KR830002102B1

KR830002102B1 - 아세토페논의 제조방법

Info

Publication number: KR830002102B1
Application number: KR1019800000276A
Authority: KR
Inventors: 후쥬 모리오; 수하라 야수지; 이시쭈까 히데오
Original assignee: 에프. 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔 게젤샤프트; 쿠르트 네셀보쉬; 한스 스튀클린
Priority date: 1980-01-25
Filing date: 1980-01-25
Publication date: 1983-10-12
Also published as: KR830001842A

Abstract

내용 없음.

Description

아세토페논의 제조방법

제1도는 리노바이러스의 복제에 대한 2'-하이드록시-4,4', 6'-트리메톡시칼콘의 억제효과를 나타내는 그래프.

제2도는 리노바이러스 타입 21의 복제에 대한 4'-에톡시-2'-하이드록시-4,6'-디메톡시칼콘의 억제효과를 나타내는 그래프.

본 발명은 항바이러스제로 유용한 다음 일반식(Ⅱ)의 신규 치환된 아세토페논의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R^2'는 저급알콕시를 나타내고;

R^3'는 저급알콕시를 나타내며;

R⁴는 저급알킬, 저급알콕시, 알릴옥시, 알킬티오, 디알킬아미노, 아미노 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 치환된 페닐; 저급알킬-치환된 푸릴, 또는 저급알킬로 치환될 수 있는 피리딜, 티에닐 또는 피롤릴을 나타내고;

단, R^4'가 메톡시페닐이면, R^2'및 R^3'가 동시에 메톡시 또는 에톡시를 나타낼 수 없다.

저급알콕시 그룹은 탄소원자 1내지 4를 함유하며, 이러한 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시가 있다 :

치환된 페닐로는 p-톨릴, p-메톡시페닐, p-에톡시페닐, p-프로폭시페닐, p-(벤질옥시)-m-메톡시페닐, p-(알릴옥시)-페닐, p-(메틸티오)-페닐, p-(디메틸아미노)-페닐, p-(디에틸아미노)-페닐, p-아미노페닐, p-시아노페닐, p-하이드록시페닐, p-하이드록시-m-메톡시페닐, m,p-(메틸렌디옥시)-페닐 및 p-클로로페닐이 바람직하다. 저급알킬로 치환될 수 있는 피리딜, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹의 바람직한 예로는 3-피리딜, 2-푸릴, 5-메틸-2-푸릴, 2-티에닐, 3-메틸-2-티에닐 및 1-메틸-피롤-2-일이 있다.

항 바이러스 제로서 활성이 있는, 일반식(Ⅱ)로 정의되는 대표적인 화합물은 다음과 같다(칼콘=벤질리덴 아세토페논) :

4-(벤질옥시)-2'-하이드록시-3,4',6'-트리메톡시칼콘,

4-에톡시-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘,

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-4-프로폭시칼콘,

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-4-메틸칼콘,

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(3-피리딜)-아크릴로페논,

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(메틸티오)-칼콘,

4-(알릴옥시)-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘,

4-(디메틸아미노)-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘,

4-(디에틸아미노)-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘,

2',4,4'-트리에톡시-6'-하이드록시칼콘,

2'-하이드록시-4,4'-디메톡시-6'-프로폭시칼콘,

2'-하이드록시-6'-이소프로폭시-4,4'-디메톡시칼콘,

2'-에톡시-6'-하이드록시-4,4'-디메톡시칼콘,

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(2-티에닐)-아크릴로페논,

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(3-메틸-2-티에닐)-아크릴로페논,

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논,

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(N-메틸-2-피롤릴)-아크릴로페논,

4-아미노-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘,

4-시아노-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘,

2',4,4'-트리메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

2',4,4'-트리메톡시-6'-(옥타데카노일옥시)-칼콘,

2'-(에톡시카보닐옥시)-4,4',6'-트리메톡시칼콘,

2',4,4'-트리메톡시-6'-(니코티노일옥시)-칼콘,

2',4,4'-트리메톡시-6'-(피라지닐카보닐옥시)-칼콘,

2'-(L-알라닐옥시)-4,4',6'-트리메톡시칼콘,

2'-(4-카복시부타노일옥시)-4,4',6'-트리메톡시칼콘,

4-에톡시-2',4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

2',4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-4-프로폭시칼콘,

2',4'-디메톡시-4-메틸-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

2',4'-디메톡시-4-(메틸티오)-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

4-(알릴옥시)-2',4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

2',4,4'-트리에톡시-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

2',4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

4-클로로-2',4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

2'-에톡시-4,4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

2',4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-3-(2-티에닐)-아크릴로페논,

2',4'-디메톡시-3-(5-메틸-2-푸릴)-6'-(프로피오닐옥시)-아크릴로페논,

2',4'-디메톡시-3-(1-메틸피롤-2-일)-6'-(프로피오닐옥시)-아크릴로페논,

3-(2-푸릴)-2',4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-아크릴로페논,

2',4'-디메톡시-3,4-(메틸렌디옥시)-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

4,4'-디메톡시-2'-(프로피오닐옥시)-6'-프로폭시칼콘,

2'-이소프로폭시-4,4'-디메톡시-6'-(프로피오닐옥시)-칼콘,

4'-에톡시-2'-하이드록시-4,6'-디메톡시칼콘,

4,4'-디에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시칼콘,

2'-하이드록시-3,4',6'-트리메톡시칼콘,

2',4-디에톡시-6'-하이드록시-4'-메톡시칼콘,

2'-하이드록시-3,4',5,6'-테트라메톡시칼콘,

2,2'-디하이드록시-3,4',6'-트리메톡시칼콘,

4'-에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논,

2'-에톡시-6'-하이드록시-4'-메톡시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논,

2',4'-디에톡시-6'-하이드록시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논,

2',4,4'-트리메톡시-6'-(피바로일옥시)-칼콘.

본 발명에 따르면, 전술한 일반식(Ⅱ)의 신규 치환된 아세토페논은 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅳ)의 알데하이드를 염기성 촉매 존재하의 유기 용매중에서 반응시켜 제조한다.

R^4'-CHO (Ⅳ)

상기식에서, R^2', R^3'및 R^4'는 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같다.

상술한 방법에 따르는 반응은수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리금속 수산화물 또는 탄산염, 또는 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 에톡사이드 등의 알콜레이트와 같은 염기성 촉매를 메탄올, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 헥산과 같은 유기용매중의 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)화합물의 혼합물에 가하고, 0내지 100℃에서 수시간 내지 5일동안 혼합물을 교반시켜 수행할 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 목적화합물은 반응 혼합물로부터 분리하여, 재결정 및 크로마토그라프 등과 같은 공지된 방법에 의해 정제할 수 있다. 일반식(Ⅳ)의 화합물이 아미노그룸을 함유할 경우에, 이 그룹은 반응전에 아세트아미도와 같은 적절히 보호된 아미노 그룹으로 전환시켜 보호하여야 한다.

본 발명에 의해 제공되는 일반식(Ⅱ)의 치환된 아세토페논은 항바이러스 활성을 나타내며, 특히 0.006내지 1㎍/ml의 농동에서 인체의 배아기 폐세포 또는 HeLa세포배지중의 인체 리노바이러스(rhinoviruses)복제를 억제한다.

항바이러스 활성 시험 결과 :

1. 시험관내 항바이러스 활성

A) 바이러스의 세포병원성 작용 억제 :

HeLa세포(6×10⁴)의 현탁액을 리노바이러스 HGP(3×10³개의 반점 형성 단위, PFU)와 혼합하여, 계열희석된 시험 화합물을 함유하는 미생물 시험 판에 놓는다. 다음에 세포를 2%송아지 혈청, 1%트립토즈 인산염 육즙, 스트렙토마이신 황산염 100㎍/ml및 페니실린 G 20단위/ml를 함유하는 이글의 최소필수 배지(Eagle's minimum essential medium)에 배양시킨다. 바이러스의 o.p.e.(세포병원성 작용)를 33℃에서 배양 2일수에 현미경으로 관찰한다.

시험 결과는 표 1에 나타내었다. 시험 화합물의 항바이러스 활성은 대조 배양균과 비교하여 바이러스의 c.p.e.를 50%억제하는 농도(IC₅₀)로 표시한다.

[표 1]

B) 바이러스 복제의 억제

HeLa세포중의 리노바이러스 HGP복제에 대한 2'-하이드록시-4,4',6'-트리메톡시칼콘의 효과를 시험하였다. 2'-하이드록시-4,4',6'-트리메톡시칼콘을 여러가지농도로 가한 HeLa세포(4×15⁵)의 단층을 리노바이러스 HGP(4×10⁴PFU)로 60분간 감염시킨다. 그후, 세포를 이들의 최소 필수 배지로 세척하고 2%송아지 혈청, 1%트립토즈 인산염 육즙, 스트렙토마이신 황산염 100㎍/ml 및 페니실린 G 20단위/ml를 함유하는 이글 배지로 더 배양한다. 배지중에서 복제된 바이러스의 총 수율은 감염후 2일에 측정한다.

결과는 제1도에서 보는 바와 같으며, 2'-하이드록시-4,4',6'-트리메톡시-칼콘이 0.1내지 1.0㎍/ml농도에서 세포독성 증상을 나타내지 않고 바이러스 복제를 현저히 감소시킴을 나타내는 것이다.

동일한 방법으로 4'-에톡시-2'-하이드록시-4,6'-디메톡시칼콘이 HeLa 세포중의 리노바이러스타입21의 복제에 미치는 효과를 시험하였다. 결과는 제2도에서 보는 바와 같으며, 4'-에톡시-2'-하이드록시-4,6'-디메톡시-칼콘이 0.03㎍/ml농도에서 세포독성 증상을 나타내지 않고 바이러스의 복제를 매우 효과적으로 감소시킴을 나타내는 것이다.

2. 생체내 항바이러스 활성

콕사키 바이러스 B₁(Coxsackievirus B₁)의 치사량으로 감염시킨 생쥐에 대한 화합물의 활성을 시험하였다. 체중 약 15g의 DDY 생쥐를 바이러스 LD₅₀의 약 10배 용량으로 복강내 감염시켰다. 감염된 생쥐를 화합물로, 경구로는 감염후 0,2,5,18,24,42,48,66 및 72시간에 9회 처리하거나, 복강내로는 감염후 1,2,4,18 및 28시간에 처리한다. 21일까지의 생존율을 기록한다.

그 결과는 표 2에서 보는 바와 같다. 비처리(대조)군의 생쥐는 감염후 3내지 5일에 사망하였다.

[표 2]

생쥐에서의 콕사키 바이러스 B₁에 대한 항바이러스 활성

상술한 것 이외에도, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 내성이 좋고 리노바이러스 감염에 대한 유효용량보다 10배 내지 1,000배의 고농도에서도 어떠한 독성작용을 나타내지 않는다. 경구투여할 경우, 화합물은 5g/kg이상의 용량에서 독성증상을 나타내지 않는다. 급성 독성은 표 3에 요약하였다.

[표 3]

주 : 1) 체중 15내지 20g의 DDY생쥐를 화합물의 1회 용량으로 처리한다. 생존율은 21일째 기록한다.

2) 화합물은 디메틸설폭사이드에 용해시킨다.

3) 화합물은 0.5%카복시메틸 셀룰로즈 용액에 현탁시킨다.

상술한 바와 같이, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 약제학적 제제의 형태로 바이러스성 질환, 특히 감기의 치료약제로써 사용될 수 있다.

약제학적 제제는 상술한 항바이러스성 화합물중 적어도 한가지와 허용되는 약제학적 담체를 함께 함유하며, 또한 다른 약제학적으로 활성인 화합물을 함유할 수도 있다. 약제학적 제제에는 정제, 캅셀제, 환제, 산제 및 과립제와 같은 경구용 고형제제; 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서와 같은 경구용 액체제형, 무균용액, 현탁제 또는 유제와 같은 비경구용 제제; 용액, 현탁제, 미립자성 산제, 연고제, 가글(gargle), 트로치 및 에어로졸과 같은 국소용 제제가 포함된다.

약제학적 제제는 활성성분의 농도가 치료되어야 할 특정 바이러스 감염에 대한 최소억제농도보다 크도록 투여할 수 있다.

치료용량은 투여방법, 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 치료되어야 할 특정질환에 따라 결정한다. 일반적으로 성인에 있어서 감기치료에 사용되는 용량은, 약100내지 2,000mg을 1일 3내지 6회경구 투여하는 것이고 국소적용으로는 약 0.1내지 100㎍/cm²를 1일 3내지 6회 사용한다.

다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이다.

[실시예 1]

에탄올 3ml 중에 2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-아세토페논 196mg 및 아니스알데하이드 150mg을 함유하는 교반된 용액에 50% 수산화칼륨 수용액(3ml)을 가한다. 실온에서 3일간 교반한후, 혼합물을 냉수 30ml에 붓는다. 다음에 혼합물을 에틸아세테이트 30ml씩으로 3회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨후, 감압하에서 증발시켜 결정성 잔사를 수득한다. 잔사를 메탄올로 재결정시켜 융점 110.7℃인 황색 침상의 2'-하이드록시-4,4',6'-트리메톡시칼콘 182mg을 (50%수율) 수득한다.

[실시예 2]

실시예 1에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 상응하는 아세토페논 및 알데하이드로부터 다음과 같은 치환된 아세토페논을 수득한다.

2',4-디하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘; 융점 194.7℃(메탄올로부터 재결정).

4-(벤질옥시)-2'-하이드록시-3,4',6'-트리메톡시칼콘; 융점 130.7℃(메탄올).

4-에톡시-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘; 융점 136.5℃(메탄올).

2',4'-디하이드록시-3,4',6'-트리메톡시칼콘; 융점 176.8℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-4-프로폭시칼콘; 융점 96.7℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘; 융점 85.5℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-4-메틸칼콘; 융점 129.5℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(3-피리딜)-아크릴로페논; 융점 158.3℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3,4-(메틸렌디옥시)-칼콘; 융점 161.7℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-4-(메틸티오)-칼콘; 융점 134.6℃(메탄올).

4-(알릴옥시)-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘; 융점 112.3℃(메탄올).

4-(디메틸아미노)-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘; 융점 196.7℃(메탄올).

4-(디에틸아미노)-2'-하이드록시-4',6-디메톡시칼콘; 융점 121.8℃ (에테르/ 석유 에테르).

4-클로로-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘; 융점 167.3℃(메탄올).

2',4,4'-트리에톡시-6'-하이드록시칼콘; 융점 131.0℃(메탄올).

2'-하이드록시-4,4'-디메톡시칼콘; 융점 108.0℃(에탄올).

2'-하이드록시-4,4'-디메톡시-6'-프로폭시칼콘; 융점 116.7℃(에탄올).

2'-하이드록시-6'-이소프로폭시-4,4'-디메톡시칼콘; 융점 112.8℃(에탄올).

2'-에톡시-6'-하이드록시-4,4'-디메톡시칼콘; 융점 123.6℃(메탄올).

3-(2-푸릴)-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-아크릴로페논; 융점 98.4℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(2-티에닐)-아크릴로페논; 융점 124.4℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(3-메틸-2-티에닐)-아크릴로페논; 융점 124.4℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논; 융점 103.1℃(메탄올).

2'-하이드록시-4',6'-디메톡시-3-(1-메틸피롤-2-일)-아크릴로페논; 융점 139.8℃(메탄올).

[실시예 3]

50%수성에탄올 4ml중의 2'-하이드록시-4',6'-디메톡시 아세토페논 98mg, 4-아세트아미도벤즈알데하이드 85mg 및 수산화칼륨 1g의 혼합물을 3일간 실온에서 교반한다. 혼합물을 냉수 30ml에서 붓고 에틸아세테이트 30ml씩으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시켜 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 플레이트(Kiesel gel 60F 254, Merck Co. ) 및 전개용매로 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1, v/v)를 사용한 제조용 박층크로마토그라피에 의해 정제하여 황색 분말상의 4-아미노-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘 12mg을 수득한다.

Rf치 0.22:¹H-nmr 스펙트럼(CDCl₃중);δ3.6(2H), 3.72(3H), 3.82(3H), 5.90(1H), 6.06(1H), 6.56(1H), 6.70(1H), 7.50(1H), 7.62(1H) 및 14.4ppm(1H).

[실시예 4]

무수에탄올 5ml중에 2'-하이드록시-4',6'-디메톡시아세토페는 196mg 및 새로 제조된 나트륨 에톡사이드 100mg을 함유하는 교반된 용액에 4-시아노벤즈알데아하이드(131mg)를 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다. 물(30ml)을 가하고 혼합물을 희염산으로 pH4가 되도록 조정한후 에틸 아세테이트 30ml씩으로 3회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 무수황산 나트륨상에서 건조시킨후 감압하에서 증발시켜 고체잔사 108mg을 얻는다. 잔사를 메탄올로 재결정시켜 융점 230.9℃의 황색 결정으로 4-시아노-2'-하이드록시-4',6'-디메톡시칼콘 78mg (25%수율)을 수득한다.

[실시예 5]

에탄올 20ml중의 4'-에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시아세토페논 840mg (4밀리몰) 및 아니스알데하이드 598mg (4.4밀리몰)을 함유하는 교반된 용액에 15%수산화나트륨 수용액 15ml를 가한다. 실온에서 3일간 교반한 후에, 혼합물을 냉각상태에서 6N 염산으로 중화시킨다.

생성된 결정성 침전을 여과하여 모으고, 물로 세척한 후 에탄올로 재결정시키면 융점 122.0℃ 인황색 침상의 4'-에톡시-2'-하이드록시-4,6'-디메톡시칼콘 945mg (72%)을 수득한다.

[실시예 6]

4'-에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시아세토페논과 아니스알데하이드 대신에 각각 상응하는 아세토페논과 알데하이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법으로, 다음과 같은 치환된 아세토페논을 수득한다. 4,4'-디에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시칼콘의 재결정시 에탄올이 사용되는 것을 제외하고는, 모든 생성물의 재결정 용매로써 메탄올이 사용된다.

4,4'-디에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시칼콘; 융점 127.2℃,

2'-하이드록시-3,4',6'-트리메톡시칼콘; 융점 97.6℃,

2',4-디에톡시-6'-하이드록시-4'-메톡시칼콘; 융점 134.5℃,

2'-하이드록시-3,4',5,6'-테트라메톡시칼콘; 융점 164.2℃,

2,2'-디하이드록시-3,4',6'-트리메톡시칼콘; 융점 185.2℃,

4'-에톡시-2'-하이드록시-6'-메톡시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논; 융점 115.0℃,

2'-에톡시-6'-하이드록시-4'-메톡시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논, 융점 96.1℃,

2',4'-디에톡시-6'-하이드록시-3-(5-메틸-2-푸릴)-아크릴로페논, 융점 140.9℃,

2',4'-디에톡시-6'-하이드록시-4-메톡시칼콘, 융점 137.0℃,

2',3-디하이드록시-4,4',6'-트리메톡시칼콘, 융점 199.0℃,

2'-하이드록시-3,4,4',6'-테트라메톡시칼콘, 융점 158.9℃,

2'-하이드록시-2,4,4',6'-테트라메톡시칼콘, 융점 153.0℃,

2'-하이드록시-2,3,4',6'-테트라메톡시칼콘, 융점 125.9℃.

Claims

다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기성 촉매존재하의 유기용매중에서 다음 일반식(Ⅳ)의 알데하이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅱ)의 치환된 아세토페논을 제조하는 방법.

R^4'-CHO (Ⅳ)

상기식에서, R^2'는 저급알콕시를 나타내고; R^3'는 저급알콕시를 나타내며; R^4'는 저급알킬, 저급알콕시, 알릴옥시, 알킬티오, 디알킬아미노, 아미노 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 치환체로 페닐, 저급알킬-치환된 푸릴 또는 저급알킬로 치환된 수 있는 피리딜, 티에닐 또는 피롤릴을 나타내고, 단, R^4'가 메톡시페닐이면, R^2'a및 R^3'는 동시에 메톡시 또는 에톡시를 나타낼 수 없다.