NO170760B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170760B
NO170760B NO855355A NO855355A NO170760B NO 170760 B NO170760 B NO 170760B NO 855355 A NO855355 A NO 855355A NO 855355 A NO855355 A NO 855355A NO 170760 B NO170760 B NO 170760B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
ring
alkoxy
alkyl
benzene ring
Prior art date
Application number
NO855355A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170760C (no
NO855355L (no
Inventor
Tameo Iwasaki
Kohki Takashima
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of NO855355L publication Critical patent/NO855355L/no
Publication of NO170760B publication Critical patent/NO170760B/no
Publication of NO170760C publication Critical patent/NO170760C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nafthalenderivater som er terapeutisk aktive som hypolipidemiske midler.
Hyperlipidemi, som f.eks. hyperkolesterolemi, har vært kjent for å være en viktig risikofaktor for arteriosclerose, deriblant atherosclerose, og slike legemidler som klofibrat [kjemisk navn: 2-(4-klorfenoxy)-2-methyl-propansyreethylester], probucol [kjemisk navn: 4,4'-[(l-methylethyliden)-bis-(thio)]-bis-[2,6-bis-(1,1-dimethyl-ethyl)-fenol]] og cholestyraminharpiks har vært brukt som hypolipidemiske midler.
Det er kjent at kolesterol i blodserum foreligger i forskjellige former, som f.eks. lipoproteinkolesterol med svært lav densitet (VLDL), lipoproteinkolesterol med lav densitet (LDL) og lipoproteinkolesterol med høy densitet
(HDL). I denne sammenheng er det også kjent at HDL har terapeutisk eller profylaktisk virkning for arteriosclerose på grunn av dets forhindrende virkning på avleiring av kolesterol på arterieveggen, mens VLDL og LDL induserer avleiring av kolesterol og forårsaker arteriosclerose [Annals of Internal Medicine, vol. 90, side 85-91 (1979)].
Det har derfor innenfor behandlingen eller forebyg-gelsen av arteriosclerose vært ønsket å utvikle et hypolipidemisk middel som kan nedsette det totale kolesterolnivået i serum og samtidig kan øke serumnivået av HDL-kolesterol.
På den annen side beskrives det i Journal of the Chemical Society (Chemical Communications), side 354 (1980) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien og l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hyd-roxymethyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-naf thoinsyrelakton. Videre beskrives det i Chemical Abstracts, vol. 53, 20025i
(1959) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2-nafthoinsyrelakton og 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxynafthalen. Det har imidlertid ikke vært kjent noen terapeutisk virkning av disse forbindelsene hittil.
Som et resultat av forskjellige undersøkelser, er det nå funnet at visse nafthalenderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan anvendes som et hypolipidemisk middel. Formålet med foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe nye nafthalenderivater som kan brukes til terapeutisk behandling eller profylakse av hypolipidemi og/eller arteriosclerose.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater med formel
hvor R<11> er hydrogen eller Cj-Qj-alkoxycarbonyl, R<21> er Cj-Q,<->alkoxycarbonyl, eller R11 og R<21> danner til sammen en gruppe med formelen hver av R<31> og R41 er C^-C^-alkoxy eller en av R<31> og R<43-> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring B er en usubstituert benzenring, en benzenring som er substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Cj-C.j-alkyl, Cx-C4-alkoxy, fenyl-Cj-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med de forbehold at (a) dersom både R<11> og R<21> er methoxycarbonyl og ring B er en benzenring med formelen (b) dersom R11 er hydrogen, R<21> er ethoxycarbonyl og ring B er en benzenring med formel eller (c) dersom R<11> og R<21> til sammen danner en gruppe med formel og ring B er en benzenring med formel eller er både R<31> og R<41> C1-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<31> og R<41> er hydrogen og den andre er C^-C.j-alkoxy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er kjennetegnet ved at A) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor R<12> er hydrogen eller C^-C^-alkoxycarbonyl, R<5> er Cj-C^-alkyl, hver av R<31> og R<41> er C1-<C>4-alkoxy eller en av R<31> og R41 er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring B er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substitueriter valgt fra gruppen bestående av C1-C4-alkyl, C^-C^-alkoxy, fenyl-C^-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med de forbehold at (a) dersom R<12> er methoxycarbonyl, R<5> er methyl og ring B er en benzenring med formel (b) dersom R<12> er hydrogen, R<5> er ethyl og ring B er en benzenring med formel er både R<31> og R41 Cx-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer, eller en av R31 og R<41> er C1-C4-alkoxy og den andre er hydrogen, kondenseres en forbindelse med formelen hvor R<12> og R<5> er som definert ovenfor, med en aldehydforbindelse med formel hvor R31, R<41> og ring B er som definert ovenfor, eller dens di-Cj-C^-alkylacetal eller et salt derav, og når produktet har minst én fenyl-C1-C4-alkoxygruppe på ring B, underkastes produktet eventuelt katalytisk hydrogenering, B) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor R<12> er hydrogen eller C^-C^-alkoxycarbonyl, R<5> er Cx-C4-alkyl, hver av R31 og R<41> er C^-C^-alkoxy eller en av R<31> og R41 er hydrogen og den andre er C^C-alkoxy, ring C er en benzenring med formel og hver av X<a> og X<b> er halogen, kondenseres en forbindelse med formel hvor R<12> og R<5> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel hvor R<6> er forgrenet alkyl eller cykloalkyl, R<7> er hydrogen eller C^-C^alkyl og R<31>, R41 og ring C er som definert ovenfor, eller et salt derav, C) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor hver av R<32> og R42 er C^-C^-alkoxy eller en av R32 og R<42> er hydrogen og den andre er C^-C-alkoxy, R<5> er C^-C^-alkyl og ring D er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, fenyl-C^-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med det forbehold at dersom R<5> er ethyl og ring D er en benzenring med formel er både R<32> og R<42> CVC^-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<32> og R42 er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, behandles en forbindelse med formel hvor hver av R8 og R9 er C^-C^-alkyl og R<32>, R42 og ring D er som definert ovenfor, eller et salt derav, med et alkalisk middel, hvoretter den derved erholdte forbindelse med formel hvor R32, R<42> og ring D er som definert ovenfor, forestres med en C-i-C-4-alkanol, D) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor både R<33> og R43 er C^-C^-alkoxy eller en av R<33> og R<43> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring E er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, fenyl-Cj-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med det forbehold at dersom ring E er en benzenring med formel eller
er både R<33> og R<43>
C^-C^-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<33> og R<43> er hydrogen og den andre er C1-C4-alkoxy, underkastes en forbindelse med formel hvor både R<8> og R<9> er C^-C^-alkyl og R<33>, R43 og ring E er som definert ovenfor, eller et salt derav, reduktiv laktonisering, og når produktet har minst én fenyl-C^-C^-alkoxygruppe på ring E, underkastes produktet eventuelt katalytisk hydrogenering,
og, om nødvendig, omdannes videre et produkt erholdt ved hjelp av hvilket som helst av de ovenfor nevnte alterna-tiver til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Nafthalenderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen og de farmasøytisk akseptable salter derav, har en sterk hypolipidemisk virkning og er særlig kjennetegnet ved at de kan øke serumnivået av HDL-kolesterol, mens det totale serumnivået av kolesterol nedsettes. Når f.eks. virkningen av en prøveforbin-delse (mengde: 20 mg% i diett) på det totale kolesterolnivået i serum og serumnivået av HDL-kolesterol ble undersøkt ved å mate rotter med en diett supplert med et kolesterol og natriumcholat, ga 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, 52% reduksjon i det totale kolesterolnivået i serum og 86% økning i serumnivået av HDL-kolesterol .
Videre har nafthalenderivatene og de farmasøytisk akseptable saltene derav lav toksisitet og er praktisk talt fri for uønskede bivirkninger som f.eks. forstyrrelser i leverfunksjonen. Når f.eks. l-(3,4,-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien ble administrert oralt til mus i en mengde på 1000 mg/kg, var ingen mus døde selv fem dager etter den orale administrering.
Blant forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, er de følgende spesielt foretrukket på grunn av særlig gunstig virkning: 1- (3, 4-dimethoxyf enyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien og
1- (3, 4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien.
Nafthalenderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan brukes enten i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på de farmasøytisk akseptable salter av nafthalenderivatene omfatter alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt), jordalkalimetallsalter (f.eks. calciumsalt) og kvaternære ammoniumsalter (f.eks. tetramethyl-ammoniumsalt og tetraethylammoniumsalt).
Den daglige dose av nafthalenderivatene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan variere over et vidt område avhengig av sykdommenes alvorlighet, pasientens alder, vekt og tilstand o.l., men den foretrukne daglige dose kan vanligvis være innenfor området 1,5 til 35 mg, særlig 5 til 25 mg, pr. kg kroppsvekt.
Nafthalenderivatene eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres enten oralt eller par-enteralt til varmblodige dyr inkludert mennesker, selv om det vanligvis er foretrukket å administrere dem oralt. Nafthalenderivatene eller et salt derav kan brukes i form av farmasøytisk preparat i blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller en bærer. For eksempel kan
det farmasøytiske preparatet for oral administrering foreligge i en fast doseringsform som f.eks. tabletter, piller, pulvere, kapsler eller små partikler; og det kan inneholde et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller en bærer som f.eks. calciumcarbonat, calciumfosfat, maisstivelse, potet-stivelse, sukker, lactose, talkum, magnesiumstearat o.l.
Det farmasøytiske preparat i en fast form kan videre inneholde bindemidler, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, fuktemidler osv. Alternativt kan det farmasøytiske preparat for oral administrering foreligge i en flytende doseringsform som f.eks. vann- eller oljeoppslemminger, oppløsninger, siruper, eliksirer o.l. Egnede hjelpestoffer for en slik flytende doseringsform kan omfatte flytende bærere, oppslem-mingsmidler, overflateaktive midler, ikke-flytende bærere osv. På den annen side kan det farmasøytiske preparat for parenteral administrering foreligge i form av injeksjons-preparater eller stikkpiller. Injeksjonspreparatene kan enten være en oppløsning eller en oppslemming, som kan inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer som f.eks. en eterisk olje (f.eks. peanøttolje, maisolje) eller et aprotisk oppløsningsmiddel (f.eks. polyethylenglycol, polypropylenglycol, lanolin, kokosnøttolje).
Som tidligere nevnt, har nafthalenderivatene og de far-masøytisk akseptable saltene derav en sterk hypolipidemisk virkning. Nafthalenderivatene og salter derav er spesielt kjennetegnet ved at de kan redusere det totale kolesterolnivået i serum og samtidig øke serumnivået av HDL-kolesterol i blod. Nafthalenderivatene og saltene derav er derfor nyttige for behandlingen eller profylaksen av hypolipidemi (f.eks. hyperkolesterolemi) eller arteriosclerose (f.eks. atherosclerose, Monkebergs sclerose) i varmblodige dyr inkludert mennesker.
Kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelse (II) og aldehydforbindelsen (III) eller dens di-lavere alkylacetal eller et salt derav, og kondensasjonsreaksjonen mellom forbindelse (II) og forbindelse (IV) eller et salt derav, kan utføres i nærvær av en syre, med eller uten et oppløsnings-middel. Eksempler på di-C-L-C^-alkylacetalet av forbindelsen (III) omfatter dimethylacetal, diethylacetal, dipropylacetal, dibutylacetal o.l. På den annen side omfatter eksempler på forbindelse (IV) de med formel (IV) hvor R<6> er cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, isopropyl, sek.-butyl eller tert.-butyl og R<7> er et hydrogenatom, methyl, ethyl, propyl eller butyl. Saltet av aldehydforbindelsen (III) eller dens di-lavere alkylacetal omfatter alkalimetallsalter (f.eks. kaliumsalt, natriumsalt) og jordalkalimetallsalter (f.eks. calciumsalt). På den annen side omfatter salter av forbindelse (IV) uorganiske syre-addisjonssalter (f.eks. hydroklorid) og organiske syreaddi-sjonssalter (f.eks. p-toluensulfonat, methansulfonat). Syren som brukes i denne reaksjonen omfatter f.eks. uorganiske syrer som f.eks. saltsyre og svovelsyre; og organiske syrer som f.eks. maursyre, eddiksyre, p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre. Benzen, toluen, xylen eller dimethylformamid er egnet som oppløsningsmiddel. Det er foretrukket å utføre omsetningen ved en temperatur mellom 0 og 150°C, særlig ved 50-100°C.
Aldehydforbindelsen (III) som brukes i den ovenfor nevnte reaksjon, foreligger i likevekt med forbindelse (III<1>) som vist i den følgende ligning.
hvor R<31>, R4:L og ring B er som definert ovenfor. Forbindelse (III) inneholder derfor innenfor sitt omfang forbindelse (III') og en blanding av forbindelsene (III) og
(III').
Omdannelsen av forbindelse (V) eller et salt derav (f.eks. alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, kvaternære ammoniumsalter) til forbindelse (VI) kan utføres ved behandling av forbindelse (V) eller et salt derav med et alkalisk middel i et oppløsningsmiddel. Det alkaliske middel som brukes ved reaksjonen, omfatter f.eks. uorganiske baser som f.eks. kaliumhydroxyd eller hatriumhydroxyd. Vandige alkanoler som f.eks. vandig methanol, vandig ethanol, vandig propanol eller vandig butanol er egnet som oppløsningsmiddel. Det er foretrukket å utføre reaksjonen ved en temperatur mellom 0°C og en temperatur som gir til-bakeløpskoking.
Den derpå følgende forestring av den således erholdte forbindelse (VI) utføres ved omsetning av forbindelsen med en C^-C^-alkanol. Når det brukes en overskuddsmengde av den lavere alkanol, er det ikke alltid nødvendig å bruke et oppløsnings-middel, ettersom den lavere alkanol tjener som oppløsningsmid-del. En blanding av den ovenfor nevnte lavere alkanol og dioxan kan også brukes som oppløsningsmiddel. Det er foretrukket å utføre reaksjonen i nærvær av thionylklorid eller hydro-genklorid. Det er også foretrukket å utføre den ved en temperatur mellom -10 og 80°C, særlig ved 0-40°C.
Den reduktive laktonisering av forbindelse (VII)
eller et salt derav (f.eks. alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, kvaternære ammoniumsalter) kan utføres ved hjelp av en konvensjonell fremgangsmåte, f.eks. ved behandling av forbindelsen med et reduksjonsmiddel i et oppløs-ningsmiddel (f.eks. tetrahydrofuran, ethylether, dimethoxy-ethan) ved en temperatur mellom 0°C og en temperatur som gir tilbakeløpskoking, og deretter behandling av produktet med en katalytisk mengde syre. Reduksjonsmidlet omfatter f.eks. borankomplekser (f.eks. boran-methylsulfid-kompleks, boran-tetrahydrofuran-kompleks, boran-pyridin-kompleks), natrium-borhydrid-bortrifluorid-etherat-kompleks, calciumborhydrid, lithiumborhydrid og lithiumaluminiumhydrid. På den annen side omfatter syren f.eks. uorganiske syrer som f.eks. saltsyre og svovelsyre; og organiske syrer som f.eks. maursyre, eddiksyre og methansulfonsyre.
Når samtidig det således erholdte produkt (I-b)
har minst én fenyl-Ci-C^-alkoxygruppe på ring B eller E,
kan fenyl-Ci-C^-alkoxygruppen om nødvendig omdannes til hydroxy ved katalytisk hydrogenering. Den katalytiske hydrogenering kan utføres i nærvær av en katalysator (f.eks. palladium-trekull) ved 10-50°C i hydrogenatmosfære.
Et farmasøytisk akseptabelt salt av et nafthalenderivat fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelsen, kan lett fås. Et slikt salt kan f.eks. fremstilles ved behandling av nafthalenderivatet med et alkalisk middel som f.eks. alkali-metallhydroxyd (f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd), et jordalkalimetallhydroxyd (f.eks. calciumhydroxyd), et kvater-nært ammoniumhydroxyd (f.eks. tetramethylammoniumhydroxyd, tetraethylammoniumhydroxyd) o.l. i et oppløsningsmiddel.
Blant utgangsforbindelsene som er nevnt ovenfor, kan di-C^-C^-alkylacetalet av forbindelse (III) fremstilles f.eks. ved omsetning av en aldehydforbindelse med formel:
hvor R^ og R<41> er som definert ovenfor, med en acetalfor-bindelse med formel: hvor R 10 er c^-c4-alkyl og ring B er som definert ovenfor. Det således erholdte di-C-^-C^-alkylacetal av forbindelse (III) kan om nødvendig omdannes til aldehydforbindelsen (III) ved behandling av den første forbindelse med en syre.
Alternativt kan aldehydforbindelsen (III) hvor ring B er en benzenring med formel:
hvor Rd, Re og Rf er <C>^<->C^-alkyl, fremstilles f.eks. ved omsetning av forbindelse (VIII) med en forbindelse med formel: hvor ring F er en benzenring med formel:
og R<6>, R^, Re og R^ er som definert ovenfor.
Videre kan utgangsforbindelsen (IV) fremstilles f.eks. ved omsetning av forbindelse (VIII) med en forbindelse med formel: hvor R<6> og ring C er som definert ovenfor, og om nødvendig videre omsetning av det resulterende produkt med formel:
hvor R3-*-, R^l, r<6> og ring C er som definert ovenfor, med et lavere alkylhalogenid.
Reaksjonen mellom forbindelse (VIII) og forbindelse (IX), (X) eller (XI) kan utføres i nærvær av en alkyl-lithiumforbindelse i et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -5-100 °C og en temperatur som gir tilbakeløpskoking. Omdannelsen av di-C^-C^-alkylacetalet av forbindelse
(III) til den frie aldehydforbindelse (III) kan utføres ved behandling av di-Ci-C^-alkylacetalet med en syre (f.eks. saltsyre, trifluoreddiksyre) i et oppløsningsmiddel (f.eks. vandig methanol, vandig ethanol) ved 0-30°C. Videre kan
reaksjonen mellom forbindelse (XII) og C^-C^-alkylhalogen-idet utføres i nærvær av en syreakseptor i et oppløsnings-middel ved en temperatur mellom -5-10 og 100°C.
Praktiske og for tiden foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er vist som illustrasjoner i for-søkene og eksemplene nedenunder.
I beskrivelsen og kravene skal, når R 11 og R<21 >sammen danner en gruppe med formel:
dette forstås slik at R<11> og R<21> sammen med den tilgrensende naftholring danner en 9-hydroxynafthol-[2,3-c]-furan-3-(lH)-on-ring med formel:
Forsøk
(Virkning på det totale kolesterolnivået i serum og på HDL-kolesterolnivået i serum)
SD-rotter av hankjønn (kroppsvekt: 110-170 g, en gruppe bestående av fem rotter) ble foret ad libitum i fire dager med en diett som inneholdt 2 vekt% kolesterol og 0,5 vekt% natriumcholat. Deretter ble rottene videre foret ad libitum med den samme diett som inneholdt 100 mg% eller 20 mg% av en prøveforbindelse. På den annen side ble en kontrollgruppe av rotter foret videre med dietten som ikke inneholdt prøveforbindelsen. Tre dager senere ble rottene bedøvet med ether. Etter at kroppsvekten til rottene var målt, ble blodprøve tatt fra abdominalaorta. Blodet fikk stå ved værelsetemperatur i en time og ble sentrifugert. Deretter ble det totale kolesterolnivået i det således erholdte serum målt enzymatisk etter fremgangsmåten som er beskrevet i Clinical Chemistry, vol. 20, side 470 (1974). HDL-kolesterol fra serumet ble derimot fraskilt de øvrige kolesterolformer ved fremgangsmåten med lipoproteinsedimen-tasjon under anvendelse av dextransulfat [Canadian Journal of Biochemistry, vol. 47, side 1043 (1969)] og deretter målt enzymatisk etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte. På grunnlag av de ovenfor erholdte resultater ble virkningene av prøveforbindelsen på det totale kolesterolnivået i serum og på HDL-kolesterolnivået i serum beregnet etter den følgende formel:
Anmerkning: <*>: gjennomsnittsverdi for det totale kolesterolnivået i serum hos kontrollgruppen var 152-230 mg/dl
gjennomsnittsverdi for HDL-kolesterolnivået i serum hos kontrollgruppen var 13,6-27,6 mg/dl
Resultater er vist i tabell 1 og tabell 2 nedenunder
Umiddelbart etter oppsamlingen av blod i det ovenfor nevnte forsøk ble videre leveren fra hver rotte tatt ut, og den ble veid. Deretter ble den relative levervekt beregnet etter følgende formel, og den gjennomsnittlige relative levervekt ble sammenliknet med den tilsvarende vekt for kontrollgruppen. Prøveforbindelsen som ble brukt' i de ovenfor nevnte forsøk, forårsaket ingen vesentlig økning i den relative levervekt.
Eksempel 1
(1) En oppløsning av 1,55 M n-butyllithium i 430 ml hexan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 204,0 g 2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal i 800 ml tetrahydrofuran. Tilsetningen ble utført ved -5-70 til -5-50°C under omrøring i ca. 15 min. Blandingen ble omrørt ved *70 til -5-60°C i 15 min. Deretter ble en oppløsning av 105,5 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd i 300 ml tetrahydrofuran tilsatt til blandingen ved -5-70 til -5-50°C i 15 min. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 15 min. og deretter helt over i 2 1 vann. 4 1 ethylacetat ble tilsatt til den vandige blanding. Etter rysting ble det organiske sjikt separert fra blandingen, vasket med vann, tørket og filtrert for å fjerne uorganiske stoffer. Deretter ble det organiske sjikt inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet, hvorved man fikk 266 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal som en gul sirup.
NMR (CDC13) 6: 3,25 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,05 (d, 1H), 5,35 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,6-7,2 (m, 4H)
IRT Nujol (cm<1>): 3450, 1600
max
Masse (m/s): 376 (M<+->CH3OH).
(2) 266 g 2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal ble oppløst i 95 ml benzen. 95 ml dimethylacetylendicarboxylat og 300 mg p-toluensulfonsyre«monohydrat ble tilsatt til oppløsningen. Etter tilbakeløpskoking i to timer ble blandingen avkjølt og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. 600 ml methanol ble tilsatt til resten, og blandingen fikk stå ved *30°C over natten. Krystallinsk bunnfall ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk 202 g 1-(3,4-dimethoxy-fenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaf thaien som fargeløse prismer.
Sm.p. 178-179°C
NMR (DMSO-d6) 6: 3,21 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,5-7,1 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 11-12,5 (br, 1H),
IRy Nujol (cm<1>): 1730, 1660, 1595, 1510
max
Eksempler 2- 6
Forbindelsene som er vist i tabell 3 nedenunder, ble erholdt ved å behandle de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2). Anm.: NMR-spektrumdata for forbindelsene i tabell 3 er gjengitt nedenunder.
Forbindelsen ifølge eksempel 2 (CDCI3, 6):
3,58 (s, 3H), 3,76 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),
6,7 - 7,2 (m, 3H), 7,4 - 7,9 (m, 3H) , 8,3 - 8,6 (m, 1H),
11 - 13 (br, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 3 (DMSO-d6 + CF3COOD, 6): 2,40 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) ,
3,95 (s, 3H), 6,7 - 7,2 (m, 3H) , 7,2 - 7,6 ( rn, 3H) ,
8.35 (d, 1H, J= 9Hz)
Forbindelsen ifølge eksempel 4 (DMSO-dg, 6):
3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H), 3,95
(s, 6H), 6,7 - 7,8 (m, 6H)
Forbindelsen ifølge eksempel 5 (DMSO-dg, 6):
3.55 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.7 - 7.0 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J= 8Hz), 7,66 (s, 1H), 10 - 12 (br, 1H),
Forbindelsen ifølge eksempel 6 (CDCI3, 6):
3,55 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00
(s, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (s, 1H),
6,75 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J= 8Hz), 6,90 (d, 1H,
J= 8Hz), 7,20 (s, 5H), 7,70 (s\ 1H)
Eksempler 7- 9
Forbindelsene som er vist i den følgende tabell 4 ble erholdt ved behandling av de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2).
Anm.: NMR-spektrumdata for forbindelsene i tabell 4 er gjengitt nedenunder.
Forbindelsen ifølge eksempel 7 (CDCI3, 6):
1,40 (t, 3H), 1,48 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,80 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 9Hz), 7,70 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
Forbindelsen ifølge eksempel 8 (CDCI3, 6):
1,01 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 4,02 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,32 (s, 1H) .
Forbindelsen ifølge eksempel 9 (CDCI3, 6):
0,93 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 6H), 6,00 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H).
Eksempel 10
2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-dimethoxybenzaldehyd og diethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), hvorved man fikk l-(3,4-dimethoxyf enyl)-2,3-bis-(ethoxy-
carbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien som fargeløse krystaller.
Sm.p. 138-140°C.
NMR (CDCI3) 6: 1,05 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (g, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 6,90 (s, 3H), 7,72 (s, 1H),
12,59 (s, 1H)
IRy- Nujol (cm-<1>): 1735, 1720, 1655, 1590, 1510
max
Masse (m/e): 514 (M<+>).
Eksempel 11
2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-diethoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), hvorved man fikk l-(3,4-diethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien som fargeløse krystaller.
Sm.p. 138-140°C
NMR (CDCI3) 6: 1,05 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,15 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,69 (s, 1H) 12,36 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1740, 1660, 1590, 1510
max
Masse (m/e): 514 (M<+>).
Eksempel 12
2-brom-4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 4-methoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), hvorved man fikk 1-(4-methoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien som fargeløse krystaller. Utbytte: 63 %.
Sm.p. 169-171°C
NMR (CDCI3) 6: 3,55 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 6,72 (s, 1H)T 6,9-7,4 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 12,20 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1740, 1660, 1610, 1520
max
Masse (m/e): 410 (M<+>).
Eksempel 13
(1) En oppløsning av 7 g 3,4-dihydroxybenzaldehyd i 20 ml dimethylformamid ble tilsatt dråpevis til en blanding av 4,8 g 60 % natriumhydrid i 70 ml dimethylformamid i løpet av 15 min. under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 15 min. Deretter ble 50 g n-propyljodid tilsatt. Etter omrøring i 12 timer ble blandingen inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble ekstrahert med ether, og ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert for å fjerne uorganiske stoffer og deretter inndampet for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man fikk 8,5 g 3,4-dipropoxybenzaldehyd som lysegyl olje.
K.p. 130-136°C (ved 0,2 mmHg).
(2) 2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-dipropoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1-(1) og (2), hvorved man fikk 1-(3,4-dipropoxy-fenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaf thaien som fargeløse nåler.
Sm.p. 132°C
NMR (CDC13) 6: 0,99 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 12,25 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1740, 1660, 1570, 1510
max
Eksempel 14
(1) En oppløsning av 1,55 M n-butyllithium i 20 ml hexan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 9,24 g N-(3,4-methylendioxybenzyliden)-cyclohexylamin i 100 ml tetrahydrofuran. Tilsetningen ble utført ved -5-70 til -5-60 °C under omrøring i 15 min. Etter at blandingen var omrørt ved den samme temperatur i ytterligere 15 min., ble en oppløsning av 6,65 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd i 15 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis til blandingen ved den samme temperatur i løpet av en periode på 15 min. Blandingen ble ytterligere omrørt ved den samme temperatur i 15 min. og deretter helt over i en blanding av 300 ml vann og 300 ml ethylether. Det organiske sjikt ble skilt fra blandingen, vasket med vann, tørket og inndampet under redusert trykk for å fjerne opp-løsningsmidlet. Den således erholdte gule sirup ble gjort til gjenstand for kolonnekromatografering på silicagel [opp-løsningsmiddel: benzen-ethylether (4:1) mettet med vann], og elutatet ble inndampet under redusert trykk for å fjerne
oppløsningsmidlet. De oppnådde fargeløse krystaller ble rekrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 8,7 g 3,4-methylendioxy-2-(3,4-dimethoxy-a-hyd-roxybenzyl) -benzaldehyd som fargeløse nåler. Utbytte: 69 %.
Sm.p. 129-130°C
NMR (CDC13) 6: 3,55 (d, 0,3H, J = 9Hz), 3,70 (d, 0,4H, J = 9Hz), 5,45 (d, 0,3H, J = 10Hz), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,90 (ved m, 2H), 6,0-7,5 (m, 6,7H), 9,70 (s, 0,3H)
IR y Nujol (cm-<1>): 3410, 3300, 1610, 1520
max
Masse (m/e): 316 (M<+>).
(2) 6,5 g 3,4-methylendioxy-2-(3,4-dimethoxy-a-hydroxybenzyl)-benzaldehyd ble oppløst i 10,5 ml benzen under oppvarming. 6,5 ml dimethylacetylendicarboxylat og 3 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt oppløsningen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 min. Etter av-kjøling til værelsetemperatur ble 300 ml methanol tilsatt blandingen, og blandingen fikk stå ved -5-30°C over natten. Krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og methanol, hvorved man fikk 7,5 g 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-methylendioxynafthaien som lysegyle prismer. Utbytte: 83 %.
Sm.p. 228-229°C
NMR (DMSO-d6) 6: 3,50 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,92 (s, 2H)T 6,7-7,05 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 9Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9Hz)
IRYNujol (cm-<1>): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 (br)
max
Masse (m/e): 440 (M<+>).
Eksempel 15
(1) 1,75 g 3,4-diklorbenzaldehyd og 11,88 g cyclo-hexylamin ble oppløst i 100 ml benzen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i fire timer, mens det resulterende vann ble fjernet med et dehydratiseringsapparat av type Dien-Stark. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorved man fikk 25 g N-(3,4-diklorbenzyl-iden)-cyclohexylamin som en lysegul sirup. Utbytte: 98 %.
NMR (CDC13) 6: 1,0-2,2 (m, 10H), 3,0-3,4 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2-7,8 (m, 3H).
(2) En oppløsning av 1,55 M n-butyllithium i 27 ml hexan ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 10,24 g N-(3,4-diklorbenzyliden)-cyclohexylamin i 100 ml tetrahydrofuran. Tilsetningen ble utført ved -5-70°C under omrøring i 15 min. Etter at blandingen var blitt omrørt ved -*-70 til -5-60°C i ytterligere 9 min., ble en oppløsning av 6,65 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt til blandingen ved -5-70 til -5-50°C i løpet av en periode på 15 min. Etter omrøring av blandingen ved den samme temperatur i ytterligere 15 min. ble blandingen helt over i en blanding av 300 ml vann og 300 ml ethylether. Det organiske sjikt ble skilt fra blandingen, vasket med vann, tørket og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløs-ningsmidlet. Den således erholdte gule sirup ble utsatt for kolonnekromatografering på silicagel [oppløsningsmiddel: ethylacetat-hexan (1:2)], hvorved man fikk 8,6 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-cyclohexylamino-6,7-diklor-fthalan som fargeløse krystaller. Utbytte: 51 %.
Sm.p. 68-69°C
NMR (CDCI3) 6: 0,8-2,3 (m, 11H), 2,7-3,1 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,9-6,4 (m, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 6Hz), 7,45 (d, 1H, J = 6Hz)
IR y Nujol (cm-<1>): 3300,-1595, 1510.
max
(3) 2,1 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-cyclohexylamino-6,7-diklor-fthalan ble oppløst i 3 ml hexamethylfosforyl-triamid. 0,38 ml methyljodid og 0,76 g kaliumcarbonat ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 12 timer. 50 ml ethylacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble vasket med vann, og det organiske sjikt ble skilt fra blandingen, tørket og inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man fikk 2,1 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-6,7-diklor-fthalan som en gul olje.
(4-a) 2,0 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-6,7-diklor-fthalan ble oppløst i en blanding av 2,3 ml benzen og 2 ml dimethylacetylendicarboxylat. 0,4 ml methansulfonsyre ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i to timer under om-røring. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til værelsetemperatur ble 100 ml methanol tilsatt blandingen. Blandingen fikk stå ved -5-30°C i 12 timer. Krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering og rekrystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk 1,9 g 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-diklornafthaien som fargeløse prismer. Utbytte: 83 % [totalt utbytte fra 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-cyclohexylamino-6,7-diklor-fthalan Sm.p. 209-210°C
NMR (DMSO-d6) 6: 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,6-7,1 (m, 3H), 7,8 (d, 1H, J = 9Hz), 8,4 (d, 1H, J = 9Hz), 11,98 (s, 1H)
IR y- Nujol (cm-<1>): 1730, 1660, 1605, 1580, 1510
max
(4-b) 4,42 g 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-cyclohexyl-amino-6,7-diklor-fthalan 4 ml benzen, 3 ml dimethylacetylendicarboxylat og 0,96 ml methansulfonsyre ble behandlet på samme måte som beskrevet i avsnitt (4-a), hvorved man fikk 3,34 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-diklornafthaien. Utbytte: 72 %.
Fysikalske egenskaper for produktet er identiske med egenskapene til produktet erholdt i avsnitt (4-a).
Eksempel 16
(1) 2,34 g l-(3,4-diethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl )-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien ble oppløst i en oppløsning av 2,8 g kaliumhydroxyd i en blanding av 20 ml vann og 10 ml methanol. Oppløsningen ble kokt under til-bakeløp med omrøring i to timer. 2,8 g kaliumhydroxyd ble tilsatt til oppløsningen, og blandingen ble kokt under til-bakeløp i ytterligere 24 timer. Blandingen ble avkjølt, og deretter ble 50 ml kloroform tilsatt. Etter rysting ble det vandige sjikt skilt fra blandingen og regulert til pH 1 med 12 N saltsyre. Krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og methanol, hvorved man fikk 1,8 g 1-(3,4-diethoxyfenyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-nafthosyre som fargeløse krystaller. Utbytte: 96%.
Sm.p. 284°C (dekomp.)
NMR (DMSO-d6) 6: 1,31 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 10,23 (br m, 1H), 12,3 (br, 1H)
Masse (m/e): 396 (M<+>).
(2) 1,7 g 1-(3,4-diethoxyfenyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-nafthosyre ble oppløst i en blanding av 150 ml methanol og 100 ml dioxan. 10 ml thionylklorid ble tilsatt til oppløsningen ved værelsetemperatur. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 12 timer og deretter inndampet under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet, hvorved man fikk 1,6 g 1-(3,4-diethoxyfenyl)-2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien som fargeløse krystaller. Utbytte: 91 %.
Sm.p. 189-190°C (rekrystallisert fra methanol)
NMR (CDC13) 6: 1,38 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 3,53 (s, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
Eksempel 17
0,7 g 1,3-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7-methylnafthaien erholdt i eksempel 3 ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. 0,24 ml boran-methylsulfid-kompleks ble tilsatt til oppløsningen. Blandingen ble kokt under
tilbakeløp i fire timer, etter avkjøling ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 300 ml methanol som inneholdt trifluoreddiksyre. Oppløsningen fikk stå ved værelsetemperatur i 12 timer, og krystallinske bunnfall ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 450 mg 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethy1-4-hydroxy-7-methy1-2-nafthoinsyrelakton som fargeløse nåler. Utbytte: 76 %.
Sm.p. 234-236°C
NMR (DMSO-d6) 6: 2,4 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,7-8,4 (m, 6H), 10,2-10,7 (br, 1H)
IR y- Nujol (cm-<1>): 3500, 1730, 1660, 1620, 1590,
max 1515
Masse (m/e): 350 (M<+>)
Eksempler 18- 22
Forbindelsene som er vist i tabell 5 nedenunder, ble erholdt ved behandling av de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 17. Anm.: NMR-spektrumdata for forbindelsene i tabell 5 er som angitt nedenunder.
Forbindelsen ifølge eksempel 18 (DMSO-dg, 6):
3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,8 -
7^,3 (m, 3H), 7,4 - 7,9 (m, 3H) , 8,3 - 8,5 (m, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 19 (DMSO-dg, 6):
3,69 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,45
(s, 2H), 6,8 - 7,3 (m, 4H) , 7,6 - 7;9 (m, 2H)
Forbindelsen ifølge eksempel 20 (DMSO-dg, 6):
3,22 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 3,82
(s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,35 (s, 2H) , 6,6 - 7.1
(m, 3H), 7,55 (s, 1H), 10,45 (s, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 21 (DMSO-dg, 6):
3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,35 (s, 2H) , 5,91
(s, 2H), 6,0 - 7,1 (m, 3H) , 7,40 (d, 1H, J= 8Hz),
8,00 (d, 1H, J= 8Hz), 10 - 11 (br, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 22 (DMSO-dg, 6):
3,75 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,00
(s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,6 - 7,1 (ra, 4H) , 7,30
(s, 5H), 7,65 (s, 1H), 10,0 - 10,6 (br, 1H)
Eksempler 23 og 24
Forbindelsene som er angitt i tabell 6 nedenunder, ble erholdt ved behandling av de tilsvarende utgangsforbindelser på samme måte som beskrevet i eksempel 17.
Anm.: NMR-spektrumdata for forbindelsene i tabell 6 var som angitt nedenunder.
Forbindelsen ifølge eksempel 23 (DMSO-dg, 6):
1,31 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 4,05 (q, 2H), 4,10
(q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,15 (s, 2H) , 6,89 (s,
1H),.6,6 - 7,2 (m, 3H) , 7,6 (s, 1H), 10,31 (s, 1H)
Forbindelsen ifølge eksempel 24 (DMSO-dg, 6):
3,89 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,18 (s, 2H), 6,85
(s, 1H), 7,0 - 7.4 (m, 4H), 7,65 (s, 1H)
Eksempel 25
1-(3,4-diethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk l-(3,4-diethoxyfenyl)-3-hydroxymethoxy-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-2-nafthoinsyrelakton som fargeløse krystaller. Utbytte: 84 %.
Sm.p. 219°C (dekomp.)
NMR (DMSO-d6) 6: 1,32 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,03 (q, 2H), 4,11 (q, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 10,40 (br s, 1H)
IR X Nujol (cm-<1>): 3300, 1760, 1605, "1500
max
Masse (m/e): 454 (M<+>)
Eksempel 26
1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-diklornafthaien ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk 1-(3,4-dimethoxy-fenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-7,8-diklor-2-nafthoinsyrelakton som lysegule krystaller. Utbytte: 62 %.
Sm.p. 260°C (dekomp.)
NMR (DMSO-d6.) 6:- 3.,64. (s,. 3H.) , 3,79 (s, 3H) , 5,30 (s, 2H), 6,5-7,0 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 9Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9Hz), 10,85 (br s, 1H)
IR y Nujol (cm-<1>): 3200, 1725, 1620, 1595, 1510.
max
Eksempel 27
1- ( 3,4-dipropoxyf enyl)- 2_, 3-bis- (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien erholdt i eksempel 13 ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk 1-(3,4-dipropoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-2-nafthoinsyrelakton som fargeløse krystaller.
Sm.p. 129-132°C.
NMR (CDC13 + DMSO-d6) 6: 0,99 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1.6- 2,1 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3.7- 4,2 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,80 (s 1H), 7,49 (s, 1H), 9,50 (br s, 1H).
Eksempel 28
2-brom-4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3-methoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk l-(3-methoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien.
Sm.p. 152-154°C.
IR y Nujol (cm-<1>): 1730, 1660, 1610, 1600
max
Masse (m/e): 410 (M<+>)
NMR (DMSO-d6) 6: 3,5 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,7-6,9 (m, 2H), 6,9-7,2 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 11-12 (br, 1H).
Eksempel 29
2-brom-4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-diisopropoxybenzaldehyd og diethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk l-(3,4-diisopropoxyfenyl)-2,3-bis-(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien. Utbytte: 51 %.
Sm.p. 123-124°C.
Masse (m/e): 524 (M<+>)
NMR (DMSO-d6) 6: 0,94 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,30 (d, 6H), 1,36 (d, 6H), 3,96 (q 2H), 4,35 (q, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Eksempel 30
1-(3-methoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien erholdt i eksempel 28 ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk l-(3-methoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-nafthoinsyrelakton. Utbytte: 90 %.
Sm.p. 275°C (dekomp.)
IRX Nujol (cm<-1>): 3200, 1740, 1720,, 1620, 1600,
max 1590, 1540
Masse (m/e): 350 (M<+>)
NMR (DMSO-d6) 6: 3,80 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,8-7,2 (m 3H), 7,4 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 11,4 (br s, 1H).
Eksempel 31
1-(3,4-diisopropoxyfenyl)-2,3-bis-(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynafthaien erholdt i eksempel 29 ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 17, hvorved man fikk l-(3,4-diisopropoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxy-2-nafthoinsyrelakton. Utbytte: 82 %.
Sm.p. 223°C.
NMR (CDC13) 6: 1,33 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 4,3-4,8 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,02 (s, 3H), 6,7-7,1 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 8-10 (br, 1H).
Eksempel 32
2 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-benzyloxynafthaien erholdt i eksempel 6 ble oppløst i en blanding av 200 ml tetrahydrofuran og 50 ml methanol. Oppløsningen ble omrørt i nærvær av 2 g 10 % palladium-trekull i hydrogenatmosfære ved 2,8 kg/cm<2> i to timer. Etter at reaksjonen hadde funnet sted, ble kata-lysatoren fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. De oppnådde rå krystaller ble triturert med methanol, hvorved man fikk 1,5 g l-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-hydroxynafthaien.
Sm.p. 231°C (dekomp.)
IR y Nujol (cm"<1>): 3400,- 1730, 1650, 1620, 1600,
max 1580, 1510
NMR (DMSO-d6) 6: 3,5 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 9,7-10,4 (br, 1H). —
Eksempel 33
1- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4-hydroxy-6-methoxy-7-benzyloxy-2-nafthoinsyrelakton erholdt i eksempel 22 ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 32, hvorved man fikk 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-4,7-dihydroxy-6-methoxy-2-nafthoinsyrelakton som fargeløse mikronåler.
Sm.p. >270°C
IR -y Nujol (cm<*1>): 3420, 1750, 1620, 1600, 1580,
max 1510
Masse (m/e): 382 (M<+>)
NMR (DMSO-d6) 6: 3,77 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 9,0-11,5 (br, 2H).
Eksempel 34
2- brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3-methoxy-4-ethoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 1-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien som fargeløse nåler. Utbytte: 67 %.
Sm.p. 159°C.
NMR (CDC13) 6: 1,47 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,12 (g, 2H), 6,75 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 12,21 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1730, 1710, 1660, 1590, 1510.
max
Eksempel 3 5
2-brom-3,4,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyd og dimethyl-acetylendicarboxylat ble behandlet på samme måte som- beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 1-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2,3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien som fargeløse nåler. Utbytte: 65 %.
Sm.p. 158°C.
NMR (CDCI3) 6: 3,42 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (q, 2H), 6,76 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 12,21 (s, 1H)
IRy Nujol (cm-<1>): 1740, 1655, 1590, 1510.
max

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater med formel
hvor R<11> er hydrogen eller (^-^-alkoxycarbonyl, R<21> er Cx-<C>4-alkoxycarbonyl, eller R<11> og R21 danner til sammen en gruppe med formelen hver av R31 og R4<1> er C^-Cj-alkoxy eller en av R<31> og R<41> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring B er en usubstituert benzenring, en benzenring som er substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C„-alkyl, Cx-C4-alkoxy, fenyl-C^-Qj-alkoxy, hydroxy og halogen, med de forbehold at (a) dersom både R11 og R21 er methoxycarbonyl og ring B er en benzenring med formelen (b) dersom R<11> er hydrogen, R<21> er ethoxycarbonyl og ring B er en benzenring med formel eller (c) dersom R<11> og R<21> til sammen danner en gruppe med formel og ring B er en benzenring med formel eller er både R<31> og R<41> C1-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<31> og R<41> er hydrogen og den andre er C^-C-alkoxy, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at A) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor R<12> er hydrogen eller C^-C,,-alkoxycarbonyl, R<5> er C^-C^-alkyl, hver av R31 og R41 er C^-C^-alkoxy eller en av R<31> og R<41 >er hydrogen og den andre er C1-C4-alkoxy, og ring B er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, fenyl-C^-Qj-alkoxy, hydroxy og halogen, med de forbehold at (a) dersom R<12> er methoxycarbonyl, R5 er methyl og ring B er en benzenring med formel (b) dersom R<12> er hydrogen, R<5> er ethyl og ring B er en benzenring med formel er både R<31> og R<41> C1-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer, eller en av R31 og R<41> er C1-C4-alkoxy og den andre er hydrogen, kondenseres en forbindelse med formelen hvor R<12> og R5 er som definert ovenfor, med en aldehydforbindelse med formel hvor R31, R<41> og ring B er som definert ovenfor, eller dens di-C-L-C^-alkylacetal eller et salt derav, og når produktet har minst én fenyl-C1-C4-alkoxygruppe på ring B, underkastes produktet eventuelt katalytisk hydrogenering, B) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor R<12> er hydrogen eller C^-C^-alkoxycarbonyl, R<5> er C1-C4-alkyl, hver av R<31> og R41 er C^-C^-alkoxy eller en av R<31> og R<41 >er hydrogen og den andre er C^-C,,-alkoxy, ring C er en benzenring med formel og hver av X<a> og X<b> er halogen, kondenseres en forbindelse med formel hvor R<12> og R5 er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel hvor R<6> er forgrenet alkyl eller cykloalkyl, R<7> er hydrogen eller Cj-C^-alkyl og R31, R<41> og ring C er som definert ovenfor, eller et salt derav, C) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor hver av R<32> og R42 er C^-C-alkoxy eller en av R<32> og R42 er hydrogen og den andre er C^-Q,-alkoxy, R<5> er C1-C4-alkyl og ring D er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C1-C4-alkyl, C^ C^-alkoxy, fenyl-C^-C^-alkoxy, hydroxy og halogen, med det forbehold at dersom R<5> er ethyl og ring D er en benzenring med formel er både R<32> og R<42> Cx- C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<32> og R42 er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, behandles en forbindelse med formel hvor hver av R<8> og R<9> er Cj-C^-alkyl og R32, R<42> og ring D er som definert ovenfor, eller et salt derav, med et alkalisk middel, hvoretter den derved erholdte forbindelse med formel hvor R32, R<42> og ring D er som definert ovenfor, forestres med en C1-C4-alkanol, D) for fremstilling av et nafthalenderivat med formel hvor både R33 og R<43> er <C>^^-^-alkoxy eller en av R<33> og R<43> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, og ring E er en usubstituert benzenring, en benzenring substituert med methylendioxy eller en benzenring substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-C^-alkyl, C1-C4-alkoxy, fenyl-C^-C,,-alkoxy, hydroxy og halogen, med det forbehold at dersom ring E er en benzenring med formel eller er både R<33> og R<43 > C1-C4-alkoxy med minst 2 carbonatomer eller en av R<33> og R<43> er hydrogen og den andre er C^-C^-alkoxy, underkastes en forbindelse med formel hvor både R<8> og R<9> er C^-C^-alkyl og R<33>, R43 og ring E er som definert ovenfor, eller et salt derav, reduktiv laktonisering, og når produktet har minst én fenyl-Cj-C^-alkoxygruppe på ring E, underkastes produktet eventuelt katalytisk hydrogenering, og, om nødvendig, omdannes videre et produkt erholdt ved hjelp av hvilket som helst av de ovenfor nevnte alterna-tiver til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(3,4-dimethoxyfenyl )-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaf thaien, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynafthaien, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO855355A 1985-01-10 1985-12-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater NO170760C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP309085 1985-01-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO855355L NO855355L (no) 1986-07-11
NO170760B true NO170760B (no) 1992-08-24
NO170760C NO170760C (no) 1992-12-02

Family

ID=11547645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO855355A NO170760C (no) 1985-01-10 1985-12-30 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4771072A (no)
EP (1) EP0188248B1 (no)
JP (3) JPS61267541A (no)
KR (1) KR890001884B1 (no)
CN (1) CN1006464B (no)
AT (1) ATE54441T1 (no)
AU (1) AU584153B2 (no)
BG (2) BG45385A3 (no)
DD (1) DD270529A5 (no)
DE (1) DE3672501D1 (no)
ES (2) ES8705837A1 (no)
FI (1) FI87557C (no)
HU (1) HU196737B (no)
IL (1) IL91117A0 (no)
MY (1) MY101268A (no)
NO (1) NO170760C (no)
PH (1) PH22105A (no)
PT (1) PT81814B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644072A (en) * 1985-04-12 1987-02-17 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
US5011948A (en) * 1985-04-12 1991-04-30 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
JPS6310746A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
AT388372B (de) * 1987-10-08 1989-06-12 Tanabe Seiyaku Co Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
JPH01135766A (ja) * 1987-11-20 1989-05-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd ビフェニル誘導体
PH26342A (en) * 1988-11-29 1992-04-29 Univ Texas Microbial cellulose modified during synthesis
MY105057A (en) * 1989-01-27 1994-07-30 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing naphthalene derivatives
US5003087A (en) * 1989-02-03 1991-03-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
EP0501578A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5281720A (en) * 1991-02-28 1994-01-25 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
EP0501579A1 (en) * 1991-02-28 1992-09-02 Merck Frosst Canada Inc. Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5227399A (en) * 1991-02-28 1993-07-13 Merck Frosst Canada, Inc. Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
KR100252428B1 (ko) * 1991-10-17 2000-04-15 시오노 요시히코 리그난유사체,이의제조방법및이를함유한항지혈증제
US5308852A (en) * 1992-06-29 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5428060A (en) * 1992-08-27 1995-06-27 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5426109A (en) * 1992-08-27 1995-06-20 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene hydroxy acids
US5350744A (en) * 1992-08-27 1994-09-27 Merck Frosst Canada, Inc. Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5252599A (en) * 1992-08-27 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2121060C (en) * 1993-04-16 2004-04-06 Sachio Mori Preparation of lignan analogues
ID18046A (id) * 1996-08-20 1998-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya.
AU5578099A (en) * 1998-08-25 2000-03-14 National Taiwan University Inhibition and treatment of hepatitis b virus and flavivirus by helioxanthin andits analogs
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
JP2003500432A (ja) 1999-06-01 2003-01-07 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法
MXPA01012494A (es) 1999-06-01 2002-07-02 Univ Texas Southwestern Med Ct Metodo para tratar perdida capilar con el uso de compuestos sulfonil tiromimeticos.
SE0102168D0 (sv) * 2001-06-19 2001-06-19 Karolinska Innovations Ab New use and new compounds
HUP0401696A2 (hu) * 2001-08-28 2004-11-29 Sankyo Co., Ltd. Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
EP2575821B1 (en) 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
EA029581B1 (ru) 2011-10-28 2018-04-30 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Применение ингибиторов рециркуляции желчных кислот для лечения холестатического заболевания печени или прурита
CN107375932B (zh) 2011-10-28 2021-12-21 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
CA2907230A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
EP2968262A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
US20170119806A1 (en) * 2014-03-31 2017-05-04 Ohio State Innovation Foundation Arylnaphthalene lactone derivatives and methods of making and using thereof
US10682367B2 (en) 2016-02-26 2020-06-16 Ohio State Innovation Foundation Antitumor arylnaphthalene ligand glycosides
MX2021009622A (es) 2019-02-12 2021-11-04 Mirum Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar la colestasis.

Also Published As

Publication number Publication date
PT81814A (en) 1986-02-01
JPH0272170A (ja) 1990-03-12
NO170760C (no) 1992-12-02
KR860005778A (ko) 1986-08-13
NO855355L (no) 1986-07-11
PT81814B (pt) 1988-07-29
JPH0272136A (ja) 1990-03-12
HU196737B (en) 1989-01-30
CN86100090A (zh) 1986-08-20
IL91117A0 (en) 1990-03-19
KR890001884B1 (ko) 1989-05-29
ES557052A0 (es) 1987-12-16
US4771072A (en) 1988-09-13
BG45385A3 (no) 1989-05-15
CN1006464B (zh) 1990-01-17
JPS61267541A (ja) 1986-11-27
EP0188248A3 (en) 1986-12-17
ES8801239A1 (es) 1987-12-16
DD270529A5 (de) 1989-08-02
US5070103A (en) 1991-12-03
HUT42428A (en) 1987-07-28
AU5175185A (en) 1986-07-17
PH22105A (en) 1988-06-01
FI860089A (fi) 1986-07-11
JPH0549668B2 (no) 1993-07-26
FI87557C (fi) 1993-01-25
BG45383A3 (no) 1989-05-15
ES8705837A1 (es) 1987-05-16
AU584153B2 (en) 1989-05-18
ES550578A0 (es) 1987-05-16
ATE54441T1 (de) 1990-07-15
DE3672501D1 (de) 1990-08-16
MY101268A (en) 1991-08-17
FI860089A0 (fi) 1986-01-09
EP0188248B1 (en) 1990-07-11
FI87557B (fi) 1992-10-15
EP0188248A2 (en) 1986-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170760B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
IE871041L (en) Pyrazole and isoxazoles as 5-lipoxygenase inhibitors.
US4438117A (en) 2-Substituted thio-4,5-diarylpyrimidines
US4283539A (en) Isoquinoline acetic acids
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR100252428B1 (ko) 리그난유사체,이의제조방법및이를함유한항지혈증제
US4108888A (en) Process for preparing cyano-enol ethers
GB1561411A (en) 2-phenoxyphenyl pyrrolidines and pharmaceutical compositions containing them
US4378359A (en) Theophyllinylmethyldioxolane derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4490392A (en) Benzylalcohol derivative and process for preparing
US3963780A (en) N,N&#39;-disubstituted-p-phenylenediamines
US4366157A (en) Novel polycyclic indole derivatives
JPH01250316A (ja) 抗脂血剤
SU1577697A3 (ru) Способ получени лактона нафталиновой кислоты
CA2007785C (en) 1-[3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2-thienyl] -3-phenyl-1-propanones and a process for the preparation thereof
EP0199641B1 (fr) Nouveaux dérivés du triazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4897418A (en) Novel naphthalene derivative
US4358460A (en) Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof
US4055644A (en) Hydroxyalkyl substituted-4,5-dihydropyridazin(2H)-3-ones
US3577419A (en) 2,6-disubstituted-4-(omega-aminoalkoxy) phenyl pyrimidines
WO2023016440A1 (en) Deuterated compounds
US3542927A (en) Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles
US4034045A (en) 2,4-Disubstituted-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-9-oxo-phenanthrenes
KR830002102B1 (ko) 아세토페논의 제조방법