HU196737B - Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU196737B
HU196737B HU8690A HU9086A HU196737B HU 196737 B HU196737 B HU 196737B HU 8690 A HU8690 A HU 8690A HU 9086 A HU9086 A HU 9086A HU 196737 B HU196737 B HU 196737B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkoxy
ring
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
HU8690A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42428A (en
Inventor
Tameo Iwasaki
Kohki Takashima
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of HUT42428A publication Critical patent/HUT42428A/hu
Publication of HU196737B publication Critical patent/HU196737B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás lipidszint csökkentő naftalinszármazékok előállítására.
A hiperlipidémia, így a hiperkoleszterínémia az arterioszklerózis, beleértve az ateroszklerózist, egyik legnagyobb rizikófaktora. Lipidszint csökkentő szerként olyan gyógyszereket használnak, mint például a clofibrate (kémiai neve: 2-(4-kIór-fenoxi)-2-metil-propánsav-etil-észter), probucol (kémiai neve: 4,4’-L/l-metil-etilidén/-bisz/tio/)-bisz(2,6-bisz/1,1-dimetil-etil/-fenol)) és a kolesztiramin gyanta.
Ismeretes, hogy a koleszterin a vérszérumban különféle formákban van jelen, ezek a nagyonalacsony-sűrűségű lipoprotein (VLDL, very-low-density-lipoprotein) koleszterinek, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL, low-density-lipoprotein) koleszterin és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL, hígh-density lipoprotein) koleszterin. Ismeretes, hogy a HDL terápiás vagy megelőző hatású arterioszklerózissal szemben, mivel megelőzi a koleszterinnek az artéria falában való lerakódását, míg a VLDL és az LDL kiváltják a koleszterin lerakódást, így az arterioszklerózis kiváltói (Annals of Internál Medicine, 90, 85— 91 /1979/).
Ezért az arterioszklerózis terápiájában vagy megelőzésében célszerű olyan lipidszint csökkentő -szerj alkalmazása, amely a teljes Szérum koleszterin szintet csökkenti, ugyanakkor a szérum HDL-koleszterin szintet növeli.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű új naftalinszármazékok és gyógyászati célra • alkalmas fém- és kvatemer ammónium-sóik hatásos lipidszint csökkentő szerek.
Az (I) általános képletben
- R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil csoport,
- R2 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy
- R1 és RT együtt (a) képletű csoportot alkot,
- R3 és R4 mindegyike 1-4 szénatomos alkoxlcsoport vagy R3 Sés R4 egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport és
- az A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű, amelynek helyettesítői egy metilén-dioxl-csoport vagy 1-3 a következő helyettesítők közül: 14 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxo-csoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom - azzal a megkötéssel, hogy
- ha R1 és R2 mindegyike metoxi-karbonil-csoport, és az A gyűrű (b) képletű csoport, vagy
- R1 jelentése hidrogénatom, R2 etoxl-karbonilcsoport, és az A gyűrű (c) képletű csoport, vagy
- ha R1 és R2 együttesen (a) képletű csoportot alkot és az A gyűrű (b) vagy (c) képletű csoport, mind R3, mind R4 jelentése 24 szénatomos alkoxicsoport, vagy R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport,
Az (I) általános képletű naftalinszármazékok és gyógyászati célra alkalmas fém- és kvatemer ammónium-sóik hatásos lipidszint csökkentő szerek és különösen jellemző rájuk, hogy a szérum HDL-koleszterin szintet emelik, miközben a teljes szérum koleszterin szintet csökkentik. Például patkányokat koleszterinnel, nátrium-koláttal és a tápra vonatkoztatott 20 mg % találmány szerint előállított l-(34-dlmctoix-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalinnal kiegészített táppal etetve azt találtuk, hogy a teljes szérum koleszterinszint 52%-kal csökkent, miközben a HDL-koleszterinszint 86%-kal növekedett. A fentieken kívül az (I) általános képletű naftalinszármazékok és gyógyászati célra alkalmas sóik toxicitása alacsony, ezek a vegyületek gyakorlatilag mentesek a nem kívánt mellékhatásoktól, például a máj károsító hatástól. Például az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)· -4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint egereknek orálisan 1000 mg/kg dózisban adagolva az orális adagolást követően 5 napon belül egyetlen egér sem pusztult el.
A találmány szerint előállított naftalinszármazékok jellemző .példái azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R’jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil·, propoxl-karboníl-, vagy butoxi-karbonil-csoport,
R2 jelentése 2-5 szénatomos alkox-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karboníl- vagy butoxi-karbonil-csoport, vagy
Rl és R2 együttesen (a) képletű csoportot képez, R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, vagy butoxicsoport, vagy
R3 és R egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, vagy butoxicsoport, és* az A gyűrű helyettesítő nélküli benzolgyűrű, metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzolgyűrű, vagy 1-3 14 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butílc söpört tál, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, vagy butoxicsoportal, benzil-oxi-csoporttal, vagy hidroxilcsoporttal vagy halogén atommal, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesilett benzolgyűrű.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és
R2 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy
R1 és R2 együttesen (a) képletű csoportot képez,
R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az
A gyűrű (d), (e), (F), (h) általános képletű csoport, vagy (g) vagy (b) képletű csoport - az általános képletekben
Ra jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy butilcsoport, vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, ^izopropoxi-, vagy butoxicsoport,
Rp 14 szénatomos alkilcsoport, például metil·, etil-, propil-, izopropil-, vagy butilcsoport,
Rc jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil·, ^vagy butilcsoport vagy benzil-csoport,
R, R® és R1 mindegyike 14 szénatomos alkilcso2,
196 737 port, például metil-, etil-, propil-, izopropilgvagy betűcsoport és
X4 és X mindegyike halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben (A) Rr és R2 mindegyike 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil csoport és (a) R3 és R4 mindegyike 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport az
A gyűrű helyettesítőt nem tartalmazó benzolgyűrű vagy (g) képletű csoport vagy a következő helyettesítők közül 1-3 mai helyettesített benzolgyűrű, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benziloxi-csoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom, vagy — (b) R3 cs R4 jelentése 24 szénatomos alkoxicsoport vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű (b) képletű csoport vagy (B) R* jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése 2-5 szénatomos alkoxí-karbonil-csoport és — (a) R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport, vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, az
A gyűrű helyettesítőt nem tartalmazó benzolgyűrű, vagy metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzolgyűrű, 1-3 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzolgyűrű, 1-3 14 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolgyűrű vagy
S általános képletű csoport, amelyben .·- jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, 'R*5 jelentése az előzőekben megadott, vagy (b) R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű két 14 szénatomos alkoxi-csoport helyettesítőt tartalmaz, vagy (C) R1 és R2 együttesen (a) képletű csoportot alkot és — (a) R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű helyettesítőt nem hordozó benzolgyűrű, 13 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzolgyűrű, 1-3 14 szénatomos aJkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolgyűrű, vagy (g) képletű csoport vagy (i) általános képletű csoport — Rb és R® jelentése az előzőekben megadott, vagy — (b) R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű (b) képletű csoport, vagy (j) általános letű -.csoport: -Rn 14 szénatomos alkilesoport és R° jelentése az előzőekben megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják még azok a vegyületek, amelyekben (A) R1 és R4 mindegyike 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, és
-(a) R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport, vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű (g) képletű csoport, vagy (d), (e), (f) vagy (h) általános képletű csoport, -,az általános képletekben Ra, R , Rc, R , R\ Rf, Xa, és ΧΈ jelentése az előzőekben megadott, vagy
-b) R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, és az A gyűrű (b) képletű csoport, vagy (B) R1 és R2 együttesen (a) képletű csoportot alkot, és —(a) R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy
R3 és R egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű (g) képletű csoport, vagy (d), (i), (f) vagy (h) általános képletű csoport — az általános képletekben R R , R^ Re, r\ R«, Xa és X^ jelentése az előzőekben megadott, vagy
- (b) R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vjigy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, és az
A gyűrű (b) képletű csoport, vagy (j) általános képletű csoport - Rö és R jelentése az előzőekben megadott.
Az (1) általános képletű vegyületek további előnyös körét alkotják azok, amelyekben R1 és R2 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport R2 együttesen (a) képletű csoportot alkot és mindegyike vagy R* és (A) R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport és az
A gyűrű (dj), (d2), (dj), (ej), (e2), (fj), (g) vagy (h j) képletű csoport, vagy (B) R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport, vagy
R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik metoxicsoport és az
A gyűrű (b) vagy (c) képletű csoport.
Ugyancsak az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok, amelyekben R1 és R2 mindegyike 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy R* és R2 együttesen (a) képletű csoportot alkot, vagy R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű (d2), (fj), (g) vagy (hj) képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös körét alkotják azok, amelyekben R1 és R2 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport, és az A gyűrű (f,) képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják, még azok a vegyületek, amelyekben R1 és R4 mindegyike 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, vagy R* és R2 együttesen (a) képletű csoportot alkot, R3 és R4 mindegyike metoxicsoport és az A gyűrű (hj), (d2) vagy (g) képletű csoport.
Az előzőekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek köréből az (I-a) általános képletű vegyületek - a képletben
- R11 jelentése hidrogénatom, vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
- R5 1-4 szénatomos alkilcsoport,
- R3, R4 és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott előállíthatók a (II) általános képletű vegyület - R*1 és R5 jelentése az előzőekben megadott — (III) általános képletű aldehiddel — Ru. R* és az A ?'űrű jelentése az előzőekben megadott - vagy di1-4 szénatomos) alkil-ace táljával vagy sójával való kondenzálással.
Az (I-b) általános képletű vegyületek — a képletben a B gyűrű (h) általános képletű csoport, R11. R3, R4, R5 és X± jelentése az előzőekben megadott - előállíthatók a (II) általános képletű vegyületnek (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával való kondenzáltatásával is - a képletben R6 jelentése elágazó láncú alkil- vagy cikloalkilcsoport, R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3, R4, és a B gyűrű jelentése az előzőekben megadott.
A (I-c) általános képletű vegyületek — a képletben — R3’ és R41 mindegyike 1-4 szénatomos alkoxlcsoport, vagy R31 és R41 egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport a C gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyfirű, és R5 jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 jelentése etilcsoport és a C gyűrű (c) képletű csoport, R3* és R41 mindegyike 2-4 szénatomos alkoxicsoport vagy R31 és R4' egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport — előállíthatók az (V) általános képletű vegyületnek vagy sójának — R8 és R9 14 szénatomos alkilcsoport, R31. R41 és a C gyűrű jelentése az előzőekben megadott - szervetlen bázissal való reagáltatásával majd a kapott (VI) általános képletű vegyület - R, R41 és a C gyűrű jelentése az előzőekben megadott - észterezésével.
Az (I-d) általános képletű vegyületek - a képletben
R32 és R42 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy
R32 és R42 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, és a
D gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű, azzal a megkötéssel, hogy ha a D gyűrű (b) vagy (c) képletű csoport, R32 és R43 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy R32 és R42 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoportelőállíthatók a (VII) általános képletű vegyület vagy sója - R32. R . R8. R9 és a D gyűrű jelentése az előzőekben megadott — reduktív laktonizálásával.
A (II) általános képletű vegyület (III) általános képletű aldehiddel vagy di(14 szénatomos)alkil-acetáttal vagy sójával való kondenzációs reakciója és a (II) általános képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával való kondenzációs reakciója sav jelenlétében oldószerben vagy oldószer nélkül végezhető. Alkalmas (III) általános képletű di(14 szénatomos)alkil-acetálok, például a dimetil-acetál, dietil-acetál, dipropil-acetál vagy dibutil-acetál. A (ÍV) általános képletű vegyületre például szolgálnak azok a vegyületek, amelyekben R® jelentése ciklopentil-, ciklohexll-, cikloheptil-, izopropil·, szek-butil·, vagy terc-butil-csoport és R7 jelentése hidrogénatom, métil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, A (III) általános képletű aldehidek sói vagy di(14 szénatomos)alkil-acetáljai közé tartoznak az alkálifémsók, például a káliumsó és a nátriumsó, az alkáliföldfémsók, például a kalciumsó. A (IV) általános képletű vegyület sói közé tartoznak a szervetlen savakkal alkotott addiciós sók, például a hidrogén-klond-só és a szerves savakkal alkotott addiciós sók, például a p-toluolszulfonsawal vagy metánszulfonsawal alkotott sók.
A reakcióban alkalmazható savak közé tartoznak például a szervetlen savak, így a hidrogén-klorid vagy a kénsav, a szerves savak, például a hangyasav, az ecetsav, a p-toluolszulfonsav, és a metánszulfonsav.
A reakcióban oldószerként alkalmazhatunk benzolt, toluolt, xilolt, vagy dimetil-formamidot. A reagáltatást előnyösen 0—150°C, még előnyösebben 50-100°C hőmérsékleten végezzük.
A (IH) általános képletű aldehid és a (IIP) általános képletű vegyület — R3, R4 és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott — között az 1. reakcióvázlatban bemutatott egyensúly áll fent. Ezért a (III) általános képletű vegyületben benne értjük a (III ) általános képletű vegyületet és e két vegyület elegyét is.
Ha a találmány szerinti eljárással kapott (I-a) vagy (I-b) általános képletű vegyületek R1* jelölésű 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportja azonos a -COOR5 jeölésű 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, ezek a vegyületek kívánt esetben átalakíthatok olyan (I-a) vagy (I-b) általános képletű vegyületekké, amelyekben a 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok egymástól különbözőek. Az előbbi vegyületeknek R -OH, általános képletű 14 szénatomos alkanollal (Ria Rs jelentésétől eltérő 14 szénatomos alkilcsoport) reagáltatva. Ilyen 14 alkanol például a metanol, etanol, propanol és a butanol. A reagáltatást előnyösen alkálifém, például nátrium-vágy kálium jelenlétében végezzük. Ugyancsak előnyös, ha a reagáltatást 0°C és a forráspont közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (V) általános képletű vegyülete vagy sóik — például alkálifémsóik, alkáliföldfémsóik, kvaterner ammóniumsóik - (VI) általános képletű vegyületekké való alakítását végezhetjük az (V) általános képletű vegyületnek, vagy sójának alkálikus reagenssel oldószerben való reagáltatásával. Az (V) általános képletű vegyületek közé tartoznak például azok, amelyekben mind R8, mind Ry jelentése metil-, etil-, propil-, vagy butilcsoport. Az alkalmazott alkálikus reagens lehet például szervetlen bázis, így kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid. Megfelelő oldószerek a vizes alkanolok, például a vizes metanol, vizes etanol, vizes propanol vagy vizes hutanol. A reagáltatást előnyösen 0°C és forráspont közötti hőmérsékleten végezzük. Az így kapott (VI) általános képletű vegyületek észterezését 14 szénatomos alkanollal végezzük. Alkalmas 14 szénatomos alkanolok például a metanol, etanol, propanol és butanol. Ha az 14 szénatomos alkanolt feleslegben használjuk, nem mindig szükséges az oldószer alkalmazása, mivel az említett alkanol oldószerként szolgál. Használhatjuk oldószerként az előzőekben említett 14 szénfttomos alkanolok és dioxán elegyét is. A reagáltatást előnyösen tionil-klorid vagy hidrogén-klorid jelen41
196 737 létében végezzük. Ugyancsak előnyös, ha a reagáltatást, -10°C és 80°C közötti, különösen előnyös, ha OÓC és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (VII) általános képletű vegyületnek vagy sójának - például alkálifém sójának, alkáliföldfém sójának, kvaterner ammónium sójának — reduktív laktonizálását ismert módszerekkel végezhetjük, például az említett vegyületet redukálószerrel oldószerben, például tetrahidrofuránban, etil-éterben, dimetoxi-etánban, 0°C és forráspont közötti hőmérsékleten kezeljük, majd a kapott terméket katalitikus mennyiségű savval kezeljük. Alkalmas redukálószerek például a borán komplexek, például a borán-metil-szulfid-komplex, a borán-tetrahidrofurán;komplex. a borán-piridin-komplex, a nátrium-bór-hidrid-bór-trifluorid-éterát-komplex, a kalcium-bór-hidrid. a litium-bór-hidrid és a litium-alumínium-hidrid. Savként alkalmazhatunk a laktonizálási reakcióban például szervetlen savakat, így hidrogén-kloridot és kénsavat, szerves savakat, például hangysavat, ecetsavat vagy metánszulfonsavat.
Ha a kapott (I-a), (1-c), vagy (I-d) általános képletű vegyület legalább egy benzil-oxí-csoportot tartalmaz az A, C vagy- D gyűrűn, az említett benzil-oxi-csoport kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel hidroxilcsoporttá alakítható. Az említett katalitikus hidrogénezéssel hidroxilcsoporttá alakítható. Az említett katalitikus hidrogénezést katalizátor például szénhordozós palládium jelenlétében 1050°C hőmérsékleten hidrogénatmoszférában végezhetjük. A találmány szerint előállított (í) általános képletű naftalinszármazékok szabad formájukban vagy gyógyászati célra alkalmas sóik formájában gyógyszerként alkalmazhatók. A 0) általános képletű naftalinszármazékok gyógyászati célra alkalmas sói például az alkálifémsők, így a nátriumsó vagy a káliumsó, az alkáliföldfém sók, így a kalciumsó, a kvaterner ammóniumsók, így a tetrametil-ammónium-só és a tetraetil-ammónium-só. Ezeket a sókat ismert módon állíthatjuk elő, például az (I) általános képletű naftalinszármazékok alkálikus reagenssel, például alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, alkáliföldfém-hidroxiddal, így tctrametil-ammónium-hidroxiddal vagy tetraetil-ammónium-hidroxiddal és hasonló reagensekkel oldószerben kezelve.
Az előzőekben említett kiindulási vegyületek közül a (III) általános képletű vegyületek di(l-4 szénatomos)-alkil-acetáljai előállíthatok például a (VIII) általános képletű aldehidek — R’ és R4 jelentése az előzőekben megadott - (IX) általános képletű acetálokkal — R1 jelentése az előzőekben megadott - való reagáltatásával. A (III) általános képletű vegyületek így kapott di(l-4 szén atomos)alkil-ace táljait kívánt esetben savval kezelve (III) általános képletű aldehidekké alakíthatjuk.
Más eljárás szerint azok a (III) általános képletű aldehidek, amelyekben az A gyűrű (g) képletű vagy. (f^) általános képletű benzolgyűrű - R , Re és R1 jelentése az előzőekben megadott — előállíthatók példáula (VIII) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásával - a (X) általános képletben az E gyűrű (g) képletű vagy íf?) általános képletű csoport, R , R , Re és R1 jelentése az előzőekben megadott.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók még például a (VIII) általános képletű vegyületeknek (XI) általános képletű vegyülek® kel - R° és a B gyűrű jelentése az előzőekben megadott — reagáltatásával és kívánt esetben a kapott (XII) általános képletű vegyületnek - R3, R , R6 és a B gyűrű jelentése az előzőekben megadott — (1-4 szénatomos)alkil-halogenidekkel való reagálón tatásával is.
A (VIII) általános képletű vegyületeknek a (IX), (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását alkil-litium- jelenlétében, oldószerben, — 100°C és a forráspont közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű aldehidek di(l15 4 szénatomosjalkil-acetáljainak a (III) általános képletű szabad aldehiddé való átalakítását végezhetjük az említett di(l -4 szénatomos)alkil-acetálokat savval, például hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsavval oldószerben, például vizes metanolban vagy vizes eta· nolban 0—30°C hőmérsékleten kezelve.
A (XII) általános képletű vegyületeket az (1-4 atomos)alkil-halogeniddel savakceptor jelenlétében, oldószerben 10 és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltathajtjuk.
Amint azt az előzőekben említettük, a (I) általáΛΕ nos képletű naftalinszármazékok és fenti gyógyászati cé'ra alkalmas sóik hatásos lipidszint csökkentő anyagok. Az (I) általános képletű naftalinszármazékokra és sóikra különösen jellemző, hogy az össz-koleszterin szintet csökkentik, miközben a szérum HDL-koleszterin szintet növelik. Ezért az (I) általános képletű
3Q naftalinszármazékok és sóik melegvérű állatok - beleérve az embert — hiperlipidémiájának, például hiperkoleszterinémiájának, arterioszklerózisának, például ateroszklerózisának, Mönkeberg szklerózisának, arterioloszklerózisának kezelésére és megelőzésére alkalmasak.
Az (I) általános képletű naftalinszármazékok vagy gyógyászati célra alkalmas sóik napi dózisa széles tartományban változhat a betegség súlyosságától, a beteg korától, testsúlyától, és állapotától függően, de az előnyös napi dózis általában 1,53? mg, előnyösen 5-25 mg/testömeg kg.
Az (I) általános képletű naftalinszármazékok vagy gyógyászati célra alkalmas sóik a melegvérű állatoknak - beleértve az embert — orálisan vagy parenterálísan adagolhatok általában az orális adagolás előnyös. Az (I) általános képletű naftalinszármazékok és sóik alkalmazhatók gyógyászati készítmények formájában, a hatóanyagokat gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve. Orális alkalmazásra megfelelő gyógyászati készítmények például a szilárd adagolási formájú készítmények, így a tabletták, pirulák, porok,
5Q kapszulák vagy granulumok, ezek tartalmazhatnak gyógyászati célra alkalmas segédanyagokat vagy hordozóanyagokat, például kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, kukoricakeményítőt, burgonyakemányítőt, cukrot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot. Az említett szilárd formájú gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá kötőanyago·; kát, hígítóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, nedvesítőszereket, stb. Készíthetők orális adagolásra alkalmas folyékony kiszerelésű készítmények is, például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, szirupok, vagy elixirek. A folyékony készítményekben alkalmazható segédanyagok például a folyékony
196 737 hordozóanyagok, a szuszpendálóanyagok, felületaktív szerek vagy nem folyékony hordozóanyagok. Parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményeket készíthetünk injekciók vagy kúpok formájában. Az injekció oldatok vagy szuszpenziók, amelyek tartalmazhatnak gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot, például esszenciális olajat, így mogyoróolajat, kukoricaolajat, aprotikus oldószert, így poli(etilén-glikol)-t, poli(propilén-glikol)-t lanolonint, kókuszdióolajat.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait a következő vizsgálati példákban mutatjuk be.
Ha R1 és R2 együttesen (a) képletű csoportot képeznek, ez úgy értendő, hogy az R1 és R2 által közösen kialakított csoportot a hozzájuk kapcsolódó naftolgyűrűvel együtt (k) képletű 9-hidroxi-nafto(2,3-c)furan-3(lH)-on gyűrűt képez.
Vizsgálati példák
A találmány szerint előállított (f) általános képletű vegyületek hatása szérum össz-koleszterinszintjére és szérum HDL-koleszterin szintjére
A vizsgálatokat 110—170 g testtömegű hím SD patkányokon végezzük. Egy vizsgálati csoport 5 állatból áll. Az állatokat 4 napon át 2 t% koleszterint és 0,5 t% nátrium-kolátot tartalmazó táppal 4 napon át ad libitum etetjük. Ezután az állatokat azonos, de 100 mg% vagy 20 mg % vizsgálandó vegyületet is tartalmazó táppal ad libitum tovább etetjük. A kontroll csoport tagjait továbbra is vizsgálandó vegyület nélküli táppal etetjük. 3 nap múlva a patkányokat éterrel anesztetizáljuk, testtömegüket megmérjük, majd hasi aortájukból összegyűjtjük a vért. A vért szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd lecentrifugáljuk. Ezután a kapott szérum össz-koleszterin -iszintjétr enzimatikusan mérjük a Clinical Chemistry, 20, 470 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Ezen kívül a szérum HDLkoleszterint a koleszterin többi formáitól lipoprotein szedimentációs módszerrel, dextrán-szulfát alkalmazásával elkülönítjük, (a Canadian Journal of Biochemistry, 47 1043 (1969) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel), majd a HDL-koleszterintartalmat az előzőekben említett módon enzimatikusan mérjük. Az így kapott eredmények alapján a vizsgált vegyület hatását a szérum össz-koleszterin szintjére és a szérum HDL koleszterin szintjére a következő összefüggés alapján becsüljük.
A szérum össz-koleszterin szint csökkenése (%) »
Í7, A szérum össz-koleszterin szint átlaga a
-K* - γ Ifin
L kezelt csoportban
A szérum össz-koleszterin sz|nt átlaga a
2Q kontroll csoportban “A szérum HDL-koleszterin szint növekedése (%) = = A szérum HDL-koleszterin szint átlaga a kezelt __csoportban_— 1 jx 100
L T szérum HDL-koleszterin szint átlaga a kontroll csoportban +
Megjegyzések:
♦ A szérum össz-koleszterin szint átlaga a kontroll csoportban 152-230 mg/dl
3Q ** A szérum HDL-koleszterin szint átlaga a kontroll csoportban 13,6-27,6 mg/dl.
Eredményeinet a következő 1. és 2. táblázatokban ismertetjük.
1. táblázat
Vizsgált vegyület (a vegyület mennyisége a táptalajon 20 mg%)
-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-
-6,7,8-trimetoxi-naftalin l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(metoxi-karbonil)-4-hidroxÍ-7,8•metilén-dioxi-naftalin
A szérum össz-koleszterin szint csökkenése (%)
A szérum HDL-koleszterin növekedése (%)
86
23
1% 737
2. táblázat
Vizsgált vegyület (a vegyület mennyisége a tápban 100 mg%)
A szérum össz-koleszterin szint csökkenése a szérum HDL-koleszterin szint növekedése l-(3,4-diniet<>xi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-7-metil-2(%)
naftoesav-lakton 63 113
l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-7- -metil-naftalin 48 76
I -(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(etoxi-karbonit)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftaIin 57 93
l-(3,4-dimetoxi-fenil )-2-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-hi d rox i -6.7,8- ti i me toxi-naftalin 71 178
1 -(3.4-dimetoxí-feníl )-2-etoxi-karboni1-3-metoxi-karbonil-4-hidroxi-6.7.8-trimeloxi-naftalin 68 144
1 -(3,4-dietoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-4-hidroxi-6,7-metílén-dioxi-naftaliii 49 44
1 -(3,4-díetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-2-η aftoesav-lakton 60 91
1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(nietoxi-karbonil)-4-hidroxi-6- -nietoxi-7-benzil-oxi-naftalin 45 57
1 -(3.4-dimetoxi-fenil)-3-hÍdroxi-metiI-4-liidroxi-6-mctoxi-2-naftoesav-lakton 37 39
l-(3,4-dietoxi-fenil )-2,3-bisz-(nietoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7-inetilén-díoxi-naftalin 60 67
I-(3,4-dimetoxi-fentl)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-2-naftoesav- lakton 32 36
Λζ ismertetett kísérletben közvetlenül a vér levétele titán a patkányok máját kivesszük, és a máj tömegét lemérjük. Ezután a következő összefüggés szerint meghatározzuk a relatív máj-töincgct, és összehasonlítjuk a kezelt csoport relatív máj-tömegét a kontroll csoport relatív máj-tömegével. Λ kísérletben alkalmazott vizsgált vegyületek egyike sem okozott lényeges növekedést a relatív májtöniegben.
Relatív máj-tömeg = ---------------x 100 testtömeg
1. példa
i) 204,0 g 2-bróm-3.4,5-trimetoxi-benzaldehid-dinictil-acctál 800 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáesepcglctünk 430 ml 1,55 mól/literes hexános n-hutíl-litiuinot. Az adagolást 70 és 50°C közntti hőmérsékleten, keverés közben, körülbelül 1 5 perc alatt végezzük el. Az elegyet 70 és 60°C közötti hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 105,5 g 3,4-dimefoxi-benzaldehid 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 50°C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt. Az elegyet továbbra is az adagolás hőmérsékletén 15 percig keverjük, majd 2 1 vízben öntjük. Ezután a vizes elegyhez 4 1 etil-acetátot adunk, az elegyet kirázzuk és a szerves fázist elkülönítjük az elegyből, vízzel mossuk, szárítjuk, majd a szervetlen anyagok eltávolítására szűrjük. A szerves fázisról vákuumban lcpároljuk az oldószert. Ily módon 266 g 2-(3,4-diinctoxi-a-hidroxi-benzil)-3.4,5-trimetoxi-benzaldebid-dimetil-acetált nyerünk sárga szirup formájában.
NMR (CDCU) δ 3.25 (s, 6H). 3,80 (s, 6H), 3,89 (s, 311), 4,05 (d. III), 5,35 (s, III), 6,20 (d, IH),
6.6 7,2 (ni, 411)
IR v Nujol (cm ): 3450, 1600 max
Tömcgspcktrum (m/s): 376 (M*-CHjOH) ii) 266 g 2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxi-bcnzil)-3,4,540 -triroetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált oldunk 95 nrl benzolban. Az oldathoz 95 ml di(metoxi-karbonil)-acetilént és 300 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó oldathoz 600 ml metanolt adunk, majd az. elegyet 30°C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, majd etil-acetátból átkristályosítjtik. Ily módon 202 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk színtelen prizmák formájában. A kapott termék olvadáspontja: 1 78-1 79 C.
NMR (DMSO-dJ § 3,21 (s, 311), 3,45 (s, 3H), 3,73 fs, 3H), 3,74 (s. 311), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,5-7,1 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 11-12,5 (széles 1H).
ce Ify Nujol (cm1): 1730, 1660, 1595, 1510 v max iii) 0,387 g 62,5%-os nátrium-hidridet 10 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 4,86 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,850 -trimetoxi-naftalin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten l órán át ke-71
196 737 verjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyről vákuumban, 30°C hőmérsékleten ledesztilláljuk az oldószert. A visszamaradó anyagot petroléterrel eldörzsölve 4.8 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karboniI)-4-hidroxi-ó,7,8-trimetoxi-naftalin-nátriumsót nyerünk por formájában.
IR^ KBr (enr1): 1710 (s), 1680, 1600 max
-6. példák
A megfelelő kiindulási anyagból az 1. példa illetve a 2. reakcióvázlat szerint állítjuk elő a következő 3. táblázatban ismertetett vegyületeket.
3. Táblázat
A példa (A) Az általános képletű vegyület _ A gyűrűje_
2. (d|) képletű csoport
Fizikai jellemzők*
3. (d2) képletű csoport
4. (d3) képletű csoport
5. (c) képletű csoport
6. (e |) képletű csoport
Színtelen kristályok op.: 182 ~Ϊ84Ύ
ÍR μ Nujolfcm'1): 1740, 1660, 1620, 1590, 1520 max
Tömegspek’rum (m/e): 396 (M*1
Színtelen kristályok op.: 199 200°C
Tömegspektrum (m/e): 410 (M )
Színtelen kristályok op.: 178 179°C
1k Nujol (cm 1): 1725, 1660, 1595, 1580, 1510 max
Tömegspektrum (m/e): 426 (M*)
Hozam: 63%
Színtelen kris(jlyok, op.: 208 209 C IR p Nujol (cnf1): 1730, 1660, 1620, 1590, 1510 max
Tömegspektrum (m/e): 456 (M )
Hozam: 53%
Színtelen kristályok,
Op.: 172 I74°C IR„ Nujol (cm'1): 1730, 1660, 1620, 1590, 1510 max
Λ következőkben ismertetjük a 3. táblázatban szereplő vegyületek NMR spektrumát:
Λ 2. példa szerinti vegyület (CDCL, ° ):
3,58 (s, 3H), 3,76 (s, 3Η), 3790 (s, 3H), 3,99 (s,
311), 6,7 7,2 (m. 3H), 7,4-7,9 (m, 3H), 8,3
8,6 (m, IH), 11 13. (széles IH).
A 3 példa szerinti vegyület (DMSO-dg + CF^COOD,
2,40 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,7 7,2 (m, 3H), 7,2-7,6 (m, 3H), 8,35 (d, III, J = 9Hz).
A 4. példa szerinti vegyület (DMSO-d,- δ ):
3.55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85°(s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,7-7.8 (m,6H).
Az 5. példa szerinti vegyület (DMSO-d,- δ ):
3.55 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 3ΪΙ), 3,88 (s, 3H), 3.93 (s. 3H), 3,97 (s, 3H), 6,7 -7,0 (m, 3H), 7,10 (d, 111, J = 8Hz)„ 7,66 (s, 1H), 10 12 (széles, IH),
A 6. példa szerinti vegyület (CDCk, δ ):
3.55 (s, 311), 3,79 (s, 3H), 3790 (s, 3H), 4,00 (s, 311), 4,05 (s, 3H), 5,01 (s, 211), 6,65 (s, 1H), 6,75 (s, Hl). 6,72 (d, Hl, J = 8Hz), 6,90 (d, IH, J = 8 Hz), 7,20(s, 5H), 7,70(s, III).
9. példa
A következőkben 4. táblázatban ismertetett vegyületeket a megfelelő kiindulási vegyületekből az 1. pél45 Ja, illetve a 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A következőkben ismertetjük a 4. táblázatban szereplő vegyületek NMR spektrumát.
Λ 7. példa szerinti vegyület (CDCh. δ ):
1,40 (t, 3H), 1,48 (t, 3H), 3.50 (s, 3H), 3,91 (s.
5Q 3H), 4,10 (q. 2H), 4,15 (q, 2H), 6,00 (s, 2H), • 6,72 (s, IH), 6,78 (d, IH, J = 9Hz), 6,80 (s, IH),
6,95 (d, IH, J = 9Hz), 7,70 (s, IH), Ί2,12 (s, IH),
A 8. példa szerinti vegyület (CDCL, δ ):
1,01 (t, 3H), 1,38 (t, 3ó)l 1,45 (t, 3H), 1,50 (t,
311), 4,02 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 55 4,40 (q, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,79 (s, IH), 6,82 (d. IH, J = 9Hz), 6,85 (s, IH), 6.97 (d, 1H), 7,72 (s, IH), 12,32 (s, IH).
A 9. példa szerinti vegyület (CDCL.δ ):
0,93 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), T,50 (t, 3H), 3,9
4,4 (m, 6H), 6,00 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,38 60 (s, IH), 7,6 (s, IH).
196 737
4. Táblázat
Fizikai jellemzők*
A példa (B) általános képletű vegyület _ RH|R5_
7. RH=COOCH3 R5 =CH3
8. RH=COOC2H5 r5.c2h5
9. R,J=H l!5-C,H5
Hozam: 54%
Színtelen kristályok op.: 158-159°C
IR p Nujol (cm'1): 1750,1660,1620, 1600, 1595 max
Tömegspektrum (m/e); 468 (M )
Hozam: 59%·
Színtelen kristályok op.: 150-151°C [R V Nujol (cm'l): 1740, 1640,1620, 1600, 1580, 1520, 1500 max
Tömegspektrum (m/e): 496 (M+)
Hozam: 59% op.: 169—17l°C ,Rv Nujol (cm13400, 1670, 1580, 1540, 1 515 Tömegspektrum (m/e): 424 (M+)
10. példa
2-bróm-3,4,5-trímetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált, 3,4-dimetoxi-benzaldehidet és di(etoxi-karbonil)-acetilént reagáltatunk az 1. példa i) és ii) lépésése szerinti módon, l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk színtelen kristályok formájában.
op: 138--140°C.
NMR (CDC13) δ : 1,05 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (q, 2H),
3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 6,90 (s,
311), 7,72 (s-lll), 12,59 (s, 1H).
[Ri/Nujol (cm'1): 1735, 1720, 1655, 1590, 1510 max
Tömegspektrum (m/e): 514 (M )
11. példa
2-bróm-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált, 3,4-dietoxi-benzaldehidet és di(metoxi-karbonil)-acetilént reagáltatunk az 1. példa i) és ii) lépése szerinti módon, így l-(3,4-dietoxi-fenil)-2,3-bisz-(rnetoxi-karboniI)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk színtelen kristályok formájában.
op.: 138 140°C.
NMR (CDC1J δ: 1,05 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 3.90 (s, 311), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H),
4,10 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7.96.(s, 1H), 12,36 (s, 1H).
ÍR v Nujol (cm'1): 1740, 1660, 1590, 1510 max
Tömegspektrum (m/e): 514 (M )
12. példa
2-bróm-4,5-metilén-dioxi-benzaldehid-dimetil-acetált, 4-metoxi-benzaldehidet és di(metoxi-karbonil)-acetilént reagáltatunk az 1. példa i) és ii) lépése szerint, így 63%-os hozammal l-(4-metoxi-fenil)•2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-naftalint nyerünk színtelen kristályok formájában. Op. 169171°C.
NMR (CDCU) δ : 3,55 (s, 311), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6(03 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,9-7,4 (m, 4H),
7,75 (s, 1H) 12,20 (s, 1H)
IRf Nujol (cm'1): 1740, 1660, 1610, 1520
3C max o
Tömegspektrum (m/e): 410 (M '
13. példa
i) 4,8 g 60%-os nátrium-hidrid 70 ml dimetil-formamidban készült elegyéhez 15 perc alatt jéghűtés mellett hozzácsöpögtetjük 7 g 3,4-dihidroxi-benzaldehid 20 ml dimetil-formamidban készült oldatát. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután az elegyhez 50 g n-propil-jodidot adunk, majd 12 órán át keveijük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot éterrel extra4C báljuk. az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd a szervetlen anyagok eltávolítására szűrjük. Ezután a szűrletet bepároljuk. Ily módon 8,5 g 3,4-dimetoxipropoxi-benzaldehidet nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott termék forráspontja 130 136°C/ „ 25,8 Pa.
ii) 2-bróm-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált, 3,4-dipropoxi-benzaldehidet és difnietoxi-karboniO-acetilént reagáltatunk az 1. példa i) és ii) lépése szerinti módon. így l-(3,4-dipropoxi-fenil)-2,3-bisz(nietoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxicr naftalint nyerünk színtelen tűkristáiyok formájában. Qp.:132°C.
NMR (CDClJ: δ 0,99 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 411),3,21 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,73 (s, 3H),
3,77 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 4H), 6,74 __ (s, 1H), 6,76 (s. 2H), 7,59 (s, 1H), 12,25 (s, 1H).
55 lRp Nujol (cm 1): 1740, 1660, 1510 max
14. példa
i) 9,24 g N-(3,4-metilén-dioxi-benzilidén)-ciklohexilep amin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 20 ml 1,55 mól/literes, hexános n-butil-litium-oldatot. Az adagolást -70 és —60°C közötti hőmérsékleten, keverés mellett, 15 perc alatt végezzük el. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 15 percig azonos hőmérsékleten keverjük, majd 6,65 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez azonos hőmérsékleten 15 perc alatt. Az elegyet ezután azonos hőmérsékleten még 15 percig keverjük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-éter elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó sárga szirupot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként vízzel telített 4 : 1 arányú benzol, etil-éter elegyet használunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen kristályokat etil-acetát, hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 69%-os hozammal 8,7 g 3,4-metilén-dioxi-2-(3,4-dinretoxi-a-hidroxi-benzil)-benzaldehidet nyerünk színtelen tűkristályok formájában.
Op.: 129-130°C
NMR (CDCU) δ : 3,55 (d, 0,3 H, J = 9Hz), 3,70 (d, 0,4 M, J -- 9Hz), 5,45 (d, 0,3 H, J = 10Hz),
3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,90 (szoros m, 2H),
6,0-7,5 (tn, 6,7H), 9,70 (s, 0,3 H).
IR v Nujol (cm 1): 3410,3300, 1610, 1600, 1520 Tömegspektrum (m/e): 316 (M ' ii) 6,5 g 3,4-metilén-dioxi-2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxi-benzil)-benzaldehidet 10,5 ml benzolban melegítés közben oldunk. Az oldathoz 6,5 ml acetilén-dikarbonsav-dimetil-észtert és 3 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 30 percig visszafolyás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűljük, 300 ml metanolt adunk hozzá és az így' kapott elegyet éjszakán át 30°C-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és tetrahidrofurán, metanol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 83%-os hozammal 7,5 ml l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(metoxi-karbonil)-4-hidroxí-7,8-metilén-dioxi-naftaIint nyerünk halványsárga prizmák formájában. Op.:228 -229 °C.
NMR (DMSO-d.) δ : 3,50 (s, 3H), 3,74 (s, 3H),
3,82 (s, 311), 3,91 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,77,05 (ni, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 9Hz), 8,05 (d,
1H, J = 9Hz)
IR p Nujol (cm1): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 max széles).
Tömegspektrum: (m/e): 440 (M*j
15. példa
i) 1,75 g 3,4-diklór-benzaldehidet és 11,88 g ciklohexil-amint 100 ml benzolban oldunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk, miközben a keletkező vizet Dien-Stark készülékkel eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 98%-os hozammal 25 g N-(3,4-diklór-benzilidén)-ciklohexil-amint nyerünk halványsárga szirup formájában.
NMR (CDCl-j) 0 : 1,0-2,2 (m, 10H), 3,0-3,4 (m,
1H), 7.15J(s, 1H), 7,2-7,8 (m, 3H).
ii) 10,24 g N-(3,4-diklór-benzilidén)-ciklohexil-amin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzácsepegtetünk 27 ml 1,55 mól/literes hexános n-butil-litium-oldatot. Az adagolást —70°C hőmérsékleten keverés közben 15 perc alatt végezzük el. Ezután a reakcióelegyet -70 és -60°C közötti hőmérsékleten 9 percig keveijük, majd 6,65 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá -70 és —50°C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt. Az elegyet azonos hőmérsékleten további 15 percig keveijük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-éter elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga szirupot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, hexán 1 : 2 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 51%-os hozammal 8,6 g 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7-diklór-ftalánt nyerünk színtelen kristályok formájában. Op.: 68— 69°C.
NMR (CDCIj): δ 0,8-2,3 (m, UH), 2,7-3,1 (m,
1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,9 -6,4 (m,
2H), 6,6-7,0 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 6Hz),
7,45 (d, 1H, J?6Hz)
IR p Nujol (cm'1 ):3300, 1595, 1510 max iii) 2,1 g l-(3,4-dimetoxi-feni])-3-ciklohexil-amino-6,7-diklór-ftalánt 3 ml hexametií-foszforil-triamidban oldunk. Az oldathoz 0,38 ml metil-jodidot és 0,76 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keveijük, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Ezután az elegyet vízzel mossuk, a szerves fázist elkülönítjük belőle, majd a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. Ily módon 2,1 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(N-inetil-N-ciklohexil-amino)-6,7-diklór-ftalánt rünk sárga olaj formájában.
iv a) 2,0 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(N-metil-N-ciklohexil-amino)-6,7-diklór-ftalánt 2,3 ml benzol és 2 ml di(nietoxi-karbonil)-acetilén elegyében oldunk. Az oldathoz 0,4 ml metánszulfonsavat adunk. Az elegyet keverés és visszafolyás mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 100 ml metanolt adunk hozzá és 30°C hőmérsékleten 1 2 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 83%-os hozammal 1,9 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-7,8-diklór-naftalint nyerünk színtelen prizmák formájában. (A hozamot az l-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7-dikl ör-ftalánra számítjuk).
op.: 209 210°C
NMR (DMSO-dy) δ 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9y(s, 311), 6,6-7,1 (m, 3H), 7,8 (d, 1H,
J = 9Hz), 8,4 úd, III, J - 9Hz). 11,98 (s, 1H)
ÍR t, Nujol (cm*): 1730, 1605, 1580, 1510 max iv-b) 4,42. g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7-diklór-ftal int 4 ml benzol, 3 ml acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter és 0,96 ml metánszulfonsrv plegyét a iv-a) lépés szerinti módon reagáltatjuk. így 72%-os hozammal 3,34 g l-(3,4-dimetoxi-feniI)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-7,8-diklór-naftalint nyerünk. A kapott termék fizikai jellemzői azonosak az iv-a) lépésben kapott termékével.
16. példa
i) 2,34 g l-(3,4-dietoxi-fenil)-2,3-bisz-(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-naftalint 20 ml víz és 10 ml metanol elegyében oldott 2,8 g kálium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot 2 órán át keverés és visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az ol10
-101
196 737 dathoz még 2,8 g kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet további 24 órán át visszafolyás mellett fonaljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és 50 ml kloroformot 5 adunk hozzá. Az elegyet kirázzuk, a vizes fázist elkülönítjük és pH-ját 12 n hidrogén-kloriddal pH = értékre állítjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, vízzel és metanollal mossuk. Ily módon 96%-os hozammal 1,8 g l-(3,4-dietoxi-fenil)-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-2-naftoesavat nyerünk színtelen kris- 'U tályok formájában.
Op.:284°C (bomlik).
NMR (DMSO-dJ ö : 1,31 (t, 3H), 1,40 (t, 3H),
4,05 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,6A
7,1 (m, 4H), 7,12 (s, ÍH), 7,50 (s, ÍH), 10,23 15 (széles m, ÍH), 12,3 (széles, ÍH), Tömegspektrum (m/e): 396 (M J ii) 1,7 g l-(3,4-dietoxi-fenil)-4-hidToxi-6,7-metilén-dioxi-2-naftoesavat 150 ml metanol és 100 ml dioxán elegyében oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 10 ml tionil-kloridot adunk, majd az elegyet 20 szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk. Ily módon 91%-os hozammal 1,6 g l-(3,4-dietoxi-fenil)-2-metoxi-karbonil-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-naftalint nyerünk színtelen kristályok formájában.
op.: 189-190°C (metanolból átkristályosítva) 25
NMR (CDCL·) o : 1,38 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 3,53 (s, 3H), 4(05 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 5,93 (s, 2H)
5. Táblázat
6,6-7,0 (m,4Hj, 7,21 (s, ÍH), 7,50 (s, ÍH).
17. példa
0,7 g a 3. példa szerint nyert l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)4-hidroxi-7-metil-naftalint 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0,24 ml borán, metil-szulfid- komplexet adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd lehűtjók és az oldószert lepároljuk róla. A viszszamaradó anyagot trifluor-ecetsav-tartalmú 300 ml metanolban oldjuk. Az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat kiszűrjük. Ily módon 76%-os hozammal 450 mg l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-7-metil-2-naftoesavlaktont nyerünk színtelen tűkristályok formájában. Op.: 234—236°C
NMR (DMSO-dJő : 2,4 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,7-8,4 (m, 6H), 10,210,7 (széles, ÍH).
IR v Nujol (cm-1): 3500, 1730, 1660,1620, 1590 max (515
Tömegspektrum: (m(e): 350 (M+)
18-22. példák
A következő 5. táblázatban szereplő vegyületeket a megfelelő kiindulási vegyületekből a 17. példa, illetve a 4. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A példa (C) általános képletű vegyület száma_D gyűrűje_
18. (dj) képletű csoport
19. (dj) képletű csoport
20. (fj) képletű csoport
21. (g) képle tű csoport
22. (ej) képletű csoport
Fizikai jellemzők4
Hozam: 98%
Színtelen kristályok op.: 260°C (bomlik)
IR Nujol (cm'1): 1740,1630,1600, 1520 y max
Tömegspektrum (m/e): 336 (M+)
Hozam: 92%
Színtelen kristályok, op.: 254°C (bomlik)
IR„ Nujol (cm’1): 3200,1740,1620,1580,1520 max
Tömegspektrum (m/e): 366 (M+)
Hozam: 92%
Színtelen kristályok op.: 261 °C (bomlik)
IRp Nujol (cm'1): 3200,1740,1720,1620,1600.1590,1540 max
Tömegspektrum (m/e): 426 (M )
Hozam: 91%
Sárga kristályok,
Op.: 273°C (bomlik)
IR v Nujol (cm ): 3420,1730, 1620,1590,1540,1510 max
Tömegspektrum: (m/e): 380 (M+)
Hozam: 85%
Színtelen kristályok
Op.: 243°C (bomlik)
Tömegspektrum (m/e): 472 (M+'
-111
196 737
A következőkben ismertetjük az 5. táblázatban szereplő vegyületek NMR spektrumát:
A 18. példa szerinti vegyület (DMSO-dz, δ ):
3,77 (s, 311), 3,90 (s, 3H), 5,46 fs, 2H), 6,87,3 (m, 311), 7,4-7,9 (in, 3H), 8,3-8 5 (m, 1H). A 19. példa szerinti vegyület (DMSO-cL ö ):
3,69 (s, 3H), 3,90 (s, 3ó), 4,00 (s, 3H), 5,45 (s,
2H), 6,8-7,3 (m,4H), 7,6 7,9 (m, 2H).
A 20. példa szerinti vegyület (DMSO-d^-, δ ):
3,22 (s, 311), 3,71 (s, 3H), 3,80 (s?3H), 3,82 (s,
3H), 4,00 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,6-7,1 (m,
3H), 7,55 (s, 1H), 10,45(s, 1H).
A 21. példa szerinti vegyület (DMSO-dr, δ ):
3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,0-7,1 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 8Hz),
8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 10-11 (széles, 1H).
A 22. példa szerinti vegyület: (DMSO-d^ δ ):
3,75 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s, 3H) 5,00 (s, c 211), 5,38 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,30 (s, 5H) 5 7,65 (s, 1H), 10,0-10,6 (széles, 1H).
23-24. példák
A 6. táblázatban szereplő vegyületek a megfelelő kiindulási vegyületekből a 17. példa illetve az 5. reak1Q cióvázlat szerint állítjuk elő.
A következőkben ismertetjük a 6. táblázatban szereplő vegyületek NMR spektrumát.
A 23. példa szerinti vegyület (DMSO-dz, 6 ):
1,31 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,89 (s, 1H),
6,6—7,2 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).
A 24. példa szerinti vegyület (DMSO-dz, δ ):
3,89 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,18 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,0-7,4 (m,4H), 7,65 (s, 1H)
6. Táblázat
A példa száma
23.
(D) általános képletű vegyület R32)R42
R26 * * * * * 32 = R42=oc2h5
Fizikai jellemzők'
24. R32 = H r42 = och3
Hozam:62%
Színtelen kristályok, op.: 251°C (bomlik)
IR pNujol (cm'1): 3300, 1760, 1630, 1580, 1540, 1520, 1500 max
Tömegspektrum (m/e): 408 (M )
Hozam:87%
Színtelen kristályok, op.: 297°C (bomlik)
IR^Nujol (cm 1) 3150,1720,1620,1540,1520 max
Tömegspektrum: (m/e): 350 (M '
25. példa a-)3,4-dietoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint reagáltatunk a 4Q
17. példában ismertetett módon. Ily módon 84%-os hozammal l-(3,4-dietoxi-fenil)-3,-hidroxi-metil-4-hidroxi-6.7,8-trimetoxi-2-naftoesavlaktont nyerünk színtelen kristályok formájában.
Op.: 219°f (bomlik)
NMR (DMSO-iL): δ 1,32 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 45
3,22 (s, 311)?3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,03 (q,
211), 4,11 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H),
7,56 (s, 111), 10,40 (széles s, 1H)
IR ρΝυ·*θ1 (cm 1):3300, 1760, 1605, 1500 max cn
Tömegspektrum (m/e): 454 (M*)
26. példa
-(3,4-dime toxi-fcnil)- 2,3 -bisz(metoxi-karbonil)-4 -hidroxi-7,8-dikIór-naftalint reagáltatunk a 17. példa szerinti módon. Ily módon 62%-os hozammal l-( 55
-3,4 dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metiI4-hidroxi-7,8-diklór-2-naftoesavlaktont nyerünk halványsárga kristályos anyag formájában.
Op.: 260°C (bomlik!
NMR (DMSO-dz) 5 : 3,64 (s, 3H), 3,79 (s, 3H),
5,30 (s, 2H), 6,5 -7,0 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 60
9Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9 Hz), 10,85 (széles s,
111).
IR v NuJo1 (cm1): 3200,1725, 1595, 1510 max
27. példa
A 13. példa szerint nyert l-(3,4-dipropoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trirnetoxi-naftalint a 17. példában ismertetett módon kezeljük. Ily módon l-(3,4-dipropoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-2-naftoesavlaktont nyerünk színtelen kristályos anyag formájában.
Op.: 129 -132°C .
NMR (CDCk * DMSO-dJ 5 : 0,99 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), T,6-2,1 (m,4H), 3,26 (s, 3H), 3,85 (s,
3H), 3,95 (s, 3H), 3,7-4,2 (m, 4H), (s, 2H),
6,75 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,49 (s, 1H). 9,50 (széless, 1H)
28. példa
500 ml etanolból és 2,76 g fémnátriumból készített nátrium-e tilát oldathoz hozzáadunk 9,72 g, az
1. példa szerint előállított l-(3,4-diinetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trinietoxi-naftalint. Az elegyet 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 7,2 mi ecetsavat adunk
-121 hozzá. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot 200 inl kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, a szervetlen anyagokat kiszűrjük belőle, majd lepároljuk róla az oldószert. A kapott kristályos anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 7,2 g l-(3,4-dimetoxi-feni1)-2-metoxi-karbonil-3-etoxi-karbonil-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk színtelen prizmák formájában. Op.: 151 — 152°C
NMR (CPCk) δ; 1,31 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,4] (s, 311;, 3,80 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H),
4,00 (s, 311), 4,35 (q, 2H), 6,76 (s, 3H), 7,60 (s,
1H), 1 2,42 (s, 111)
29. példa
A 10. példa szerint nyert 1 (3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(etoxi-karbonil)-4-bidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint a 28. példában ismertetett módon nátrium-metilát-oldattal kezeljük. így l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etoxi-karbonil-3'nietoxi'karbobil-4-hidroxi-6.7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk színtelen prizmák formájában.
Op.: 157-159°C
NMR (CDCk) δ: | ,03 (t. 3H), 3,22 (s, 3H), 3,8 (s,
3H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,9 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,77 (s, 3H), 7,59 (s, 1H), 12,29 (s, 1H).
30. példa
3-bróm-4,5-metilén-dioxi-benzaldebid-dimetil-acetált, 3-metoxi-benzaldchidet és di(metoxi-karbonil)-acetiléqt az 1. példában ismertetett módon reagáltatunk. így l-(3-nietoxi-fcnil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-naftalint nyerünk.
Λ kapott termék olvadáspontja: 152—154°C.
IR Nujol (cin1): 1730, 1660, 1610, 1600 max
Tömegspektrum (m/e): 410 (M+)
NMR (DMSO-d.) δ : 3,5 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6,76,9 (m, 2H), 6,9-7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), II 12 (széles 1H)
31. példa
2-bróm-4,5-mctilén-dioxi-benzaldehid-dimetil-acetált, 3,4-diizopropoxi-benzaldehidet és di(metoxi-karbonil)-acetilént az 1. példa szerinti módon reagáltatunk. Ily módon 51%-os hozammal 1-(3,4-diizopropoxi-fenil)-2,3-bisz(etoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-naftalint nyerünk.
Op.: 123 124°C.
NMP (DMSO-d.) δ : 0,94 (t, 3H), 1,35 (t, 3H),
1.30 (d, 6Hj, 1,36 (d, 6H), 3,96 (q, 2H), 4,35 (q, 211), 4,3 4,7 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,67,1 (m,4H), 7,55 (s, III), 12,19 (s, 1H).
32. példa
A 30. példa szerint előállított 1 -(3-metoxi-fenil)-2,3-bisz(mctoxi-karboml)-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-naftalint a 17. példa szerinti módon reagáltaljuk. Ily módon 90%-os hozammal l-(3-metoxi-fenil )-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-2-naftoesavlaktont nyerünk.
Op.: 275°C (bomlik)
IR v Nujol (cm'1 ):3200, 1740, 1720, 1620, 1600, max 1590,1540
Tömegspektrum (m/e): 350 (M+)
NMR (DMSO-d.) δ : 3,80 (s, 3H), 5,40 (s, 2H),
6,15 (s, 2HJ, 6,80 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 3H),
7,4 (d, 1H), 7,65 (s, 1 Η), 11,4 (széles s,l H)
33. példa
A 31. példa szerint előállított l-(3,4-diizopropoxifeniI)-2,3-bisz(etoxi-karboni1)-4-hidroxi-6,7-metiléndioxi-naftalint a 17. példa szerinti módon reagáltatjuk. Ily módon 82%-os hozammal 1 -(3,4-diizopropoxi-fenil)-3-hidroxi-meti)-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-2-naftoesavlaktont nyerünk.
Op.: 223°C
NMR (CDCb) δ : 1,33 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 4,34,8 (m, 2lí), 5,33 (s, 2H), 6,02 (s, 3H), 6,7-7,1 (m,4H). 7,64 (s, 1H), 8 10 (széles, 1H)
34. példa
A 6. példa szerint előállított 2 g l-(3,4-dimetoxi-fenilj-2,3-hisz(nietoxi-karbonil)T-hidroxi-6-nietoxi-7-benzií-oxi-naftaliiit 200 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot 2 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében 275,9 kPa nyomáson hidrogénezzük 2 órán át. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyerskristályokat metanollal eldörzsöljük. Ily módon 1,5 g l-(3,4-dimetoxi-fcnil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6-metoxi-7-hidroxi-naftaIint nyerünk.
Op.: 231°C (bomlik)
ÍR r Nujol (cm'1 ):3400, 1730, 1650, 1620, 1600, max 1590,8580,1510
NMR (DMSO-d,) δ : 3,5 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). 3,90\s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,6- 7,1 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 9,7-10,4 (széles, 1H)
35. példa
A 22. példa szerint előállított l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil-4-hidroxi-6-metoxi-7-benzil-oxi-2-naftoesavlaktont a 34. példában leírt módon kezeljük. Ily módon l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metiI-4;7-dibidroxí-6-metoxi-2-iiaftoesavlaktont nyerünk színtelen mikrotűk formájában.
Op.: 27O°C j
IRp Nujol (cm y 3420 (750> ] 620> ] 600j j 580 max (éles), 1510 Tömegspektrum (m/e): 382 (M+)
NMR (DMSO-d.) δ : 3,77 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),
3,99 (s, 311), 5,35 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 9,0 1 1,5 (széles, 2H)
36. példa
2-bróm-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetált, 3-metoxi-4-etoxi-benzaldehidet és di(metoxi-karbonil)-acetilént az 1. példában ismertetett módon reagáltatunk. Ily módon 67%-os hozammal I-(3-metoxi-4-etoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk színtelen tök formájában.
Op: 159°C
NMR (CDCb) δ ; 1,47 (t. 3H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),
4,00 (s, 3H), 4,12 (q, 2H), 6,75 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 12,21 (s,lH)
ÍR v Nujol (cm'1): 1730,1710,1660, 1590, 1510 max
-131
37. példa
2-brótn-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acelált, 3-etoxi4-metoxi-benzaldehidet és di(metoxi-karbonil)-acetilént az 1. példában ismertetett módon reagáltatunk. Ily módon 65%-os hozammal l-(3-etoxi4-metoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk színtelen tűk formájában.
NMR (CDCk) δ 3,42 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H),
4,08 (q, 2H), 6,76 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 12,21 (s, 1H). ,
ÍR Nujolfcm'1): 1740, 1655,1590, 1510 max
38. példa
i) 680 mg l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amíno-6 7-diklór-ftalánt 20 ml éterben oldunk, az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,35 ml 25,4%-os tanolos hidrogén-kloridot, a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd metanol és etil-acetát elegyébői átkristályosítjuk. így 420 mg l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7-diklór-ftalán-hidrogén-klori-_ dót nyerünk. A kapott termék olvadáspontja: 188 °C (bomlik) ii) 300 mg, az i) lépés szerint előállított terméket a 15. példa iv-b) lépésében ismertetett módon kezelve 180 mg l-(3,4-dímetoxi-feniI)-2,3-bisz(metoxi-karbo0 nil)-4-bidroxi-7,8-diklór-naftalinJ( nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 209—210°C, megegyezik a 15. példában kapott termékével.
39. példa
3,21 g 2-bróm-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetiI-acetált 20 ml tetrahidrofurán bán oldunk, és az oldatot -70°C-ra hűtjük. Az oldathoz keverés közben 4 ml 2,5 mól/l-es butil-Iitiumot adunk és az elegyet azonos hőmérsékleten 10 percig keverjük. Az elegyhez ezután az előbbi hőmérsékleten hozzáadjuk 1,66 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid 5 fül lelfaliidroFuránban készült oldatát, majd az elegyet 0°C-ra melegítjük. Az elegyről az oldószert 30,C-nál alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. így l-(3,4-dimetoxi-a-hidroxi-benzil)-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-dimetil-acetál-litiumsót nyerünk. Ehhez a vegyülethez 5 ml ecetsavat és 3,8 g di(metoxi-karbonil)-acetilént adunk, és az elegyet 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml metanolt adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük. így 2,9 g l-(3,4-dimetoxi-feni))-2.3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja: 178-179 c (Ez az érték azonos az 1. példa termékére kapott olvadásponttal).
40. példa
62,5%-os nátrium-hidridet tetrahidrofurán bán szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk ekvimoláris mennyiségű l-(3 4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalin tetrahidrofuránban készült oldatát. Az elegyet azonos hőmérsékleten egy órán át keverve l-(3v4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(metoXi-karboniI)4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalín-nátriumsót nyerünk. Az így kapott reakcióelegyet a 17.
példában ismertetett módon kezelve l-(2,4-dimetoxi' -fenil) 3-hidroxi-metil4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-2-naftosav-laktont nyerünk színtelen kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 261°C. (Ez az érték azonos a 20. példa szerint előállított termék olvadáspontjával.)

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű naftalinszármazékok és gyógyászati célra alkalmas kvaterner ammóniám- és fémsóik előállítására — a képletben — R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, — R2 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-cso port vagy — R* és R^együtt (a) képletű csoportot képez, — R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport és az — A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű, amelynek helyettesítői egy metilén-dioxi-csoport v;<gy 1-3 a következő helyettesítők közül: 14 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha
    i) mind R1, mind R2 jelentése metoxi-karbonilcsoport, és az A gyűrű (b) képletű csoport vagy ii) R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése etoxi-karbonil-csoport és az A gyűrű (c) képletű csoport vagy íii) R és R együttesen (a) képletű csoportot képez és az A gyűrű (b) vagy (c) képletű csoport,
    R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport ragy
    R , és R egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, — azzal jelleme zve, hogy az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó
    a) (1-a) általános képletű naftalinszármazékok előíllítására — a képletben — R11 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, — R5 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, — R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy egyikük hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az — A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű, amelynek helyettesítői egy metilén-dioxi-csoport, vagy 1-3 a következő helyettesítők közül: 14 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxicsoport, bénzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom -, azzal a megkötéssel, hogy ’i) ha R1' jelentése metoxi-karbonilcsoport,
    R5 jelentése metilcsoport és az A gyűrű (b) képletű csoport vagy ii) ha R11 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése etilcsoport és az A gyűrű (c) képletű csoport,
    R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy
    R és R egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport egy (II) általános képletű vegyületet - R5 és R11 jelentése az (1-a) általános képletre megadott - (III) általános képletű aldehiddel - R3, R4 és az A gyűrű
    -141 jelentése az (l-a) általános képletre megadott — vagy araiak di( 1 -4 szénatomosj-alkíl-acetáljával vagy sójával Kondenzáljuk vagy
    b) (I-b) általános képletű naftalinszármazékok előállítására a képletben
    R11 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    - R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport,
    - R3 és R4 mindegyike 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy
    R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és a
    - B gyűri^ (h) általános képletű csoport, amelyben Xa és X jelentése halogénatom egy (II) általános képletű vegyületet — R5 és R11 jelentése az (I-b) általános képletre megadott — egy (VI) általános képletű vegyülettel - R” jelentése
    5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilesoport, R3. R4 és a B gyűrű jelentése az (I-b) általános képletre megadott vagy sójával reagáltatunk vagy
    c) (1-c) általános képletű naftalinszármazékok előállítására a képletben
    - Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilesoport,
    R33 és R4 1 mindegyike 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy R31 és R4' egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a C gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű, amelynek helyettesítői egy metilén-dioxi-csoport vagy 1-3 a következő helyettesítők közül 1-4 szénatomos alkilesoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom , azzal a megkötéssel, hogy ha R5 jelentése etilcsoport és a C gyűrű (c) képletű csoport, akkor R31 és R41 mindegyike 2-4 szénatomos alkoxicsoport vagy R31 és R41 egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport - egy (V) általános képletű vegyületet a képletben R8 és R9 jelentése 14 szénatomos alkilesoport és R31 és R4 1 és a C gyűrű jelentése az (I-c) általános képletre megadott vagy sóját szervetlen bázissal kezeljük, majd a kapott (VI) általános képletű terméket - a képletben R31. R4‘ és a C gyűrű jelentése az (I-c) általános képletre megadott - 14 szénatomos alkanollal észterezzük vagy
    d) (I-c) általános képletű naftalinszármazékok előállítására a képletben
    R32 és R42 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy R32 és R42 egyike hidrogénatom, a másik 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a
    - I) gyűrű adott estetben helyettesített benzolgyűrű amelynek helyettesítői egy metilén-dioxi-csoport vagy 1-3 a következő helyettesítők közül: 14 szénatomos alkilesoport, 14 szénatomos alkoxicsoport, bemzt oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy halogénatom , azzal a megkötéssel, hogy ha a 1) gyűrű (b) vagy (c) képletű csoport, akkor R32 és R42 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy R32 és R42 egyike hidrogénatom,a másik 14 szénatomos alkoxicsoport
    - egy (VTI) általános képletű vegyületet — a képletben R8 és R9 jelentése 14 szénatomos alkilesoport, R32, R42 és a D gyűrű jelentése az (Id) általános képletre megadott - vagy sóját redukálószerrel ke zeljük, majd a kapott terméket katalitikus mennyi ségű savval reagáltatjuk.
    és kívánt esetben az olyan (I-a), (I-c), illetve (I-d) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az A, C, illetve D gyűrű legalább egy hidroxilcsoporttal helyettesített, az olyan megfelelő (I-a), (1-c), illetve (I-b) általános képletű vegyületeket, amelyekben az A, B, illetve D gyűrűnek legalább egy helyettesítője benzil-oxi-csoport, katalitikusán hidrogénezzük, vagy kívánt esetben az olyan (I-a) és (I-b) általános képletű vegyületeket, amelyekben -R11 jelentése COORS jelentésével megegyező, olyan Ria OH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R’a jelentése a tárgyi körben R*-re megadott, de nem azonos Rs adott jelentésével.
    és kívánt esetben bármely kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célra alkalmas kvatemer ammónium vagy fémsóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I-a) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R11 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és
    i) R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű (g) képletű (d), (e), (f) vagy (h) általános képletű csoport R jelentése hidrogénatom, 14 szénatomra alkil- vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, R° jelentése 14 szénatomos alkilesoport, R jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilesoport vagyfenil-(l-4 szénatomos)alkil-esoport, R , R , és R3 mindegyike 14 szénatomos alkilesoport és Xa és X jelentése halogénatom, vagy ii) R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy R3 és R4 egyike hidrogénatom a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, és az. A gyűrű (b) képletű benzolgyűrű.
    azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (l-a) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    i) R3 és R4 jelentése 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű (d,), (d7), (d3), (ej), (e2), (fj), (g) vagy (h.) képierű csoport vagy ii) — R3 és R4 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy R3 és R4 egyike hidrogénatom, a másik metoxiesoport és az A gyűrű (b) vagy (c) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I-a) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 és R4 jelentése 14 szénatomos alkoxicsoport, és az A gyűrű (dj), (fj), (g) vagy (hj) képletű csoport, azzal jellemezve,, hogy megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás az A gyűrűként (fj) képletű csoportot tartalmazó (I-a) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás l-(3,4-dímetoxikarbonil)4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalin vagy gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási
    -151
    196 737 vegyületeket alkalmazunk.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I-a) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben , 5 R11 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R°
    RJ es R* mindegyike 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R5 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, az A gyűrű (f ) általános képletű csoport, Re, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekét alkalmazunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(etoxi-karbonil)4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalin és gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően c helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás az olyan (I-b) általános képletű naftalinszármazékok előállítására, amelyekben R11 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R3 és R4 mindegyike metoxicsoport, és a B gyűrű (hj) képletű csoport, azzal jelle- £0 m e z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás az olyan (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R31 és R41 jelentése 14 szénatomos alkoxicsoport és a C gyűrű (b) képletű csoport, azzal jel- 25 1 e m e z v e, hogy megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás az olyan általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben ΛΛ
    i) R32 és R42 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy R32 és R42 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, a D gyűrű (g) képletű csoport vagy (d), (i), (f) vagy (h) általános képletű csoport, amelyekben Ra jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos a^álcsoport vagy gg 14 szénatomos alkoxicsoport, R , jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, R, R , és R* mindegyike 14 szénatomos alkilcsoport, R® jelentése hidrogénatom vagy fenil-(14 szénatomos)alkil-cspport és Xa és X jelentése halogénatom vagy \ ii) R32 és R4 24 szénatomos alkoxicsoport vagy
    R32 és R42 egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és a D gyűrű (b) képletű vagy (j) általános képletű csoport, amelyben R% jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, és R° jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás az olyan (Id) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    i) R52 és R42 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport és a D gyűrű (d,), (dA (d A (e.), (ej <9 (g)vagy (hp^ptetu csoport, vagy ii) R232 es R42 mindegyike 24 szénatomos alkoxicsoport vagy R32 és R42 egyike hidrogénatom, a másik metoxicsoport és a D gyűrű (b) vagy (t) képletű csoport azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás az olyan (I-d) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R32 és R42 mindegyike metoxicsoport és a D gyűrű (d2), (g) vagy (hj) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-hidroxi-metil4-hidroxi-7-metil-2-naftoesavlakton vagy gyógyászati célra alkalmas sói előállítására, azzal j e 1 1 e m e z ve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási reagenseket alkalmazunk.
  15. 15. Eljárás lipidszint csökkentő gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy kvatemer ammónium- vagy fémsóikat — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU8690A 1985-01-10 1986-01-09 Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient HU196737B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP309085 1985-01-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42428A HUT42428A (en) 1987-07-28
HU196737B true HU196737B (en) 1989-01-30

Family

ID=11547645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8690A HU196737B (en) 1985-01-10 1986-01-09 Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4771072A (hu)
EP (1) EP0188248B1 (hu)
JP (3) JPS61267541A (hu)
KR (1) KR890001884B1 (hu)
CN (1) CN1006464B (hu)
AT (1) ATE54441T1 (hu)
AU (1) AU584153B2 (hu)
BG (2) BG45385A3 (hu)
DD (1) DD270529A5 (hu)
DE (1) DE3672501D1 (hu)
ES (2) ES8705837A1 (hu)
FI (1) FI87557C (hu)
HU (1) HU196737B (hu)
IL (1) IL91117A0 (hu)
MY (1) MY101268A (hu)
NO (1) NO170760C (hu)
PH (1) PH22105A (hu)
PT (1) PT81814B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JPS6310746A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
AT388372B (de) * 1987-10-08 1989-06-12 Tanabe Seiyaku Co Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
JPH01135766A (ja) * 1987-11-20 1989-05-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd ビフェニル誘導体
PH26342A (en) * 1988-11-29 1992-04-29 Univ Texas Microbial cellulose modified during synthesis
MY105057A (en) * 1989-01-27 1994-07-30 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing naphthalene derivatives
US5003087A (en) * 1989-02-03 1991-03-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
EP0501578A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5281720A (en) * 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0501579A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5227399A (en) * 1991-02-28 1993-07-13 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
KR100252428B1 (ko) * 1991-10-17 2000-04-15 시오노 요시히코 리그난유사체,이의제조방법및이를함유한항지혈증제
US5308852A (en) * 1992-06-29 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5428060A (en) * 1992-08-27 1995-06-27 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5426109A (en) * 1992-08-27 1995-06-20 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene hydroxy acids
US5350744A (en) * 1992-08-27 1994-09-27 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5252599A (en) * 1992-08-27 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2121060C (en) * 1993-04-16 2004-04-06 Sachio Mori Preparation of lignan analogues
ID18046A (id) * 1996-08-20 1998-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya.
AU5578099A (en) * 1998-08-25 2000-03-14 National Taiwan University Inhibition and treatment of hepatitis b virus and flavivirus by helioxanthin andits analogs
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
JP2003500432A (ja) 1999-06-01 2003-01-07 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法
MXPA01012494A (es) 1999-06-01 2002-07-02 Univ Texas Southwestern Med Ct Metodo para tratar perdida capilar con el uso de compuestos sulfonil tiromimeticos.
SE0102168D0 (sv) * 2001-06-19 2001-06-19 Karolinska Innovations Ab New use and new compounds
HUP0401696A2 (hu) * 2001-08-28 2004-11-29 Sankyo Co., Ltd. Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP2575821B1 (en) 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
EA029581B1 (ru) 2011-10-28 2018-04-30 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Применение ингибиторов рециркуляции желчных кислот для лечения холестатического заболевания печени или прурита
CN107375932B (zh) 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
EP2968262A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
US20170119806A1 (en) * 2014-03-31 2017-05-04 Ohio State Innovation Foundation Arylnaphthalene lactone derivatives and methods of making and using thereof
US10682367B2 (en) 2016-02-26 2020-06-16 Ohio State Innovation Foundation Antitumor arylnaphthalene ligand glycosides
MX2021009622A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar la colestasis.

Also Published As

Publication number Publication date
PT81814A (en) 1986-02-01
JPH0272170A (ja) 1990-03-12
NO170760C (no) 1992-12-02
KR860005778A (ko) 1986-08-13
NO855355L (no) 1986-07-11
PT81814B (pt) 1988-07-29
NO170760B (no) 1992-08-24
JPH0272136A (ja) 1990-03-12
CN86100090A (zh) 1986-08-20
IL91117A0 (en) 1990-03-19
KR890001884B1 (ko) 1989-05-29
ES557052A0 (es) 1987-12-16
US4771072A (en) 1988-09-13
BG45385A3 (hu) 1989-05-15
CN1006464B (zh) 1990-01-17
JPS61267541A (ja) 1986-11-27
EP0188248A3 (en) 1986-12-17
ES8801239A1 (es) 1987-12-16
DD270529A5 (de) 1989-08-02
US5070103A (en) 1991-12-03
HUT42428A (en) 1987-07-28
AU5175185A (en) 1986-07-17
PH22105A (en) 1988-06-01
FI860089A (fi) 1986-07-11
JPH0549668B2 (hu) 1993-07-26
FI87557C (fi) 1993-01-25
BG45383A3 (hu) 1989-05-15
ES8705837A1 (es) 1987-05-16
AU584153B2 (en) 1989-05-18
ES550578A0 (es) 1987-05-16
ATE54441T1 (de) 1990-07-15
DE3672501D1 (de) 1990-08-16
MY101268A (en) 1991-08-17
FI860089A0 (fi) 1986-01-09
EP0188248B1 (en) 1990-07-11
FI87557B (fi) 1992-10-15
EP0188248A2 (en) 1986-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196737B (en) Process for producing naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
GB2083810A (en) Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
GB1601310A (en) Aryl hydantoins
GB2100252A (en) -cyano-i -diphenyl-azaalkane derivatives their preparation and drugs containing them
US3974212A (en) [1-Hydroximino-2,2-disubstituted-5-indanyloxy-(or thio)]alkanoic acids
CA1215367A (en) 2-SUBSTITUTED 1-(3&#39;-AMINOALKYL)-1,2,3,4-TETRAHYDRO- .beta.-CARBOLINES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS DRUGS
EP0015750B1 (en) 1-(naphthyl-n-propyl)imidazole derivatives, compositions containing them, methods of making them and their use for pharmaceuticals
US3969355A (en) 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
US5250735A (en) 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-alkylidene cyclopentanones, 2-(N-substituted-aminoalkyl)-5-(E)-arylalkylidene cyclopentanones, and derivatives thereof
US4897418A (en) Novel naphthalene derivative
HU183233B (en) Process for producing new pyridine and pyrimidine derivatives of antiphlogistic and immunoregulating activity
US4136188A (en) Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds
EP0045602B1 (en) Novel polycyclic indole derivatives
IE913898A1 (en) The use of thiazoloisoindolinone derivatives as antiviral¹medicaments
JPS63146845A (ja) ナフタレン誘導体
US4267187A (en) Aminopropanol derivatives of 2-(0-hydroxyphenyl)-pyrrole
US4055644A (en) Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones
US3925384A (en) 2-Amino-4,5-dihydro-4-arylindeno pyrimidines
FI94956C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi
EP0316939A2 (en) Biphenyl derivatives, preparation method, pharmaceutical compositions comprising them and use
US4034045A (en) 2,4-Disubstituted-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-9-oxo-phenanthrenes
HUT53862A (en) Process for producing naphthalene derivatives and their intermediates
KR850001038B1 (ko) 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee