NO840627L

NO840627L - Mellomprodukt for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelser

Info

Publication number: NO840627L
Application number: NO840627A
Authority: NO
Inventors: John Frederick Batchelor; Denis John Bauer; Harold Francis Hodson; John William Talbot Selway; David Albert Blaker Young
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1978-03-15
Filing date: 1984-02-20
Publication date: 1979-09-18
Also published as: DK105379A; IT1116848B; ES478605A1; YU271482A; ZA791198B; ES482788A1; EP0051061A2; AU4510879A; IN151598B; JPS54130575A; RO82526A; NO154167C; NZ189906A; IT7948347A0; SU991948A3; PL214115A1; NO154167B; SU1072805A3; PL121969B1; RO82173A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter

for bruk ved fremstilling av antiviralt virksomme forbindelser, spesielt forbindelser som har aktivitet mot rhinovirus.

Rhinovirale infeksjoner er ansvarlig for omkring 70 % av de sykdommer som vanligvis•betegnes som forkjølelse,

skjønt infeksjoner av andre typer virus, såsom entero- og coronovirus og allergiske reaksjoner også kan resultere i "forkjølelser". Alle mennesker er utsatt for rhinovirale infeksjoner, og forkjølelse er en hovedgrunn til fravær fra arbeid, og er følgelig av stor økonomisk betydning.

Vanlig forkjølelse overføres via små dråper som spres når en infisert person hoster eller nyser, og som deretter blir inhalert av en annen person og som derved starter en infeksjon et eller annet sted i luftveissystemet. Etter en inkubasjonsperiode på fra 4 8 timer til to uker vil den infi-serte personen få en sår hals, hosting,, snue, økende mengder sekreter fra slimhinnen samt feber som skyldes en sekundær bakterieinfeksjon.

En viss resistens til en rhinovirusserotype blir igjen etter infeksjon, men gir ikke immunitet overfor andre serotyper. En kontinuerlig re-infeksjon av de serotyper som foreligger i det miljø personen lever i, vil opprettholde et visst resistensnivå overfor disse virus hos de fleste personer. Man vil følgelig få en forkjølelse bare når en ny serotype

kommer i kontakt med personen, i middel vil dette være i fra

2 til 3 ganger i året.

Ettersom det altså ikke foreligger noen tverr-immu.nitet og det foreligger minst 120 kjente immunologisk distinkte rhinovirus-serotyper, så er vaksinasjon ingen særlig god behandlingsmåte. ror å redusere f oreko.ms.ten av for- 4 'kjølelse, så er forskjellige typer av lufthygiene blitt for-søkt men uten særlig hell. Det synes som om 'den eneste praktiske metode ville være en forbindelse som egnet kunne tilføres mennesker og som vil være aktiv mot de fleste serotyper eller i det minste en rekke forskjellige typer rhinovirus. Til tross for betydelig forskning på dette området,

så er ingen forbindelser hittil vært kjente, og det foreligger således ingen kjente kjemoterapeutiske midler mot forkjølelse..•

Man har nå funnet at flavan og forskjellige derivater av denne forbindelse er aktiv mot visse typer virus, blant annet de som infiserer luftveissystemet, f.eks. picorna, menge-, arbo-, myxo-, corono-, herpes- og adenovirus. Spesielt har disse forbindelsene vist seg å være aktive mot rhinovirus, spesielt mot serotypene IB, 2 og 9• Bortsett fra enkelte forbindelser som faller innenfor den ovennevnte definisjon, som er kjente, men som hittil ikke har vært angitt å ha noen rele-vant aktivitet i dette henseende, er også nye derivater blitt fremstilt og prøvet. Man har kunne observere at disse forbindelsene kan hemme rhinovirus under in vitro-prøver i kultur og at noen også viser aktivitet mot andre virustyper, såsom herpes, influensa og meslingvirus.

I tillegg til dette har de samme forbindelsene in vivo aktivitet mot rhinovirus, spesielt når de tilføres i passende doser til mennesker og andre pattedyr. Mens flavan i seg selv har relativt god aktivitet mot rhinovirus, så har substituerte derivater tilsvarende eller bedret aktivitet, avhengig av type og posisjon på substituenten.

Man har også funnet at forbindelsene har meget

lav toksisitet, dvs. LD^q på over 500 mg/kg kroppsvekt.

Aktiviteten kan påvises ved en platehemningsprøve og kan måles ved platereduksjonsproven. Begge prøver innbefatter dannelsen av et encellet lag i en petriskål fulgt av en infeksjon med en virussuspensjon, hvoretter kulturen dekkes med en næringsrik agarose i form av en gel. Denne gelen sikrer at det ikke skjer noen spredning av virusen utover hele kulturen, og man får således dannet områder med lokal celle-destruksjon eller små plater.

Ved platehemningsprøven blir en filtrerpapirskive ,i-6om holder ca. 0,01 ml når den er impregnert med en oppløsning av forbindelsen, plassert på toppen av agarosegelen. Forbindelsen kan så diffundere igjennom gelen slik at den største konsentrasjonen vil bli omkring skiven og den laveste konsentrasjonen mot periferien av petriskålen. Forbindelsens effek-tivitet kan så påvises ved å observere hemningssonen når det gjelder platedannelsen.

Påvisbar aktivitet kan måles ved platereduksjons-prøven. En rekke konsentrasjoner av forbindelsen med kjent molaritet kan så inkorporeres i den overliggende næringsagarosen. Plateundertrykningen vil være proporsjonal med forbindelsens konsentrasjon. Antall lokaliserte celledestruksjoner eller småplater uttrykkes som prosent av en kontroll, og man kan trekke opp en dosereaksjonskurve. Fra denne kurven kan man beregne 50 % av den effektive dose (ED50).

Noen flavaner er allerede kjente og angitt i kjemisk litteratur, men hittil har ingen foreslått at de kan brukes for behandling av forskjellige lidelser og tilstander 'hverken hos mennesker eller dyr, bortsett fra at 3 3 3 ' , 4 , 4 ' , 5 , 7-heksahydroksyflavan har vært brukt for å behandle forskjellige blodårelidelser, -3-hydroksyflavan som ble forsøkt uten hell mot viral hepatitis (Lancet, 2, 1153 (1977)), forskjellige 3,6-dialkyl eller dialkoksylflavaner (US patent 3-555.047),

som kan senke nivået av kolesterol i blodet i l-epi-3',4'-5'j5,7-pentahydroksyflavan-3-ol (J.M. Gazave, Fruits, 32, 275-284 (1977)), et virksomt middel mot antiscorbutin, og 3,34',5,7-pentahydroksyflavan (franske patenter nr. 988332

cg 988333) som kan ha en .^vitaminlignende effekt på blodkapil-lærene.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således flavan eller et derivat av dette med følgende formel:

i.-.eller et passende farmasøytisk akseptabelt salt av slike

* 1 • 2 ■

derivater, hvor R og R representerer substituenter valgt fra gruppen angitt nedenfor, for det formål å hindre eller behandle virale infeksjoner. Alternativt kan en forbindelse med formel I tilveiebringes i et farmasøytisk preparat sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynnings-midde1.

I formel -I kan R"1" representere hydrogen eller opptil 4 substituenter, mens R 2 kan representere hydrogen eller opptil 5 substituenter. Det er foretrukket at R1 og"

R 2 hver representerer opptil 2 substituenter, mest foretrukket

12

at R og R hver representerer en substituent.

Fortrinnsvis har forbindelsene substituentene

R<1>i 6- eller 7-stillingene og/eller R<2>i 2',3',4',5' eller 6'-stillingene, og spesielt er 6- og 4'-stillingene spesielt foretrukket. Man har også funnet at størrelsen på substituenten kan være av betydning. Således vil man i 4'- og 6-stillingene få en bedret aktivitet med en substituent som har en (Rj^-verdi under 15, fortrinnsvis under 10.

[R]D-verdien er et korrigert molart volum slik dette er beskrevet i S. Glasstone, Text-book of Physical Chemistry, 2. utgave, 1948, MacMilian, London, s. 528. Den kan beregnes ut fra den molare masse, M, tettheten p og brytningsindeksen, n, ved hjelp av følgende ligning:

Verdier for mange substituenter er bestemt av

Vogel og publisert i J.Chem.Soc. i år 1948.

Fordelaktig kan substituenten være halogenatomer eller nitro, cyano, trifluormety1, lavergalkyl, laverealkoksyl, amino, laverealkylamino eller hydroksylgrupper. Klor, nitro, cyano og hydroksylgrupper er foretrukket, og klor er den foretrukne substituent.

Valg av antall, stilling og type av substituent kan hensiktsmessig kombineres slik at man øker sannsynligheten for bedret aktivitet. Forbindelsenes endelige egenskaper er imidlertid også avhengig av andre fysiske og biologiske egenskaper.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således

i et annet aspekt en forbindelse med følgende ''generelle formel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser, hvor enten både R 1 og R 2 representerer en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatomer eller nitro, cyano, t-rifluormety 1, laverealkyl, laverealkoksyl, amino, laverealkylamino eller hydroksylgrupper, forutsatt at enten: a) forbindelsen er monosubstituert og den substituent er forskjellig fra en 4'-, 5- eller 7-metoksyl,

6- metyl, 6-amino eller 7-hydroksylgruppe; eller

b) forbindelsen er monosubstituert med hensyn til

2

R og monosubstituert med hensyn til R , de to substituenter er forskjellig fra 4'-metoksy1-gruppe sammen med en 6- eller 7-metoksyl eller 7- hydroksylgruppe eller en 4'-hydroksylgruppe sammen med en 7-metyl eller 7-hydroksylgruppe;

eller

c) forbindelsen er disubstituert med hensyn til

1 2

enten R eller R og den andre er usubstituert,sde to substituenter er forskjellig fra 5,7-dimetyl eller 5 , 7-dihydroksy1, 5-metoksyl-7-hydroksyl, 6-butyl-7-nydroksyl eller 3' ,4 '-dimetoksyl eller dihydroksylgrupper; eller

d) forbindelsen er tri- eller tetrasubstituert, substituentene er forskjellig fra 5,7-dimetoksy1

kombinert enten med 4'-metoksy1, eller 31 ,4'-dihydroksy1 eller 3',4 '-dimetoksy1 eller 4'6-

dihydroksyl eller ellers 4',7-dimetoksyl sammen

■ med enten 3'- eller 6-metoksyl eller ellers 5-hydroksyl-4-metoksyl sammen med 7-hydroksyl eller 7-metoksyl eller ellers 5,6,7,8-tetraklorsubstituenter.

Salter av forbindelsene I eller II kan dannes når det er en hydroksyl eller aminosubstituent. Farmasøytisk akseptable salter er de av mineralsyrer såsom saltsyre eller svovelsyre, organiske syrer såsom melkesyre, maleinsyre og eddiksyre, og av baser såsom natrium eller kalium.

De ovenfor nevnte forbindelser kan bære substituenter slik dette er angitt med preferanser ovenfor i forbindelse med formel I. De nye forbindelser som har den høyeste aktiviteten i prøver er 4'-fluor-flavan, 3'-4'-diklor-6-metyl-flavan, 4'-klor-7-metyl-flavan, 6-klor-4'-metoksyl-flavan, 6-metoksyl-flavan, 4'-metyl-flavan, 6-klor-4'-mety1-flavan og 4 ' ,6-diklor-flavan.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I.eller II, som innbefatter at man enten

a) reduserer ved i seg selv kjente fremgangsmåter en forbindelse med formel III

hvor R 1 og R 2 er som definert ovenfor, med hensyn til formel I eller II, og enten R-5 og R° er hydrogenatomer og R^ og R^ er de samme eller forskjellige og er hydrogen eller halogenatomer eller hydroksyIgruD-oer forutsatt at bare en av gruppene

4 5 4- 5

R og R er et hydrogenatom, eller R og R sammen danner en dobbeltbinding eller et av de geminale parene ?? og R^ eller ' /'5 6 ■ - R og R representerer en .okso-, ketal, tioketal eller ditio-ketalgruppe mens et av det annet par er et hydrogenatom, mens den annen er et hydrogen eller et halogenatom eller en hydroksylgruppe, eller en tautomer forbindelse eller et salt av "denne;

eller

b) utfører først en reduksjon og så en cyklisering eller en cyklisering og så en reduksjon ved i seg selv kjente fremgangsmåter av en forbindelse med formel IV med eller uten isolasjon av mellomproduktene;

hvor R 1 og R 2 er som definert ovenfor i a); eller

c) kondenserer ved i seg selv kjente fremgangsmåter en forbindelse med formel V

hvor R"*" er som definert ovenfor, og X er en hydroksy lgruppe eller et halogenatom, med en forbindelse med formel VI

^2

nvor n er som cefinert ovenfor,

og eventuelt deretter omdanner en forbindelse med formel I eller II fremstilt som beskrevet ovenfor, til en annen forbindelse med formel I eller II ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, og hvis det er ønskelig å danne salter av

'.-(forbindelser med formel I eller II, ved at man reagerer forbindelser med en amino eller hydroksylsubstituent i et vandig medium med en passende mineralsk eller organisk syre eller en base.

Det finnes en rekke velkjente fremgangsmåter som er tilgjengelige for bruk i fremgangsmåte a), såsom Clemmensen

og Wolff Kischner-reduksjoner, eller katalytisk hydrogenering hvor man bruker katalysator såsom palladium på trekull, kopper-kromoksyd eller Raney-nikkel.

Clemmensen-reduks j onen (se f.eks. E.L. Martin",<*>Organic Reactions, (1942) 1^, l6l) og variasjoner av denne teknikk (se f.eks. E. Vedej's, Organic Reactions (1974), 22, 412., B.L. Verma, et al, Indian J. Chem, (1962) 3 (12), 565, M.M. Bokadia & B.L. Verma, Chem. and Ind. (1964) 235) er spesielt hensiktsmessige for å redusere ketonderivater med formel.III.

V/ol f f-Kischner-reduksj onen kan bare anvendes på

3 4-

forbindelser med formel III, hvor R og R til sammen representerer en oksogruppe. Denne reaksjonen innbefatter dannelsen av hydrazonderivåtet av ketonet, hvoretter mellomproduktet så reduseres.

Reduksjon av ditioketaler kan f.eks. oppnås ved hjelp av Raney-nikkel i dioksan (E.J. Keogh, et al, Chem. and Ind. (1961) 2100)

Plavanon kan også reduseres ved å.bruke litiumaluminiumhydrid blandet med aluminiurnklorider (MM. Bokadia et al, J. Chem. Soc. (1962) 1658, B.L. Verma et al, Indian J. Chem. (1965) 3(12) 565).

Plav-3-en-derivatene med formel III kan hensiktsmessig reduseres ved å bruke natriumborhydrid eller andre komplekse hydridreagenser (J.V/. Clark-Lewis og R.W. Jemison, Austral. J. Chem. (1963) 21, 2247).

Katalytisk reduksjon av forbindelser med formel III, spesielt de halogenerte derivatene, kan utfdres ved hjelp av tilsvarende teknikk til det som er beskrevet av J.W. Clark-Lewis (ovenfor), M. Suzuki et al, Nippon Kagaku Zasshi (1968) 89( 9), 878-82 og (1969) 90( 4 ) , 397-400 og R. Mozingo og H. Adkins, J. Am. Chen. Soc, (1938) 60, 669.

I fremgangsmåte b) kan forbindelsene med formel IV <;,>(cykliseres ved en behandling med saltsyre, hvorved man får flavylliumsaltet, som "så kan reduseres til et '-flavan ved katalytisk hydrogenering (se US patent 3-555.047).

Chalconet kan reduseres til dihydrochalonet ved katalytisk hydrogenering. Det forønskede flavan kan så oppnås ved å behandle nevnte dihydrochalcon med sinkklorid i benzen

(se f.eks. Van Allan, Reynolds and Regan, J. Org. Chem, (1967) 32, 1897). Alternativt kan chalconet behandles med et kom-plekst hydridreduksjonsmiddel, såsom natriumborhydrid eller cyanoborhydrid, hvorved man får den tilsvarende (2-hydroks"y-fenyl)etylfenylkarbinol. Sistnevnte forbindelse kan så cykli-seres ved å bruke en syrekatalysator såsom eddiksyre eller p-toluensulfonsyre (se f.eks. L. Jurd, Chem. and Ind., (1967) 2175)•

Kombinert reduksjon og cyklisering av chalconer med formel IV kan utføres når disse forbindelser behandles med en blanding av litiumaluminiumhydrid og aluminiumklorid (M.M. Bokadia et al, J. Chem, Soc'. (1962), 1658).

I fremgangsmåte c) kan kondensasjonen utføres ved hjelp av varme eller i de tilfeller med forbindelser hvor X er et halogenatom, ved å bruke en Friedel Crafts katalysator i et egnet oppløsningsmiddel. I' dette tilfelle er tinnklorid den foretrukne katalysator og 1,2-dikloretan er det foretrukne oppløsningsmiddel. Produktene kan oppnås ved destillasjon når man har lavtkokende flavanderivater, spesielt etter varme-kondensasjon, eller ved hjelp av kromatografi når dette er passende. Alternativt kan kondensasjonen skje i nærvær av en s'yre, spesielt svovelsyre (se f.eks. R.R. Schmidt, Tet.Letters,

(1969), 60, 5279, K. Hultzsch, J. prakt. Chem. (1941), 158,

275 , M. Wakselman og H. Vilkas, CR. hebd. Séances, Acad. Sei.

( 1964 ) 2J33, 1526).

Man har funnet det spesielt hensiktsmessig å syntetisere flavan og derivater av dette ved Clemmensen-

"5 4 reaui-csjon av flavanoner med formel III hvor R og R er halogen og■R og R til representerer en oksogruppe, eller ved katalytisk recuksjon av flav-3-en med formel III hvor R' og 3? til sammen danner en dobbeltbinding, ved å bruke palladium på trekull i et egnet oppløsningsmiddel såsom en alkohol, f.eks. etanol eller en 'lavere karboksylsyre, f.eks. eddiksyre

feller et aromatisk oppløsningsmiddel såsom toluen.

Flav-3-ener kan fortrinnsvis oppnås ved å behandle det tilsvarende 2'-hydroksychalcon med et kompleks hydrid, fortrinnsvis natriumborhydrid.

Reduksjon og cyklisering ved hjelp av fremgangsmåte b). blir fortrinnsvis utført ved å behandle forbindelsen med formel IV med et natriumborhydrid i et eteroppløsnings-middel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, hvoretter man utfører en cyklisering ved hjelp av en egnet syre, fortrinnsvis eddiksyre.

Kondensering ifølge fremgangsmåte c) blir fortrinnsvis utført' ved å oppvarme forbindelser med formel V og VI ved temperaturer mellom 150 og 250°C.

Forbindelser med formel III ovenfor kan fremstilles ved en syre eller base katalysert cyklisering av chalconér med formel-VII

12 ..

hvor R og R er som definert ovenfor. Disse chalconér og de med formel VI ovenfor, kan fremstilles ved en Knoevenagel-kondensasjon av passende substituert acetofenon og benzaldehydderivater (Nielsen, Organic Reactions, (1968), 1_6, kk) . Dette kan skje ved syre eller bare katalyse i vandig eller organiske media hvor man bruker enten organiske eller uorganiske syrer

eller baser, såsom alkalimetallhydroksyder eller alkoksyder.

De utgangsforbindelser og mellomprodukter som er beskrevet ovenfor, og acetofenon og benzaldehydderivater som er nødvendig for å fremstille chalconene med formlene IV og VII er'kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved i seg selv kjente fremgangsmåter (se f.eks. de referanser som er sitert ovenfor).

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videré farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I eller II, en tautomerforoindelse av disse eller e£ ^,4'arrnasøytisk akseptabelt salt av dem, sammen med et farmasøy-tisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel. I et spesielt aspekt består det farmasøytiske preparatet av en forbindelse med formel I eller II i en effektiv enhetsdose-f orm.

Slik begrepet "effektiv enhetsdose" brukes her, forstås en forutbestemt antiviral mengde tilstrekkelig til at den er effektiv mot virale organismer in vivo. Farmasøytisk akseptable bærestoffer er kjente og vanlig akseptert'for det formål å tilføre aktive ingredienser, og slike bæremidler -eller fortynningsmidler kan være faste, flytende eller gass-formede, og de er ellers inerte og medisinsk akseptable og må være forenelige med de aktive ingredienser.

Nevnte farmasøytiske preparater kan gis parenteralt, oralt eller intranasalt eller kan brukes som supposi-torier, som en inhaleringsoppløsning, som salver, kremer, aerosoler, pulvere eller damper eller gitt som nesedråper etc., når preparatet skal brukes for å behandle rhinovirale infek-sj oner.

For slike infeksjoner kan preparatene tilføres oralt eller parenteralt i dosenivåer beregnet på basis av fritt flavan, i mengder på fra ca. 0,125 ug til 1,25 mg pr.

kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,25 ug til 0,125 mg/kg, mest foretrukket 8 til 30 mg/kg kroppsvekt, og kan brukes i enhets-doseform, og kan tilføres et par ganger daglig i mengde på fra 10 ug til 100 mg, hensiktsmessig 0,1 til 10 mg pr. enhetsdose.

For oral tilførsel kan fine pulvere eller granulater inneholdende fortynnende, dispergerende og/eller overflate-aktive midler, og de kan være til stede i drikker, vann eller i en sirup, i kapsler eller små poser i tørr tilstand eller i en ikke-vandig oppløsning eller suspensjon, hvor suspenderende midler kan tilsettes, i tabletter hvor bindemidler og smøre-midler kan være tilsatt, eller i en suspensjon i vann eller i en sirup. Hvor det er ønskelig eller nødvendig kan smaksmidler, konserverende midler, suspenderende, fortykkende eller emul-gerende midler være tilsatt. Tabletter, kapsler og granulater er foretrukne, og disse kan være belagte. Alternativt kan sammensetningene tilføres som en oppløsning av forbindelsen med formel I eller II i et passende oljebasert medium.

Preparatene kan også tilføres intranasalt ved å

bruke inhalerende oppløsninger, aerosoler eller forstøvende oppløsninger eller ved å inhalere en damp inneholdende en forbindelse med formel I eller II.

For parenteral tilførsel eller for tilførsel som aerosoler, forstøvet oppløsning eller dråper, kan forbindelsene være til stede i vandig oppløsning i en konsentrasjon på fra 0,1 til 10 %, mer foretrukket fra 0,1 til 1 %, mest foretrukket ca. 0.,2 % vekt/volum. Oppløsningen kan inneholde antioksydasjonsmidler, buffere etc.

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av virusinfeksjoner i pattedyr slik dette er definert ovenfor, ved at man tilfører en forbindelse med formel I eller II eller et passende farmasøytisk akseptabelt salt av slike forbindelser. Tilførselen bør fortrinnsvis skje oralt, intranasalt eller parenteralt.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1- 47

Fremstilling av chalcon- mellomprodukter

Substituerte benzaldehyder for bruk i de følgende

eksempler ble oppnådd kommersielt.

O-hydroksyacetofenon som ble brukt i de følgende eksempler ble oppnådd kommersielt, substituerte derivater av nevnte forbindelser ble fremstilt ved Fries omleiring av det tilsvarende fenylacetatderivat eller ved hjelp av andre kjente fremgangsmåter.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av 2'- hydroksy- 5'- metylchalcon

En oppløsning av 2-hydroksy-5-metylacetofenon (30,0 g) og benzaldehyd (21,2 g) i 250 ml etanol ble tilsatt en oppløsning av kaliurnhydroksydpellets, 39,5 g, i 100 ml vann.

Den resulterende klare oppløsningen ble hensatt i 4 timer ved romtemperatur og ble i løpet av dette tidsrom rød.

Den ble helt over i is og konsentrert saltsyre, 80 ml, og det utfelte gule chalcon ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol til 2^-hydroksy-5~'~-metylchalcon (31 g) som oransje krysrtaller (smeltepunkt 107-108°C).

-E KSEMPLENE 2 til 4, 4

Forbindelsene i eksemplene 2 til "44 ble fremstilt ved en fremgangsmåte som er analog til den som er angitt i

eksempel 1 ved å bruke passende substituerte utgangsforbindelser.

EKSEMPEL 4 4

Fremstilling av 5- brom- 2- hydroksy- 4'- metoksychalcon

20,1 g 5-bromsalicylaldehyd og 15,0 g p-metoksy-acetofenon ble oppløst i 80 ml etanol, og man tilsatte under avkjøling en oppløsning av 26,5 g kaliumhydroksyd'i 40 ml vann. Reaksjonsblandingen ble hensatt over natten og ble så surgjort ved å tilsette saltsyre. Det utfelte 5-brom-2-hydroksy,4'-metoksychalcon ble frafilurert, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol. Utbyttet 27,5 g. Smeltepunkt 177 - 179°C.

EKSEMPLENE 45 til 4 7

Forbindelsene i.-eksemplene 45 til 47 ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte som angitt i eksempel 44, ,-ved å bruke passende substituerte utgangsforbindelser.

EKSEMPEL 48 til 98

Fremstilling av flavaner fra chalconene fra eksemplene 1- 47

Eksempel 48

Fremstilling av 4'- metylflavan

2'-hydroksy-4-metylchalconet fra eksempel 13, 7,3 g}ble kokt under tilbakeløp med-en oppløsning av 22 ml 85% fosforsyre i 219 ml 2-metoksyetanol i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 'liter vann, og det oljeaktige bunnfall'ble ekstrahert over i 300 ml diklormetan. Det organiske ekstrakt ble utskilt og -vasket med vann og med en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Filtrering og fordampning ga et residuum av 4'-metylflavanon forurenset med utgangs-forbindelsen.

Det intermediære flavanon kunne ikke isoleres

i ren form, fordi chalcon-flavanon-omdannelsen er.en likevekts-reaksjon og sjelden går til fullstendighet eller tillater at flavanonet lett utskilles fra det vanligvis mindre oppløselige chalconet. Derfor ble Clemmensen-reduksjonen utført på den urene chalcon-flavanon-blandingen og resultatet ble plassert på aluminiumoksyd og kromatografert for å fjerne fenoliske urenheter.

Det urene flavanon ble oppløst i en blanding av 200 ml eddiksyre og 45 ml konsentrert saltsyre, deretter oppvarmet til 50°C og tilsatt våt sinkamalgam (fremstilt fra 60 g sinkpulver og 6 g kvikksølvacetat). Blandingen ble rørt i 15 minutter og så hensatt i 30 minutter og så oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. Den gjenværende sinken ble frafiltrert og filtratet fortynnet med vann. Råproduktet ble ekstrahert over i toluen og ekstraktet vasket med vann og en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Fordampning ga et residuum som y^ ole kromatografert på alkalisk aluminiumoksyd og deretter eluert med toluen. Den første fraksjonen ga ved fordampning av opp-løsningsmidlet et residuum som ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 1,4 g 4 ' -metylflavan, smeltepunkt" 94°C".

E ksemplene 49 - 64

Forbindelsene fra eksemplene 49 til 64 ble fremstilt ved en analog fremgangsmåte til det som er beskrevet i eksempel 48, ved å bruke et passende chalcon fra eksempel 1

til 47.

Eksempel 65

Fremstilling av 4 '- klorflavån

5,17'g 4-klor-2<1->hycroksychalcon ble kokt under tilbakeløp i en blanding av 250 ml etanol og en oppløsning av natriumacetat (vannfritt, 4,10 g) i 25 ml vann i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og hensatt over natten. Det faste bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra petroleter (kokepunkt 80-100°C) ga 1,50 4'-klorflavanon, smeltepunkt ,96-98°C. -

y'4,0 g 4'-klorflavanon ble oppløst i 150 ml eddiksyre og 20 ml konsentrert saltsyre, og deretter tilsatt våt sinkamalgam (fremstilt fra 80 g sinkpulver og 6,4 g kvikksølv-, klorid). Reaksjonsblandingen ble rørt i en time og så hensatt over natten. Den gjenværende sinken ble frafiltrert og vasket med vann, og filtratet og vaskeoppløsningen slått sammen og

fortynnet med vann. Det oljeaktige produktet ble ekstrahert over i eter, og eterekstraktet ble så vasket med vann og en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet, og residuet kromato-'grafert på alkalisk aluminiumoksyd og deretter eluert med toluen. Eluatet ble fordampet, og residuet omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 4'-klorflavan, smeltepunkt 76-77°C

Eksemplene 66 til 76

Forbindelsene fra eksemplene 66 til 76 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 65, idet man brukte passende chalconér fra eksemplene 1 til 47

som utgangsforbindelser.

Eksemplene 77' til 80 Forbindelsene fra eksemplene 77 til 80 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 65, idet man brukte passende chalconér fra eksemplene 1 til 47 bortsett " fra at de intermediære flavanoner ikke ble renset.-

Eksemplene 8l og 82

Forbindelsene fra eksemplene 81 og 82 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 77, bortsett fra at rensing ble utført ved kromatografi på silisiumdioksydgel og eluert med et angitt oppløsningsmiddel i mot-setning til aluminiumoksyd.

E ksempel 85

Fremstilling av 6- klorflavan

25,0 g 5'-klor-2'-hydroksychalcon ble oppløst i 125 ml etanol og man trlsatte så en vandig oppløsning av .375 ml

yl, 5 % natriumhydroksyd. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, det faste produkt frafiltrert og vasket med vann og tørket, hvorved man fikk.16,65 g 6-klorflavanon, smeltepunkt 90-93°C. En prøve som var omkrystallisert fra 60-80°C "petroleter hadde et smeltepunkt på 95-96°C. 4,0 g av flavanonet ble oppløst i 160 ml eddiksyre og 20 ml konsentrert saltsyre, og tilsatt amalgert sink (fremstilt av 40 g sinkstøv og 0,5 g kvikksølvklorid). Blandingen ble rørt i en time og hensatt over natten... Sinken ble frafiltrert og filtratet fortynnet med vann. Det oljeaktige bunnfallet ble ekstrahert over i eter og ekstraktet ble vasket med vann og en mettet natrium-bikarbonatoppløsning, deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble kromatografert på alkalisk aluminiumoksyd, eluert med 60-80°C petroleter og man fikk 0,52 g 6-klorflavan, smeltepunkt 71-72°C.

Eksemplene 84 til 85

Forbindelsene i eksemplene 84 og 85 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte sorn angitt i eksempel 83, bortsett fra at man i eksempel 85 ikke karakteriserte det intermediære flavanon.

Eksempel 86

Fremstilling av 4'-( N, N- dimetylamino) flavan

6,6 g 4-(N,N-dimet;ylamino)-2 ' -hydroksy chalcon

ble kokt under tilbakeløp med 100 ml 2N saltsyre i 3 timer. Den resulterende oppløsningen av 4 '-.(M, M-dimety lamino) f lavanon-hydroklorid ble tilsatt en suspensjon av amalgert sink (fremstilt fra 40 g sinkpulver og 0,8 g kvikksølvklorid) i 30 ml vann, og blandingen ble rørt ved 45°C i 45 minutter. Sinken ble utskilt ved avhelling fra den vandige væsken, utrørt med 150 ml eddiksyre og så.filtrert. Sinken ble ytterligere vasket

^ined eddiksyre,'og de samlede va:;keoppløsninger og filtratet ble fortynnet med vann og. ekstrahert med toluen. '-Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble.kromatografert på nøytral aluminiumoksyd, og den første fraksjonen ble fordampet og man fikk et krystallinsk 4 '-(N ,N-dimetylamino)flavan som ble omkrystallisert

fra metanol og deretter fra petroleter (60-80°C), og man fikk 0,7 g av produktet med et smeltepunkt på 77-78°C.

Eksempel 87

Fremstilling av 4 '- aminoflavan

7,20 g 4-acetylamino-2 1 -hydroksychalcon ble kokt under tilbakeløp med 100 ml eddiksyre og 25 ml konsentrert saltsyre i 7 timer. Den klare oppløsningen av 4'-aminoflavanon-hydroklorid ble under en nitrogenatmosfære behandlet med amalgert sink (fremstilt fra 40 g sinkpulver og 0,8 g kvikksølv-klorid), og deretter rørt ved romtemperatur i 4 timer. Sinken ble frafiltrert og vasket med eddiksyre. De samlede vaske-oppløsninger og filtratet ble nøytralisert med bikarbonatopp-løsning, og det oljeaktige produktet ekstrahert over i diklormetan. Oppløsningen ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd, eluert med diklormetan og den første fraksjonen ble fordampet, hvorved man fikk fast 4<1->aminoflavan, som ble omkrystallisert fra kokende 60-80°C petroleter, avkjølt til -10°C hvorved man fikk l80 mg, kokepunkt 85-87°C.

E ksempel 88

Fremstilling a v flavan

9,0 g 2'-hydroksychalcon ble utrørt i 100 ml etanol ved romtemperatur, mens 3,05 g natriumborhydrid ble tilsatt i små porsjoner. Etter 2 timers røring ble den fargeløseoppløs-ningen fordampet til tørrhet og man tilsatte 100 ml eddiksyre. 1,0 g toluensulfonsyre ble tilsatt, og oppløsningen oppvarmet på et dampbad i 30 minutter. Oppløsningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med toluen. Ekstraktet ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble kromatografert på nøytral aluminiumoksyd og man fikk flav-3-en (6,3 g) som en olje, og forbindelsen ble identifisert ved sitt kjernemagnetiske resonansspektrum. Multipletten ved 5,8 cpm er karakteristisk for flav-3-ener.

Flav-3-ener ble katalytisk hydrogenert i 60 ml eddiksyre idet man brukte 150 g 10 % palladium på karbon ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. 750 ml hydrogen ble ab-sorbert i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, fortynnet med vann, ekstrahert med toluén, og det fordampede ekstrakt kromatografert på nøytral aluminiumoksyd ved å eluere med toluen. Produktet ble omkrystallisert fra etanol, 'hvorved man fikk 2,75 g flavan, smeltepunkt 43-44°C.

Eksempel 89

Fremstilling av 4 ' , 6- diklorflavan

7,32 g 4,5'-diklor-2<1->hydroksychalcon ble oppløst i 100 ml etanol og 1,89 g natriumborhydrid ble tilsatt i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt i en time ved romtemperatur, fordampet til tørrhet og fortynnet med vann. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og oppvarmet i 100 ml eddiksyre på et dampbad i 2 timer. Eddiksyren ble

fordampet, og residuet oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket først med vann, så med en mettet natriumbikarbon'atopp-løsning og deretter med vann og så tørket og fordampet. Residuet ble kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med toluen, hvorved man fikk 3>34 g 4',6-diklorflav-3_en som en fargeløs olje, og denne ble identifisert ved sitt kjernemagnetiske resonansspektrum.

3,7 g av flavenet ble oppløst i 100 ml eddiksyre, hvoretter man tilsatte 100 mg 10$ palladium på karbon-aktalysa-tor, og oppløsningen ble så hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Etter en time var 400 ml hydrogen absor-bert. Oppløsningen ble filtrert, fortynnet med vann og ekstrahert med toluen. Ekstraktet ble vasket med vann og en mettet natriumbikarbonatoppløsning, deretter tørket og fordampet. Omkrystallisering av residuet ga V,6-diklorflavan (2,70 g), smeltepunkt 99 - 100°C.

E ksemplene 90" til 93

Forbindelsene fra eksemplene 90 til 93 ble fremstilt ved samme fremgangsmåte som i eksempel 80 fra passende forbindelser fra eksemplene 44 til 47-

Eksempel 9 4

Fremstilling av flavan

28,5 g 2-hydroksychalcon ble utrørt i 500 ml etanol, mens 9>45 g natriumborhydrid ble tilsatt i små porsjoner. Oppløsningen som'forandret seg fra rød til blekt gul ble hensatt over natten ved romtemperatur, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble avdampet og residuet ekstrahert med diklormetan og vasket med vann. Fordampning av oppløsningsmidlet ga 24,4 g 3~(o-hydroksyfenyl)-1-fenylpropan-l-ol. 1,0 g av denne forbindelsen ble oppløst i konsentrert svovelsyre, og oppløsningen hensatt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så helt over i isvann, og et klebrig oransje produkt ble frafiltrert, vasket med vann, tørket og kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med toluen. Fordampning av eluatet ga 0,20 g flavan som ble omkrystallisert fra petroleter, kokepunkt 40-60°C, hvorved man fikk et produkt med smeltepunkt 42-43°C.

Eksempel 95

Fremstilling av 4'- metoksyflavan

12,7 g 2-hydroksy-4'-metoksychalcon ble utrørt i 200 ml etanol og 3,8 g natriumborhydrid tilsatt i porsjoner. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur, oppløsningsmidlet fordampet og residuet vasket med vann og omkrystallisert fra vandig etanol, hvorved man fikk 8,60 g 3_(o-hydroksyfenyl)-1-(p-metoksyfenyl)-propan-l-ol, smeltepunkt ll4-ll6°C. Produktet ble kokt under tilbakeløp med 100 ml eddiksyre i 2 timer, hvoretter oppløsningen ble fordampet og residuet kromatografert på aluminiumoksyd.'Det forønskede produkt ble eluert med toluen, hvorved man fikk 8,0 g 4<1->metoksyflavan, smeltepunkt 82-83°C.

—' Eksempel 96

Fremstilling av 6- brom- 4'- metoksyflavan

16,7 g 5-brom-2-hydroksy-4'-metoksychalcon ble suspendert i 200 ml etanol, og 3,78 g natriumborhydrid 'ble tilsatt i porsjoner. Den resulterende oppløsning ble rørt i 30 minutter og så hensatt over natten. Oppløsningsmidlet ble

fordampet, og residuet oppløst i kloroform og vasket med vann. Fordampning av oppløsningsmidlet ga et urent karbinolmellom-produkt som ble kokt under tilbakeløp med eddiksyre i 2 timer. Ved avkjøling fikk man utkrystallisert 6-brom-4'-metoksyflavan som ble frafiltrert og tørket. Utbyttet 10,2 g.

Smeltepunkt 121-123°C

Eksempel 97

Fremstilling av 2 ' , 4 '- dimetylflavan

8,2 g 2-hydroksy-2',4'-dimetylchalcon ble suspendert i 150 ml etanol, hvoretter 2,5 g natriumborhydrid ble tilsatt i porsjoner.

Blandingen ble rørt i 30 minutter, og oppløs-ningen hensatt over natten. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet oppløst i kloroform og vasket .med vann. Fordampning av kloroformen ga det urene intermediære karbinol som ble kokt under tilbakeløp med eddiksyre (100 ml)'i 2 timer. Fordampning ga et oljeaktig residuum som ble kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med toluen. Hovedfraksjonen ble etter fordampning av oppløsningsmidlet destillert i vakuum og ga 4,80 g 2',4'-dimetylflavan, kokepunkt 135-l45°C/0,8 mm Hg = 107 Pa.

Eksempel 98

Fremstilling av 4 ' , 5 , 7- trihydroksyflavan

10,5 g 4',5,7-trihydroksyflavanon ble utrørt i 50 ml eddiksyreanhydrid og 5 dråper svovelsyre i 2 timer ved romtemperatur og deretter helt over i isvann. Produktet ble "ekstrahert over i eter og ekstraktet vasket med vann og deretter med en natriumbikarbonatoppløsning. 4',5,7-triacetoksy-flavanon ble oppnådd ved fordampning av eteren, og produktet ble oppløst i en blanding av 250 ml tetrahydrofuran og 250 ml etanol. 1,2 g natriumborhydrid ble tilsatt i løpet av 5 minutter, og oppløsningen ble rørt i 30 minutter. Videre ble

> ".--'.minutter. Oppløsningen ble så surgjort ved hjelp av 8 ml iseddik. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende olje ble ekstrahert over kloroform, vasket med vann, tørket og fordampet.

Residuet ble kokt under tilbakeløp med en blanding av 360 ml etanol, 240 ml vann og 3,0 imidazol i 12 timer

under nitrogen, hvoretter oppløsningen ble surgjort med

4,0 ml eddiksyre og så fordampet til tørrhet. Residuet ble'

ekstrahert over i 2 x 250 ml kloroform, kloroformen ble avdampet og residuet kromatografert på silisiumdioksydgel idet man foretok eluering med kloroform-metanol 95 •* 5 • Utbytte ble 0,9 g 4 '.,5,7-trihydroksyflavan, smeltepunkt 212-215°C (215-217°C etter omkrystallisering fra eddiksyre).

Eksempel 99

Fremstilling av 4'-( 2- hydroksyetoksy) flavan

2,26 g 4 '-hydroksyflavan, 8,8 g etylenkarbonat og 0,3 g tetrametylammoniumjodid ble. holdt på 140°C i 4 timer. 6,5 g natriumhydroksyd i 20 ml samt 250 ml etanol ble tilsatt, og oppløsningen kokt under tilbakeløp i 5 timer. Den ble så filtrert, fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med eter. De samlede eterekstrakter ble tørket og fordampet, og residuet kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd. Produktet ble eluert med kloroform, og etter fordampning av opp-løsningsmidlet ble det omkrystallisert fra 60-80°C petroleter, hvorved man fikk 1,2 g 4'-(2-hydroksyetoksy)flavan. Smeltepunkt 84-85°C.

Eksempel 100

Fremstilling av 6, 8- diklorflavan

15,3 g 2,4-diklorfenol, 100 ml 10 % natrium-hydroksydoppløsning og 37,5 ml.40 % vandig formaldehydoppløs-ning ble holdt på en temperatur mellom 95 og 100°C i 4 timer, deretter avkjølt og surgjort ved tilsetning av 70 ml 2N svovel-, syre. Den utfelte olje ble ekstrahert over i toluen, toluen-ekstraktet ble så vasket med natriumbikarbonatoppløsning, tørket og fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra kokende vann, hvorved man fikk 4,0 g 3,5-diklor-2-hydroksybenzylalkohol, smeltepunkt 3l-82°C ved tørking ved 56°C/20 mm Hg 2660 Pa.

4,0 g 3,5-diklor-2-hydroksybenzylalkohol og 2,19 g styren ble holdt på 190°C i 3 timer. Det forønskede 6,8-diklorflavan ble oppnådd ved kromatografi av reaksjonsblandingen på aluminiumoksyd og eluere denne med toluen-petrdleter"(kokepunkt 60-80°C) 1:1. Produktet ble så omkrystallisert fra petroleter (kokepunkt 60-80°C), hvorved man fikk 2,60 g, smeltepunkt 7<i>l~76°C.

Eksempel 101

Fremstilling av 8- klorflavan

3~klor-2-hydroksybenzylalkohol ble fremstilt som beskrevet av Zinat et al, J. Prakt. Chem. (2) (152) (1939) 126. 3,96 g av alkoholen ble oppvarmet sammen med 2,6 g styren ved l80°C i 2 timer, hvoretter blandingen ble kromatografert på aluminiumoksyd og eluert med toluen. Den frem-stile oljen ble avdestillert under vakuum og man fikk 0,12 g 8-klorflavan, kokepunkt 155-l60°C/0,08 mm Hg = 10,7 Pa.

Eksempel 102

Fremstilling av flavan

15 g 2-hydroksybenzylalkohol og 75 g.styren ble kokt under tilbakeløp ved 230°C i lg time. Destillasjon ga først et overløp av styren fulgt av 13,9 g flavan som ble omkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 10,3 g, smeltepunkt 44-46°C.

Eksempel 103

In vivo- prøving

Forbindelsen 41 ,6-diklorflavan ble oppløst i olivenolje B.P. ved konsentrasjoner på 3 mg/ml og 1 mg/ml,

og 0,1 ml porsjoner av disse oppløsninger ble tilført mus oralt.

Retro-orbitale blødninger ble utført en halv

time og en time etter tilførselen av dosen, og deretter hver time til 7 timer og så igjen ved 24 timer. Plasma som ble oppnådd fra disse blødninger ble prøvet for antiviral aktivitet ved å bruke den hemningsprøve som er beskrevet ovenfor. Total faeces fra hver mus ble oppsamlet etter 24 timer og

ble maserert med en mindre mengde absolutt alkohol, og væsken ble så prøvet for antiviral aktivitet.som beskrevet ovenfor. Galleblæren hos musene ble fjernet og hver ekstrahert med .■.',-10 jul absolutt alkohol, og ekstraktet ble igjen prøvet ved platehemningsprøven.

Antiviral aktivitet kunne observeres i plasma-prøver inntil 2 timer etter tilførselen, i galleblæren "cg i faeces-ekstrakter. "Ved kalibrering mot en standard kurve kunne man bedømme plasmakonsentrasjonen etter en time til 2 til 4 uM for mus som fikk den lavere dose, og ved 10 uM for mus som fikk den høyere dose (dosene var ca. 30 mg/kg og 100 mg/kg kroppsvekt henholdsvis).

Eksempel 104

Intranasal tilførsel - simulering in vitro

Det ble fremstilt petriskåler som for platehem-ningsprøven og sammenhengende flak av celler ble dekket med et lag av agarosegel. Forbindelsen, 4',6-diklorflavan (1 ug) ble oppløst i etanol og påført undersiden av lokkene på Petri-skålene. Da etanolen hadde fordampet, hvorved man fikk forbindelsen spredt utover undersiden av lokkene, ble disse re-plassert på Petri-skålene. Tilstrekkelig forbindelse trengte igjennom agaroselaget til at man fikk en total hemning av

platedanne Isen.

EKSEMPLENE 105 til 166

De følgende preparater ble fremstilt ved hjelp av kjent farmasøytisk teknikk.

Eksempel 105

Et inhaleringsmiddel for bruk i munnhulen ble fremstilt fra de følgende ingredienser:

Eksempel 106

En suspensjon som kan brukes som nesedråper ble fremstilt fra de følgende ingredienser:

Eksempel 107 Kapsel 1

Gelatinkapsler (størrelse 0) ble hver fylt med 500 mg av preparatet, hvorved man fikk 10 mg aktiv ingrediens pr. kapsel.

Eksempel 108

Kapsel 2

Gelatinkapsler (størrelse 1) ble hver fylt med 400 mg av preparatet, hvorved man fikk 10 mg aktiv ingrediens pr. kapsel.

E ksempel 109

Tablett av 4 ' , 6- diklorflavan

Det ble fremstilt en tablett-sammensetning inneholdende en blanding av 4 ' ,6-diklorflavan (10 mg), laktose (90 mg), maisstivelse (10 mg) og magnesiumstearat (1 mg) ved såkalt våtgranulering.

Eksemplene 110 til lo5

Tablett-sammensetninger som hver inneholdt et av flavanderivatene fra eksemplene 48 til 102 ble fremstilt som beskrevet i eksempel 109-

Eksempel 166

Oljepreparat av 4', 6- diklorflavan

, y' Forbindelsen ble oppløst i olivenolje og kan brukes for oral tilførsel.

Eksempel 167

Forskjellige flavanderivater ble prøvet ved den reduksjonsprøve som er beskrevet ovenfor, og deres ED^^-verdi mot rhinovirus serotype IB ble bestemt.

Claims

Mellomprodukt, karakterisert ved

1 2 hvor R representerer opp til fire substituenser og R representerer opp til 5 substituenter valgt fra klassen inn-befattende halogenatomer eller cyano, trifluormetyl, alkyl, C^ _^ alkoksy, amino eller C^ _^ alkylamino, forutsatt at a) forbindelser er monosubstituert, og substituenten er forskjellig fra en 4-, 4'-, eller 6'-metoksy, 5'-metyl, 5'-amino eller 5'-klor; eller b) forbindelsen er monosubstituert med hensyn til 1 2 R og monosubstituert med hensyn til R , idet de to substituentene er forskjellig fra en 4-metoksy-gruppe sammen med 4'-metoksy, eller 5'-metoksy eller ellers 2-metoksy-5 <1-> klor; eller c) forbindelsen er disubstituert med hensyn til enten 1 2 R eller R og den andre er usubstituert, idet de to substituentene er forskjellig fra 4', 6'-dimetyl, 3,4-dimetoksy eller 5'-brom-4 <1-> propoksy; eller d) forbindelsen er tri- eller tetrasubstituert, idet substituentene er forskjellig fra 4', 6'-dimetoksy kombinert med enten 4-metoksy eller 3,4-dimetoksy, eller ellers 4,4'-dimetoksy sammen med 3-metoksy eller 5'-metoksy, eller ellers 5 <1-> brom-4'-propoksy sammen med 4-klor, 3- eller 4-metoksy eller 4-etoksy, eller ellers 5'-klor-3,4-dimetoksy, eller ellers 3', 4', 5', 6'- tetraklorsubstituenter.