI3, δ) ]:
0.93(t, 3H), 1.41(t, 3H), 1.50(t, 3H), 3.9-4.4(m, 6H), 6.00(S, 2H), 6.7-7.3(m, 4H), 7.38(s, 1H), 7.6(s, 1H)
[실시예 10]
2-브로모-3, 4, 5-트레메톡시벤즈 알데히드 디메틸아세탈, 3, 4-디메톡시벤즈 알데히즈 및 디에틸 아세틸렌 디카복실레이트를 실시예1-(1)및 1-(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 무색결정의 1-(3,4-디메톡시 페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시나프탈렌을 얻는다.
융점 138내지 140℃
NMR (CDCI3,δ1.05(t, 3H), 1.40(t, 3H), 3.31(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.95(q, 2H), 3.97(s, 3H), 4.10(s, 3H), 4.45(q, 2H), 6.90(s, 3H), 7.72(s 1H), 12.59(s, 1H)
Figure kpo00068
: 1735, 1720, 1655, 1590, 1510 질량스팩트럼(m/e) : 514(M+)
[실시예 11]
2-브로모-3, 4, 5-트레메톡시벤즈 알데히드 디메틸아세탈, 3, 4-디메톡시벤즈 알데히즈 및 디에틸 아세틸렌 디카복실레이트를 실시예1-(1)및 1-(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 무색 결정의 1-(3,4-디메톡시 페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시 나프탈렌을 수득한다.
융점 138내지 140℃
NMR (CDCI3, δ) : 1.05(t, 3H), 1.40(t, 3H), 3.31(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.20(q, 2H), 6.7내지 7.0(m, 3H), 7.69(s, 1H), 12.59(s, 1H)
Figure kpo00069
: 1740, 1660, 1590, 1510 질량스팩트럼(m/e) : 514(M+)
[실시예 12]
2-브로모-4, 5-메틸렌디옥시벤즈 알데히드 디메틸 아세탈, 4-메톡시벤즈알데히즈 및 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트를 실시예1-(1)및 1-(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(4-메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7-메틸렌옥시 나프탈렌을 무색의 결정으로 수득한다. 수율 63% 융점 169내지 171℃
NMR (CDCI3,δ3.55(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.03(s, 1H), 6.9내지 7.4(m, 4H), 7.75(s, 1H), 12.20(s, 1H)
Figure kpo00070
: 1740, 1660, 1610, 1520 질량스팩트럼(m/e) : 410(M+)
[실시예 13]
(1) 디메틸포름아미드 20㎖중의 3, 4-디히드록시벤즈 알데히드 7g의 용액을 디메틸포름 아미드 70㎖중의 60% 수소화나트륨 4.8g의 혼합물에 빙냉하에 걸쳐 적가한다. 12시간동안 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다.
잔류물을 에테르로 추출하고, 추출물을 수세하여 건조시킨후 여과하여 무기물질을 제거하고 증발시켜 용매를 제거하면 3, 4-디프로폭시벤즈알데히드 8,5g이 담황색 오일로 수득된다.
〔비점 130 내지 136℃(0.2mmHg에서)〕.
(2) 2-브로모-3, 4, 5-트리메톡시벤즈 알데히드 디메틸아세탈, 3, 4-디프로폭시벤즈알데히즈 및 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트를 실시예1-(1)및 1-(2)에서와 동일한 방법으로 처리하여 1-(3, 4-디프로폭시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시나프탈렌을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 132℃
NMR (CDCI3,δ) : 0.99(t, 3H), 1.05(t, 3H), 1.6 내지 2.1(m, 4H), 3.21(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.8 내지 4.2(m, 4H), 6.74(s, 1H), 6.76(s, 2H), 7.59(s, 1H), 12.25(s, 1H)
Figure kpo00071
: 1740, 1660, 1570, 1510
[실시예 14]
(1) 헥산 20㎖중의 n-부틸리튬 1,55M용액을 테트라히드로푸란 100㎖중의 N-(3, 4-메틸렌디옥시벤질리덴)시클로헥실아민 9.24g의 용액에 -70내지 -60℃에서 15분간 교반하면서 적가한다. 동일한 온도에서 다시 15분간 더 교반한 후, 상기 혼합물에 테트라히드로푸란 15㎖중에 3, 4-디메톡시벤즈 알데히드 6.65g의 용액을 동일한 온도에서 15분간 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 더 교반한 다음 물 300㎖와 에틸에테르 300㎖의 혼합물에 붓는다.
유기층을 혼합물로부터 분리하여 수세하고, 건조시킨후 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다.
이렇게 해서 얻은 황색의 시럽을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 〔용매 : 물로 포화시킨 벤젠-에틸에테르 (4 : 1)〕하고, 용출물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 생성된 무색결정을 에틸 아세테이즈 및 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 3, 4-디메틸렌디옥시-2-(3, 4-디메톡시-α-히드록 시벤질)벤즈 알데히드 8.7g을 무색 침상물질로 수득한다.
수용 : 69%
융점 129내지 130°
NMR (CDCI3,)δ: 3.55(d, 0.3H, J=9Hz), 3.70(d, 0.4H, J=9Hz), 5.45(d, 0.3H, J=10Hz), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 5.90(close m, 2H), 6.0내지 7.5(m, 6.7H), 9.70(s, 0.3H)
Figure kpo00072
: 3410, 3300, 1610, 1600, 1520 질량스펙트럼(m/e) : 316(M+)
(2) 3, 4-메틸렌디옥시-2-(3, 4-디메톡시-α-히드록시벤질)벤즈알데히즈 6.5g을 벤젠 10.5㎖중에 일시 용해한다. 이 용액을 디메틸 아세틸렌디카복실레이트 6.5㎖및 P-톨루엔술폰산 일수화물 3mg을 가한다. 이 혼합물을 30분간 환류시킨다. 실온까지 냉각시킨 다음, 혼합물에 메탄올 300㎖를 가하고 혼합물을 -30℃에서 밤새 정치시킨다.
결정성 침전물을 여과에 의해 수거하여 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정하면 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-7, 8-매틸렌디옥시나프탈렌 7,5g이 담황색 프리즘상 물질로 수득된다. 수율 : 83%
융점 228내지 229℃
NMR (DMSO-dc)δ: 3.50(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.92(s, 2H), 6.7내지 7.05(m, 3H), 7.40(d, 1H, J=9Hz), 8.05(d, 1H, J=9Hz)
Figure kpo00073
: 1730, 1659, 1610, 1630, 1590, 1510 (브로드)
질량스펙트럼(m/e) : 440(M+)
[실시예 15]
(1) 3, 4-디클로로벤즈알데히드 1,75g및 시클로헥실아민 11.88g을 벤젠 100㎖에 용해시킨다. 혼합물을 4시간 환류시키는데, 이때 생성되는 물은 딘-스타크(Dien-Stark)탈수장치로 제거한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건고시켜 N-(3, 4-디클로로벤젤리덴)시클로 헥실아민 25g을 담황색 시럽으로 얻는다. 수율 : 98%
NMR (CDCI3,)δ: 1.0내지 2.2(m, 10H), 3.0내지 3.4(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.2내지 7.8(m, 3H).
(2) 헥산 27㎖중의 n-부틸리튬 1,55M용액을 테트라히드로푸란 100㎖중의 N-(3, 4-메틸렌디옥시벤질리덴)시클로헥실아민 10.24g의 용액에 -70℃에서 15분간 교반하면서 적가한다. 혼합물을 -70내지 -60℃에서 9분간 더 교반한 다음 상기 혼합물에 테트라히드로푸란 20㎖중에 3, 4-디메톡시벤즈 알데히드 6.65g의 용액을 -70내지 -50℃에서 15분에 걸쳐 가한다. 동일한 온도에서 15분간 더 교반한후에, 혼합물을 물 300㎖및 에틸에테르 300㎖의 혼합물에 붓는다. 유기층을 혼합물로부터 분리하여 수세하고 건조시킨후 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 이렇게 해서 얻은 황색 시럽을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피 〔용매 : 에틸에테르 : 헥산(1 : 2)〕하여, 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-시클로헥실아미노-6, 7-디클로로프탈란 8.6g을 무색결정으로 수득한다. 수율 : 51%
융점 68내지 69℃
NMR (CDCI3,)δ: 0.8내지 2.3(m, 11H), 2.7내지 3.1(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.85(S, 3H), 5.9내지 6.4(m, 2H), 6.6내지 7.0(m, 3H), 7.22(d, 1H, J=6Hz), 7.45(d, 1H, J=6Hz)
Figure kpo00074
: 3300, 1595, 1510
(3) 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-시클로헥실아미노-6, 7-디클로로프탈란 2.1g을 헥사메틸스포릴트리아미드 3㎖중에 용해시킨다. 이 용액에 메틸 요다이드 0.38㎖및 탄산칼륨 0.76g을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 에틸아세테이트 50㎖를 가하고 혼합물을 수세한 후 유기층을 혼합물에서 분리하여 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 용매를 제거하면 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)-6,7-디클로로프탈란 2.1g이 황색 오일 형태로 수득된다.
(4-a)1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노-6, 7-디클로로프탈란 2.0g을 벤젠 2.3㎖및 디메틸아세틸렌디카복실레이트 2㎖의 혼합물중에 용해시키고 이 용액에 메탄술폰산 0.4㎖를 가한다. 이 혼합물을 교반하면서 2시간동안 환류시킨다.
반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨다음 메탄올 100㎖를 반응 혼합물에 가하고 -30℃에서 12시간동안 방치한다. 결정성 침전물을 여과에 의해 수거하여 에틸아세테이트로부터 재결정하여 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐-4-히드록시-7, 8-디클로로나프탈렌 1.9g을 무색프리즘상 물질로 얻는다. 수율 : 83% 〔1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-시클로헥실아미노-6, 7-디클로로프탈란으로부터 총수율〕.
융점 209내지 210℃
NMR (DMSO-d6)δ: 3.50(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.6내지 7.1(m, 3H), 7.8(d, 1H, J=9Hz), 8.4(d, 1H, J=9Hz), 11.98(s, 1H)
Figure kpo00075
: 1730, 1660, 1605, 1580, 1510(4-b) (4-a) 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-시클로헥실아미노-6, 7-디클로로프탈란 4.42g, 벤젠 4㎖, 디메틸 아세틸렌디카복실레이트 3㎖및 메탄술폰산 0.96㎖를상기 (4-a)에서와 동일한 방법에 따라 처리하여 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-7, 8-디클로나프탈렌 3.34g을 수득한다.
수율 : 72%
이 생성물의 물리적인 성질은 상기(4-a)에서 수득된 생성물의 물리적인 성질과 동일하다.
[실시예 16]
(1) 1-(3, 4-디에톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시나프탈렌 2.34g을 물 20㎖및 메탄올 10㎖의 혼합물중의 수산화칼륨 2.8g의 용액에 용해시킨다. 용액을 교반하면서 2시간동안 환류시킨다. 이 용액에 수산화칼륨 2.8g을 더 가하고 혼합물을 다시 24시간동안 더 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 클로로포름 50㎖를 가한다. 진탕한 다음 수층을 혼합물로부터 분리하여 12N염산으로 PH1로 종한다. 결정성 침전물을 여과하여 수거하고 물과메탄올로 세척하여 1-(3, 4-디메톡시페닐)-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시-2-나프토산 1.8g을 무색결정으로 얻는다.
수율 : 96%
융점 284℃(분해)
NMR (DMSO-d6)δ: 1.31(t, 3H), 1.40(t, 3H), 4.05(q, 2H), 4.13(q, 2H), 6.11(s, 2H), .6내지 7.1(m, 4H), 7.12(m, 1H), 7.50(s, 1H), 10.23(브로드 m, 1H), 12.3(브로드, 1H)
질량스펙트럼(m/e) : 396(M+)
(2) 메탄올 150㎖및 디옥산 100㎖의 혼합물에 1-(3, 4-디에톡시페닐)-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시-2-나프토산 1.7g을 용해시키고, 이용액에 티오닐 클로라이드 10㎖를 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 12시간 교반한 다음 감압하에 증발처리하여 용매를제거하면 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2-메톡시카보닐-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시나프탈렌 1.6g을 무색결정으로 얻는다. 수율 91%
융점 189내지 190℃(메탄올로부터 재결정)
NMR (CDCI3,)δ: 1.38(t, 3H), 1.44(t, 3H), 3.53(s, 3H), 4.05(q, 2H), 4.13(q, 2H), 5.93(s, 2H), 6.6내지 7.0(m, 4H), 7.21(s, 1H), 7.50(s, 1H)
[실시예 17]
실시예 3에서 수득된 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-7-메틸나프탈렌 0.7g을 데트라히드로푸란 30㎖중에 용해시킨다. 이 용액에 보란-메틸술피드 착화합물 0.24㎖를 가하고 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 감압하에 증발건조시킨다. 잔류물를 트리폴루오로아세트산이 함유된 메탄올 300㎖중에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 12시간 방치하고 결정성 침전물을 여과에 의해 수거하여 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-7-메틸-2-나프토산 락톤 450㎖을 무색의 침상물질로 수득한다.
수율 : 76%
융점 234내지 236℃
NMR (DMSO-d6)δ: 2.4(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.40(s, 2H), 6.7내지 10.7(브로드, 1H)
Figure kpo00076
: 3500, 1730, 1660, 1620, 1590, 1515
질량스펙트럼(m/e) : 350(M+)
[실시예 18내지 22]
Figure kpo00077
하기 표5에 기재된 화합물들은 상응하는 출발 화합물들을 실시예 17에 기술된 바와 동일한 방법으로 처리하여 수득한다.
[표5]
Figure kpo00078
주 : 표 5의 화합물의 NMR 스펙트럼 테이타는 다음과 같다.
[실시예 18의 화합물 (DMSO-d6, δ)]: 3.77(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.46(s, 2H), 6.8-7.3(m, 3H) 7.4-7.9(m, 3H), 8.3-8.5(m, 1H)
[실시예 19의 화합물 (DMSO-d6, δ)]:
3.69(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.00(s, 2H), 5.45(s, 3H), 6.8-7.3(m, 3H) 7.6-7.9(m, 2H)
[실시예 20의 화합물 (DMSO-d6, δ)]:
3.22(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.80(s, 2H), 3.82(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.35(s, 2H), 6.6-7.1(m, 3H) 7.55(s, 3H), 10.45(s, 3H)
[실시예 21의 화합물 (DMSO-d6, δ)]:
3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.35(s, 2H), 5.91(s, 3H), 6.0-7.1(m, 3H), 7.40(d, 1H, J=8Hz), 8.00(d, 1H J=8Hz), 10-11(브로드, 1H)
[실시예 22의 화합물 (DMSO-d6, δ)]:
3.75(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.00(s, 2H), 5.38(s, 2H), 6.6-7.1(m, 3H), 7.30(s, 5H), 7.65(s, 1H)), 10.0-10.6(브로드, 1H)
[실시예 23 및 24]
Figure kpo00079
하기 표6의 화합물들은 상응하는 출발화합물을 실시예 17에서와 같은 방법에 따라 처리하여 수득한다.
[표6]
Figure kpo00080
주 : 표 6의 화합물의 NMR스펙트럼 데이타는 다음과 같다.
[실시예 23의 화합물 (DMSO-d6, δ) ]:
1.31(t, 3H), 1.40(t, 3H), 4.05(q, 2H), 4.10(q, 2H), 5.35(s, 2H), 6.15(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.6-7.2(m, 3H), 7.6(s, 1H), 10.31(s, 1H)
[실시예 24의 화합물 (DMSO-d6, δ) ]:
3.89(s, 3H), 5.39(s, 2H), 6.18(s, 2H), 6.85(s, sH), 7.0-7.4(m, 4H), 7.65(s, 1H)
[실시예 25]
1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톨시나프탈렌을 실시예 17과 동일한 방법에 따라 처리하여 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시-2-나프토산 락톤을 무색 결정으로 얻는다.
수율 : 84%
융점 219℃ (분해)
NMR (DMSO-d6)δ: 1.32(t, 3H), 1.40(t, 3H), 3.22(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.03(q, 2H), 4.11(q, 2H), 5.35(s, 2H), 6.6내지 7.0(m, 3H), 7.56(s, 1H), 10.40(브로드 s, 1H)
Figure kpo00081
: 3300, 1760, 1605, 1500 질량스펙트럼(m/e) : 454(M+)
[실시예 26]
1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-7, 8-디클로로 나탈렌을실시예17과 동일한 방법에 따라 처리하여 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-7, 8-디클로로-2-나프토산 락톤을 담황색 결정으로 수득한다.
수율 : 62%
융점 260℃(분해)
NMR (DMSO-d6)δ: 3.64(s, 3H), 3.79(s, 3H), 5.30(s, 2H), 6.5내지 7.0(m, 3H), 7.65(d, 1H, J=9Hz), 8.25(d, 1H, J=9Hz), 10.85(브로드 s, 1H)
Figure kpo00082
: 3300, 1725, 1620, 1595, 1510
[실시예 27]
실시예 13에서 수득된 1-(3, 4-디프로폭시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시 나프탈렌을 실시예17에서와 같은 방법으로 처리하여 1-(3, 4-디프로폭시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시-2-나프토산 락톤을 무색 결정으로 수득한다.
융점 129내지 132℃
NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 0.99(t, 3H), 1.04(t, 3H), 1.6내지 2.1(m, 4H), 3.26(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.7내지 4.2(m, 4H), 5.25(s, 2H), 6.75(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.49(s, 1H), 9.50(브로드 s, 1H)
[실시예 28]
실시예 1에서 수득된 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시 나탈렌 9,72g을 에탄올 500㎖와나트륨 금속 2.76g으로부터 제조한 나트륨 에톡사이드 용액에 가하고 반응 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세트산 7.2㎖를 가한다.
이 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고 잔류물을 클로로포름 200㎖중에 용해시킨다. 클로로포름 용액을 수세하여 건조시키고 여과하여 무기물질을 제거한 다음 증발시켜 용매를 제거한다.
이렇게 해서 얻은 결정성 침전물을 에틸아세테이트로부터 재결정하여, 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2-메톡시카보닐-3-에톡시카보닐-4-히드록시-6, 7, 8-트리톡시나프탈렌 7.2g을 무색 프리즘상 물질로 수득한다.
융점 151내지 152℃
NMR (CDCI3)δ: 1.31(t, 3H), 3.22(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.35(q, 2H), 6.76(s, 3H), 7.60(s, 1H), 12.42(s, 1H)
[실시예 29]
실시예 10에서 수득된 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(에톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시 나탈탈렌을 실시예 28에서 기술된 방법과 동일한 방법에따라 나트륨 메톡사이드 용액으로 처리하여 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2-에톡시카보닐-3-메톡시카보닐-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시나프탈렌을 무색 프리즘상 물질로 수득한다.
융점 157내지 159℃
NMR (CDCI3)δ: 1.03(t, 3H), 3.22(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.87(s, 6H), 3.98(s, 3H), 6.77(s, 3H), 7.59(s, 1H), 12.29(s, 1H)
[실시예 30]
2-브로모-4, 5-메틸렌디옥시벤즈 알데히드 디메틸아세탈, 3-메톡시벤즈알데히드 및 디메틸 아세틸렌디카복실레이트를 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 처리하여, 1-(3-메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시나프탈렌을 수득한다.
융점 152내지 154℃
Figure kpo00083
: 1730, 1660, 1610, 1600 질량스펙트럼(m/e) :410(M+)
NMR (DMSO-d6)δ: 0.94(t, 3H), 1.35(t, 3H), 1.30(d, 6H), 1.36(d, 6H), 3.96(q, 2H), 4.35(q, 2H), 4.3내지 4.7(m, 2H), 6.09(s, 2H), 6.6내지 7.1(m, 4H), 7.55(s, 1H), 12.19(s, 1H)
[실시예 31]
2-브로모-4, 5-메틸렌디옥시벤즈 알데히드 디메틸아세탈, 3,4-디이스프로폭시벤즈 및 디에틸 아세틸렌디카복실레이트를 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 처리하여, 1-(3, 4-디이소프로폭시페닐)-2, 3-비스(에톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시나프탈렌을 수득한다. 수율 : 51%
융점 123내지 124℃
질량스펙트럼(m/e) : 524(M+)
NMR (DMSO-d6)δ: 0.94(t, 3H), 1.35(t, 3H), 1.30(d, 6H), 3.96(q, 2H), 4.35(q, 2H), 4.3내지 4.7(m, 2H), 6.09(s, 2H), 6.6내지 7.1(m, 4H), 7.55(s, 1H), 12.19(s, 1H)
[실시예 32]
실시예 30에서 수득된 1-(3-메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시나프탈렌을 실시예 17에서와 동일한 방법에 따라 처리하여, 1-(3-메톡시페닐)-3-히드록시베틸-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시-2-나프토산 락톤을 수득한다.
수율 : 90%
융점 275℃(분해)
Figure kpo00084
: 3200, 1740, 1620, 1600, 1690, 1540
질량스펙트럼(m/e) : 350(M+)
NMR (DMSO-d6)δ: 3.80(s, 3H), 5.40(s, 2H), 6.15(s, 2H), 6.80(s, 1H), 6.8내지 7.2(m, 3H), 7.4(d, 1H), 7.65(s, 1H) 11.4(브로드 s, 1H)
[실시예 33]
실시예 31에서 수득된 1-(3, 4-디이소프로폭시페닐)-2, 3-비스(에톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7-메틸렌디옥시 나프탈렌을 실시예 17에 기술된 바와 동일한 방법에 따라 처리하여, 1-(3,4-디이소프로폭시패닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시-2-나프토산 락톤을 수득한다.
수율 : 82%
융점 223℃
NMR(CDCl3)δ : 1.33(d, 6H), 1.40(d, 6H), 4.3내지 4.8(m, 2H), 5.33(s, 2H), 6.02(s, 3H), 6.7 내지 7.1(m, 4H), 7.64(s, 1H), 8내지 10(브로드, 1H)
[실시예 34]
실시예 6에서 수득된 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6-메톡시-7-벤질옥시나프탈란 2g을 테트라히드로푸란 200ml및 메탄올 50ml의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 수소 대기하, 10%팔라듐-목탄 2g의 존재하에 40psi: 에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응시킨후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 증발건고시킨다. 생성된 조 결정을 메탄올로 연마시켜, 1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6-메톡시-7-히드록시나프탈렌 1.5g을 수득한다.
융점 231℃(분해)
Figure kpo00085
: 3400, 1730, 1650, 1620, 1600, 1590, 1580, 1510
NMR(DMSO-d0)δ : 3.5(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.6 내지 7.1(m, 4H), 7.61(S. 1H), 9.7 내지 10.4(브로드, 1H).
[실시예 35]
실시예 22에서 수득된 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-6-메톡시-7-벤질옥시-2-나프토산 락톤을 실시예 34에 기술된 바와 동일한 방법에 따라 처리하여, 1-(3, 4-디메톡시페닐)3-히드록시메틸-4, 7-디히드록시-6-메톡시-2-나프토산 락톤을 무색의 미세 침상 물질로 수득한다.
융점 270℃
Figure kpo00086
: 3420, 1750, 1620, 1600, 1580, (sharp),1510
질량스펙트럼(m/e) : 382(M+)
NMR(DMSO-d0)δ: 3.77(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.99(s, 3H), 5.35(s, 2H), 6.7 내지 7.3(m, 4H), 7.6(s, 1H), 9.0 내지 11.5(브로드, 2H)
[실시예 36]
2-브로모-3, 4, 5-트리메톡시벤즈알데히드 디메틸아세탈 3-메톡시-4-에톡시벤즈알데히드 및 디메틸 아세틸렌디카복실레이트를 실시예1과 동일한 방법에 따라 처리하여 1-(3-메톡시-4-에톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시나프탈렌을 무색 침상 물질로 수득한다.
수율67%
융점 159℃
NMR(CDCl3)δ : 1.47(t, 3H), 3.22(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.12(q, 2H), 6.75(s, 3H), 7.56(s, 1H), 12.21(s, 1H)
Figure kpo00087
: 1730, 1710, 1660, 1590, 1510
[실시예 37]
2-브로모-3, 4, 5-트리메톡시벤즈 알데히드 디메틸아세탈, 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드 및 디메틸 아세틸렌디카복실레이트를 실시예 1과 동일한 방법에 따라 처리하여, 1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시나프탈렌을 무색 침상 물질로 수득한다.
수율 : 65%
융점 158℃
NMR(CDCl3)δ : 3.42(t, 3H), 3.22(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.08(q, 2H), 6.76(s, 3H), 7.56(s, 1H), 12.21(s, 1H)
Figure kpo00088
: 1740, 1655, 1590, 1510

Claims (17)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 알데히드 화합물 또는 그의 디-저급 알킬 아세탈, 또는 이들의 염을 축합시키고, 필요에 따라, 생성물을 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ-a)의 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00089
    상기 식에서
    R11은 수소원자이거나 저급 알콕시카보닐이고, R5는 저급 알킬이며, R3및R|4는 각각 저급 알콕시이거나, R3및 R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환A는 치환된 또는 비치환된 벤젠환이고,
    단, (가) R11이 메톡시카보닐이고, R5가 메틸이며, 환 A가 구조식
    Figure kpo00090
    의 벤젠환이거나, (나)R11이 수소원자이고, R5가 에틸이며, 환A가 구조식
    Figure kpo00091
    의 벤젠환인 경우 R3및R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및R4중 하나는 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, R11이 저급 알콕시카보닐이고, (가)R3및 R4는 각각 저급 알콕시이거나, R3및R4중 하나는 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환A는 하기 일반식의 벤젠환이거나 ;
    Figure kpo00092
    [상기식에서 Ra는 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, Rb는 수소원자, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬이고 Rd,Re및 Rf는 각각 저급 알킬이며, Xa및 Xb는 각각 할로겐원자이다].
    (나) R3및 R4는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환A는 구조식
    Figure kpo00093
    의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, (가)R3및R4가 각각 저급 알콕시이고, 환A가 하기 구조식의 벤젠환이거나;
    Figure kpo00094
    (나) R3및R4가 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R3및R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 메톡시이며, 환A가 구조식
    Figure kpo00095
    또는
    Figure kpo00096
    의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적 으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, R3및R4가 각각 저급 알콕시이고, 환A가 하기 구조식의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그이 염의 제조방법.
    Figure kpo00097
  5. 제4항에 있어서, 환A가 하기 구조식의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00098
  6. 제5항에 있어서, 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(메톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시나프탈렌 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  7. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 축합시키고, 필요에 따라, 이 생성물을 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ-b)의 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00099
    상기식에서,
    R11은 수소원자이거나 저급 알콕시카보닐이고, R5는 저급 알킬이며, R3및R|4는 각각 저급 알콕시이거나, R3및R4중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환B는 일반식
    Figure kpo00100
    (여기에서, Xa및 Xb는 할로겐 원자이다)의 벤젠환이고, R6는 측홰알킬이거나 시클로알킬이며, R7은 수소원자이거나 저급 알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, R11이 저급 알콕시카보닐이고 R3및 R4는 모두 메톡시이며, 환B가 하기 구조식의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00101
  9. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염을 알칼리성 시약으로 처리한 다음, 수득된 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 저급 알칸올로 에스테르화시키고, 필요에 따라, 이 생성물을 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ-c)의 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00102
    상기식에서 R5는 저급 알킬이고, R31및 R41는 각각 저급 알콕시이거나, R31및 R41중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, R8및 R9는 각각 저급 알킬이고, 환C는 치환되거나 비치환된 벤젠환인데, 단, R5가 에틸이고, 환C가 구조식
    Figure kpo00103
    의 벤젠환인 경우,R31및 R41은 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R31및 R41중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이다.
  10. 제9항에 있어서, R31및 R41이 각각 저급 알콕시이고, 환C가 구조식
    Figure kpo00104
    의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  11. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 그의 염을 환원성 락톤화시키고, 필요에 따라, 그 생성물을 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ-d)의 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00105
    상기식에서,
    R32및 R42는 각각 저급 알콕시이거나, R32및 R42중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환D는 치환된 또는 비치환된 벤젠환인에, 단 환A가 구조식
    Figure kpo00106
    또는
    Figure kpo00107
    의 벤젠환인 경우, R32및 R42는 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R32및 R42중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이고, R8및 R9는 각각 저급 알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, (가)R32및 R42가 각각 저급 알콕시이거나,R32및 R42중 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환D는 일반식
    Figure kpo00108
    (여기에서, Ra는 수소원자, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고, Rb는 저급 알킬이며, RdRe및 Rf는 각각 저급 알킬이고 Rg는 수소원자이거나 페닐-저급알킬이며, Xa및 Xb는 각각 할로겐원자이다)의 벤젠환이거나, (나) R32및 R42가 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R32및 R42중 하나가 수소원자이고 나머지 하나는 저급 알콕시이며, 환D는 일반식
    Figure kpo00109
    (여기에서, Rb는 저급 알킬이고, Rb는 전술한 바와같다)또는 구조식
    Figure kpo00110
    의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, (가)R32및 R42가 각각 저급 알콕시이고,환D가 구조식
    Figure kpo00111
    의 벤젠환이거나,
    (나) R32및 R42가 각각 탄소원자수가 최소한 2개인 저급 알콕시이거나, R32및 R42중 하나가 수소원자이고 나머지 하나는 메톡시이며 환D는 구조식
    Figure kpo00112
    또는
    Figure kpo00113
    의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, R32및 R42가 모두 메톡시이고, 환 D는 하기 구조식의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00114
  15. 제14항에 있어서, 1-(3, 4-디메톡시페닐)-3-히드록시메틸-4-히드록시-7-메틸-2-나프토산 락톤 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  16. 제2항에 있어서, R11이 저급 알콕시카보닐이고 R3및 R4는 각각 저급 알콕시이며 R5는 저급 알킬이고 환A는 일반식
    Figure kpo00115
    여기에서 Rd, Re및 Rf는 저급 알킬이다)의 벤젠환인 나프탈렌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
  17. 제5항에 있어서, 1-(3, 4-디메톡시페닐)-2, 3-비스(에톡시카보닐)-4-히드록시-6, 7, 8-트리메톡시 나프탈렌 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법.
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