DE1518006A1 - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Flavanoidderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen FlavanoidderivatenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Plavanoidderivaten Es wurde gefunden, daß die Schwefelsäure - und Phosphorsäureester von Hydroxyflavanoiden der Formel I worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein kdnnen und OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1-10 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, W2 NX2, alkyliertes NH2 mit insgesamt 1-8 C-Atonen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen, R3 H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomen, NH2 oder hal R4 O oder H,OH oder H,H oder H, NH2, R5 H oder R1, Hal Cl, Br oder J, R und R5 zusammen auch Methylendioxy, Äthylandioxy oder Propulsadioxy bedeuten, worin in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindunß vorhanden sein kann, und worin in den Heaton R-R mindestens eine freie Hydroxygruppe enthalten sein suß, und deren Salze, vorzugsweise ihre Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. rie zeigen wie die entspachenden Stammverbindungen mit freier OH-Gruppe eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung, ferner, je t. ach Substitution, cstrogene. ovaratimulierende, antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen. DarUber hinaus sir. sie wasserlöslich und somit leicht applizierbar, z. B. direkt injizierbar in wässeriger Lösung. Mit der Wasserldslichkeit ict auch eine bessere Rcsorbierbarkeit im Usurper verbunden.
- Die neuen Verbindungen können hergestelt werden durch Veresterung der Verbindungen der Formel I mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren. Es ist auch möglich, die Reation mit einem Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäurederivat durchzuführen, in welches eine bzw. zwei Hydroxygruppen blockiert sind. und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschließend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen.
- Falls die Verbindung I auber Hydroxygruppen weitere reaktive Gruppen enthiilt, die mit dem Veresterungsmittel reagieren könnten, so ist es möglich, auch diese vorher durch Schutzgruppen nu blockieren, welche nach erfolgter Veresterung ebenfalls hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt werden können. Schließlich kann man die erhaltenen ohwefelaaure-bzw. Phoaphoraäureeater der IIydroxyflavanoide der Formel I durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch veträglichen Salze überführen.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Flavanoidd arivaten, das dadurch gokennseiohnot ist, daß man ein Iiydroxyflavanoid der Formel I mit Phosphorsäure, Schwefelsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren verestert sowic gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt und/oder daß man so erhaltene Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln Mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt.
- Die Hydroxygruppe (n) in don su terootereden Hydroxyflavanoiden kann (können) phonolischer Hatur oein (z. B. in 6-, 3'-und/ oder 4'-Stellung) ; en können jedoch auch alkoholieche Hydroxygruppen (z. B. in 3-oder 4-Stelung oder ale Subatituent an Alkoxygruppen) oder die Hydroxygruppen in 3-Stellung von Flavonolen (I, R4 = O, Doppelbindung in 2,3-ötellong), verest, werden.
- Ale Alkoxygruppen in den Teston R1, R2 und/oder R5 kommen beiapielsweiae die folgenden in Frage: Methoxy, Athoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Ootyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy ; ferner die soratehend genannten Gruppen mit zusätzlichen basischen, eauren oder neutralen Substituenten, wobei ale Subatituenten vorzugaweiae folgende in Fraye kommen : Amino ; alkyliertea Casino wie Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, tVorpholino ; Carboxy ; Carbalkoxy wie Carbomethoxy, Carbäthoxy, Cyan ; Carboxamido; Dialkylcarboxamido wie Dimethyl- oder Diäthylcarboxamido. Dementoprechend sind uruppen wie 2-Dimethylaminothoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Phyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy, 2-Morpholinoäthoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diäthylaminopropoxy, Carboxymethoxy, Carbalkoxymethoxy wie Carbomethoxymethoxy, Carbäthoxymethoxy, Carbopropoxymethoxy, 2-Carboxyäthoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Carboxybutoxy, Cyanmethoxy, 2-Cyanäthoxy, Carboxamidonethoxy, Uono-und Dialkrloarboxaaidomethoxy mit insgesamt 2-7 C-atome wie Dimethyloarboxamidomethoxy, Diäthylcarboxamidomethoxy, Pyrrolidinocarbonylmethoxy, Piperidinocarbonylmethoxy, Morpholinocarbonylmethoxy, (2-Hydroxyäthylamino)-carbonylmethoxy, 2-Carboxamidoäthoxy, 2-(Dimethykarboxamido)-äthoxy gut geeignet. In den genannten Resten kdnnen auch zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein.
- Falls R It R2 und/oder R5 Acyloxy- oder Acylamidogruppen bedeuten, eo kommen ale Aoylreete eolche in Frage, die ith von Carbonsäuren mit biu zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Isocaproyl, Falls R1, R2 und/oder RU Aminogruppen bedeuten, so können diese mono-oder dialkyliert sein, wobei die Alkylreste in einer Aminogruppe insgesamt bis zu 8 C-Atome besitzen können ; es können vorzugsweise Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Dimethyl-, DiEthyl-, Din-propyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl-und/oder Diisobutylaminogruppen vorkommen. Die Alkylreste können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z. B. einen Piperidinring bilden.
- Als Alkylgruppen im Rest R3 kommen vorzugsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, te-rt. Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl und Isohexyl in Frage, als Alkoxygruppen Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy und Isohexyloxy.
- Der Rest R kann insbesondere die Gruppe R7-COwCHR6~o~ bedeuten, worin R H oder niederes Alkyl wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Amyl oder Isoamyl und R OH, niederes Alkoxy wie Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Amylory, Isoamyloxy, n-HexSyloxy, NH2 oder alkyliertes Amino wie Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, He>y ;, Heptyl-, Dimethyl-, Methyläthyl-, Diathyl-, Di-n-propyl-, Diisopropylamino, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet.
- Als Ausgangsstoffe der Formel I kommen vor allem solche in Frage, deren Herstellung in den DBPP...... (deutsche Patentanmeldungen P 14 93 963. 0 (frther : M 57 991 IVb/12qu), P 14 93 967. 4 (früher : M 58 433 IVb/12qu), P 14 93 976. 5 (frUher : M 59 597 IVb/12qu), P 14 93 978. 7 (früher : M 60 149 IVb/12qu), P 14 93 985. 6 (früher : M 60 951 IVh/12qu) beschrieben ist.
- PUr die Umsetzung geeignete Säurederivate wind neben der freien Schwefel-und Phosphorsäure vor allem Sulfaminsäur, Chlorsulfonsäure, Hchwefeltrioxid oder daaaen Addukte mit Dioxan, Pyridin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder anderen tertiEren Bssen ; Polyphosphorsäure, Phosporpentoxid, Phoaphoroxychlorid, fonochlorphosphorsäure (Gemisch aus Orthophosphorsäure und Phosphoroxychlorid), Phosphorsäuremonobenzylester, Phosphorature-dibenzylester-chlorid, Phosphorsäure-mono-(2-cyanäthylester), Phosphorsäuredimorpholid-chlorid.
- Die Umsetzung des Hydroxyflavanoids der Forsel I mit dos Schwefelsäure- bzw. Phosporsäurederivat erfolgt in der Regel in Geganwart eines zusätzlichen LCaungsaittele. Ala Lösungsmittel werden vorzugsweise organieohe Baaen wie Pyridin, Triäthylamin, Chinolin, Dimethylanilin, Diäthylanilin verwendet, falls bei der Umsetzung eine Säure, z. B. Chlorwasserstoff, abgespalten wird. Andrnfalle oder zusätzlich kdnnon inerte organische Lösungemittel verwendet werden, wie s B. Äther,Diisoporpyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Dimethylfermen@d, Dimethylsulfoxid, Banal, Toluol, Xylol, Tetralin, Acetonitril, Ferner kdnnon Gemisohe der vorstehenden «/di und/oder Lösungemittel verwendet werden. Em ist auch möglich, die Reasktion in einem Uberschuß des Schwefelsäure- oder Phosphorsäurederivate ablaufen su lassen. Dia Recktionstempersturen lisps zwischen-80 und +200°, vorzugsweise zwischen -10 und +100°.
- Je nach dem verwendeten Reagenz und der angewendeten Temperatur ist die Umsetzung nach Reaktionszeiten zwischen 5 Minuten und etwa 100 Stunden beendet. Dia Aufarbeitung erfolgt nach an sich bekannten Uethodn der Extraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie.
- Ganz allgemein kdnnen nach der Erfindung sur Herstellung der Schwefelsäure bzw. Phosphorszureester und ihrer Salze die Verfahren verwendet werden, die in Iiouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band VI/2, Seite 452-464 (1963) und Band XII/2, Seite 143-210 (1964), (Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind.
- Gegebenenfalls in den Endprodukten vorhandene Schutzgruppen kdnnon hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt werden.
- Eine hydrolytische Entfornung von Sohutwgruppen erfolgt in der Regel durch Behandeln mit Säuren oder Basen. Dabei muß man jedoch so arbeiten, daS nioht gleichzeitig die erfindungsgemäß gebildete Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäure-Ester-Bindung gespalten wird. Dieue Ester-Bindungen, vor allem die der Schwefeleäureester, sind unter anderem spaltbar durch Mineralaüuren, besonders in der Hitze. Immerhin ßelingt ea beispielseeise, bei vorsichtigem Arbeiten mit verdünnten Mineralsäuren, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, bei Raumtemperatur eine in Fora einer Schiffschan Base geschützte Aminogruppe in Freiheit zu setzen, Inabesondere kbanon jedoch Geschützte Uydroxygruppen durch @lkalische oder durch vorsichtige saure Hydrolyse in Freiheit eaetzt werden. colobe Hydroxygruppen können der Flavanoidkosponente, vorsugsweise aber der Schefelsäure- bzw. Phe @or@@ure-Komponente der Veresterungsreaktion entstammen. Int man beispielzweise mit Phosphorsäure-mono-(2-cyanäthylester), Phosphorsäurediphenylester-chlorid oder Phosphorsüure-dimorpholidchlorid vereetert, eo kdnnon die erhaltenen @hosphorsäure-di- bzw. trieeter bzw. -monoester-diamide mit don jeweils gMigMtwn Reagentien wie s. B. Alkali- oder Ammoniumhydroxid-Lösngen, basischen oder cauren Ionenaustauschern, partiell zu den gewünschten Flavanoid-phosphorsäureestern gespalten werden.
- *ohne da$ die Schwefelsäure-Este-Bindung glelchzeitig angegriffen wird.
- Eine hydrogenolytische Abspaltung von Schutzgruppen, vorzugsweise Benzylgruppen in Phosphorsäureestern, erfolgt beispielsweise durch Ilydrierung an einem der Ublichen Katalysatoren.
- Man muß dabei darauf achten, daß nicht gleichzeitig andere hydrierbare Gruppen oder die aromatischen Ringe im @ @olekül hydriert werden. Daher arbeitet man vorzugswesie unter milden bedingungen, etwa mit einem Palladiumkatalysator wie Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat sowie bei Kaumtemperatur und Normaldruck und bricht die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Waßserstoffmenge abc Die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester können durch Behandeln mit einer Base in die zugehörigen physiologisch verträglichen Salze umgewandelt werden. Diese Umoetzung erfolgt in der regel in der Kälte, wobei man @ls Lösungsmittel vornehmlich Wasser, niedere Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Gemische von Wasser mit niederen Altoholen oder die sur Salzbilding herangezogenen organischen Basen verwendet. Ale Basen sind vorzugsweise geeignet die Hydroxide, Carbonate oder Alkoholate der Alkali-und Erdalkalimetalle sowie die entsprechenden Ammoniumverbindungen, vorzugsweise Natrium-, Kalum-, Calcium- oder mangesiumhydroxid, Natrium-, Kalium-Calcium-und @agnesiumearbonat, Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Hagnesiumbicarbonat, Natrium-, Kalium-, Calciuo-odor Magnesiummethylat, -äthylat, -isopropylat oder -tert.-butylat, ferner Ammonitimhydroxid,-carbonat oder-bioarbonat, sowie substituierte Ammoniumhydroxide,-carbonate oder-bicarbonate und auch organioche Basen wie Pyridin.
- Vorzugsweise können nach der Erfindung die Schwefelsäure-bzw. Phosphorsureester von Hydroxyflavanoiden der folgenden Formeln (in denen mindestens eine freie Hydroxygruppe enthalten sein mués) sowie deren physiologisch verträgliche Salze erhalten werden : worin R6 11 oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen und R7 OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, KX2 alkyliertea Amino ait 1-8 0-Atomen, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino odor Morpholino bedeuten und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber der Rest R7 COCHR6 insgesamt höchstens 10 C-Atome besitzt; worin R8 OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder R7 COCHR6O-, R9 OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-atomen, Benzytl oxy, Dialkylaminoalkoxy mit 4 - 7 C-Atomen oder Dialkylamino ait 2 - 4 C-Atomen, RloHg OH, Alkyl oder Alkoxy mit Jeweile 1-3 C-Atomen, R11 H oder CH3O, R9 und R11 zusammen auch Methylendioxy bedeuten und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann. worin R12 H, OH oder U, H oder H, NS2 bedeutet ; worin R13 Alkyl mit 1-3 C-Atomen bedeutet und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden awin kann) worin R14 OH, OCH3 oder Acyloxy mit 1 - 6 C-Atomen bedeutet und in 2, 3-Stellung sine zusätzliche Doppelbindung vorhanden Min kann; worin R15 Alkoxy mit 1 - 3 C-Atomen edeute und in 2, #-Stellung sine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann; worin in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vornanden sain ktnn ; worin in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden « ein ksnn ; worin R16 H, HO, CH3O, CH3 oder C2H5, R17 H, Acyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl mit 4-7 C-Atomen oder die Gruppen R20 COCHR6-, R18 OH, Alkoxy nit 1-5 C-Atomen, oder Dialkyleminoaltoxy mit 4-7 C-Atomen, R19 H oder R18 und 20 HO, CH3O, C2H5O, NH2 oder alkyliertea, gegebenenfalle cyclisches Amino mit insgesant 1-8 C-Atomen bedeuten und in 2, @@ Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin in 2, 3-Stellung elne zueätzlichw Doppelbindung vorhanden sein kann.
- Die neuen Verbindungen kbnnen ia Gemisch mit Ubliohen Arzneimittelträgern in der Huan-oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solohe organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Loaungen, vorzugaweise volige oder wäßrige Lösungen, zowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Pur die enterala Applikation können ferner Tabletten oder Drageea, fur die topikale Anwendung Salben oder Crémez, die gegebenenfalls sterilieiert oder mit Hilfeatoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Betzzltteln oder Salien zur «-einflussung des osmotischen Durckes oder mit Pufferaubstanzen vereetzt aind, angowendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugswesie in einer Dosierung von 1 bia 500 ag pro Dosierungseinheit appliziert.
- Beispiel Zu 14 ml absolutem Pyridin werden bei 90° unter Rühren 3, 5 g 3"'ethyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon und 3, 6 g Suli@minsure gegeben. Nach 3stündigen Rühren bei 9lD° wird abgekühlt, die Heaktionelöeung mit 100 ml absolutem Äther vereetct und krbftig geschütelt. Die Lösung wird vom Nisdarechlag abdekantiert ; dieeer wird mit wenig Äther nachcewaachen, ia Vakuum getrocknet, mit einem Gemisch von 45 ml 124zi6er Nutronlauge und 30 ml Pyridin versetzt und gut geschüttelt.
- Die obere lyridinsohicht wird abgeLrennt und mehrfach mit Ather gewaschen. Das abgeschiedene Öl wird im Vakuum getrocknet, dann in-lethanol aufgenommen, kurz mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Aus Methanol-Äther kristallisiert das Natriumsalz des 3-methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanonb-achwefelaäureeatere. F. 145° bis 165° (teilweise Zereetsung).
- Analog werden erhalten : 6-Hydroxy-4'-methox-flavan-6-schwefelsäureester-Matriumsalz, F. 165 - 168° (Zersetzung ; Methanol), 3-Methyl-6-hydroxy-3',4'-methylendoxy-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 162 - 168° (Zersetzung ; méthanol).
- Beispiel 2 Zu einer auf - 10° abgekahlen Lösung von 4 g 3,4'-Dimetoxy-6-hydroxy-flavan in 40 ml trockentm Pyridin wird @ei - 10° eine Lösung von 2 g Chlorsulfonsäure in 20 ml trcokenem lyridin gegeben. nach 5stündigem Stehen bei Kauftemperatur wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man derhält 3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F 150 - 153° (Zersetzung ; Methanolk/Äther).
- Beispiel 3 Eine Lösung von 3, 9 g 3-Methyl-6-ydroxy-@'-methoxy-flavan in 17 ml trockenem Iyridin wird mit einem 10%igen Überscuß von Pyridin-Schwefeltroxid-Addukt versets und über yacht bei Haumtemperatur gerührt. Dan durch Z@gsbe von 170 ml Ather abgeschiedene rohe Pyridiniumsalz wird abgetrennt, mit wenig Ather gewaschen und getrocknet, in 30 ml absolutem nethanol gelöst, ait 1 n natriummethylat auf pH 10 eingestellt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
- Unter Kohle zusatz wird abfiltriert, daa Piltrat auf 15-20 ml eingeengt und mit der tsfachen Äthermenge versetzt. Das abgeschiedene 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxyflavan-6-schwefelsäureester-Natriumsalz wird sbfiltriert und sue Methanol umkristallisiert; F. 115 - 120° (Zersetzung).
- Beispiel 4 3, 7 g 3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon werden mit 3,6 g Sulfaminsäure analog Beispiel 1 umgesetzt. Das isolierte und getrocknete Pyridiniumsalz des Schwefelsäureesters wird in 1 Mol Ammoniumhydroxid geldet und dae entatandene Ammoniumsalz mit n-Butanol extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das 3-Äthyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Ammoniumsalz aus Methanol umkristallieriert.
- Beispiel 5 Eine Lösung von 3, 5 g 3-Methyl-4, 6-dihydroxy-4'-methoxy-flavan in 23 lal tl lyridin wird bei 90° mit 7,2 g Sulfaminsäure versetzt und 3 Stunden bei dieser Teapwratur gerührt. Die Aufarbeitung nach Beispiel 1 ergibt 3-Methyl-4, 6-dihydroxy-4'-methoxy-flavan-4,6-bis-schwefelsäureester-Dinatriumsalz, F. 175 - 180° (Zersetzung).
- Beispiel 6 Zu einer Ldaung von 10 ml Phoaphoroxyohlorid in 100 al Pyridin wird bei 0° innerhalb 10 Minuten die Lösung von 2,8 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan in 50 ml absolutem Pyridin gegeben. Nach 15stündigem Stehen wird der Ansatz in ein Gemisch von 1, 5 1 Ria und 150 ml konsentrierter Salzsäure gerührt, 1 Stunde auf Jen Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 n Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. tlach den Einengen kriatallisiert der 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester. F. 178 -180°. Durch vorsichtiges Neutralisieren der wässrigen Lösung mit Kaliumcarbonatlösung und anschließendes Gafriertrocknen wird das Di-Kaliumsalz erhalten.
- Beiepiel 7 Eine Lösung von 2 g 3, 4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan in 20 ml absolutem @tridin wird bei -25° mit 10 ml einer Lösung von 7g Thosphorsäuredibenzylesterchlorid in absolutem Äther versetzt, 1 tunde bei-25° geruhrt un, tuber yacht bei -5° stehengelassen. Dos Reaktionegemisch wird in Eiuwaaaer eingerührt, mit Salzsäure auf pH 4 angeeäuert, mit Ather extrahiert und liber Natriumsulfat getrocknet. Der aus der Ätherlösung erhaltene RUcketand wird in 100 ml Methanol ßelivet. nach Zugabe von 100 mg ralladium-Kohle wird etwa 8 UlnuUn lang Wasserstoff eingeleitet, der Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der erhaltene 3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan-6-phosphorsäureester wird Que Methanol umkristallisiert, F. 158-160°.
- Beispiel 8 In 50 ml trockenem Pyridin werden 11, 3 g Phosphorsäuremonobenzyleater gelöst und 6, 3 g frisoh bereitetes Dimathylformamid-chlorid sowie 1, 35 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxyflavan zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, tuber Nacht stehengelassen, dann in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure au ! plI 4 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der aus der Atherldsung erhaltene Rückstand wird wie in Beispiel 7 an Palladium-Kohle zu 3-Methyl-6-hydroy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester hydriert, F. 178 - 181° (Äthylacetat).
- Beispiel 9 2 ml Phosphorsäure wird durch Erhitzen bei 150° tn m Vakuum wasserfrei gemacht, dann zusammen mit 17 ml Aoetonltrll und 5 ail Triäthylamin aur - 20° abgeküht, mit 3,6 ml Chlorameisensäureäthylester in 4 ml Aoetonitrll verwetzt und 15 Uinuten gerührt. Darauf wird eine Meung von 2, 5 g 6-tivdroxy-4'-methoxy-flavan in 12 ml Acetonitril, ansohlieB*nd 4,8 ml Triäthylamin unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der uasentwicklung wird 1 Stunde unter RUhren gekocht.
- Nach der Aufarbeitung analog Beiepiel 7 eEhSlt man 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester, F. 156 - 158° (Esseigester).
- Beispiel 10 Eine ätherische Lösung von Monochlorphosphorsäure, erhalten durch Einwirkung von 9, 4 g Phosphoroxychlorid auf 10,2 g 85%ige Phsophorsäure, wird bei -10° zu einer Lösung vonig 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavanon in 20 ml abeolutem Pyridin gegeben. Nach 15stündigem Stehen wird wie in Beispiel 7 aufgeareitet. Man erhält 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-phosphorsäureester. F. 128 - 130° (Methanol).
- Beispiel 11 3,56 g 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan werden in 400 cl trockenem lyridin gelöst, mit 0,02 Mol 2-Cyanäthylphosphat und 16, 5 g N,N'-Dicyclohexylorabodimid versstzt und 24 Stunden bei Raumteaporstur stehengelsseen. Nach der Zugabe von 50 al Water wird das Gemisch zwei Tage bei 0° aufbewafrt, dann im Vakuus eingedampft. Ber @@akstand wirdin5CigeaMetht&olMpMiwyt,wtM$tMe<bei ..
- Raumtemperatur mit 80 ml 5 % iger Natronlauge behandelt, dann mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt und der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Aethylacetat extrahiert, der Extrakt mit In SalzsEure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester, identisch mit dem nach Beispiel 6 erhaltenen Produkt.
- Beispiel 12 Analog Beispiel 1 werden aus den entsprechenden Hydroxyflavanoiden die folgenden Estersalze erhalten : 3-Methyl-6, 4'-dihydroxy-3'-methoxy-flavanon-6, 4'-bis-schwefelskureester-Dinatriumsalz, F. 164 - 173° (Zersetzung) ; 3-Methyl-4'-hydroxy-flavanon-6-oxyessigsäure-pyrrolidid-4'-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 225-227° ; 3-n-Propyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelsEureester-Natriumsalz, F. 150° ; 3-n-Propyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsEuraster-Natriumsalz, F. 100° ; 3-n-Butyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 170 - 175° ; 3-Isobutyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 16-170° ; 3-Isobutyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F, 110° (sinterte bei 70°) ; 3-Methyl-3'-methoxy-4'-hydroxy-flavanon-6-oxyessigskurepyrrolidid-4'-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 130° (Zersetzung) ; 3-Aethyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 160° (Zersetzung) ; 3-n-Butyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 150° (Zersetzung) ; 3-Methyl-6-hydroxy-3', 4'-dimethoxy-flavanon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 142-145° ; 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon-6-schwefelsiureester-Natriumsalz, F. 233-234° ; 3-Aethoxy-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavan-6-schwerelsCureester-Natriumsalz, F. 167 - 168° (Zersetzung); 3-Aethoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 178° (Zersetzung) ; 3-Aethyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon-6-schwefelsäureester-Natriumsalz, F. 190 - 200°.
Claims (1)
- Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Plavanoidderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxyflavanc. d der Fornel C worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein kdnnen und OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit 1-10 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, NGS, Nui2, alkyliertes NH2 mit insgesamt 1-8 C-Atomen odor Aoylamino mit 2-6 C-Atomen, R3 R li, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 6 C-Atomne, NH2 oder Hal, R4 O oder H, OH oder H,H oder H,NH2, R5 H oder R1, Hal 01,, Br oder J, R2 oder R5 zusammen zuch Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy bedeuten, worin in 2, 3-Stellung fine mustsliche Doppelbindung vorhanden noln kann und worin in den Resten R1 bis R5 mindeetens etc freie Hydroxygruppe enthalten sein mués, @ mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren verestert sowie gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt und/oder daß man so erhaltene Schwefelsäure-bzw. PhosphorsOureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt.2. Verfahren zur Herstellung von 8chwefelsäureestern der Hydroxyflavanoide der Formel I sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxyflavanoid der Formel I mit Schwefelsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Schwefelsäurederivat verestert und daß man gegebenenfalls einen so erhaltenen Schwefelsäureester durch Behandeln mit Basen in seine physiologisch verträglichen Salze umwandelt.3. Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäureestern der Hydroxyflavanoide der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxyflavanoid der Formel I mit Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Phosphorskurederivat verestert sowie gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt und/oder daß man einen so erhaltenen Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in seine physiologisch vertcäglichen Salze umwandelt.4. Die Schwefelsäureester von Hydroxyflavanoiden der Formel I.5. Die Phosphorsäureester von Hydroxyflavanoiden der Formel I.6, Die physiologisch verträglichen Salze der Schwefelsäureester von Hydroxyflavanoiden der Formel I.7, Die physiologisch verträglichen Salze der Phosphorskureester von Hydroxyflavanoiden der Formel I.8. 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelskureester.9. 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-schwefelsäureester.10, 3-Methyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavan-6-schwefel-Baureester.11. 3, 4'-Dimethoxy-6-hyroxy-flavan-6-schwefelsäureester. t 12. 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-schwefelsäureester.13. 3-Aethyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäurrester...14. 3-Methyl-4,6-dihydroxy-4'-methoxy-flavan-4,6-bis-schwefelsäureester.15. 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosphorsäureester.16. 3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan-6-phosphorsäureester.17. 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-phosporsäureester.18. 6-Htdroxy-4'-methoxy-flavanon-6-phosphorsäureester.19. 3-Methyl-6,4'-dihydroxy-3'-methoxy-flavanes-6,4'-bis-schwefelsäureester.%,, au. 3-Methyl-4'-hydroxy-flavanon-6-oxyessigsäure-pyrrelidid-4'-schwefelsäureester. ai. 3-n-Propyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäuresster.22. 3-n-Propytl-6-jhydroxy-3, 4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäureester.23. 3-n-Butyl-f6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6- thott-tltzobaw 24. 3-Isobutyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon-6-schwefelsäureester.28. 3-Isobutyl-6-ydroxy-3',4'-methylendioxy-favanon-6-schwef@@-säureester.26. 3-Methyl-3'-methoxy-4'-hydroxy-flavanon-6-oxyessigsäurepyrrolidid-4'-schwefelsEureester, 27. 3-Aethyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsOureester.28. 3-n-Butyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon-6-schwefelsäureester.29. 3-Methyl-6-hydroxy-3', 4'-dimethoxy-flavanon-6-schwefelsKureester.30. 3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon-6-schwefelsäureester.31. 3-Aetoxy-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavan--schwefelsäureester.32. 3-Aethoxy-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan-6-schwefelsäureester.33. 3-Aethyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavon-6-schwefelsäureester.34. Die physiologisch vertzkglichen Salze der in Anspruch 8-33 genannten Verbindungen.35. Die Natriumsalze der in Anspruch 8-33 genannten Verbindungen.36. Die Kaliumsalze der in Anspruch 8-33 genannten VErbindungen.37. Die Ammoniumsalze der in Anspruch 8-33 genannten Verbindungen 38. Phasaaseutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis eines Schwefelsäure- odre Phosphorsäureesters einer Verbindung der Formel I noben dbllchen Träger- und Zusatzstoffen.39. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend 1 bis 500 mg eines Schwefelsäure- oder Phosphorsäureesters einer Verbindung der Formel I neben üblichen Tr*ger-und Zusatzstoffen.
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-
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Cited By (3)
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