NO170760B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170760B NO170760B NO855355A NO855355A NO170760B NO 170760 B NO170760 B NO 170760B NO 855355 A NO855355 A NO 855355A NO 855355 A NO855355 A NO 855355A NO 170760 B NO170760 B NO 170760B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- ring
- alkoxy
- alkyl
- benzene ring
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLVKBGZAHXFDRM-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 XLVKBGZAHXFDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 11
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KIRMKSWFOVIEPB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(dimethoxymethyl)-3,4,5-trimethoxybenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1Br KIRMKSWFOVIEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQUCNWOIPGCTCL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-(dimethoxymethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C(Br)C(C(OC)OC)=CC2=C1OCO2 WQUCNWOIPGCTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWTCCCJQNPGXLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-butoxyethoxy)butane Chemical compound CCCCOC(C)OCCCC SWTCCCJQNPGXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1O IBGBGRVKPALMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOKYUTCABAXWAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dipropoxybenzaldehyde Chemical compound CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCCC IOKYUTCABAXWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHRXDBHCHYICT-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(O)C1=C(OCO2)C2=CC=C1C=O PXHRXDBHCHYICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJZGSVIMJSKINR-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-diethoxyphenyl)-8-hydroxybenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(C1=C2)=C(C(O)=O)C=C(O)C1=CC1=C2OCO1 OJZGSVIMJSKINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCCGLZPPKSBKFS-UHFFFAOYSA-N [6-(dimethoxymethyl)-2,3,4-trimethoxyphenyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC(OC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1C(O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 LCCGLZPPKSBKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQOCYKDRQPFAIG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-diethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C12 DQOCYKDRQPFAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTCYXOLBEPGOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DTCYXOLBEPGOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SBENHWZAAXMTNK-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-(3,4-dichlorophenyl)methanimine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C=NC1CCCCC1 SBENHWZAAXMTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLRUOGHIEVUWEB-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-n-cyclohexylmethanimine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC=C1C=NC1CCCCC1 VLRUOGHIEVUWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISTZQJSHHTDCF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-propoxyethoxy)propane Chemical compound CCCOC(C)OCCC MISTZQJSHHTDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHRPSHIMRQFRS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1CNC(=O)C2=C1C=C(Br)S2 WCHRPSHIMRQFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=C(O)C(O)=C1 PCYGLFXKCBFGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDWHWNRETVPUMN-UHFFFAOYSA-N 3,4-di(propan-2-yloxy)benzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C=O)C=C1OC(C)C MDWHWNRETVPUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OCC SSTRYEXQYQGGAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(C=O)C=C1OC BERFDQAMXIBOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical class [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride etherate Substances FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107170 cholestyramine resin Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- RKXILMKIGHFPDW-UHFFFAOYSA-N diethyl 8-[3,4-di(propan-2-yloxy)phenyl]-5-hydroxybenzo[f][1,3]benzodioxole-6,7-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(OC(C)C)C(OC(C)C)=C1 RKXILMKIGHFPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UUWYMYFARXLEDO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-phenylmethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C2C(C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 UUWYMYFARXLEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHYRACMZOBDGB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-dipropoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=C(OCCC)C(OCCC)=CC=C1C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C12 RSHYRACMZOBDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SABMKICAAHGWHD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,6-dichloro-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC=C(Cl)C(Cl)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SABMKICAAHGWHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTYQIGEIQCLDT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-hydroxy-8-(4-methoxyphenyl)benzo[f][1,3]benzodioxole-6,7-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(OC)C=C1 XRTYQIGEIQCLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGUGJFBBKVAFK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 8-(3,4-diethoxyphenyl)-5-hydroxybenzo[f][1,3]benzodioxole-6,7-dicarboxylate Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(C1=C2)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C(O)C1=CC1=C2OCO1 WHGUGJFBBKVAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHVCPLYMPAHTL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 8-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxybenzo[f][1,3]benzodioxole-6,7-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HAHVCPLYMPAHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKAWBUEFCXCDT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 9-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-hydroxybenzo[g][1,3]benzodioxole-7,8-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC=C3OCOC3=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BAKAWBUEFCXCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HVRDAFJZQUNSFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7-dimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HVRDAFJZQUNSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
- C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nafthalenderivater som er terapeutisk aktive som hypolipidemiske midler.
Hyperlipidemi, som f.eks. hyperkolesterolemi, har vært kjent for å være en viktig risikofaktor for arteriosclerose, deriblant atherosclerose, og slike legemidler som klofibrat [kjemisk navn: 2-(4-klorfenoxy)-2-methyl-propansyreethylester], probucol [kjemisk navn: 4,4'-[(l-methylethyliden)-bis-(thio)]-bis-[2,6-bis-(1,1-dimethyl-ethyl)-fenol]] og cholestyraminharpiks har vært brukt som hypolipidemiske midler.
Det er kjent at kolesterol i blodserum foreligger i forskjellige former, som f.eks. lipoproteinkolesterol med svært lav densitet (VLDL), lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL) og lipoproteinkolesterol med høy densitet
(HDL). I denne sammenheng er det også kjent at HDL har terapeutisk eller profylaktisk virkning for arteriosclerose på grunn av dets forhindrende virkning på avleiring av kolesterol på arterieveggen, mens VLDL og LDL induserer avleiring av kolesterol og forårsaker arteriosclerose [Annals of Internal Medicine, vol. 90, side 85-91 (1979)].
Det har derfor innenfor behandlingen eller forebyg-gelsen av arteriosclerose vært ønsket å utvikle et hypolipidemisk middel som kan nedsette det totale kolesterolnivået i serum og samtidig kan øke serumnivået av HDL-kolesterol.
På den annen side beskrives det i Journal of the Chemical Society (Chemical Communications), side 354 (1980) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien og l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hyd-roxymethyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-naf thoinsyrelakton. Videre beskrives det i Chemical Abstracts, vol. 53, 20025i
(1959) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-nafthoinsyrelakton og 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxynafthalen. Det har imidlertid ikke vært kjent noen terapeutisk virkning av disse forbindelsene hittil.
Som et resultat av forskjellige undersøkelser, er det nå funnet at visse nafthalenderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan anvendes som et hypolipidemisk middel. Formålet med foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe nye nafthalenderivater som kan brukes til terapeutisk behandling eller profylakse av hypolipidemi og/eller arteriosclerose.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater med formel
hvor R<11> er hydrogen eller Cj-Qj-alkoxycarbonyl, R<21> er Cj-Q,<->alkoxycarbonyl, eller R11 og R<21> danner til sammen en gruppe med formelen hver av R<31> og R41 er C^-C^-alkoxy eller en av R<31> og R<43-> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring B er en usubstituert benzenring, en benzenring som er substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Cj-C.j-alkyl, Cx-C4-alkoxy, fenyl-Cj-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med de forbehold at (a) dersom både R<11> og R<21> er methoxycarbonyl og ring B er en benzenring med formelen (b) dersom R11 er hydrogen, R<21> er ethoxycarbonyl og ring B er en benzenring med formel eller (c) dersom R<11> og R<21> til sammen danner en gruppe med formel og ring B er en benzenring med formel eller er både R<31> og R<41> C1-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<31> og R<41> er hydrogen og den andre er C^-C.j-alkoxy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er kjennetegnet ved at A) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor R<12> er hydrogen eller C^-C^-alkoxycarbonyl, R<5> er Cj-C^-alkyl, hver av R<31> og R<41> er C1-<C>4-alkoxy eller en av R<31> og R41 er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring B er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substitueriter valgt fra gruppen bestående av C1-C4-alkyl, C^-C^-alkoxy, fenyl-C^-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med de forbehold at (a) dersom R<12> er methoxycarbonyl, R<5> er methyl og ring B er en benzenring med formel (b) dersom R<12> er hydrogen, R<5> er ethyl og ring B er en benzenring med formel er både R<31> og R41 Cx-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer, eller en av R31 og R<41> er C1-C4-alkoxy og den andre er hydrogen, kondenseres en forbindelse med formelen hvor R<12> og R<5> er som definert ovenfor, med en aldehydforbindelse med formel hvor R31, R<41> og ring B er som definert ovenfor, eller dens di-Cj-C^-alkylacetal eller et salt derav, og når produktet har minst én fenyl-C1-C4-alkoxygruppe på ring B, underkastes produktet eventuelt katalytisk hydrogenering, B) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor R<12> er hydrogen eller C^-C^-alkoxycarbonyl, R<5> er Cx-C4-alkyl, hver av R31 og R<41> er C^-C^-alkoxy eller en av R<31> og R41 er hydrogen og den andre er C^C-alkoxy, ring C er en benzenring med formel og hver av X<a> og X<b> er halogen, kondenseres en forbindelse med formel hvor R<12> og R<5> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel hvor R<6> er forgrenet alkyl eller cykloalkyl, R<7> er hydrogen eller C^-C^alkyl og R<31>, R41 og ring C er som definert ovenfor, eller et salt derav, C) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor hver av R<32> og R42 er C^-C^-alkoxy eller en av R32 og R<42> er hydrogen og den andre er C^-C-alkoxy, R<5> er C^-C^-alkyl og ring D er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, fenyl-C^-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med det forbehold at dersom R<5> er ethyl og ring D er en benzenring med formel er både R<32> og R<42> CVC^-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<32> og R42 er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, behandles en forbindelse med formel hvor hver av R8 og R9 er C^-C^-alkyl og R<32>, R42 og ring D er som definert ovenfor, eller et salt derav, med et alkalisk middel, hvoretter den derved erholdte forbindelse med formel hvor R32, R<42> og ring D er som definert ovenfor, forestres med en C-i-C-4-alkanol, D) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor både R<33> og R43 er C^-C^-alkoxy eller en av R<33> og R<43> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring E er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, fenyl-Cj-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med det forbehold at dersom ring E er en benzenring med formel eller
er både R<33> og R<43>
C^-C^-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<33> og R<43> er hydrogen og den andre er C1-C4-alkoxy, underkastes en forbindelse med formel hvor både R<8> og R<9> er C^-C^-alkyl og R<33>, R43 og ring E er som definert ovenfor, eller et salt derav, reduktiv laktonisering, og når produktet har minst én fenyl-C^-C^-alkoxygruppe på ring E, underkastes produktet eventuelt katalytisk hydrogenering,
og, om nødvendig, omdannes videre et produkt erholdt ved hjelp av hvilket som helst av de ovenfor nevnte alterna-tiver til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Nafthalenderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen og de farmasøytisk akseptable salter derav, har en sterk hypolipidemisk virkning og er særlig kjennetegnet ved at de kan øke serumnivået av HDL-kolesterol, mens det totale serumnivået av kolesterol nedsettes. Når f.eks. virkningen av en prøveforbin-delse (mengde: 20 mg% i diett) på det totale kolesterolnivået i serum og serumnivået av HDL-kolesterol ble undersøkt ved å mate rotter med en diett supplert med et kolesterol og natriumcholat, ga 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, 52% reduksjon i det totale kolesterolnivået i serum og 86% økning i serumnivået av HDL-kolesterol .
Videre har nafthalenderivatene og de farmasøytisk akseptable saltene derav lav toksisitet og er praktisk talt fri for uønskede bivirkninger som f.eks. forstyrrelser i leverfunksjonen. Når f.eks. l-(3,4,-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien ble administrert oralt til mus i en mengde på 1000 mg/kg, var ingen mus døde selv fem dager etter den orale administrering.
Blant forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er de følgende spesielt foretrukket på grunn av særlig gunstig virkning: 1- (3, 4-dimethoxyf enyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien og
1- (3, 4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien.
Nafthalenderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan brukes enten i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på de farmasøytisk akseptable salter av nafthalenderivatene omfatter alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt), jordalkalimetallsalter (f.eks. calciumsalt) og kvaternære ammoniumsalter (f.eks. tetramethyl-ammoniumsalt og tetraethylammoniumsalt).
Den daglige dose av nafthalenderivatene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan variere over et vidt område avhengig av sykdommenes alvorlighet, pasientens alder, vekt og tilstand o.l., men den foretrukne daglige dose kan vanligvis være innenfor området 1,5 til 35 mg, særlig 5 til 25 mg, pr. kg kroppsvekt.
Nafthalenderivatene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres enten oralt eller par-enteralt til varmblodige dyr inkludert mennesker, selv om det vanligvis er foretrukket å administrere dem oralt. Nafthalenderivatene eller et salt derav kan brukes i form av farmasøytisk preparat i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller en bærer. For eksempel kan
det farmasøytiske preparatet for oral administrering foreligge i en fast doseringsform som f.eks. tabletter, piller, pulvere, kapsler eller små partikler; og det kan inneholde et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller en bærer som f.eks. calciumcarbonat, calciumfosfat, maisstivelse, potet-stivelse, sukker, lactose, talkum, magnesiumstearat o.l.
Det farmasøytiske preparat i en fast form kan videre inneholde bindemidler, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, fuktemidler osv. Alternativt kan det farmasøytiske preparat for oral administrering foreligge i en flytende doseringsform som f.eks. vann- eller oljeoppslemminger, oppløsninger, siruper, eliksirer o.l. Egnede hjelpestoffer for en slik flytende doseringsform kan omfatte flytende bærere, oppslem-mingsmidler, overflateaktive midler, ikke-flytende bærere osv. På den annen side kan det farmasøytiske preparat for parenteral administrering foreligge i form av injeksjons-preparater eller stikkpiller. Injeksjonspreparatene kan enten være en oppløsning eller en oppslemming, som kan inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer som f.eks. en eterisk olje (f.eks. peanøttolje, maisolje) eller et aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. polyethylenglycol, polypropylenglycol, lanolin, kokosnøttolje).
Som tidligere nevnt, har nafthalenderivatene og de far-masøytisk akseptable saltene derav en sterk hypolipidemisk virkning. Nafthalenderivatene og salter derav er spesielt kjennetegnet ved at de kan redusere det totale kolesterolnivået i serum og samtidig øke serumnivået av HDL-kolesterol i blod. Nafthalenderivatene og saltene derav er derfor nyttige for behandlingen eller profylaksen av hypolipidemi (f.eks. hyperkolesterolemi) eller arteriosclerose (f.eks. atherosclerose, Monkebergs sclerose) i varmblodige dyr inkludert mennesker.
Kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelse (II) og aldehydforbindelsen (III) eller dens di-lavere alkylacetal eller et salt derav, og kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelse (II) og forbindelse (IV) eller et salt derav, kan utføres i nærvær av en syre, med eller uten et oppløsnings-middel. Eksempler på di-C-L-C^-alkylacetalet av forbindelsen (III) omfatter dimethylacetal, diethylacetal, dipropylacetal, dibutylacetal o.l. På den annen side omfatter eksempler på forbindelse (IV) de med formel (IV) hvor R<6> er cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, isopropyl, sek.-butyl eller tert.-butyl og R<7> er et hydrogenatom, methyl, ethyl, propyl eller butyl. Saltet av aldehydforbindelsen (III) eller dens di-lavere alkylacetal omfatter alkalimetallsalter (f.eks. kaliumsalt, natriumsalt) og jordalkalimetallsalter (f.eks. calciumsalt). På den annen side omfatter salter av forbindelse (IV) uorganiske syre-addisjonssalter (f.eks. hydroklorid) og organiske syreaddi-sjonssalter (f.eks. p-toluensulfonat, methansulfonat). Syren som brukes i denne reaksjonen omfatter f.eks. uorganiske syrer som f.eks. saltsyre og svovelsyre; og organiske syrer som f.eks. maursyre, eddiksyre, p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre. Benzen, toluen, xylen eller dimethylformamid er egnet som oppløsningsmiddel. Det er foretrukket å utføre omsetningen ved en temperatur mellom 0 og 150°C, særlig ved 50-100°C.
Aldehydforbindelsen (III) som brukes i den ovenfor nevnte reaksjon, foreligger i likevekt med forbindelse (III<1>) som vist i den følgende ligning.
hvor R<31>, R4:L og ring B er som definert ovenfor. Forbindelse (III) inneholder derfor innenfor sitt omfang forbindelse (III') og en blanding av forbindelsene (III) og
(III').
Omdannelsen av forbindelse (V) eller et salt derav (f.eks. alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, kvaternære ammoniumsalter) til forbindelse (VI) kan utføres ved behandling av forbindelse (V) eller et salt derav med et alkalisk middel i et oppløsningsmiddel. Det alkaliske middel som brukes ved reaksjonen, omfatter f.eks. uorganiske baser som f.eks. kaliumhydroxyd eller hatriumhydroxyd. Vandige alkanoler som f.eks. vandig methanol, vandig ethanol, vandig propanol eller vandig butanol er egnet som oppløsningsmiddel. Det er foretrukket å utføre reaksjonen ved en temperatur mellom 0°C og en temperatur som gir til-bakeløpskoking.
Den derpå følgende forestring av den således erholdte forbindelse (VI) utføres ved omsetning av forbindelsen med en C^-C^-alkanol. Når det brukes en overskuddsmengde av den lavere alkanol, er det ikke alltid nødvendig å bruke et oppløsnings-middel, ettersom den lavere alkanol tjener som oppløsningsmid-del. En blanding av den ovenfor nevnte lavere alkanol og dioxan kan også brukes som oppløsningsmiddel. Det er foretrukket å utføre reaksjonen i nærvær av thionylklorid eller hydro-genklorid. Det er også foretrukket å utføre den ved en temperatur mellom -10 og 80°C, særlig ved 0-40°C.
Den reduktive laktonisering av forbindelse (VII)
eller et salt derav (f.eks. alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, kvaternære ammoniumsalter) kan utføres ved hjelp av en konvensjonell fremgangsmåte, f.eks. ved behandling av forbindelsen med et reduksjonsmiddel i et oppløs-ningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, ethylether, dimethoxy-ethan) ved en temperatur mellom 0°C og en temperatur som gir tilbakeløpskoking, og deretter behandling av produktet med en katalytisk mengde syre. Reduksjonsmidlet omfatter f.eks. borankomplekser (f.eks. boran-methylsulfid-kompleks, boran-tetrahydrofuran-kompleks, boran-pyridin-kompleks), natrium-borhydrid-bortrifluorid-etherat-kompleks, calciumborhydrid, lithiumborhydrid og lithiumaluminiumhydrid. På den annen side omfatter syren f.eks. uorganiske syrer som f.eks. saltsyre og svovelsyre; og organiske syrer som f.eks. maursyre, eddiksyre og methansulfonsyre.
Når samtidig det således erholdte produkt (I-b)
har minst én fenyl-Ci-C^-alkoxygruppe på ring B eller E,
kan fenyl-Ci-C^-alkoxygruppen om nødvendig omdannes til hydroxy ved katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering kan utføres i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium-trekull) ved 10-50°C i hydrogenatmosfære.
Et farmasøytisk akseptabelt salt av et nafthalenderivat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelsen, kan lett fås. Et slikt salt kan f.eks. fremstilles ved behandling av nafthalenderivatet med et alkalisk middel som f.eks. alkali-metallhydroxyd (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd), et jordalkalimetallhydroxyd (f.eks. calciumhydroxyd), et kvater-nært ammoniumhydroxyd (f.eks. tetramethylammoniumhydroxyd, tetraethylammoniumhydroxyd) o.l. i et oppløsningsmiddel.
Blant utgangsforbindelsene som er nevnt ovenfor, kan di-C^-C^-alkylacetalet av forbindelse (III) fremstilles f.eks. ved omsetning av en aldehydforbindelse med formel:
hvor R^ og R<41> er som definert ovenfor, med en acetalfor-bindelse med formel: hvor R 10 er c^-c4-alkyl og ring B er som definert ovenfor. Det således erholdte di-C-^-C^-alkylacetal av forbindelse (III) kan om nødvendig omdannes til aldehydforbindelsen (III) ved behandling av den første forbindelse med en syre.
Alternativt kan aldehydforbindelsen (III) hvor ring B er en benzenring med formel:
hvor Rd, Re og Rf er <C>^<->C^-alkyl, fremstilles f.eks. ved omsetning av forbindelse (VIII) med en forbindelse med formel: hvor ring F er en benzenring med formel:
og R<6>, R^, Re og R^ er som definert ovenfor.
Videre kan utgangsforbindelsen (IV) fremstilles f.eks. ved omsetning av forbindelse (VIII) med en forbindelse med formel: hvor R<6> og ring C er som definert ovenfor, og om nødvendig videre omsetning av det resulterende produkt med formel:
hvor R3-*-, R^l, r<6> og ring C er som definert ovenfor, med et lavere alkylhalogenid.
Reaksjonen mellom forbindelse (VIII) og forbindelse (IX), (X) eller (XI) kan utføres i nærvær av en alkyl-lithiumforbindelse i et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -5-100 °C og en temperatur som gir tilbakeløpskoking. Omdannelsen av di-C^-C^-alkylacetalet av forbindelse
(III) til den frie aldehydforbindelse (III) kan utføres ved behandling av di-Ci-C^-alkylacetalet med en syre (f.eks. saltsyre, trifluoreddiksyre) i et oppløsningsmiddel (f.eks. vandig methanol, vandig ethanol) ved 0-30°C. Videre kan
reaksjonen mellom forbindelse (XII) og C^-C^-alkylhalogen-idet utføres i nærvær av en syreakseptor i et oppløsnings-middel ved en temperatur mellom -5-10 og 100°C.
Praktiske og for tiden foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er vist som illustrasjoner i for-søkene og eksemplene nedenunder.
I beskrivelsen og kravene skal, når R 11 og R<21 >sammen danner en gruppe med formel:
dette forstås slik at R<11> og R<21> sammen med den tilgrensende naftholring danner en 9-hydroxynafthol-[2,3-c]-furan-3-(lH)-on-ring med formel:
Forsøk
(Virkning på det totale kolesterolnivået i serum og på HDL-kolesterolnivået i serum)
SD-rotter av hankjønn (kroppsvekt: 110-170 g, en gruppe bestående av fem rotter) ble foret ad libitum i fire dager med en diett som inneholdt 2 vekt% kolesterol og 0,5 vekt% natriumcholat. Deretter ble rottene videre foret ad libitum med den samme diett som inneholdt 100 mg% eller 20 mg% av en prøveforbindelse. På den annen side ble en kontrollgruppe av rotter foret videre med dietten som ikke inneholdt prøveforbindelsen. Tre dager senere ble rottene bedøvet med ether. Etter at kroppsvekten til rottene var målt, ble blodprøve tatt fra abdominalaorta. Blodet fikk stå ved værelsetemperatur i en time og ble sentrifugert. Deretter ble det totale kolesterolnivået i det således erholdte serum målt enzymatisk etter fremgangsmåten som er beskrevet i Clinical Chemistry, vol. 20, side 470 (1974). HDL-kolesterol fra serumet ble derimot fraskilt de øvrige kolesterolformer ved fremgangsmåten med lipoproteinsedimen-tasjon under anvendelse av dextransulfat [Canadian Journal of Biochemistry, vol. 47, side 1043 (1969)] og deretter målt enzymatisk etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. På grunnlag av de ovenfor erholdte resultater ble virkningene av prøveforbindelsen på det totale kolesterolnivået i serum og på HDL-kolesterolnivået i serum beregnet etter den følgende formel:
Anmerkning: <*>: gjennomsnittsverdi for det totale kolesterolnivået i serum hos kontrollgruppen var 152-230 mg/dl
gjennomsnittsverdi for HDL-kolesterolnivået i serum hos kontrollgruppen var 13,6-27,6 mg/dl
Resultater er vist i tabell 1 og tabell 2 nedenunder
Umiddelbart etter oppsamlingen av blod i det ovenfor nevnte forsøk ble videre leveren fra hver rotte tatt ut, og den ble veid. Deretter ble den relative levervekt beregnet etter følgende formel, og den gjennomsnittlige relative levervekt ble sammenliknet med den tilsvarende vekt for kontrollgruppen. Prøveforbindelsen som ble brukt' i de ovenfor nevnte forsøk, forårsaket ingen vesentlig økning i den relative levervekt.
Eksempel 1
(1) En oppløsning av 1,55 M n-butyllithium i 430 ml hexan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 204,0 g 2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal i 800 ml tetrahydrofuran. Tilsetningen ble utført ved -5-70 til -5-50°C under omrøring i ca. 15 min. Blandingen ble omrørt ved *70 til -5-60°C i 15 min. Deretter ble en oppløsning av 105,5 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd i 300 ml tetrahydrofuran tilsatt til blandingen ved -5-70 til -5-50°C i 15 min. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 15 min. og deretter helt over i 2 1 vann. 4 1 ethylacetat ble tilsatt til den vandige blanding. Etter rysting ble det organiske sjikt separert fra blandingen, vasket med vann, tørket og filtrert for å fjerne uorganiske stoffer. Deretter ble det organiske sjikt inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet, hvorved man fikk 266 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal som en gul sirup.
NMR (CDC13) 6: 3,25 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,05 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,6-7,2 (m, 4H)
IRT Nujol (cm<1>): 3450, 1600
max
Masse (m/s): 376 (M<+->CH3OH).
(2) 266 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal ble oppløst i 95 ml benzen. 95 ml dimethylacetylendicarboxylat og 300 mg p-toluensulfonsyre«monohydrat ble tilsatt til oppløsningen. Etter tilbakeløpskoking i to timer ble blandingen avkjølt og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. 600 ml methanol ble tilsatt til resten, og blandingen fikk stå ved *30°C over natten. Krystallinsk bunnfall ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk 202 g 1-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaf thaien som fargeløse prismer.
Sm.p. 178-179°C
NMR (DMSO-d6) 6: 3,21 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,5-7,1 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 11-12,5 (br, 1H),
IRy Nujol (cm<1>): 1730, 1660, 1595, 1510
max
Eksempler 2- 6
Forbindelsene som er vist i tabell 3 nedenunder, ble erholdt ved å behandle de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2). Anm.: NMR-spektrumdata for forbindelsene i tabell 3 er gjengitt nedenunder.
Forbindelsen ifølge eksempel 2 (CDCI3, 6):
3,58 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
6,7 - 7,2 (m, 3H), 7,4 - 7,9 (m, 3H) , 8,3 - 8,6 (m, 1H),
11 - 13 (br, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 3 (DMSO-d6 + CF3COOD, 6): 2,40 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) ,
3,95 (s, 3H), 6,7 - 7,2 (m, 3H) , 7,2 - 7,6 ( rn, 3H) ,
8.35 (d, 1H, J= 9Hz)
Forbindelsen ifølge eksempel 4 (DMSO-dg, 6):
3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 3,95
(s, 6H), 6,7 - 7,8 (m, 6H)
Forbindelsen ifølge eksempel 5 (DMSO-dg, 6):
3.55 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.7 - 7.0 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J= 8Hz), 7,66 (s, 1H), 10 - 12 (br, 1H),
Forbindelsen ifølge eksempel 6 (CDCI3, 6):
3,55 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J= 8Hz), 6,90 (d, 1H,
J= 8Hz), 7,20 (s, 5H), 7,70 (s\ 1H)
Eksempler 7- 9
Forbindelsene som er vist i den følgende tabell 4 ble erholdt ved behandling av de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2).
Anm.: NMR-spektrumdata for forbindelsene i tabell 4 er gjengitt nedenunder.
Forbindelsen ifølge eksempel 7 (CDCI3, 6):
1,40 (t, 3H), 1,48 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 9Hz), 7,70 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
Forbindelsen ifølge eksempel 8 (CDCI3, 6):
1,01 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 4,02 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,32 (s, 1H) .
Forbindelsen ifølge eksempel 9 (CDCI3, 6):
0,93 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 6H), 6,00 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Eksempel 10
2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-dimethoxybenzaldehyd og diethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), hvorved man fikk l-(3,4-dimethoxyf enyl)-2,3-bis-(ethoxy-
carbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien som fargeløse krystaller.
Sm.p. 138-140°C.
NMR (CDCI3) 6: 1,05 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (g, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 6,90 (s, 3H), 7,72 (s, 1H),
12,59 (s, 1H)
IRy- Nujol (cm-<1>): 1735, 1720, 1655, 1590, 1510
max
Masse (m/e): 514 (M<+>).
Eksempel 11
2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-diethoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), hvorved man fikk l-(3,4-diethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien som fargeløse krystaller.
Sm.p. 138-140°C
NMR (CDCI3) 6: 1,05 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,69 (s, 1H) 12,36 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1740, 1660, 1590, 1510
max
Masse (m/e): 514 (M<+>).
Eksempel 12
2-brom-4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 4-methoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), hvorved man fikk 1-(4-methoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien som fargeløse krystaller. Utbytte: 63 %.
Sm.p. 169-171°C
NMR (CDCI3) 6: 3,55 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 6,72 (s, 1H)T 6,9-7,4 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 12,20 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1740, 1660, 1610, 1520
max
Masse (m/e): 410 (M<+>).
Eksempel 13
(1) En oppløsning av 7 g 3,4-dihydroxybenzaldehyd i 20 ml dimethylformamid ble tilsatt dråpevis til en blanding av 4,8 g 60 % natriumhydrid i 70 ml dimethylformamid i løpet av 15 min. under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 15 min. Deretter ble 50 g n-propyljodid tilsatt. Etter omrøring i 12 timer ble blandingen inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble ekstrahert med ether, og ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert for å fjerne uorganiske stoffer og deretter inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man fikk 8,5 g 3,4-dipropoxybenzaldehyd som lysegyl olje.
K.p. 130-136°C (ved 0,2 mmHg).
(2) 2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-dipropoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), hvorved man fikk 1-(3,4-dipropoxy-fenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaf thaien som fargeløse nåler.
Sm.p. 132°C
NMR (CDC13) 6: 0,99 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 12,25 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1740, 1660, 1570, 1510
max
Eksempel 14
(1) En oppløsning av 1,55 M n-butyllithium i 20 ml hexan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 9,24 g N-(3,4-methylendioxybenzyliden)-cyclohexylamin i 100 ml tetrahydrofuran. Tilsetningen ble utført ved -5-70 til -5-60 °C under omrøring i 15 min. Etter at blandingen var omrørt ved den samme temperatur i ytterligere 15 min., ble en oppløsning av 6,65 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd i 15 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis til blandingen ved den samme temperatur i løpet av en periode på 15 min. Blandingen ble ytterligere omrørt ved den samme temperatur i 15 min. og deretter helt over i en blanding av 300 ml vann og 300 ml ethylether. Det organiske sjikt ble skilt fra blandingen, vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. Den således erholdte gule sirup ble gjort til gjenstand for kolonnekromatografering på silicagel [opp-løsningsmiddel: benzen-ethylether (4:1) mettet med vann], og elutatet ble inndampet under redusert trykk for å fjerne
oppløsningsmidlet. De oppnådde fargeløse krystaller ble rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 8,7 g 3,4-methylendioxy-2-(3,4-dimethoxy-a-hyd-roxybenzyl) -benzaldehyd som fargeløse nåler. Utbytte: 69 %.
Sm.p. 129-130°C
NMR (CDC13) 6: 3,55 (d, 0,3H, J = 9Hz), 3,70 (d, 0,4H, J = 9Hz), 5,45 (d, 0,3H, J = 10Hz), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,90 (ved m, 2H), 6,0-7,5 (m, 6,7H), 9,70 (s, 0,3H)
IR y Nujol (cm-<1>): 3410, 3300, 1610, 1520
max
Masse (m/e): 316 (M<+>).
(2) 6,5 g 3,4-methylendioxy-2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-benzaldehyd ble oppløst i 10,5 ml benzen under oppvarming. 6,5 ml dimethylacetylendicarboxylat og 3 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt oppløsningen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 min. Etter av-kjøling til værelsetemperatur ble 300 ml methanol tilsatt blandingen, og blandingen fikk stå ved -5-30°C over natten. Krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og methanol, hvorved man fikk 7,5 g 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-methylendioxynafthaien som lysegyle prismer. Utbytte: 83 %.
Sm.p. 228-229°C
NMR (DMSO-d6) 6: 3,50 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,92 (s, 2H)T 6,7-7,05 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 9Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9Hz)
IRYNujol (cm-<1>): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 (br)
max
Masse (m/e): 440 (M<+>).
Eksempel 15
(1) 1,75 g 3,4-diklorbenzaldehyd og 11,88 g cyclo-hexylamin ble oppløst i 100 ml benzen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i fire timer, mens det resulterende vann ble fjernet med et dehydratiseringsapparat av type Dien-Stark. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved man fikk 25 g N-(3,4-diklorbenzyl-iden)-cyclohexylamin som en lysegul sirup. Utbytte: 98 %.
NMR (CDC13) 6: 1,0-2,2 (m, 10H), 3,0-3,4 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2-7,8 (m, 3H).
(2) En oppløsning av 1,55 M n-butyllithium i 27 ml hexan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 10,24 g N-(3,4-diklorbenzyliden)-cyclohexylamin i 100 ml tetrahydrofuran. Tilsetningen ble utført ved -5-70°C under omrøring i 15 min. Etter at blandingen var blitt omrørt ved -*-70 til -5-60°C i ytterligere 9 min., ble en oppløsning av 6,65 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt til blandingen ved -5-70 til -5-50°C i løpet av en periode på 15 min. Etter omrøring av blandingen ved den samme temperatur i ytterligere 15 min. ble blandingen helt over i en blanding av 300 ml vann og 300 ml ethylether. Det organiske sjikt ble skilt fra blandingen, vasket med vann, tørket og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Den således erholdte gule sirup ble utsatt for kolonnekromatografering på silicagel [oppløsningsmiddel: ethylacetat-hexan (1:2)], hvorved man fikk 8,6 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-cyclohexylamino-6,7-diklor-fthalan som fargeløse krystaller. Utbytte: 51 %.
Sm.p. 68-69°C
NMR (CDCI3) 6: 0,8-2,3 (m, 11H), 2,7-3,1 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,9-6,4 (m, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 6Hz), 7,45 (d, 1H, J = 6Hz)
IR y Nujol (cm-<1>): 3300,-1595, 1510.
max
(3) 2,1 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-cyclohexylamino-6,7-diklor-fthalan ble oppløst i 3 ml hexamethylfosforyl-triamid. 0,38 ml methyljodid og 0,76 g kaliumcarbonat ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 12 timer. 50 ml ethylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble vasket med vann, og det organiske sjikt ble skilt fra blandingen, tørket og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man fikk 2,1 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-6,7-diklor-fthalan som en gul olje.
(4-a) 2,0 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-6,7-diklor-fthalan ble oppløst i en blanding av 2,3 ml benzen og 2 ml dimethylacetylendicarboxylat. 0,4 ml methansulfonsyre ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i to timer under om-røring. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til værelsetemperatur ble 100 ml methanol tilsatt blandingen. Blandingen fikk stå ved -5-30°C i 12 timer. Krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk 1,9 g 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-diklornafthaien som fargeløse prismer. Utbytte: 83 % [totalt utbytte fra 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-cyclohexylamino-6,7-diklor-fthalan Sm.p. 209-210°C
NMR (DMSO-d6) 6: 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,6-7,1 (m, 3H), 7,8 (d, 1H, J = 9Hz), 8,4 (d, 1H, J = 9Hz), 11,98 (s, 1H)
IR y- Nujol (cm-<1>): 1730, 1660, 1605, 1580, 1510
max
(4-b) 4,42 g 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-cyclohexyl-amino-6,7-diklor-fthalan 4 ml benzen, 3 ml dimethylacetylendicarboxylat og 0,96 ml methansulfonsyre ble behandlet på samme måte som beskrevet i avsnitt (4-a), hvorved man fikk 3,34 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-diklornafthaien. Utbytte: 72 %.
Fysikalske egenskaper for produktet er identiske med egenskapene til produktet erholdt i avsnitt (4-a).
Eksempel 16
(1) 2,34 g l-(3,4-diethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl )-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien ble oppløst i en oppløsning av 2,8 g kaliumhydroxyd i en blanding av 20 ml vann og 10 ml methanol. Oppløsningen ble kokt under til-bakeløp med omrøring i to timer. 2,8 g kaliumhydroxyd ble tilsatt til oppløsningen, og blandingen ble kokt under til-bakeløp i ytterligere 24 timer. Blandingen ble avkjølt, og deretter ble 50 ml kloroform tilsatt. Etter rysting ble det vandige sjikt skilt fra blandingen og regulert til pH 1 med 12 N saltsyre. Krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og methanol, hvorved man fikk 1,8 g 1-(3,4-diethoxyfenyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-nafthosyre som fargeløse krystaller. Utbytte: 96%.
Sm.p. 284°C (dekomp.)
NMR (DMSO-d6) 6: 1,31 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 10,23 (br m, 1H), 12,3 (br, 1H)
Masse (m/e): 396 (M<+>).
(2) 1,7 g 1-(3,4-diethoxyfenyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-nafthosyre ble oppløst i en blanding av 150 ml methanol og 100 ml dioxan. 10 ml thionylklorid ble tilsatt til oppløsningen ved værelsetemperatur. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 12 timer og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man fikk 1,6 g 1-(3,4-diethoxyfenyl)-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien som fargeløse krystaller. Utbytte: 91 %.
Sm.p. 189-190°C (rekrystallisert fra methanol)
NMR (CDC13) 6: 1,38 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
Eksempel 17
0,7 g 1,3-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7-methylnafthaien erholdt i eksempel 3 ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. 0,24 ml boran-methylsulfid-kompleks ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble kokt under
tilbakeløp i fire timer, etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 300 ml methanol som inneholdt trifluoreddiksyre. Oppløsningen fikk stå ved værelsetemperatur i 12 timer, og krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 450 mg 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethy1-4-hydroxy-7-methy1-2-nafthoinsyrelakton som fargeløse nåler. Utbytte: 76 %.
Sm.p. 234-236°C
NMR (DMSO-d6) 6: 2,4 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,7-8,4 (m, 6H), 10,2-10,7 (br, 1H)
IR y- Nujol (cm-<1>): 3500, 1730, 1660, 1620, 1590,
max 1515
Masse (m/e): 350 (M<+>)
Eksempler 18- 22
Forbindelsene som er vist i tabell 5 nedenunder, ble erholdt ved behandling av de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 17. Anm.: NMR-spektrumdata for forbindelsene i tabell 5 er som angitt nedenunder.
Forbindelsen ifølge eksempel 18 (DMSO-dg, 6):
3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,8 -
7^,3 (m, 3H), 7,4 - 7,9 (m, 3H) , 8,3 - 8,5 (m, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 19 (DMSO-dg, 6):
3,69 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,45
(s, 2H), 6,8 - 7,3 (m, 4H) , 7,6 - 7;9 (m, 2H)
Forbindelsen ifølge eksempel 20 (DMSO-dg, 6):
3,22 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,82
(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,35 (s, 2H) , 6,6 - 7.1
(m, 3H), 7,55 (s, 1H), 10,45 (s, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 21 (DMSO-dg, 6):
3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,35 (s, 2H) , 5,91
(s, 2H), 6,0 - 7,1 (m, 3H) , 7,40 (d, 1H, J= 8Hz),
8,00 (d, 1H, J= 8Hz), 10 - 11 (br, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 22 (DMSO-dg, 6):
3,75 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00
(s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,6 - 7,1 (ra, 4H) , 7,30
(s, 5H), 7,65 (s, 1H), 10,0 - 10,6 (br, 1H)
Eksempler 23 og 24
Forbindelsene som er angitt i tabell 6 nedenunder, ble erholdt ved behandling av de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 17.
Anm.: NMR-spektrumdata for forbindelsene i tabell 6 var som angitt nedenunder.
Forbindelsen ifølge eksempel 23 (DMSO-dg, 6):
1,31 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,10
(q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,15 (s, 2H) , 6,89 (s,
1H),.6,6 - 7,2 (m, 3H) , 7,6 (s, 1H), 10,31 (s, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 24 (DMSO-dg, 6):
3,89 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,18 (s, 2H), 6,85
(s, 1H), 7,0 - 7.4 (m, 4H), 7,65 (s, 1H)
Eksempel 25
1-(3,4-diethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk l-(3,4-diethoxyfenyl)-3-hydroxymethoxy-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-2-nafthoinsyrelakton som fargeløse krystaller. Utbytte: 84 %.
Sm.p. 219°C (dekomp.)
NMR (DMSO-d6) 6: 1,32 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,03 (q, 2H), 4,11 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H)
IR X Nujol (cm-<1>): 3300, 1760, 1605, "1500
max
Masse (m/e): 454 (M<+>)
Eksempel 26
1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-diklornafthaien ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk 1-(3,4-dimethoxy-fenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-7,8-diklor-2-nafthoinsyrelakton som lysegule krystaller. Utbytte: 62 %.
Sm.p. 260°C (dekomp.)
NMR (DMSO-d6.) 6:- 3.,64. (s,. 3H.) , 3,79 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H), 6,5-7,0 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 9Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9Hz), 10,85 (br s, 1H)
IR y Nujol (cm-<1>): 3200, 1725, 1620, 1595, 1510.
max
Eksempel 27
1- ( 3,4-dipropoxyf enyl)- 2_, 3-bis- (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien erholdt i eksempel 13 ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk 1-(3,4-dipropoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-2-nafthoinsyrelakton som fargeløse krystaller.
Sm.p. 129-132°C.
NMR (CDC13 + DMSO-d6) 6: 0,99 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1.6- 2,1 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3.7- 4,2 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,80 (s 1H), 7,49 (s, 1H), 9,50 (br s, 1H).
Eksempel 28
2-brom-4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3-methoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk l-(3-methoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien.
Sm.p. 152-154°C.
IR y Nujol (cm-<1>): 1730, 1660, 1610, 1600
max
Masse (m/e): 410 (M<+>)
NMR (DMSO-d6) 6: 3,5 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,7-6,9 (m, 2H), 6,9-7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 11-12 (br, 1H).
Eksempel 29
2-brom-4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-diisopropoxybenzaldehyd og diethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk l-(3,4-diisopropoxyfenyl)-2,3-bis-(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien. Utbytte: 51 %.
Sm.p. 123-124°C.
Masse (m/e): 524 (M<+>)
NMR (DMSO-d6) 6: 0,94 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 1,36 (d, 6H), 3,96 (q 2H), 4,35 (q, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Eksempel 30
1-(3-methoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien erholdt i eksempel 28 ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk l-(3-methoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-nafthoinsyrelakton. Utbytte: 90 %.
Sm.p. 275°C (dekomp.)
IRX Nujol (cm<-1>): 3200, 1740, 1720,, 1620, 1600,
max 1590, 1540
Masse (m/e): 350 (M<+>)
NMR (DMSO-d6) 6: 3,80 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,8-7,2 (m 3H), 7,4 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 11,4 (br s, 1H).
Eksempel 31
1-(3,4-diisopropoxyfenyl)-2,3-bis-(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien erholdt i eksempel 29 ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk l-(3,4-diisopropoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-nafthoinsyrelakton. Utbytte: 82 %.
Sm.p. 223°C.
NMR (CDC13) 6: 1,33 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 4,3-4,8 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,02 (s, 3H), 6,7-7,1 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 8-10 (br, 1H).
Eksempel 32
2 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-benzyloxynafthaien erholdt i eksempel 6 ble oppløst i en blanding av 200 ml tetrahydrofuran og 50 ml methanol. Oppløsningen ble omrørt i nærvær av 2 g 10 % palladium-trekull i hydrogenatmosfære ved 2,8 kg/cm<2> i to timer. Etter at reaksjonen hadde funnet sted, ble kata-lysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. De oppnådde rå krystaller ble triturert med methanol, hvorved man fikk 1,5 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-hydroxynafthaien.
Sm.p. 231°C (dekomp.)
IR y Nujol (cm"<1>): 3400,- 1730, 1650, 1620, 1600,
max 1580, 1510
NMR (DMSO-d6) 6: 3,5 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 9,7-10,4 (br, 1H). —
Eksempel 33
1- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6-methoxy-7-benzyloxy-2-nafthoinsyrelakton erholdt i eksempel 22 ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 32, hvorved man fikk 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4,7-dihydroxy-6-methoxy-2-nafthoinsyrelakton som fargeløse mikronåler.
Sm.p. >270°C
IR -y Nujol (cm<*1>): 3420, 1750, 1620, 1600, 1580,
max 1510
Masse (m/e): 382 (M<+>)
NMR (DMSO-d6) 6: 3,77 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 9,0-11,5 (br, 2H).
Eksempel 34
2- brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3-methoxy-4-ethoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 1-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien som fargeløse nåler. Utbytte: 67 %.
Sm.p. 159°C.
NMR (CDC13) 6: 1,47 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (g, 2H), 6,75 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 12,21 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1730, 1710, 1660, 1590, 1510.
max
Eksempel 3 5
2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som- beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 1-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien som fargeløse nåler. Utbytte: 65 %.
Sm.p. 158°C.
NMR (CDCI3) 6: 3,42 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (q, 2H), 6,76 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 12,21 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1740, 1655, 1590, 1510.
max
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater med formel
hvor R<11> er hydrogen eller (^-^-alkoxycarbonyl, R<21> er Cx-<C>4-alkoxycarbonyl, eller R<11> og R21 danner til sammen en gruppe med formelen
hver av R31 og R4<1> er C^-Cj-alkoxy eller en av R<31> og R<41> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring B er en usubstituert benzenring, en benzenring som er substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C„-alkyl, Cx-C4-alkoxy, fenyl-C^-Qj-alkoxy, hydroxy og halogen, med de forbehold at (a) dersom både R11 og R21 er methoxycarbonyl og ring B er en benzenring med formelen (b) dersom R<11> er hydrogen, R<21> er ethoxycarbonyl og
ring B er en benzenring med formel
eller (c) dersom R<11> og R<21> til sammen danner en gruppe med formel
og ring B er en benzenring med formel eller
er både R<31> og R<41> C1-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<31> og R<41> er hydrogen og den andre er C^-C-alkoxy,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A) for fremstilling av et nafthalenderivat med
formel
hvor R<12> er hydrogen eller C^-C,,-alkoxycarbonyl, R<5> er C^-C^-alkyl, hver av R31 og R41 er C^-C^-alkoxy eller en av R<31> og R<41 >er hydrogen og den andre er C1-C4-alkoxy, og ring B er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, fenyl-C^-Qj-alkoxy, hydroxy og halogen, med de forbehold at (a) dersom R<12> er methoxycarbonyl, R5 er methyl og
ring B er en benzenring med formel (b) dersom R<12> er hydrogen, R<5> er ethyl og ring B er en benzenring med formel er både R<31> og R<41> C1-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer, eller en av R31 og R<41> er C1-C4-alkoxy og den andre er hydrogen, kondenseres en forbindelse med formelen
hvor R<12> og R5 er som definert ovenfor, med en aldehydforbindelse med formel
hvor R31, R<41> og ring B er som definert ovenfor, eller dens di-C-L-C^-alkylacetal eller et salt derav, og når produktet har minst én fenyl-C1-C4-alkoxygruppe på ring B, underkastes produktet eventuelt katalytisk hydrogenering, B) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor R<12> er hydrogen eller C^-C^-alkoxycarbonyl, R<5> er C1-C4-alkyl, hver av R<31> og R41 er C^-C^-alkoxy eller en av R<31> og R<41 >er hydrogen og den andre er C^-C,,-alkoxy, ring C er en benzenring med formel
og hver av X<a> og X<b> er halogen, kondenseres en forbindelse med formel hvor R<12> og R5 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel hvor R<6> er forgrenet alkyl eller cykloalkyl, R<7> er hydrogen eller Cj-C^-alkyl og R31, R<41> og ring C er som definert ovenfor, eller et salt derav, C) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor hver av R<32> og R42 er C^-C-alkoxy eller en av R<32> og R42 er hydrogen og den andre er C^-Q,-alkoxy, R<5> er C1-C4-alkyl og ring D er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C4-alkyl, C^ C^-alkoxy, fenyl-C^-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med det forbehold at dersom R<5> er ethyl og ring D er en benzenring med formel
er både R<32> og R<42> Cx- C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<32> og R42 er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, behandles en forbindelse med formel hvor hver av R<8> og R<9> er Cj-C^-alkyl og R32, R<42> og ring D er som definert ovenfor, eller et salt derav, med et alkalisk middel, hvoretter den derved erholdte forbindelse med formel
hvor R32, R<42> og ring D er som definert ovenfor, forestres med en C1-C4-alkanol, D) for fremstilling av et nafthalenderivat med
formel
hvor både R33 og R<43> er <C>^^-^-alkoxy eller en av R<33> og R<43> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring E er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-C^-alkyl, C1-C4-alkoxy, fenyl-C^-C,,-alkoxy, hydroxy og halogen, med det forbehold at dersom ring E er en benzenring med formel
eller
er både R<33> og R<43 >
C1-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<33> og R<43> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, underkastes en forbindelse med formel
hvor både R<8> og R<9> er C^-C^-alkyl og R<33>, R43 og ring E er som definert ovenfor, eller et salt derav, reduktiv laktonisering, og når produktet har minst én fenyl-Cj-C^-alkoxygruppe på ring E, underkastes produktet eventuelt katalytisk hydrogenering,
og, om nødvendig, omdannes videre et produkt erholdt ved hjelp av hvilket som helst av de ovenfor nevnte alterna-tiver til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(3,4-dimethoxyfenyl )-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaf thaien,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP309085 | 1985-01-10 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO855355L NO855355L (no) | 1986-07-11 |
NO170760B true NO170760B (no) | 1992-08-24 |
NO170760C NO170760C (no) | 1992-12-02 |
Family
ID=11547645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO855355A NO170760C (no) | 1985-01-10 | 1985-12-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4771072A (no) |
EP (1) | EP0188248B1 (no) |
JP (3) | JPS61267541A (no) |
KR (1) | KR890001884B1 (no) |
CN (1) | CN1006464B (no) |
AT (1) | ATE54441T1 (no) |
AU (1) | AU584153B2 (no) |
BG (2) | BG45385A3 (no) |
DD (1) | DD270529A5 (no) |
DE (1) | DE3672501D1 (no) |
ES (2) | ES8705837A1 (no) |
FI (1) | FI87557C (no) |
HU (1) | HU196737B (no) |
IL (1) | IL91117A0 (no) |
MY (1) | MY101268A (no) |
NO (1) | NO170760C (no) |
PH (1) | PH22105A (no) |
PT (1) | PT81814B (no) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
US5011948A (en) * | 1985-04-12 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
JPS6310746A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ナフタレン誘導体 |
AT388372B (de) * | 1987-10-08 | 1989-06-12 | Tanabe Seiyaku Co | Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika |
JPH01135766A (ja) * | 1987-11-20 | 1989-05-29 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ビフェニル誘導体 |
PH26342A (en) * | 1988-11-29 | 1992-04-29 | Univ Texas | Microbial cellulose modified during synthesis |
MY105057A (en) * | 1989-01-27 | 1994-07-30 | Tanabe Seiyaku Co | A process for preparing naphthalene derivatives |
ZA9076B (en) * | 1989-02-03 | 1990-10-31 | Tanabe Seiyaku Co Limited | A process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof |
US5281720A (en) * | 1991-02-28 | 1994-01-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
EP0501579A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
EP0501578A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5227399A (en) * | 1991-02-28 | 1993-07-13 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
WO1993008155A1 (en) * | 1991-10-17 | 1993-04-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Lignan analog, production thereof, and hypolipidemic drug |
US5308852A (en) * | 1992-06-29 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5252599A (en) * | 1992-08-27 | 1993-10-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5428060A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5426109A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenylnaphthalene hydroxy acids |
US5350744A (en) * | 1992-08-27 | 1994-09-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
CA2121060C (en) * | 1993-04-16 | 2004-04-06 | Sachio Mori | Preparation of lignan analogues |
ID18046A (id) * | 1996-08-20 | 1998-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya. |
JP2002523408A (ja) | 1998-08-25 | 2002-07-30 | イェール ユニバーシティ | ヘリオキサンチンおよびその類似体によるb型肝炎ウイルスおよびフラビウイルスの阻害および治療 |
US6680344B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-01-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives |
US6646005B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-11-11 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds |
AU3507700A (en) | 1999-06-01 | 2000-12-18 | University Of Texas Southwestern Medical Center, The | Method of treating hair loss using diphenylether derivatives |
SE0102168D0 (sv) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Karolinska Innovations Ab | New use and new compounds |
PL368843A1 (en) * | 2001-08-28 | 2005-04-04 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing angiotensin ii receptor antagonist |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
EP3593802A3 (en) | 2010-05-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
SG11201401816SA (en) | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
KR20190134828A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-04 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
CA2907214A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease |
BR112015023646A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Lumena Pharmaceuticals Inc | inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino |
US20170119806A1 (en) * | 2014-03-31 | 2017-05-04 | Ohio State Innovation Foundation | Arylnaphthalene lactone derivatives and methods of making and using thereof |
US10682367B2 (en) | 2016-02-26 | 2020-06-16 | Ohio State Innovation Foundation | Antitumor arylnaphthalene ligand glycosides |
CN114072153A (zh) | 2019-02-12 | 2022-02-18 | 米鲁姆制药公司 | 用于治疗胆汁淤积的方法 |
-
1985
- 1985-12-30 NO NO855355A patent/NO170760C/no unknown
- 1985-12-30 US US06/814,805 patent/US4771072A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-30 ES ES550578A patent/ES8705837A1/es not_active Expired
- 1985-12-31 AU AU51751/85A patent/AU584153B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-08 JP JP61002624A patent/JPS61267541A/ja active Pending
- 1986-01-08 PH PH33266A patent/PH22105A/en unknown
- 1986-01-09 PT PT81814A patent/PT81814B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 BG BG8782397A patent/BG45385A3/xx unknown
- 1986-01-09 HU HU8690A patent/HU196737B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 BG BG8673061A patent/BG45383A3/xx unknown
- 1986-01-09 KR KR1019860000074A patent/KR890001884B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 FI FI860089A patent/FI87557C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 DE DE8686100282T patent/DE3672501D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-10 AT AT86100282T patent/ATE54441T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 CN CN86100090A patent/CN1006464B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 EP EP86100282A patent/EP0188248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-03 ES ES557052A patent/ES8801239A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-15 MY MYPI87001017A patent/MY101268A/en unknown
-
1988
- 1988-01-15 DD DD88312249A patent/DD270529A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 JP JP63310353A patent/JPH0272136A/ja active Pending
- 1988-12-08 JP JP63310354A patent/JPH0272170A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-26 IL IL91117A patent/IL91117A0/xx unknown
-
1990
- 1990-01-02 US US07/459,859 patent/US5070103A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO170760B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater | |
US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
IE871041L (en) | Pyrazole and isoxazoles as 5-lipoxygenase inhibitors. | |
US4283539A (en) | Isoquinoline acetic acids | |
CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
US4108888A (en) | Process for preparing cyano-enol ethers | |
GB1561411A (en) | 2-phenoxyphenyl pyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them | |
US4378359A (en) | Theophyllinylmethyldioxolane derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4490392A (en) | Benzylalcohol derivative and process for preparing | |
US3963780A (en) | N,N'-disubstituted-p-phenylenediamines | |
US4366157A (en) | Novel polycyclic indole derivatives | |
JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
SU1577697A3 (ru) | Способ получени лактона нафталиновой кислоты | |
CA2007785C (en) | 1-[3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl] -3-phenyl-1-propanones and a process for the preparation thereof | |
EP0199641B1 (fr) | Nouveaux dérivés du triazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
FR2624861A1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
US4897418A (en) | Novel naphthalene derivative | |
US4358460A (en) | Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof | |
US4055644A (en) | Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones | |
US3577419A (en) | 2,6-disubstituted-4-(omega-aminoalkoxy) phenyl pyrimidines | |
WO2023016440A1 (en) | Deuterated compounds | |
US3542927A (en) | Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles | |
KR830002102B1 (ko) | 아세토페논의 제조방법 | |
US4547516A (en) | Antisecretory agents derived from meldrum's acid | |
KR840001937B1 (ko) | 치환된 4-아미노-2,6-디아릴-테트라하이드로티오피란의 제조방법 |