DE2808823A1 - Pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Pharmazeutische zubereitungen

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DE2808823A1 DE19782808823 DE2808823A DE2808823A1 DE 2808823 A1 DE2808823 A1 DE 2808823A1 DE 19782808823 DE19782808823 DE 19782808823 DE 2808823 A DE2808823 A DE 2808823A DE 2808823 A1 DE2808823 A1 DE 2808823A1
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Description

  • Pharmazeutische Zubereitungen
  • B e s c h r e.i b u n g Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • In der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung Nr. 27 40 346.9 der Anmelderin sind pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die im Gemisch ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen Träger und ein Anthocyanidin enthalten. Im besonderen sind pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die Anthocyanidine enthalten, die durch Hydrolyse von naturlich vorkommenden Glycosiden, die als Anthocyanine bekannt sind, erhalten werden können. Besondere Beispiele dieser Anthocyanidine sind Cyanidin, Peonidin, Delphinidin, Petunidin, Malvidin und Pelargonidin, die durch die nachfolgende allgemeinetFormel dargestellt werden worin R1 = R2 = -OH und 23 = H (Cyanidin) R1 = -OMe, R2 = -OH und R3 = H (Peonidin) R1 = R2 = R3 = OH (Delphinidir) R1 = OMe und R2 = R2 = R3 = OH (Petunidin) = R³ = -OMe und R² = -OH (Malvidin) R2 = -OH und R1 = R3 = H (Pelargonidin) sind.
  • Es wurde nunmehr gefunden, daß eine Klasse von Flavyliumverbindungen, die strukturell mit den voraus erwähnten Anthocyaninen verwandt sind, ebenso wertvolle pharmakologische Wirksamkeit aufweisen. Im besonderen haben sie nennenswerte narbenbildende und Epithelium-regenerierende Eigenschaften, die sie besonders geeignet machen zur Behandlung von Hautwunden, langsam regenerierendem Wundsein (Durchgelegensein) und äußeren und inneren Geschwüren. Weiterhin wurde festgestellt, daß die Flavyliumverbindungen ausgesprochene entzündungsverhütende, gefäßschützende, hypolipämische, hypocholesterinämische und hypoglykämische Eigenschaften aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung schafft pharmazeutische Zubereitungen, die ein pharmazeutisch verträgliches Streckmittel oder einen Träger und als Wirkstoff ein Flavyliumsalz der allgemeinen Formel enthalten, worin jeder Rest Y, der gleich oder verschieden sein kann, -OH oder -OR darstellt, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, die Summe von m und'n = 1 bis 11 und X ein pharmazeutisch verträgliches Kation ist, mit der Einschränkung, daß die Gruppe eine Gruppe der allgemeinen Formel ist, worin (a) R1 = R2 = -OH und R2 = II (b) R1 = -OMe, R2 = -OH und R3 = H (c) R1 = R2 = R3 = OH (d) R1 = -OMe und R2 =R³ = OH (e) R1 = R3 ^ -OMe und R2 ~ OH oder (f) R² = OH und R1 = R³ = H und die Gruppe eine Gruppe der allgemeinen Formel ist, worin jeder der Reste Y3, Y5 und Y7, unabhängig von dem anderen, ein Teil-Y-Rest, wie oben definiert, ist, wobei wenigstens einer der Reste Y3, Y5 und Y7 eine andere Bedeutung als -OH hat.
  • Besondere Klassen von pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung sind solche, die Salze der nachfolgenden Formeln enthalten: In den obigen Formeln hat die Gruppe vorzugsweise eine der folgenden Strukturen Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Erfindung sind daher solche der nachfolgenden allgemeinen Formeln Die Gruppen Y in den obigen Formeln sind vorzugsweise H, OH und/oder OMe.
  • Wenn daher die Flavyliumverbindungen durch die allgemeine Formel A+----B dargestellt werden können, stellt A+ die Gruppe und B die Gruppe dar, wobei die Gruppe A+ vorzugsweise ausgewählt ist aus und die Gruppe B vorzugsweise ausgewählt ist aus Die Flavyliumverbindungen können mit irgendeinem pharmazeutisch verträglichen Anion X -vorliegen, zum Beispiel Chlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Hydroxyl, usw. Besonders bevorzugt werden solche Verbindungen in denen mindestens eine der 3,5 und 7-Stellungen unsubstituiert sind.
  • Sie Flavyliumsalze, die zum Einbringen in pharmazeutische Zubereitungen nach der Erfindung geeignet sind, können mittels bekannter Verfahren hergestellil werden, beispielsweise durch Kondensationsreaktionen nach A. Robertson und R. Robertson, J. Chem. Soc. 1526, 1928; A. Robertson, R. Robinson und J.
  • Sugiura, J. Chem. Soc. 1533, 1928; S. Murakami und R. Robinson, J. Chem. Soc. 1537, 1928; W. Bradley und R. Robertson J. Chem. Soc. 1541, 1928.
  • Im besonderen können die Flavyliumsalze der allgemeinen Formel I, die in 3-Stellung substituiert sind, dadurch hergestellt werden, daß man Salicylaldehyd oder ein Derivat desselben der allgemeinen Formel mit omega-Acyloxyacetophenon oder einem Derivat desselben der allgemeinen Formel kondensiert, wobei in den Formeln Y, m und n die oben definierte Bedeutung haben und Ac einen Acylrest darstellt.
  • In ähnlicher Weise können in 3-Stellung nicht substituierten Flavyliumsalze der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, daß man Salicylaldehyd oder ein Derivat desselben der allgemeinen Formel II, wie oben definiert, mit Acetophenon oder einem Derivat desselben der allgemeinen Formel IV kondensiert, wobei in der Formel Y und n die oben definierte Bedeutung haben. Wenn gewünscht können irgendwelche Y-Gruppen darstellenden Hydroxylgruppen, die leicht durch die Reaktionen beeinträchtigt werden können, geschützt und nachfolgend in die freien Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise umgewandelt werden.
  • Es verläuft demgemäß die Herstellung von 3-Hydroxyflavyliumchlorid und 7-Hydroxyflavyliumchlorid nach den folgenden Verfahrensabläufen: Die obigen Kondensationsreaktionen werden im allgemeinen in Gegenwart einer starken Mineralsäure hergestellt und die Zwischenprodukte sind die Salze dieser Säuren. Die Salze können dann in die Salze anderer Säuren mittels herkömmlicher Verfahren umgewandelt werden.
  • Die jeweilige Form der pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung hängt von dem vorgesehenen Verabfolgungsweg und den zu behandelnden Bedingungen ab und die Formen können amorph sein oder in Form geformter Dosierungseinheiten vorliegen.
  • Zu Beispielen gehören sterile Flüssigkeiten, die zur parenteralen Perabfolgung geeignet sind, Formen, die zur oralen Verabfolgung geeignet sind (zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen), Formen, die zur Einführung in eine Körperhöhle geeignet sind (zum Beispiel anale oder vaginale Suppositorien), Formen, die zur örtlichen Verabfolgung geeignet sind, (zum Beispiel Salben, Cremes, Gels und wäßrige Lösungen oder Suspensionen) und Zahnputzmittel.
  • Bei der Formulierung der Zubereitungen der vorliegenden Rrfindung kann ein großer Bereich von Exzipienten verwendet werden, wobei deren Art natürlich von der vorgesehenen Verwendungsform der Zubereitung abhängen wird. Zu Beispielen gehören Konservierungsmittel und Puffer, Eindickmittel, Suspendierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Farbstoffe und Geschmackstoffe und im besonderen Carboxgvinylpolymerisate, Propylenglycol, Äthyl alkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester oder Propylenglycol, Triäthanolamin, Glyzerin, Stärke, Sorbitol, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, pulverisiertes Silciumdioxid, Lecithin, usw.
  • Häufig ist es vorteilhaft,mehr als ein Streckmittel oder einen Träger zu verwenden.
  • Es wurde festgestellt, daß die Zubereitungell der Erfindung besonders geeignet sind zur Behandlung von Wunden, gastrischen und Zwölffingerdarmgeschwüren, Entzündungsbedingungen im Mund und Rachen, pathogenen Bedingungen des vaskulären Systems und Störungen, verursacht durch beeinträchtigten Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel.
  • Die Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, wie oben definiert, wozu man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine zur pharmazeutischen Verabfolgung geeignete Form bringt, beispielsweise durch Mischen eines Wirkstoffs mit einem oder mehreren Exzipienten und/oder durch Umwandlung zu einer der oben erwahnten pharmazeutischen Zubereitungen.
  • Die Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zum Bewirken eines narbenbildenden, Epithelium-regenerierenden, entzundungsverhütunden, gefäßschützenden, hypolipämischen, hypocholesterinämischen oder hypoglykämischen Ansprechen bei einem Patienten, wozu man dem Patienten eine wirksame Dosis eines Flavyliumsalzes der allgemeinen Formel 1, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg und insbesondere 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabfolgt.
  • Die Zubereitungen nach der Erfindung enthalten vorzugsweise wenigstens 0,2 und insbesondere wenigstens 0,5 Gew. Flavyliumsalz der allgeneinen Formel I. Konzentriertere Zubereitungen werden zur inneren Verabfolgung (d.h. intestinal oder parenteral) bevorzugt, besonders Zubereitungen, die wenigstens 1 und insbesondere wenigstens 5 Gew. Flavyliumsalz enthalten. Die Zubereitungen können in einer täglichen Dosierung von 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg Flavyliumsalze verabfolgt werden.
  • Die nachfolgenden Herstellungsverfahren erläutern die Herstellung von substituierten Flavyliumverbindungen der allgemeinen Formel I, die als Wirkstoffe zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung verwendet werden können.
  • Herstellunffsverfahren 1 4 -H7drozyflavyliumchlorid 122 g Salicylaldehyd und 136 g 4-Hydroxyacetophenon löst man in einem 1 1 Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührwerk ausgestattet ist und 400 ml wasserfreies ithylacetat enthält. Unter Rühren bei Raumtemperatur leitet man einen Strom von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff in die Lösung in einer solchen Weise ein, daß die Sättigung im Laufe einer Stunde erreicht ist. Man rührt dann das Gemisch 24 Stunden, wobei während dieser Zeit die Ausfällung des Produkts beginnt. Man filtriert, trocknet das Produkt bei 40°C in Gegenwart von KOH und kristallisiert zweimal aus Methanol um. Man erhält 179 g 4'-Hydroxyflavyliumchlorid.
  • Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: M/e 293.
  • Analyse: gefunden (%): 68,99 C, 4,54 H, 12,92 Cl.
  • Die Bruttoformel C15H11ClO2 erfordert: 69,64 C, 4,29 H, 13,70 Cl.
  • Herstellungsverfahren 2 3.7-Dihydroxyflavyliumchlorid Man löst 79 g 2.4-Dihydroxybenzaldehyd bei Raumtemperatur in 800 ml wasserfreiem Äthylacetat und gibt 106 g omega-Acetoxyacetophenon zu der Lösung zu. Man bringt das Reaktionsgemisch unter Rühren auf 0°C und gibt gasförmigen Chlorwasserstoff bis zur Sättigung zu. Nach 24 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur beginnt das Auskristallisieren und man filtriert und trocknet bei 40°C in Gegenwart von NaOH. Man erhält 95 g 3,7-Dihydroxyflavyliumchlorid.
  • Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 381.
  • Analyse: gefunden (%): 64,72 C, 4,19 H, 11,83 Cl.
  • Die Bruttoformel C15H11ClO3 erfordert: 65,59 C, 4,04 H, 12,91 Cl.
  • Herstellungsverfahren 3 3-Hydroxyflavyliumchlorid 88 g Salicylaldehyd löst man in 300 ml wasserfreiem Xthylacetat zusammen mit 132 g omega-Acetoxyacetophenon. Man kühlt die Lösung auf OOC und beginnt die Sättigung mit gasförmigem HCl, die nach etwa einer Stunde beendet ist. Man läßt dann das Gemisch bei 400 48 Stunden stehen, filtriert den kristallisierten Feststoff ab und erhält 106 g 3-Hydroxyflavyliumchlorid.
  • Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 293.
  • Analyse: gefunden (%): 68,72 C, 4,17 H, 12,86 Cl.
  • Die Bruttoformel 01511110102 erfordert: 69,64 0, 4,29 H, 13,70 Cl.
  • Herstellungsverfahren 4 3.4'Dihydroxyflavyliumchlorid Man löst 23,2 g Salicylaldehyd und 45 g omega-Acetoxy-(4-acetoxy)-acetophenon in 300 ml wasserfreiem Äthylacetat.
  • Die Lösung kühlt man auf -5°C, sättigt mit gasförmigem Chlorwasserstoff und läßt bei 400 48 Stunden stehen. Man erhält 35,1 g kristallisiertes Produkt, wie oben angegeben, das man abf iltriert.
  • Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 381.
  • Analyse: gefunden (%): 63,82 ¢, 3,97 H, 11,84 Cl.
  • Die Bruttoformel C15H11ClO3 erfordert: 65,59 C, 4,04 H, 12,91 Gl.
  • Herstellungsverfahren 5 3.5.7-Trihydroxy-3'.4'.5'-trimethoxyflavyliumchlorid Eine Lösung, die 70 g (2-O-Benzoyl)-2.4.6-trihydroxybenzeldehyd und 95 g (omega-Acetoxy)-3.4.5-trimethoxyacetophenon in 1600 ml wasserfreiem Äthylacetat enthält, sättigt man bei Raumtemperatur mit gasförmigem HC1. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur filtriert man nach 24 Stunden 104 g Produkt ab. Dieses löst man erneut in 5,5 1 Methanol und gibt 680 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure zu. Man läßt das Gemisch 12 Stunden am Rückfluß stehen. Man kühlt dann und konzentriert unter Vakuum, bis die Kristallisation einsetzt. Nach 24 Stunden Stehenlassen bei 400 filtriert man, wäscht das Produkt mit 200 ml Aceton und trocknet. Man erhält 76 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung.
  • Mol ekul ari onen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 559.
  • Analyse: gefunden (%): 55,83 C, 4,32 H, 8,96 Cl.
  • Die Bruttoformel C18H17ClO7 erfordert: 56,78 C, 4,50 R, 9,31 Cl.
  • Herstellungsverfähren 6 3.7.4'-Trihydroxyflavyliumchlorid Man löst 96,6 g 4-Hydroxy-omega-acetoxyacetophenon und 65,7 g 2.4-Dihydroxybenzaldehyd in 1 1 wasserfreiem Äthylacetat, das man bei Raumtemperatur mit gasförmigem SC1 sättigt. Man rührt die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 12 Stunden bei 4°C. Den auskristallisierten Feststoff filtriert man ab und erhält 142 g 3.7.4'-Trihydroxyflaviliumchlorid.
  • Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 469.
  • Analyse: gefunden (%): 59,73 C, 3,96 H, 11,74 Cl.
  • Die Bruttoformel C15H11O4Cl erfordert: 61,98 C, 3,81 H, 12,20 Cl.
  • Herstellungsverfahren 7 3.5.7-Trihydroxyflavyliumchlorid 240 g (2-O-Benzoyl)-2.4.6-trihydroxybenzaldehyd und 178 g omega-Acetoxyacetophenon löst man in 3 1 wasserfreiem Äthylacetat. Man perlt unter Rühren HCl bis zur Sättigung ein Man läßt die Lösung 24 Stunden stehen und erhält 175 g kristallisiertes Produkt, das man erneut löst in 7 1 Methylalkohol, der 430 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Die erhaltene Lösung hält man 20 Stunden am Rückfluß, konzentriert dann, bis die Auskristallisierung beginnt und läßt 24 Stunden bei 400 stehen. Das erhaltene 3.5.7-Trihydroxyflavyliumchlorid wiegt 98 g.
  • Molekularionen des entsprechenden Chinolinsilylderivats: m/e 469.
  • Analyse: gefunden (%): 62,31 C, 3,69 H, 11,91 Cl.
  • Die Bruttoformel C15H11O4Cl erfordert: 61,98 C, 3,81 H, 12,20 Cl.
  • Die nachfolgenden Versuchswerte erläutern die pharmakologischen Eigenschaften der typischen Verbindungen der Flavyliumsalze, die nach der Erfindung in pharmazeutische Zubereitungen eingebracht werden können.
  • (1) Durch Olivenöl herbieführte Hyperlipämie Man führt Hyperlipämie bei Ratten durch, die man vorher 16 Stunden hungern ließ, wozu man ihnen 3 Stunden vor dem Töten Olivenöl mit einer Dosis von 2ml/hg oral verabfolgt.
  • Die unter Versuch stehenden Substanzen werden entweder intraperitonal (i.-p.) oder oral (os) eine Stunde vor dem Töten der Ratten bei den Versuchen, die in den Tabellen I bis IV angegeben sind, und 2 Stunden vor dem Töten der Ratten bei den Versuchen nach Tabelle V verabfolgt Die Konzentrationen der nicht veresterten Fettsäuren (NEFA) und der Triglyceride in dem Blutplasma bestimmt man bei den Versuchstieren und bei den Kontrolltieren, denen man 0,9 Natriumchlorid verabfolgt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den nachfolgenden Tabellen I bis V angegeben.
  • Tabelle I Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten, durchschnittliches Gewicht 180 g Behandlung Anzahl Dosis der NEFA Triglyceride mg/kg (i.p.) Tiere µÄc/1 mg/100 ml A Kontrolltiere 0,9% NaCl 0,5 ml/hg - 6 648,24 # 66,06 186,90 # 9,51 B 3.4'-Dihydroxyflavyliumchlorid 25 6 480,15 # 47,16 52,63 # 4,58+ (-26,0) (-71,8) C 3-Hydroxyflavylium- 549,89 # 47,70 109,16 # 25,66++ Chlorid 25 6 (-15,2 (-41,6) D 3,7-Dihydroxyflavylium- 523,07 # 26,86 61,88 # 9,23+ chlorid 25 6 (-20,0) (-66,9) + Bedeutender Unterschied (p < 0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test ++ Bedeutender Unterschied (p < 0,05) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Unterschiedes gegenüber den Kontrollen Tabelle II Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten, durchschnittliches Gewicht 170 g Behandlung Dosis NEFA Triglyceride mg/kg (os) µÄc/1 mg/100 ml A Kontrolltiere 0,9% NaCl 1 ml/hg - 914,7 # 32,0 353,6 # 29,2 B 5.7-Dihydroxyflavyliumchlorid 100 696,2 # 24,2+ 237,5 # 20,3+ (-23,9) (-32,8) + Bedeutender Unterschied (p < 0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
  • Tabelle II Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Morini-Ratten, durchschnittliches Gewicht 170 g Behandlung Dosis NEFA Triglyceride mg/kg (i,p.) µÄc/1 mg/100 ml A Kontrolltiere 0,9% NaCl 0,5 ml/hg - 1106,3 # 32,9 255,6 # 15,2 B 5.7-Dihydroxyflavylium- 25 625,5 # 12,5+ 68,2 # 9,2 + chlorid (43,5) (-43,5) + Bedeutender Unterschied (p < 0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test Bemerkung: In Klammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
  • Tabelle IV Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Wistar- und Morini-Ratten, durchschnittliches Gewicht 175 g Behandlung Dosis Anzahl d. NEFA Triglyceride mg/kg (i.p.) Tiere µÄq/1 mg/100 ml A Kontrolltiere 0,9% NaCl 0,5 mg/hg - 9 1064,4 # 39,6 368,35 # 41,6 B Trihydroxytrimethoxy- 25 25 683,2 # 13,5+ 75,2 # 20,3+ flavyliumchlorid (-35,8) (-79,6) 644RF + Bedeutender Unterschied (p<0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test Bemerkung: In Kammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
  • Tabelle V Wirkung auf Hyperlipämie, provoziert durch Olivenöl bei männlichen Wistar- und Morini-Ratten, durchschnittliches Gewicht 175 g Behandlung Anzahl Dosis der NEFA Triglyceride mg/kg (i.p.) Tiere µÄc/1 mg/100 ml A Kontrolltiere 0,9% NaCl 1 ml/hg - 8 1056,5 # 29,6 312,8 # 33,6 B 5.7-Dihydroxy- 100 8 775,4 # 20,7+ 123,9 # 11,1 + flaviliumchlorid (-26,6) (-60,4) 628RF B Trihydroxytrimethoxy- 100 9 903,8 # 30,0+o 173,9 # 17,7+o flavyliumchlorid (-14,5) (-44,4) 644RF + Bedeutender Unterschied (p<0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test o Bedeutender Unterschied (p<0,05) gegenüber dem von Gruppe B erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test Bemerkung: In Kammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
  • (2) HyperliPämie, provoziert durch Triton WR 1339 Hyperlipämie provoziert man durch intravenöse Verabfolgung von 225 mg/kg Triton WR 1339 bei männlichen Sprague-Dawley- und C. River-Ratten, Durchschnittsgewicht 200 g 8 Stunden vor dem Töten.
  • Die unter Versuch stehenden Substanzen injiziert man intraperitonal zweimal: die erste Verabfolgung erfolgt sofort nach dem Triton und die zweite 4 Stunden später.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle VI angegeben.
  • Tabelle VI Wirkung auf Hyperlipämie, die durch Triton WR 1339 proviziert ist Behandlung Dosis Anzahl mg/kg der NEFA Triglyceride zweimal Tiere µÄq/1 mg/100 ml täglich A Kontrolltiere 0,9% NaCl - 12 650,5 # 29,6 170,0 # 4,7 0,5 ml/kg B 5.7-Dihydroxy- 50 12 480,3 # 33,4+ 163,8 # 5,5 flaviliumchlorid (-26,2) (-3,6) 628RF B Trihydroxytrimethoxy- 50 12 437,7 # 33,8+ 141,7 # 3,7+b flavyliumchlorid (-32,7) (-16,6) 644RF + Bedeutender Unterschied (p<0,01) gegenüber dem von Gruppe A erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test b Bedeutender Unterschied (p<0,05) gegenüber dem von Gruppe B erhaltenen Mittel nach dem Student "t"-Test Bemerkung: In Kammern, Prozentsatz des Unterschieds gegenüber den Kontrollen.
  • Pharmazeutische Zubereitungen nach der Erfindung können entsprechend den folgenden Formulierungen hergestellt werden: Gefriergetrocknete injizierbare Lösung 3.4' -Dihydroxyflavyliumchlorid 15 mg Exzipienten (Mannit, Natriumchlorid, Natriumäthylendiamintetraacetat, Thioharnstoff) q.s. auf 125 mg Lösungsmittel: doppelt destilliertes Wasser (pyrogenfrei) 3 ml Kapseln 3-HydroxySlavyliumchlorid 50 mg Exzipienten (~Mannit, Zitronensäure, Natriumchlorid, Thioharnstoff, Natrlumäthyl endiaminotetraacetat, Lactose, Methylcellulose, Magnesiumstearat) q.s. auf 200 mg Kapseln 3.4'-Dihydroxyflavyliumchlorid 100 mg Exzipienten (Mannit, Zitronensäure, Natriumchlorid, Thioharnstoff, Natriumäthylendiaminotetraacetat, Lactose, Methylcellulose, Magnesiumstearat) q.s. auf 250 mg Tabletten 3.4'-Dihydroxyflavyliumchlorid 25 mg Exzipienten (Maosstärke, Lactose, Zitronensäure, Magnesiumstearat, Thioharnstoff, Zucker, Talkum, Gummi arabikum, Magnesiumcarbonat) q.s. auf 200 mg Gefriergetrocknete injizierbare Lösung 3.7-Dihydroxyflavyliumchlorid 25 mg Exzipienten (Mannit, Natriumchlorid, Natriumäthylendiaminotetraacetat, Thioharnstoff) q.s. auf 125 mg Lösungsmittel: doppelt destilliertes Wasser (Pyrogen-frei) 3 mol Salbe 3.5.7-Trihydroxy-3'.4'.5'-trimethoxyflavyliumchlorid 0,25 g Exzipienten (Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Ester von Polyäthylenglycol 2000 mit Fettsäuren C12-C14, Tween 80, para-Oxybenzoate, Sorbitol, Carboxyvinylpolymerisat, Natriumsulfit, Triäthanolamin, Lecithin, gereinigtes Wasser, Milchsäure) q.s. auf 100 g Zahnputzmittelgel 3.5.7.-Trihydroxy-3'.4'.5'-trimethoxyflavyliumchlorid 0,125 g Exzipienten (Carboxyvinylpolymerisat, Sorbitol, Propylenglycol, Natriumsulfit, Äthylalkohol, para-Oxybenzoate, Natriumlauryl sulfat) q.s. auf 100 g

Claims (34)

  1. P a t e n t an s p r ü c h e 1. Pharmazeutische Zubereitung1 d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß sie enthält ein pharmazeutisch verträgliches Streckmittel oder einen Träger und als Wirkstoff ein Flavyliumsalz der allgemeinen Formel worin jeder Rest Y, der gleich oder verschieden sein kann, -oB oder -OR, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, m = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n = O oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, die Summe von m und n = 1 bis 11 und X ein pharmazeutisch verträgliches Kation, mit der Einschränkung, daß die Gruppe eine Gruppe der allgemeinen Formel ist, worin (a) R1 = R² = -OH und R² = H (b) R1 = -OMe, R² = -OH und R³ = H (c) R1 = R2 5 R3 = OH (d) R1 = -OMe und R2 = R3 = OH (e) R1 = R³ = -OMe und R2 = OH oder (f) R2 = OH und R1 = R3 = H und die Gruppe eine Gruppe der allgemeinen Formel ist, worin jeder der Reste Y31 Y5 und Y7 die gleiche Bedeutung wie Y und wenigstens einer der Reste Y3, Y5 und Y7 eine andere Bedeutung als -OH hat.
  2. 2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Flavyliumsalz die allgemeine Formel hat.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Flavyliumsalz die allgemeine Formel hat.
  4. 4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Flavylium-Salz die allgemeine Formel hat.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Flavyliumsalz die allgemeine Formel hat.
  6. s Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Flavyliumsalz die allgemeine Formel hat.
  7. 7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß das Flavyliumsalz die allgemeine Formel hat.
  8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, -d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß das Flavyliumsalz die allgemeine Formel hat.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß das Flavyliumsalz die allgemeine Formel hat.
  10. 10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n ze i c h n e t daß jeder Rest Y H, -OH und/oder -OMe ist.
  11. lt Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß das Flavyliumsalz die folgende Struktur aufweist worin A+ ausgewählt ist aus
  12. 12. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß das Flavyliumsalz die folgende Struktur aufweist worin B ausgewählt ist aus
  13. 13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein 4'-Hydroxy£lavyliumsalz ist.
  14. 14. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein 3.7-Dihydroxyflavyliumsalz ist.
  15. 15. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein 3-Hydroxyflavylimsalz ist.
  16. 1 & Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein 3.4'-3ihydroxyflavyliumsalz ist.
  17. 17. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein 3.5.7-Trihydroxy-3'.4'.5'-trimethoxyflavyliumsalz ist.
  18. 1& Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein 3.7.4'-Trihydroflavyliumsalz ist.
  19. 19. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c n g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein 3,5.7-Trihydroxyflavyliumsalz ist
  20. 20, Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der Wirkstoff ein 5.7-Dihydroxyflavyliumsalz ist.
  21. 21. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß X Chlorid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat- und/oder Hydroxylionen ist.
  22. 22. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r-c h . g e k e n n z e i c h n e t , daß sie ein Konservierungsmittel oder ein Puffer, Eindickmittel, 8uspendierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, einen Farb- und/oder Geschmackstoff enthält.
  23. 23. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d-a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie einen Exzipient enthält, nämlich Carboxyvinylpolymerisate, Propylenglycol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester, Propylenglycol, Triäthanolamin, Glyzerin, Stärke, Sorbitol, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, pulverisiertes Siliciumdioxid und/oder Lezithin.
  24. 24. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie wenigstens zwei Exzipienten enthält.
  25. 25. Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie mehr als ein Flavyliumsalz der allgemeinen Formel Enthält.
  26. 26 Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a du r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in einer Form vorliegt, die zur parenteralen Verabfolgung geeignet ist.
  27. 27. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in einer Form vorliegt, die zur oralen Verabfolgung geeignet ist.
  28. 2 Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in Form eines Suppositoriums vorliegt.
  29. 29. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in einer Form vorliegt, die zur örtlichen Verabfolgung geeignet ist.
  30. 30. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in Form eines Zahnputzmittels vorliegt.
  31. 3t Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie in Form einer Dosierungseinheit vorliegt.
  32. 3t Zubereitung gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, d a d u r c h g e k e n n z e-i c h n e t , daß sie wenigstens 0,2 Gew. Flavyliumsalz enthält.
  33. 3 Zubereitung gemäß Anspruch 34, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß sie 1 bis 50 Gew.% Flavyliumsalz enthält.
  34. 34 Zubereitung gemäß Anspruch 35, d a a u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß sie wenigstens 5 Ges.% Flavyliumsalz enthält.
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