DE2740346C2

DE2740346C2 - Pharmazeutische Zubereitung mit narbenbildender, Epithelium-regenerierender, entzündungshemmender, gefäßschützender, hypolipämischer, hypocholesterinämischer und/oder hypoglykämischer Wirkung

Info

Publication number: DE2740346C2
Application number: DE2740346A
Authority: DE
Inventors: Attilio Mailand/Milano Bonati; Andrea Lietti
Original assignee: Inverni Della Beffa SpA
Current assignee: IDB Holding SpA
Priority date: 1976-09-08
Filing date: 1977-09-07
Publication date: 1987-02-05
Also published as: DE2740346A1; DE2808823C2; DE2808823A1

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Anthocyanidine sind eine Gruppe bekannter polyphenolischer Substanzen. Sie können, obgleich auch durch Totalsynthese zugänglich, bequemer durch Hydrolyse ihrer in der Natur weit verbreiteten Glykoside erhalten werden. Diese Glykoside und insbesondere die Glucoside sind als Anthocyane bekannt und kommen in den Früchten der Heidelbeere, des Weins, des Holunders, der Johannisbeere, der Brombeere und der Himbeere vor.

Aus der DE-OS 15 18 006 ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Flavanoidderivaten bekannt, bei welchem man ein Hydroxyflavanoid der nachfolgenden allgemeinen Formel

worin R¹ und R² neben anderen Resten auch OH und Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, R³ OH und R⁵ H oder R¹ sein können, und R⁴ O oder H₁OH, oder H,H oder &EEgr;,&Ngr;&EEacgr;&sgr; bedeutet, mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren verestert, sowie gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen hydrolytisch oder hydrogenolytisch entfernt und/oder so erhaltene Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Salze umwandelt. Das Verfahren besteht somit darin, eine oder mehrere Hydroxygruppen des Flavanoidkems zu verestern, ohne dabei jedoch das Flavanoidgerüst zu verändern. Dieses Flavanoidgerüst trägt keine Ladung, d. h. es ist elektrisch neutral und enthält im Pyranring keine 3,4-Doppelbindung, die für die in den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegender. Erfindung enthaltenen Anthocyanidine charakteristisch ist. Es ist zwar die Möglichkeit einer 2,3-Doppelbindung im Flavanoidkern der Verbindungen der vorstehend genannten Offenlegungsschrift erwähnt, jedoch schließt eine solche Doppelbindung dan &eegr; eindeutig die Anwesenheit einer 3,4-Doppelbindung aus. Demgegenüber handelt es sich bei den in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen um solche, die einen Flavyliumkern enthalten, der durch die Anwesenheit einer 3,4-Doppelbindung und einer positiven Ladung gekennzeichnet ist Dazu kommt, daß die Flavanoid-Verbindungen der Offenlegungsschrift keine Substituenten in der 5-, 7- und 5'-Stellung tragen, jedoch dafür in 4-Stellung substituiert sind. Außerdem werden in der Offenlegungsschrift auf Seite 2, Absatz 1 und Sei ic 11, Absatz i nur ganz allgemeine vage Angaben über die pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen gemacht. Konkrete, durch Versuche belegte Ergebnisse sind dieser Veröffentlichung jedoch nicht zu entnehmen.

In den FR-BSMen 2881 und 5097 werden Anthocyanoside beschrieben, die gefäßschützende, hypolipämische und vernarbungswirksame Aktivitäten aufweisen. Wie die weiter unten angegebenen entsprechenden Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigen, sind die mit den Zubereitungen dieser Erfindung erhaltenen Werte wesentlich besser.

Im Rahmen von Untersuchungen, die zu der vorliegenden Erfindung führten, wurde nun gefunden, daß

gewisse Anthocyanidine mit bemerkenswerten Vernarbungs- und Epithel-Regenerierungseigenschaften ausgestattet sind, was sie für die Behandlung von Hautwunden, torpiden Wunden und äußeren und inneren Geschwüren besonders geeignet macht Es wurde auch festgestellt, daß Anthocyanidine deutliche entzündungshemmende, gefäßschützende, hypolipämische, hypocholesterinäinische und/oder hypoglykanische Wirksamkeiten besitzen.

Die Erfindung schafft daher eine pharmazeutische Zubereitung mit narbenbildender, Epithelium-regenenerender, entzündungshemmender, gefäßschützender, hypolipämischer, hypocholesterinämischer und/oder hypoglykämischer Wirkung, die ein Anthocyanidin der Formel

öl " ~

^K &iacgr;&ogr;

OH

Ri = R2 - -OH und R³ = H(Cyanidin), R¹ = -OMe₁R² OH und R³ - H(Peonidin), R» =. R2 = R3 OH(Delphinidin), R¹ = -OMe und R² = R³ = -OH(Petunidin), R' _ R3 OMe und R² OH (Malvidin) und R²- -OH und R¹ = R³ = H(Pelargonidin)

ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält

Anthocyanidine haben häufig extrem niedrige Toxizität, was sie besonders geeignet für langzeitige Behandlungen macht

Klinisch können die Substanzen einzeln oder in Form von Gemischen miteinander, in reinem Zustand oder in Form roher oder teilweise gereinigter Extrakte, beispielsweise Extrakte des Rohprodukts, das durch Hydrolyse von natürlich vorkommenden Gemischen von Anthocyanen erhalten wurde, verabreicht werden. Vorzugsweise wird wenigstens ein Teil der extrahierten Materialien, die keine Anthocyanidine sind, aus den Extrakten entfernt.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Anthocyanidine können sich z. B. von Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Essigsäure und dergleichen ableiten oder die Anthocyanidine können als Base vorliegen und anstelle eines Säureanions mit der Hydroxylgruppe verbunden sein.

Die Anthocyanidine, welche in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sind, wurden bisher weder auf dem pharmazeutischen Sektor noch in irgendeinem anderen technischen Bereich verwendet

Die spezielle galenische Form der erfindungsgemäßen Zubereitungen hängt von dem beabsichtigten Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand ab, wobei die Formen amorph oder als geformte Dosierungseinheiten vorliegen können. Zu Beispielen gehören sterile Flüssigkeiten, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind (z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen), geeignete Formen zur Einführung in eine Körperhöhlung (z. El. Anal- oder Vaginalsuppositorien), geeignete Formen zur topischen Verabreichung (beispielsweise Salben, Cremes, Gele und wässerige Lösungen oder Suspensionen) und Zahnputzmittel.

Bei der Formulierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen kann ein weiter Bereich von Bindemitteln eingesetzt werden, deren Natur natürlich von der beabsichtigten Anwendungsart abhängt. Zu Beispielen gehören Konservierungsmittel und Puffer, Verdickungsmittel, Suspendiermittel, Stabilisiermittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Färbemittel und Geschmacksmittel und insbesondere Carboxyvinylpolymere, Propylenglykol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester von Propylenglykol, Triäthanolamin, Glycerin, Stärke, Sorbit, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, pulverförmige Kieselsäure, Lecithin und dergleichen.

Häufig werden vorteilhafterweise mehr als ein Verdünnungsmittel oder Träger eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen erwiesen sich besonders geeignet bei der Behandlung von Wunden, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, Entzündungszuständen von Mund und Rachen, pathogenen Zuständen des Gefäßsystems und Störungen, die durch Verschlechterung des Lipoid- und Glycidstoffwechsels verursacht werden.

Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung wird ein Anthocyanidin in eine zur pharmazeutischen Verahreirhnng geeignete Form gebracht, be!s^r%ielEⁱ.veise durch Vermischen dss aktiver· Be- go Standteils mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern und/oder Umwandlung in eine der oben genannten galenischen Formen.

Man kann jedoch auch zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung so vorgehen, daß man ein Anthocyan aus Pflanzengewebe extrahiert, das Anthocyan unter Bildung eines Anthocyanidins hydrolysiert, das Anthocyanidin reinigt und das gereinigte Anthocyanidin in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger vermischt.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung enthält vorzugsweise wenigstens 0,2 Gewichtsprozent, und besonders bevorzugt wenigstens 0,5 Gewichtsprozent Anthocyanidine. Konzentriertere Mittel werden zu

10

15

internen (d. h. enteralen oder parenteralen) Verabreichung bevorzugt, insbesondere solche mit einem Gehalt von wenigstens 1 Gewichtsprozent und ganz besonders mit wenigstens 5 Gewichtsprozent Anthocyanidinen. Die Mittel können in einer täglichen Dosierung von 1 bis 100 mg der Anthocyanidine pro kg, bevorzugterweise von 5 bis 50 mg/kg verabreicht werden.

Die nachstehenden experimentellen Daten erläutern die pharmakologischen Eigenschaften der in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Anthocyanidine:

I. Anti-Ulkus-Aktivität — Shay-Magengeschwür bei der Ratte

Bei Shay-Ulkus bei der Ratte wurde festgestellt, daß die orale Verabreichung von Heidelbeer-Anthocyanidinen in Dosen von 25 und 50 mg/kg fünfmal bei 48,33,22 und 9 Stunden vor der Pylorus-Ligatur und eine Stunde nach der Operation den mit den Kontrollen beobachteten Ulkusindex um 28 bzw. 39% verringerte (siehe nachfolgende Tabelle 1).

TabeBe I
Anti-Ulkus-Aktivität — Shay-Magengeschwür bei der Ratte

* *	Behandlune	20	Dosis	An	Anzahl	der Ulcera jeder KJasse²)	IV	V	Ul	Ver	Anzahl
i		mg/kg¹)	zahl					kus	ände	der
			der	I	II III			index	rung	Nicht-
			Tiere						des	ulkus-
J_n									Ul	miigcn
S	25							kusin
i t							dex³)

30

Kontrollen
(Wasser)

Heidelbeer-

25

19	295	(295)	44	(220:	15	(150)	2	(40)	17	(340)	55	—	—
18	100	(100)	20	(100)	13	(130)	9	(180)	10	(200)	39,5	-28	11
18	271	(271)	21	(105)	7	(70)	3	(60)	5	(100)	33,6	-39	5

Anthocyanidine 50

') Fünfmal oral verabreichte Dosen, 48, 33, 22 und 9 Stunden vor der Pylorus-Ligatur und eine Stunde danach.

') In Klammern die Produkte der Anzahl der Ulcera und der Wert der einzelnen Klassen gemäß dem Bewertungskriterium

von T. O. Keyriläinen und M. K Paasonen (Acta Pharmacol, et Toxicol. 13, 22, 1957). ^;) Prozentuale Erniedrigung im Vergleich zu Kontrollen.

40 45 50

II. Wirksamkeit auf den Lipoidstoffwechsel (1) Durch Olivenöl induzierte Hyperlipämie

Hyperlipämie wurde durch orale Verabreichung von Olivenöl an männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem mittleren Gewicht von 165 g induziert, die 15 Stunden lang gefastet hatten. Die Verabreichung von Olivenöl wurde 3 Stunden vor der Tötung bei einer Dosis von 2 ml/kg oral durchgeführt.

H eidelbeer-Anthocyanidine und Cyanidin, das aus Holunderfrüchten erhalten worden war, wurden intraperitoneal 1 S Sunde vor der Verabreichung des Olivenöls in Dosen gleicher Stärke, gelöst in 0,5 ml/kg physiologischer Lösung, verabreicht. Die nachfolgende Tabelle II zeigt, daß die Heidelbeer-Anthocyanidine die freien Fettsäuren und die Triglyceride um 36,60 bzw. 86% im Vergleich zu den Kontrollen verringern, und daß das aus Holunder erhaltene Cyanidin die freien Fettsäuren und die Triglyceride um 32,70 bzw. 67,90% im Vergleich zu den Kontrollen herabsetzt.

55

65

Tabelle II Wirkung auf durch Olivenöl induzierte Hyperltpämie

Behandlung Dosis Anzahl Nicht-veresterte Triglyceride

mg/kg der Fettsäuren uÄq/l mg/100 ml

Tiere

A Kontrollen - 16

B 58% Anthocyanidine 43,1 16 aus Heidelbeeren

C 32% Cyanidin aus 72,12 16

Holunder

1013,22 ± 44,30 384,52 ± 42,34

642,33 ± 27,44*) (-36,60)

53,73 ± 6,24*) (-86,00)

681,73 ± 25,21*) 123,62 ± 36,68*) (-32,70) (-67,90)

*) Erheblich abweichend (p < 0,001) von dem Mittelwert, der aus Gruppe A gemäß dem Student

"t"-Test erhalten wurde. Bemerkung: In Klammern ist die prozentuale Abweichung von den Kontrollen angegeben.

(2) Durch Trition WR1339 induzierte Hyperlipämie

Durch intravenöse Verabreichung von 225 mg/kg, 0,5 ml/kg Triton WR 1339, gelöst in physiologischer Lösung, an männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem mittleren Gewicht von 210 g, die 24 Stunden gefastet hatten, 8 Stunden vor der Tötung, wurde eine Hyperlipämie induziert

Die Testsubstanzen wurden zweimal intraperitoneal injiziert:

Die erste Verabreichung gleichzeitig mit dem Triton WR 1339 und die zweite 4 Stunden später in gleich starker Dosis, gelöst in 0,5 ml/kg physiologischer Lösung.

Aus der nachfolgenden Tabelle III ist ersichtlich, daß Heidelbeer-Anthocyanidine die Plasmatriglyceride und Cholesterin im Vergleich zu den Kontrollen um 29,56 bzw. 16,03% und Holunder-Cyanidin, wiederum im Vergleich zu den Kontrollen, diese Lipide um 23,65 bzw. 16,67% erniedrigen.

Tabelle III Wirkung auf durch Triton 1339 induzierte Hyperlipämie

Behandlung Dosis Anzahl Triglyceride

mg/kg der mg/100 ml

Tiere

Gesamtcholesterin mg/100 ml

A Kontrollen - 8

B 58% Anthocyanidine 21,5 x 2 8 aus Heidelbeeren

C 32% Cyanidin aus Holunder

36,6 x 2 8

*) Erheblich abweichend (p < 0,05) von dem erhaltenen Mittelwert

**) Erheblich abweichend (p < 0,01) von dem erhaltenen Mittelwert.

Bemerkung: In Klammern ist die prozentuale

621,56 ± 36,87 189,93 ± 11,76

437,85 ±26,01**) 159,50 ± 3,20*) (-29,56) (-16,03)

474,59 ± 38,06*) 158,28 ± 6,58*) (-23,65) (-16,67)

mit den Kontrollen gemäß dem Student "t"-Test mit den Kontrollen gemäß dem Student V-Test

Abweichung von den Kontrollen angegeben. HL Wirksamkeit auf die Kapillarpermeabilität

Die Wirkung auf die Kapillarpermeabilität wurde an Sprague-Dawley-Ratten mit einem mittleren Gewicht von 220 g, die 18 Stunden vor dem Versuch gefastet hatten, gemäß der Methode von Ankier und West, Brit J. PharmacoL 33,304,1968, untersucht Aus der nachstehenden Tabelle IV ist ersichtlich, daß Heidelbeer-Anthocyanidine, die experimentell auf intraperitoneaiem Weg bei Dosierungen von 9, 18 und 16 mg/kg verabreicht eo wurden, im Vergleich zu den Kontrollen eine erhebliche Verringerung der Kapillarpermeabilität um 12, 25,2 bzw. 55,4% bewirken.

Tabelle IV
Durch Bradykinin in der Ratte induzierte Kapillarpermeabilität

Behandlung mg/kg

Evans-Blau

Inhibierung

Kontrolle 0,9% NaCl

70% Anthocyanidine aus Heidelbeeren

0,5 ml/hg

9 18 36

16,87 ± 0,20

14,85 ± 0,20*)

12,63 ±0,10*)

7,54 ± 0,30*)

12

25,2

55,4

Bemerkung:

2 ;ig/U, 1 ml Bradykinin wurden intradermal an 3 Punkten in die depilierte Abdominalzone jeder Ratte injiziert.

Behandlung mit den zu prüfenden Substanzen 30 Minuten vor der Bradykininzugabe. Tötung 30 Minuten nach der Bradykininzugabe.

*) Erheblich unterschiedlich (p < 0,01) von dem mit den Kontrollen gemäß dem Student "t"-Test erhaltenen Mittelwert.

Die folgende Tabelle V zeigt die durch orale Behandlung mit Heidelbeer-Anthocyanidinen erhaltenen experimentellen Werte. Das Produkt wurde experimentell in zwei Dosen und speziell von 36 und 72 mg/kg verabreicht und ergab im Vergleich zu den Kontrollen eine erhebliche Inhibierung der Kapillarpermeabilität von 24,6 bzw. 44,4%.

Tabelle V

Durch Bradykinin in der Ratte induzierte Kapillarpermeabilität

Behandlung mg/kg

Evans-Blau

Inhibierung

Kontrollen (H₂O)

1 ml/hg 15,50 ±0,54

70% Anthocyanidine aus Heidelbeeren 36

72

11,70 ±0,51*) 8,60 ± 0,58*)

24,6 44,4

Fußnote:

2 ;i.g/0,l ml Bradykinin wurde intradermal an 3 Punkten der depilierten Abdominalzone jeder Ratte injiziert.

Die Behandlung mit den zu prüfenden Substanzen erfolgte 60 Minuten vor der Bradykininzugabe.

Die Tötung erfolgte 30 Minuten nach der Bradykininzugabe.

*) Erheblich unterschiedlich (p < 0.01) von dem mit den Kontrollen gemäß dem Student T-Test erhaltenen Mittelwert.

Wirkung auf den Kapillarwiderstand

Der Kapillarwiderstand wurde in Ratten, die einer Mangeldiät unterworfen worden waren, gemäß dem Verfahren von R. Charlier et al. Arch, intern. Physiol. Biochem, 71,1,1963, untersucht

Die nachfolgende Tabelle VI zeigt, daß die experimentell in zwei Dosierungen auf oralem Weg angewendeten Heidelbeer-Anthocyanidine den Kapillarwiderstand mit der Zeit und in erheblichem Ausmaß erhöhten.

Tabelle VI Wirkung auf den Kapillarwiderstand von Ratten, die einer Mangeldiät unterzogen worden waren

Behandlung Zeit seit Behandlung ⁵

mg/kg/os Stunden

0 2 4 6

70%Antho- 36 15,5 ±0,32 17,0 ±0,32*) 17,2 ±0,14*) 17,2 ±0,14*) ¹⁰

cyanidineaus 72 15,5 ±0,41 17,3 ±0,41*) 17,6 ±0,41*) 17,6 ±0,41*)

Heidelbeeren

*) Erheblich unterschiedlich von der Zeit 0 (p < 0,05) gemäß dem Student T-Test fiir nicht unabhängige Proben. 15

Tabelle VII Wirkung auf durch Olivenöl induzierte Hyperlipämie

Behandlung Dosis Anzahl Nicht veresterte Fettsäuren Triglyceride

der Tiere &Agr;

A Kontrollen (NaCl 0,9%) 1 ml/hg 8 1056,5 + 29,3 312,8 ±33,6 25 B Pelargonidinchlorid 100 mg/kg 8 671,5 ± 27,4 (-36,4)*) 140,4 ± 11,6 (-55,1)*) C Peonidin 100 mg/kg 8 950,5 ± 22,9 (-10,0) 176,0 ± 21,3 (-43,8)*)

Fußnote: 30

*) Erheblich abweichend (p < 0,05) von dem aus Gruppe A gemäß dem Student T-Test erhaltenen Mittelwert.

Bemerkung:

In Klammern ist die prozentuale Abweichung von den Kontrollen angegeben.

IV. Versuche zum Vergleich der hypolipämischen Aktivität von Pelargonidinchlorid (erfindungsgemäße Verbindung) und Nicotinsäure (eine Verbindung mit hypolipämischer Aktivität des Standes der Technik) bei

durch Belastung mit Olivenöl bei der Ratte induzierter Hyperlipämie

Die zu untersuchenden Substanzen wurden an die Ratten auf oralem Wege verabreicht. 40

3 Stunden später wurde durch Verabreichen von Olivenöl an die Ratten auf oralem Wege in einer Dosis von 20 ml/kg eine Hyperlipämie induziert

Die Ratten wurden 3 Stunden nach der Verabreichung des Olivenöls getötet und die nichtveresterten Fettsäuren (NEFA) und Triglyceride bestimmt Die Ergebnisse werden in der Tabelle VIII gezeigt, in welcher in der Spalte mit der Überschrift "Prozent Abweichung" ein großer negativer Wert einen hohen Grad an hypolipämi- 45 scher Aktivität anzeigt

Aus den in dieser Tabelle angegebenen Werten ist zu ersehen, daß Pelargonidinchlorid aktiver als Nicotinsäure ist

V. Versuche zum Vergleich der hypolipämischen Aktivität von Pelargonidinchlorid (erfindungsgemäße 50 Verbindung) und Procetofen und Clofibrat (Verbindungen mit hypolipämischer Aktivität des Standes der

Technik) bsi durch Olivenöl Cholesterin und Cholsäure bei der Ratte induzierter Hyperlipämie Die zu untersuchenden Substanzen wurden an die Ratten auf oralem Wege verabreicht

2 Stunden später wurde durch Verabreichen einer Suspension von 10% Cholesterin und 2,5% Cholsäure in ₅₅

Olivenöl auf oralem Wege in einer Rate von 15 ml/kg eine Hyperlipämie induziert Die Tiere wurden 3,5 und 14 Stunden nach der Verabreichung der Lipide getötet und der Triglycerid- und Cholesteringehalt des Serums

bestimmt Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX niedergelegt Aus den Ergebnissen dieser Versuche ist zu ersehen, daß Pelargonidinchlorid nicht nur eine markantere

hypolipämische Wirkung als die anderen untersuchten Substanzen liefert, sondern daß die Wirkung auch länger «>

andauert

Ii:.*

VI. Versuche zum Vergleich der Antiulkus-Aktivität von Cyanidin (erfindungsgemäße Verbindung) und
Cimetidin und Carbenoxolon (Verbindungen des Standes der Technik)

A. Durch Essigsäure induzierte Ulcera

Es wurden nach der Methode von K. Takagi, S. Okabe und R. Saziki, J. PharmacoL 19,418 bis 426,1970 durch Verabreichung von Essigsäure Ulcera induziert.

Die zu untersuchenden Substanzen wurden auf oralem Wege während 12 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, wonach die Tiere getötet und die Ulkus-Fläche gemessen wurde. Die Ergebnisse werden in der &iacgr;&ogr; Tabelle X gezeigt.

B. Durch Phenylbutazon induzierte Ulcera

1 Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Substanzen auf oralem Wege wurden Ulcera durch 15 Verabreichen von Phenylbutazon mittels endoperitonealer Injektion in einer Rate von 125 mg/kg induziert

Die Tiere wurden 7 Stunden nach der Verabreichung von Phenylbutazon getötet und die Ulcera wie oben untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XI niedergelegt

Es ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer als Carbenoxolon oder Cimetidin sind.

20 VII. Narbenbildende Aktivität von Delphinidin- und Cyanidinchloriden (erfindungsgemäße Verbindungen)

Ratten wurden durch Ausschneiden einer Hautscheibe im Schulterblatt-Bereich Wunden beigebracht. Die Heilung wurde durch tägliche Verabreichung von 0,5 mg Prednisolon pro Ratte inhibiert und die zu untersuchenden Substanzen wurden für 3 aufeinanderfolgende Tage örtlich aufgebracht.
25 Der Wundbereich wurde täglich gemessen.

Aus den in der Tabelle XII angegebenen Ergebnissen ist zu ersehen, daß die untersuchten Verbindungen eine ausgeprägte narbenbildende Aktivität hatten.

VIII. Wirkung auf den Kapillarwiderstand bei Ratten, die mit einer Vitamin P-freien Diät von Delphinidin
30 (erfindungsgemäße Verbindung) und Trihydroxyäthylrutosid (Verbindung des Standes der Technik) gefüttert

wurden

Der Kapillarwiderstand wurde nach der Methode von R. Charlier, A. Hosslet und M. Colot Arch. Ing. Physiol., Bistech. 71,1 bis 45,1963 mit Hilfe einer vakuuminduzierten Depression bestimmt, nachdem die Tiere 3 Wochen 35 lang mit einer Vitamin P-freien Diät gefüttert worden waren.

Die untersuchten Verbindungen wurden auf oralem Wege an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
Der Kapillarwiderstand wurde erneut am dritten Tag vor, und nach 2, 4 und 6 Stunden nach der letzten Verabreichung bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle XIII niedergelegt, aus welcher zu ersehen ist, daß Delphinidinchlorid 40 wirksamer als Trihydroxyäthylrutosid ist, und daß seine Wirkung länger anhält

Tabelle VIII
Aktivität bei durch Belastung mit Olivenöl bei der Ratte induzierter Hyperlipämie

Substanz	Dosis	Anzahl	NEFA	Prozent	Triglyceride	Prozent
	(mg/kg)	der Tiere		Abweichung		Abweichung
			•jiAqu./l	mg/100 ml
			m ± S. E.	m ± S. E.

Kontrollversuch	100	18	978 ± 27	-30	335 ± 22	-47
Pelargonidinchlorid		18	681 ± 18**)		176 ±11**)
55 Kontrollversuch	70	6	973 ± 53	+14	169 ± 25	-20
Nicotinsäure		6	1108 ±60		136 ± 22
**) &rgr; < 0,01.

f.

Tabelle IX

Aktivität von Pelargonidinchlorid bei durch Olivenöl, Cholesterin und Cholsäure bei der Ratte induzierter akuter Hyperlipämie (In Klammern die prozentuale Differenz im Vergleich zu den Kontrollversuchen)

Substanz	Dosis	Anzahl	Intervall	SERUM	Gesamtcholesterin	IIDL-Cholcstcrin	OeSHmIChOl-HCL-ChOl.
	(mg/kg)	der Tiere	zwischen		(mg/100 ml)	(mg/100 ml)
	p. o.		Belastung	Triglyceridc			HDl.-Cholestsrin
			und	(mg/100 ml)
			Tötung

Kontrollversuch 12 Pelargonidinchlorid 24 11 Pclargonidindiloiicl 72 11 Kontrollversuch 12 Pelargonidinchlorid 24 12 Pelargonidinchlorid 72 12 Kontrollversuch 12 Pelargonidinchlorid 24 12 Peiargonidinchlorid 72 12 Kontrollversuch 12

Clollbrat 150 12

Cloflbrat 450 12

Kontrollversuch 12

Cloflbrat 150 12

Clofibrat 450 12

Kontrollversuch 12

Clofibrat 150 12

Clofibrat 450 12

238,48 ± 27,11

148.93 ± 9,89**) (-37,56) 143,01 ±11,80·*) (-40,08)

253,27 ± 23,02

161.27 ±15,81**) (-36,32) 145,15 ± 17,28**) (-42,68)

844.94 ± 166,39

806.28 ± 149,57 (-4,57) 916,91 ± 195,05 (+8,52)

98,83 ± 13,72 118,54 ± 14,87 (+19,94) 209,39 ±22,73**) (+111,87)

459.95 ± 50,85 536,20 ±72,57 (+16,58) 598,59 ±73,17 (+30,14)

501,26 ±56,94

365,91 ±32,08 (-27,00)

356,82 ±32,94*) (-28,81)

86,68	±	1,15	30,53	±	1,20	0,95) (+29,83)**	1,88	±0,10	IN) •vj
67,66	±	1,44) (-21,94)**	36,82	±	1,18«) (+20,60)	1,44	0,85	± 0,05··) (-54,79) !
66,18	±	1,92) (-23,65)**	32,80	±	1,39 (+7,43)	2,34 (+14,69)	1,03	±0,05*·) (-45,21)	O
88,47	±	2,08	23,23	±	0,56	1,55 (+16,94)	2,83	±0,13
76,18	±	1,88) (-13,89)**	31,06	±0,83·*) (+33,70)	1,71	1,47	± 0,07*·) (-48,06)
66,43	±	2,18) (-24,91)**	30,16	±	1,89) (-21,31)**	1,21	± 0,07 &diams;&diams;) (-57,24)
175,89	±	11,79	34,30	±	1,22) (-31,18)**	4,17	± 0(35
167,19	±	15,46 (-4,95)	39,34	±	1,93	3,23	*± 0,27) (-22,54)**
144,76	±	8,13 (-17,70)	40,11	±	1,97·*) (-25.33)	2,65	± 0,22) (-36,45)**
68,18	±	1,35	39,74	±	1,46 (-14,88)	0,75	±0,08
59,78	±	*3,26) (-12,32)**	31,27	±	1,46	0,98	±0,14 (+30,67)
57,09	±	1,90) (-16,27)**	27,35	±	2,41 (-8,06)	1,12	± 0,10 (+49,33)
71,53	±	3,67	31,39	±	3,39 (-8,37)	1,35	±0,16
66,64	±	4,47 (-6,84)	23,44	±	2,01	± 0,24 (+48,89)
76,20	±	4,30 (+6,53)	26,72	±	1,95	± 0,23 (+44,44)
139,29	±	5,58	22,95	±	5,41	± 0,63 &igr;
141,11	±	5,74 (+1,31)	21,10	±	6,41	±0,70 (+18,48) ^;
155,46	±	13,98(+11,6I)	21,03	±	7,72	± 1,06 (+42,70)

	Dosis	Anzahl	Intervall	Fortsetzung	SERUM	Gcsamtcholcstcrin	HDL-Cholcsterin	Gesiimtchol.-HDL-Chol.	Ki
	(mg/kg)	der Tiere	zwischen		(mg/100 ml)	(mg/100 ml)		***■!
Substanz	p. o.		Belastung	Triglyceridc			IIDL-Choleslerin
			und	(mg/100 ml)				O
			Tötung					U)
			(h)		78,91 ±0,67	33,34 ±1,34
					61,50 ±2,75**) (-22,06)	34,54 ± 2,59 (+3,60)
		11		290,62 ± 26,88	65,99 ±3,66**) (-16,37)	35,31 ±3,05 (+5,91)	1,42 ±0,13
	20	12	3	218,93 ±37,12 (-24,68)	77,23 ± 4,49	33,54 ± 1,94	0,85 ±0,10**) (-40,14)
Kontrollversuch	60	11		312,15 ±29,38 (+7,41)	87,53 ±5,97 (+13,34)	32,12 ± 1,25 (-4,23)	0,93 ±0,09**) (-34,51)
Procetofen		12		301,74 ±38,73	78,91 ±4,01 (+2,17)	30,72 ± 1,22 (-8,41)	1,43 ±0,26
° Procetofen	20	12	5	507,72 ± 29,85**) (+68,26)	106,50 ± 4,65	30,93 ± 0,96	1,73 ±0,15 (+20,98)
Kontrollversuch	60	12		601,24 ±38,05**) (+99,26)	112,93 ±9,99 (+6,04)	27,67 ±1,87 (-10,54)	1,62 ±0,17 (+13,29)
Procetofen		11		427,41 ±55,45	113,05 ±7,35 (+6,15)	26,05 ± 1,78 (-15,78)	2,48 ± 0,20
Procetofen	20	12	14	671,28 ± 102,61 (+57,06)			3,19 ±0,34 (+28,63)
Kontrollversuch	60	12		663,07 ± 55,75 (+55,14)			3,57 ± 0,45 (+43,95)
Procetofen	angegebenen Werte			sind Mittelwerte + mittlere quadratische Abweichung.
Procetofen
*) &rgr; < 0,05. Die
**) &rgr; < 0,01.

Tabelle X Aktivität bei durch Essigsäure induziertem Ulcus bei der Ratte

Substanz	Dosis (mg/kg)	Anzahl der Tiere	Fläche (ram²) m + S. E.	Prozent Inhibierung
Kontrollversuch Cyanidinchlorid Cyanidinchlorid Cyanidinchlorid	25 50 100	12 11 12 12	12,6 ± 1,0 11,0 ±1,2 6,6 ± 0,7) 5,2 ± 0,7)	13 48 59
Kontrollversuch Carbenoxolon	iOO	12 10	5,5 ± 0,8 3,9 ± 1,1	29
Kontrollversuch Cimetidin	200	12 11	9,6 ± 1,7 6,4 ± 2,2	33
*·) &rgr; < 0,01.

Tabelle XI Aktivität bei durch Phenylbutazon induziertem Ulcus bei der Ratte

ED₅₀ (mg/kg)

Cyanidinchlorid 21,3

Cimetidin 41,9

Carbenoxolon >400

Tabelle XII Aktivität bei der Wundheilung bei der Ratte

Substanz Prozent Anzahl m ± S. E. der Fläche (mm²) am Tage

Konzen- der Tiere tration 0 1 2 3

337 ±3 340 ± 2 337 ±2

322 + 2*·) 318 ± 3**) 307 ± 2**)

318 ±2**) 305 ±4**) 293+4**)

304 ±3**) 281 ±4**) 284 ±6**)

342 ±7 342 ± 6 323 ± 6

300 ± 5*) 290 ± 4**) 284 ± 4**)

Kontroll versuch	0,125 0,250	10	322 ±3
Delphinidin- chlorid	0,500	10 10	323 ±4 324 ±3
	-	10	324 ±3
Kontroll versuch	0,500	10	316 ±1
Cyanidin chlorid		10	307 ±6
) &rgr; < 0,05. *) &rgr; < 0,01.

11

Tabelle XIII
Wirkung auf den Kapillarwiderstand bei Ratten, die mit Vitamin-P-freier Diät gefüttert wurden

⁵ Substanz

Dosis An-

(mg/kg) zahl

p. o. der

x 3 Tage Tiere

Kapillar«.Verstand (cm Hg)

Anstieg nach Behandlung m ± S. E.

Basis

2h

4 h

8 16,1 ±0,7 1,87 ±0,35**) 2,62 ±0,60**) 2,62 ±0,60**) 2,37 ± 0,53
8 15,2 ±0,4 1,37 ±0,42*) 2,62 ±0,46**) 3,00 ±0,42**) 2,75 ±0,45**) 8 15,2 ±0,4 1,50 ±0,26**) 2,50 ±0,42**) 2,71 ±0,56**) 2,00 ±0,42**)

Delphinidin- 200 chlorid

400

Trihydroxy- 600 äthylrutosid

*) &rgr; < 0,05. **)p<0.01.

IX. Ergebnisse der Vergleichsversuche über die pharmakologische Aktivität von erfindungsgemäß eingesetzten Anthocyanidinen und Anthocyanosiden des Standes der Technik

Es wurden Versuche mit dem Ziel durchgeführt, die gefäßschützenden, hypolipämischen und vernarbungswirksamen Aktivitäten von gemäß dieser Erfindung eingesetzten Anthocyanidinen (Delphinidin, Cyanidin und Pelargonidin) und Anthocyanosiden des in den FR-BSMen 2881 und 5097 beschriebenen Typs zu vergleichen. Die für den Vergleich eingesetzten Anthocyanoside lagen in Form eines Heidelbeer-Extraktes mit einem Gehalt von 35% Anthocyanosiden vor.

1. Gefäßschützende Aktivität

1.1. Die Wirkung einer jeden untersuchten Substanz auf den Kapillarwiderstand von Ratten, die einer Mangeldiät unterworfen worden waren, wurde gemäß dem Verfahren von R. Charlier et al., Arch, intern. Physiol. Biochem.. Vol. 71,1 bis 45 (1962) untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XIV niedergelegt.

Tabelle XIV

Substanz

Dosis

Prozentualer Anstieg des Kapillarwiderstands

Delphinidin 200 mg/kg per os 16%

35% Anthocyanoside 400 mg/kg per os 5%

Cyanidin 50 mg/kg i. p. 26%

35% Anthocyanoside 200 mg/kg i. p. 15%

Die in der Tabelle XIV angeführten Ergebnisse zeigen eindeutig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen größeren prozentualen Anstieg des Kapillarwiderstands als die Anthocyanoside des Standes der Technik liefern.

1.2. Die Wirkung einer jeden untersuchten Substanz auf die (durch Histamin induzierte) Kapillarpermeabiütät wurde bei Ratten bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XV niedergelegt.

12

tabelle XV Substanz Dosis Prozentuale Abnahme der

Kapillar- ⁵

permeabilität

Delphinidin 100 mg/kg per os 24%

35% Anthocyanoside 440 mg/kg per os 15% >°

Aus den in der vorstehenden Tabelle niedergelegten Werten ist zu ersehen, daß die gemäß dieser Erfindung eingesetzte Verbindung eine größere Abnahme der Kapillarpermeabilität als die Anthocyanoside bewirkt.

2. Vernarbungswirksame Aktivität

Die Fähigkeit einer jeden untersuchten Substanz, die Wundheilung bei Ratten zu fördern, wurde experimentell durch Aufbringen einer Suspension der Substanz auf eine Verletzung und Feststellung der prozentualen Abnahme der Wundfläche nach einem Standard-Zeitraum bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden 20 Tabelle XVI niedergelegt.

Es ist zu ersehen, daß die gemäß dieser Erfindung eingesetzte Verbindung eine größere Abnahme der Wundfläche als die Anthocyanoside ergab. 35

3. Hypolipämische Aktivität

Die hypolipämische Aktivität einer jeden untersuchten Substanz wurde dadurch bestimmt, daß man die Fähigkeit der intraperitoneal verabreichten Substanzen, einer bei Ratten durch Verabreichung von Olivenöl 40 induzierten Hyperlipämie entgegenzuwirken, prüfte. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle XVII niedergelegt

Tabelle XVH

Tabelle XVI	Substanz	Prozentuale Abnahme der Wundfläche
Cyanidin (0,5% Suspension) Anthocyanoside (1% Suspension)	12% 5%

Substanz	Prozentuale	Prozentuale
	Abnahme	Abnahme
	der NEFA	der Tri-
		glyceride

Pelargonidin 25 mg/kg i. p. 43% 66% Anthocyanoside 40% 55%

75 mg/kg i. p.

Hs

Es ist zu ersehen, daß die gemäß dieser Erfindung eingesetzte Verbindung größere Abnahmen sowohl der 1$ N EFA (nicht- veresterte Fettsäuren) als auch der Triglyceride bewirkt als die Anthocyanoside. IJ Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen geeigenten Anthocyanidine können durch I Hydrolyse von in Pflanzenextrakten enthaltenen Anthocyanen oder durch synthetische Verfahren erhalten 60 S

werden. Im allgemeinen werden Anthocyane enthaltende Pflanzen mit alkoholischen Lösungsmitteln (insbeson- if

dere niedere Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), die geringe Mengen Mineralsäuren enthalten, welche die i

Pyranform des Anthocyanrings stabilisieren, extrahiert if Das Erwärmen des Säure enthaltenden Extraktes führt zur Hydrolyse des Glykosidrestes der Anthocyane und t

liefert somit Anthocyanidine, die in die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung entweder als Gemische ₆₅ I

oder nach Reinigung und Isolierung unter Verwendung von Säulenchromatographie als reine Produkte eingear- 4 bettet werden können.

Die Herstellungsbeispiele A und B beschreiben die Herstellung von Anthocyanidin aus Holunderfrüchten und %

13

von Gemischen von fünf Anthocyanidinen (Malvidin. Delphinidin, Cyanidin, Peonidin und Petunidin) aus einem Methanolextrakt von Heidelbeerfrüchten.

Durch synthetische Verfahren können Flavone (L. Bauer, Chem. and Ind. 433,1954 und H. G. C. King, J. Chem. Soc. 901, 1957), Catechine (J. Savollary, Compt. Rend. 217, 86, 1943 und H. Apple, J. Chem. Soc. 426, 1935) und 5 Oligomere von Catechinen (T. A. Geissman und H. F. K. Dittmar, Phytochemistry 4,359,1965) in Anthocyanidine überführt werden.

Außerdem ist es möglich, Anthocyanidine durch Kondensation von 2,4,6-Trihydroxybenzaldehyd-2-0-benzoat und einem &ohgr;-Acetoxyacetophenon, das in geeigneter Weise im aromatischen Kern substituiert ist, nach den Verfahren von R. Robinson (A. Robertson und R. Robertson, J. Chem. Soc, 1526, 1928; A. Robertson, R. K) Robinson und J. Sugiura, J. Chem. Soc, 1533,1928; S. Murakami und R. Robinson, J. Chem. Soc, 1537,1928; W. Bradley und R. Robertson, J. Chem. Soc, 1541, 1928) zu erhalten. Das Herstellungsbeispiel C beschreibt die Synthese von Pelargonidinchlorid.

Herstellungsbeispiel A

Herstellung von Anthocyanidinen aus Holunder-Anthocyanen (A) Extraktion aus Holunder

13,5 kg frische reife Holunderfrüchte wurden bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Methanol mit einem Gehalt von 1 % Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und eine wässerige Lösung aus 30% neutralem Bleiacetat unter Rühren zugegeben. Es wurde ein reichlicher Niederschlag erhalten, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen 200 g rohe Bleisalze lieferte. Diese wurden unter Rühren in 600 ml Chlorwasserstoffsäure enthaltendem wasserfreien Methanol suspendiert, bei

25 Raumtemperatur gerührt und das unlösliche Material abfiltriert.

Die methanolische Lösung wurde dann im Vakuum bei niedriger Temperatur auf ein kleines Volumen eingeengt und anschließend unter Rühren in Äther gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es wurden 30 g Glucoside erhalten, die 15% Cyanidin äquivalent sind.

30 (B) Bildung von rohem Cyanidin

30 g Glucoside, die 15% Cyanidin entsprechen, wurden in einem aus Methanol und konzentrierter Chlorwas-

serstofisäure im Verhältnis 8 :2 bestehenden Gemisch gelöst und die Lösung 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt und im Vakuum bis zur vollständigen Beseitigung des Methanols eingeengt. Man erhielt einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen nach dem

Trocknen 6 g rohes Hydrolysat, das 20% Cyanidin enthielt, lieferte.

(C) Reinigung des Cyanidins

Das rohe 20%ige Cyanidin wurde mittels Chromatographie an Sephadex LH 20 gereinigt, wobei mit 95%igem Äthanol, das 1 % konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, eluiert wurde.

Obgleich Anthocyanidine zur Einarbeitung in Arzneimittel gemäß der Erfindung am einfachsten durch Hydrolyse von Fruchtanthocyanen (Anthocyanoside) wie beispielsweise oben beschrieben, hergestellt werden, können sie auch synthetisch durch Reduktion von Quercetin und seinen Derivaten oder Rutin erhalten werden (L. Bauer, Chem. and Ind., 1954, 433-4, H. G. C. King, J. Chem. Soc, 1957, 3901-3). Andere in der Literatur beschriebene Verfahren ermöglichen die Gewinnung von Cyanidin aus Epicatechinpentaacetat (A. K. Ganguli et al, Proc.

Indian Aca. Sei, 46 A, 25-8,1957) und aus Catechin und dessen Derivaten (J. Lavollary, Compt. Rend, 217,86-8,

1943; H. Apple, J. Chem. Soc, 1935,426-9).

Darüber hinaus kann Cyanidin durch saure Hydrolyse von Oligomeren (Polymere von niedrigem Molekulargewicht, im allgemeinen Dimere) des Catechins erhalten werden (T. A. Geissman und H. F. K. Dittmar, Phytochemistry, 1965, Band 4,359-368).

Herstellungsbeispiel B 55 Herstellung von Anthocyanidinen aus Heidelbeeren

Unter Verwendung des in Herstellungsbeispiel 1 angewandten Verfahrens wurde ein an Anthocyanosiden reicher Extrakt, der nicht weniger als 25% Gesamtanthocyanidinen (Malvidin, Delphinidin, Cyanidin, Peonidin und Petunidin) äquivalent war, erhalten.

Anschließend wurde der Extrakt hydrolysiert und die Anthocyanidine gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren gereinigt:

Die Anthocyanoside wurden in einem Gemisch aus Methanol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure im Verhältnis 8 :2 gelöst und durch Erhitzen am Rückfluß im Verlaufe von 3 Stunden hydrolisiert Das Gemisch wurde abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Die Flüssigkeit wurde dann im Vakuum eingeengt,

b5 um sämtliches Methanol zu entfernen und das Konzentrat 4mal mit Isoamylalkohol extrahiert. Die wiedervereinigten lsoamylextrakte wurden im Vakuum eingeengt und unter Rühren in Äthyläther ausgefällt Nach Filtration und Trocknung wurden Anthocyanidine zu 50 bis 60% erhalten.

14

Herstellungsbeispiel C Herstellung von Pelargonidinchlorid

g 2,4,5-Trihydroxybenzaldehyd-2-0-benzoat wurden unter Erwärmen in 500 ml Äthylacetat gelöst und 20 g 5 p-Hydroxyacetoxyacetophenon zugegeben. Gasförmige Chlorwasserstoffsäure wurde bis zur Sättigung eingeleitet und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Der erhaltene Feststoff wurde dann in 3 1 Methanol gelöst, 150 ml konzentrierte wässerige HCI zugegeben und das Gemisch 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde dann unter Vakuum auf 250 ml eingedampft und bei 4° C zur Kristallisation stehen gelassen. io

Ausbeute: 14 g Pelargonidinchlorid.

Die nachfolgenden Beispiele von pharmazeutischen Zubereitungen dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 15

Gefriergetrocknete injizierbare Lösung

Heidelbeer-Anthocyanidine (50 Gewichtsprozent) 25 mg

Arzneimittelträger (Mannit, Natriumchlorid, Natriumäthylendiaminotetraacetat, Thioharnstoff) q. s. 20

auf 125 mg

Lösungsmittel: Bidestilliertes Wasser (pyrogenfrei) 3 ml

Beispiel 2

Kapseln

Trauben-Anthocyanidine (25 Gewichtsprozent) 100 mg

Arzneimittelträger (Mannit, Citronensäure, Natriumchlorid. Thioharnstoff, Natriumäthylendiaminotetraa-

cetat, Lactose, Methylcellulose, Magnesiumstearat) q. s. auf 200 mg 30

Beispiel 3 Kapseln

Holunder-Anthocyanidine (mit einem Gehalt an 20% Cyanidin) 125 mg

Arzneimittelträger (Mannit, Citronensäure, Natriumchlorid, Thioharnstoff, Natriumäthylendiaminotetraa-

cetat, Lactose, Methylcellulose, Magnesiumstearat) q. s. auf 250 mg

Beispiel 4 40

Gefriergetrocknete injizierbare Lösung

Cyanidin 15 mg

Arzneimittelträger (Mannit, Natriumchlorid, Natriumäthylendiaminotetraacetat, Thioharnstoff) q. s. 45

auf 125 mg

Lösungsmittel: Bidestilliertes Wasser (pyrogenfrei) 3 ml

Beispiel 5

Tabletten

_ Trauben-Anthocyanidine (60 Gewichtsprozent) 35 mg

< Arzneimittelträger (Maisstärke, Lactose, Citronensäure, Magnesiumstearat, Thioharnstoff, Zucker, Talk,

Gummi arabicum, Magnesiumcarbonat) q. s. auf 200 mg 55

Beispiel 6 Salbe

Heidelbeer-Anthocyanidine (50 Gewichtsprozent) 0.5 g

Arzneimittelträger (CetylalkohoL gesättigte pflanzliche Triglyceride, Ester von Polyäthylenglykol 2000 mit C|2—Ci4-Fettsäuren, Tween 80, p-Oxybenzoate, Sorbit, Carboxyvinylpolymeres, Natriumsulfit, Triäthanolamin, Lecithin, gereinigtes Wasser, Milchsäure) q. s. auf 100 g

15

Beispiel 7 Salbe

5 Holunder-Anthocyanidine (mit einem Gehalt von 20% Cyanidin) 1 g

Arzneimittelträger (Cetylaikohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Ester von Polyäthylenglykol 2000 mit C|2—Cm-Fettsäuren, Tween 80, p-Oxybenzoate, Sorbit, Carboxyvinylpolymeres, Natriumsulfit, Triethanolamin, Lecithin, gereinigtes Wasser, Milchsäure) q. s. auf 100 g

&iacgr;&ogr; Beispiel 8

Zahnputzgel

Heidelbeer-Anthocyanidine (35 Gewichtsprozent) 0,5 g

15 Arzneimittelträger (Carboxyvinylpolymeres, Sorbit, Propylenglykol, Natriumsulfit, Äthylalkohol, p-Oxybenzoate, Natriumlaurylsulfat) q. s. auf 100 g

Beispiel 9 2o Zahnpasta

Trauben-Anthocyanidine (60 Gewichtsprozent) 0,5 g

Arzneimittelträger (Citronensäure, Natriumbisulfit, Sorbit, Ammoniumglycyrrhizinat, Maisstärke, Glycerin, p-Oxybenzoate, Titandioxid, Calciumphosphat, Natriunilaurylsulfat, Geschmacksmittel, gereinigtes Wasser) 25 q. s. auf 100 g

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung mit narbenbildender, Epithelium-regenerierender, entzündungshemmender, gefäßschützender, hypoüpämischer, hypocholesterinämischer und hypoglykämischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Anthocyanidin der Formel

HO worm

Ri = R2 OH und R³ = H(Cyanidin),

R¹ = -OMe, R² = -OH und R³ = H(Peonidin),

Ri = R2 = R3 OH(Delphinidin),

R¹ = -OMe und R² = R³ = -OH(Petunidin),

R¹ = R³ OMe und R² OH (Malvidin) und

R² = -OH und R¹ = R³ = H (Pelargonidin)

ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens 5 Gewichtsprozent der Anthocyanidine enthält.