HU219914B - Eljárás flavíliumszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás flavíliumszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219914B
HU219914B HU9203000A HU9203000A HU219914B HU 219914 B HU219914 B HU 219914B HU 9203000 A HU9203000 A HU 9203000A HU 9203000 A HU9203000 A HU 9203000A HU 219914 B HU219914 B HU 219914B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
lewis acid
derivative
Prior art date
Application number
HU9203000A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65372A (en
HU9203000D0 (en
Inventor
György Sulyok
János Bálint
Tóth Ferenc D.
Jolán Kiss
dr. Borbély Ildikó Mihókné
Original Assignee
BIOGAL Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BIOGAL Gyógyszergyár Rt. filed Critical BIOGAL Gyógyszergyár Rt.
Priority to HU9203000A priority Critical patent/HU219914B/hu
Publication of HU9203000D0 publication Critical patent/HU9203000D0/hu
Priority to CA002122897A priority patent/CA2122897C/en
Priority to JP6507949A priority patent/JPH07504923A/ja
Priority to AU48329/93A priority patent/AU660113B2/en
Priority to EP93921055A priority patent/EP0619817B1/en
Priority to DE69323998T priority patent/DE69323998T2/de
Priority to ES93921055T priority patent/ES2132255T3/es
Priority to AT93921055T priority patent/ATE177741T1/de
Priority to PCT/HU1993/000052 priority patent/WO1994006787A1/en
Priority to DK93921055T priority patent/DK0619817T3/da
Priority to IL107043A priority patent/IL107043A0/xx
Publication of HUT65372A publication Critical patent/HUT65372A/hu
Priority to US08/252,941 priority patent/US5753695A/en
Priority to GR990401615T priority patent/GR3030538T3/el
Publication of HU219914B publication Critical patent/HU219914B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2

Description

Rj és R2 jelentése a fent megadott, reagáltatnak egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol
R4 és R5 jelentése a fent megadott, foszfor-oxi-klorid vagy Lewis-sav vagy sósav jelenlétében, előnyösen 10-40 °C közötti hőmérsékleten, és a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítik.
A termékből kívánt esetben az Rj és/vagy R2 helyen amino-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportot tartalmazó származékot képeznek a megfelelő N-védett aminosawal való reagáltatással, majd a védőcsoportot eltávolítják és/vagy a vegyületet gyógyszerkészítménynyé formázzák.
A találmány tárgya eljárás szelektív vírusellenes hatású (I) általános képletű flaviliumszármazékok előállítására, mely képletben X nem mérgező aniont, Rj és R2 amino(1-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportot, hidroxilcsoportot, R3, Rj, R51-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány tárgya továbbá eljárás szelektív vírusellenes hatású (I) általános képletű flaviliumszármazékok előállítására, mely képletben X nem mérgező aniont, Rj és R2 hidroxicsoportot, R3 metilcsoportot, Rj és Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek szelektív vírusellenes hatással rendelkeznek. Külön kiemelendő a HÍV vírus elleni hatásuk, amely összehasonlítva az AZT-val annál hatékonyabbnak és kevésbé toxikusnak bizonyult.
Ismeretes, hogy a növényvilágban elterjedt színanyagok a flavonoidok. (A fiavon kémiai neve: 2-fenil-4Hl-benzopirán-4-on.) Ezen vegyületcsalád egyik típusa a flaviliumsók, melyeket a gyakorlatban kiterjedten alkalmaznak az élelmiszeriparban, például gyümölcsök és egyéb növényi élelmiszerek színezékeként (1904810 számú német szövetségi köztársaságbeli, 140353 számú német demokratikus köztársaságbeli és 3314975 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A találmány szerinti vegyületek a 1904810 számú német szövetségi köztársaságbeli leírásban általánosságban ismertetett vegyületek körébe tartoznak, azonban a fenti leírásban nem írták le a találmányunk szerinti hatást, és nem írták le a találmányunk szerinti vegyületek előállítási eljárását.
Flaviliumszármazékok gyógyászati célú felhasználásáról, közelebbről lipid- és koleszterinszint-csökkentő hatásáról számolnak be a 19524 számú európai, a 2808820 számú német szövetségi köztársaságbeli, valamint a flavilium-klorid P-vitaminhoz hasonló hatásáról a 2002421 és 2703375 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások.
A flaviliumszármazékok előállítása történhet egyrészt növényekből extrakciós módszerekkel, másrészt szintetikus eljárásokkal. A szakirodalom szerint a szintetikus módszerek egyik típusa szerint egy megfelelő fenolszármazékot kondenzáltatnak szubsztituált kalkonnal vagy fenil^-diketonnal, például a 19048010 és 2808823 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások szerint, vagy kondenzációs partnerként 7-amino-flaviliumsók előállitása céljából a-klórβ-Ν,Ν-dimetil-formidoil-sztiren-perklorátot használnak a 140353 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint. A másik lehetséges reakcióút, amely szerint valamilyen természetes növényi alapanyagból kiindulva, különböző redukciós módszerekkel (Mg+kénsav, LiAlH4, Zn+ecetsavanhidrid) állítják elő a kívánt vegyületeket (2002421 és 2703375 számú német szövetségi köztársaságbeli, 19524 európai és 55036679 számú japán szabadalmi leírások).
Tapasztalataink szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítása a fenti módszerekkel nem valósítható meg, részben azért, mert nincs megfelelő növényi alapanyag, részben, mert a kiindulási anyagként használt metilezett kumarinszármazék és metilezett fenolok csökkent reakciókészsége miatt a kondenzáció szokásos körülmények között gyakorlatilag nem megy végbe.
ismeretes, hogy a Goswami-Chakravarti-szintézis szerint kumarint kondenzáltatnak rezorcinnal oly módon, hogy a reaktánsokat katalitikus mennyiségű foszfor-oxi-klorid jelenlétében hevítik. (J. Ind. Chem. Soc.
599,1932).
Az alapközleményben leírtak szerint a két reaktáns 1:1 mólarányban van jelen 1/18-ad mól foszfor-oxiklorid jelenlétében. Később ezt a típusú reakciót alkalmazták más kumarinszármazékok és szubsztituált rezorcin esetében is. (A kumarin kémiai neve: 1-benzopirán-2-on.)
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a Goswami-Chakravarti-szintézis analógiájára elő35 állíthatók, abban az esetben, ha a kondenzációt lényegesen nagyobb mennyiségű foszfor-oxi-klorid jelenlétében végezzük.
A találmány tárgya tehát eljárás szelektív vírusellenes hatású (I) általános képletű flaviliumszármazékok, mely képletben X nem mérgező aniont, Rj és R2 amino-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportot, hidroxilcsoportot, R3, Rj, R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, előállítására, oly módon, hogy
- egy (II) általános képletű kumarinszármazékot, mely képletben
Rb R2 hidroxilcsoportot;
R31-4 szénatomos alkilcsoportot; jelent, reagáltatunk;
- egy (III) általános képletű fenolszármazékkal, mely képletben
Rj és R51-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, 1 -2 mól foszfor-oxi-klorid és/vagy Lewis-sav jelenlétében, 70-115 °C hőmérsékleten, és a kapott terméket elkülönítjük, majd kívánt esetben a kapott Rj és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő N-védett aminosawal reagáltatjuk, majd a nitrogénatom védőcsoportját eltávolítjuk, és a reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületet - ahol Rj és/vagy R2 jelentése amino-(l-7 szén60 atomos alkil)-karbonil-oxi-csoport - kinyerjük.
HU 219 914 Β
Az adott hőmérséklet-intervallumon belül előnyös, ha a reakció során a hőmérsékletet 100-110 °C-on tartjuk, valamint Lewis-savként cink-kloridot vagy sósavat használunk.
A találmány további tárgya eljárás szelektív vírusellenes hatású (I) általános képletű flaviliumszármazékok előállítására, mely képletben
X nem mérgező aniont,
RfésR2 hidroxicsoportot, vagy amino-(l-7szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportot,
R3 metilcsoportot,
R4 és R5 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
Rf és R2 jelentése hidroxicsoport, reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol
R4 és R5 jelentése a fent megadott, foszfor-oxi-klorid vagy Lewis-sav vagy sósav jelenlétében, előnyösen 10-40 °C közötti hőmérsékleten, és a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő N-védett aminosawal reagáltatjuk, majd a nitrogénatom védőcsoportját eltávolítjuk, és a reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületet ahol R[ és/vagy R2 jelentése amino-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport - kinyeijük.
A fenti hatóanyagokból ismert módon és összetevőkkel gyógyszerkészítményt állíthatunk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek HÍV elleni hatásának felmérésére reclustering és citotoxicitási vizsgálatot végeztünk, és mértük a reverztranszkriptáz-aktivitást.
Eredményeinket az 1. példa szerint előállított 4,3’,5trimetil-4’,5,7-trihidroxi-flavilium-klorid, mint modellvegyület segítségével mutatjuk be.
A HÍV iránt igen fogékony MT-4 sejtek aggregátumokban nőnek. A HÍV szaporodása ezekben a sejtekben gátolja a szuszpendálás után spontán végbemenő reaggregálódást, reclusteringet (J. Virol. Methods 16 171-185 1987). A sejteket 10 TCID50 HIV-1 vírussal fertőztük. A kísérletek során HIV-1 IIIB törzsét használtuk. A fertőzetlen tenyészetekben körülbelül 10 cluster (sejtaggregátum) képződött, a HIV-vel fertőzött kultúrákban viszont a fertőzést követő 5. napon megszűnt az MT-4 sejtek spontán reaggregálódási képessége.
A hatóanyagot 5 pg/cm3, 20 pg/cm3 és 100 pg/cm3 koncentrációban teszteltük. A sejteket a HIV-fertőzés előtt 4 órával kezeltük először, majd a HIV-fertőzés után 24 és 48 óra múlva adtuk a hatóanyagot a tenyészethez. A HÍV által kiváltott cytopathogen hatást, illetve annak a hatóanyag által történő gátlását a fertőzést követő 5. napon értékeltük.
Kontrollként fertőzetlen és HIV-vel fertőzött MT-4 sejteket használtunk.
A vírustermelésre gyakorolt hatást a tenyészet felülúszójából történő reverztranszkriptázaktivitás-méréssel vizsgáltuk (Virology 147 326-335 1985).
A citotoxikus hatás tesztelése céljából az 5 pg/cm3, 20 pg/cm3 és 100 pg/cm3 koncentrációjú hatóanyagkezelést fertőzetlen MT-4 sejteken is elvégeztük.
A viabilitás megítélése fénymikroszkópos megtekintés és trypánkékkel végzett szupravitális festés alapján történt.
A HÍV által indukált citopatogén hatás gátlását %bán adjuk meg az alábbi formula alapján:
reclustering a hatóanyag jelenlétében reclustering a fertőzetlen kontrollkultúrában (%)
A vizsgálat időpontjában a HIV-vel fertőzött kontrollkultúrákban a reclustering 0% volt. A vizsgált vegyület védőhatását 100%-osnak találtuk.
Annak eldöntésére, hogy a fertőzést követő 5. napon észlelt védőhatások átmeneti jellegűek-e vagy tartósak, reverztranszkriptáz-kimutatást végeztünk a sejtkultúrák felülúszójából a fertőzéstől számított 7. és 10. napon.
Dózis (pg/cm3) RT-aktivitás (pg/cm3)
7. nap 10. nap
5 1470 1400
20 1480 1900
100 1490 1100
A HIV-kontroll esetében a 7. napon az aktivitás 75 000, a 10. napon ez az érték 40 000 volt.
Az adatokból látható, hogy a 4,3’,5’-trimetil-4’,5,7trihidroxi-flavilium-klorid már 5 pg/cm3 koncentrációban jelentős mértékben blokkolta a HIV-1 szaporodását.
A vírusürítést a 22. napig követtük. A háromhetes megfigyelési periódus alatt 20 pg/cm3 és 100 pg/cm3 koncentrációknál HIV-ürítés egyáltalán nem volt kimutatható, 5 pg/cm3 koncentráció esetében pedig a HIVtermelés 95%-os gátlását észleltük a kontrolihoz képest.
A citotoxicitási vizsgálatok eredményei szerint a 4,3’,5’-trimetil-4’,5,7-trihidroxi-flavilium-klorid 5 pg/cm3 koncentrációban egyáltalán nem volt toxikus, a sejtek szaporodását sem gátolta. 20 pg/cm3 koncentrációnál a sejtszaporodást mérsékelten gátolja.
Összefoglalva a 4,3’,5’-trimetil-4’,5,7-trihidroxi-flavilium-klorid nagyfokú, tartós és szelektív HlV-szaporodást gátló hatással rendelkezik. A toxikus koncentráció a legkisebb hatásos koncentrációnak a 20-szorosa. A hatás tartóssága alapján a hatóanyag hatékonyabb az anti-HIV szerként használatos AZT-nél.
Találmányunkat az alábbi példákban részletezzük, anélkül, hogy az oltalmi igényünket azokra korlátoznánk.
1. példa
4,3’, 5 ’-Trimetil-5,7,4 ’-trihidroxi-flavilium-klorid előállítása
4-metil-5,7-dihidroxi-kumarint (3,842 g) és 2,6dimetil-fenolt 10 cm3 POC13 és 3 g ZnCl2 jelenlétében 100 °C-on 30 percen át refluxálunk, majd a reakcióelegyet 200 cm3 jeges vízre öntjük. A kivált anyagot 100 cm3 metanolban oldjuk. A metanolos oldatot 3 dm3 etil-acetáttal kezeljük. A kivált anyagot szüljük, meta3
HU 219 914 Β nolban oldjuk és Fractogel PGM 2000 gélen kromatografáljuk. Az eluens metanol vagy etanol. Az eluált anyagot vákuumban 60 °C-on Rotvapor-készülékben nyerjük vissza. Szükség esetén az etil-acetátos elválasztást és a kromatográfiás tisztítási lépést megismételjük. A kapott termék azonosító adatai:
Rf: 0,58; Merck Cellulose (5632); víz: sósav :ecetsav=3:2:5 v/v.
'H-NMR: 200 MHz; DMSOd_6:
2,25 ppm: 2 CH3; 2,96 ppm: 1 CH3: 6,8-6,925 ppm: H6, H8; 8,0 ppm: Η2·, H6·; 8,025 ppm: H3.
2. példa
4,3 ’,5’-Trimetil-5,7,4 ’-trihidroxi-flavilium-klorid előállítása g 2,6-dimetil-4-acetoacetil-fenolt és 4 g floroglucinolt feloldottunk 80 cm3 vízmentes etanolban, majd a reakcióelegybe 25 °C-on kevertetés közben hidrogénklorid-gázt vezettünk. A reakció lefutását félóránként TLC-vel követtük. Hozzávetőlegesen 8 óra elteltével, amikor a kondenzáció bekövetkezett, a reakcióelegyet vízbe öntöttük, a kivált anyagot kiszűrtük, majd oszlopkromatográfiával tisztítottuk.
A termék meghatározó adatai ugyanazok, melyeket az 1. példában leírtunk.
3. példa
4,3 ’,5’-Trimetil-5,7,4'-trihidroxi-flavilium-klorid-5,7dialanil-észter előállítása
Az 1. példa szerint előállított 1,3 g terméket reagáltattunk 1,5 g N tercier butoxi-karbonil-alaninnel, 1,6 g diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A reakció végén kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrtük, az oldatot elkülönítettük, és a maradékot etil-acetátban feloldottuk. Az oldószert elpárologtattuk, és a terméket a védőcsoport savas kezeléssel történő eltávolítása után megkaptuk. Kihozatal: 1,6 g.
A kapott termék azonosító adatai:
Rf: 0,72; Merck Cellulose (5632); víz: sósav :ecetsav=3:2:5 v/v.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás szelektív vírusellenes hatású (I) általános képletű flaviliumszármazékok, mely képletben X nem mérgező aniont, R! és R2 amino-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoportot, hidroxilcsoportot, R3, R4, Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    - egy (II) általános képletű kumarinszármazékot, mely képletben
    Rb R2 hidroxilcsoportot;
    R31-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, reagáltatunk
    - egy (III) általános képletű fenolszármazékkal, mely képletben
    R4 és R51-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    1-2 mól foszfor-oxi-klorid és/vagy Lewis-sav jelenlétében, 70 -115 °C hőmérsékleten és a kapott terméket elkülönítjük, majd kívánt esetben a kapott R, és R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő N-védett aminosavval reagáltatjuk, majd a nitrogénatom védőcsoportját eltávolítjuk, és a reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületet - ahol R] és/vagy R2 jelentése amino-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport - kinyeijük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként cink-kloridot használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként sósavat használunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100-110 °C hőmérsékleten végezzük.
  5. 5. Eljárás szelektív vírusellenes hatású (I) általános képletű flaviliumszármazékok előállítására, mely képletben
    X nem mérgező aniont,
    Rj és R2 hidroxicsoportot vagy amino-(l-7-szénatomos-alkil)-karbonil-oxi-csoportot, R3 metilcsoportot,
    R4 ésR5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
    R, és R2 jelentése hidroxicsoport, reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol
    R4 és R5 jelentése a fent megadott, foszfor-oxi-klorid vagy Lewis-sav vagy sósav jelenlétében, előnyösen 10-40 °C közötti hőmérsékleten, és a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő N-védett aminosavval reagáltatjuk, majd a nitrogénatom védőcsoportját eltávolítjuk, és a reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületet ahol R, és/vagy R2 jelentése amino-(l-7 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoport - kinyeijük.
  6. 6. Eljárás szelektív vírusellenes hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a helyettesítők jelentése az 1-5. igénypontokban megadott és a gyógyszerészeiben ismert segédanyagokat, hordozó- és/vagy hígítóanyagokat gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  7. 7. Eljárás szelektív vírusellenes hatású (I) általános képletű flaviliumszármazékok, mely képletben X nem mérgező aniont, R] és R2 hidroxilcsoportot, R3, R4, R5 metilcsoportot jelent, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    - egy (II) általános képletű kumarinszármazékot, mely képletben
    Rb R2 hidroxilcsoportot;
    R3 metilcsoportot jelent, reagáltatunk
    - egy (III) általános képletű fenolszármazékkal, mely képletben
    R4 és R5 metilcsoportot jelent,
    1 -2 mól foszfor-oxi-klorid és/vagy Lewis-sav jelenlétében, 70-115 °C hőmérsékleten, és a kapott terméket elkülönítjük.
    HU 219 914 Β
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként cink-kloridot használunk.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Lewis-savként sósavat használunk.
  10. 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 100-110 °C hőmérsékleten végezzük.
  11. 11. Eljárás szelektív vírusellenes hatású gyógyszer készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy lég alább egy, a 7-10. igénypontok bármelyike szerint elő állított (I) általános képletű vegyületet és a gyógyszeré 5 szetben ismert segédanyagokat, hordozó- és/vagy hí gítóanyagokat gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9203000A 1992-09-21 1992-09-21 Eljárás flavíliumszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU219914B (hu)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203000A HU219914B (hu) 1992-09-21 1992-09-21 Eljárás flavíliumszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DK93921055T DK0619817T3 (da) 1992-09-21 1993-09-08 Hidtil ukendte farmaceutisk aktive flaviliumforbindelser
ES93921055T ES2132255T3 (es) 1992-09-21 1993-09-08 Nuevos compuestos de flavilio farmaceuticamente activos.
PCT/HU1993/000052 WO1994006787A1 (en) 1992-09-21 1993-09-08 Novel pharmaceutically active flavilium compounds
AU48329/93A AU660113B2 (en) 1992-09-21 1993-09-08 Novel pharmaceutically active flavilium compounds
EP93921055A EP0619817B1 (en) 1992-09-21 1993-09-08 Novel pharmaceutically active flavilium compounds
DE69323998T DE69323998T2 (de) 1992-09-21 1993-09-08 Pharmazeutisch aktive flavilium verbindungen
CA002122897A CA2122897C (en) 1992-09-21 1993-09-08 Novel pharmaceutically active flavilium compounds
AT93921055T ATE177741T1 (de) 1992-09-21 1993-09-08 Pharmazeutisch aktive flavilium verbindungen
JP6507949A JPH07504923A (ja) 1992-09-21 1993-09-08 新規医薬活性フラビリウム化合物
IL107043A IL107043A0 (en) 1992-09-21 1993-09-20 Novel pharmaceutically active flavilium compounds
US08/252,941 US5753695A (en) 1992-09-21 1994-05-19 Flavilium compounds and method of using
GR990401615T GR3030538T3 (en) 1992-09-21 1999-06-16 Novel pharmaceutically active flavilium compounds.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203000A HU219914B (hu) 1992-09-21 1992-09-21 Eljárás flavíliumszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203000D0 HU9203000D0 (en) 1992-12-28
HUT65372A HUT65372A (en) 1994-05-02
HU219914B true HU219914B (hu) 2001-09-28

Family

ID=10982341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203000A HU219914B (hu) 1992-09-21 1992-09-21 Eljárás flavíliumszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5753695A (hu)
EP (1) EP0619817B1 (hu)
JP (1) JPH07504923A (hu)
AT (1) ATE177741T1 (hu)
AU (1) AU660113B2 (hu)
CA (1) CA2122897C (hu)
DE (1) DE69323998T2 (hu)
DK (1) DK0619817T3 (hu)
ES (1) ES2132255T3 (hu)
GR (1) GR3030538T3 (hu)
HU (1) HU219914B (hu)
IL (1) IL107043A0 (hu)
WO (1) WO1994006787A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5637589A (en) * 1993-10-29 1997-06-10 University Of North Carolina At Chapel Hill Suksdorfin, analogs, compositions thereof, and methods for making and using thereof
US6319929B1 (en) 1994-04-29 2001-11-20 The University Of North Carolina At Chapel Hill Suksdorfin analogs, compositions thereof, and methods for making and using thereof
FR2757383B1 (fr) 1996-12-23 1999-01-29 Oreal Utilisation de composes du type flavylium non substitue en position 3 en teinture des fibres keratiniques et compositions les contenant

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266903A (en) * 1963-01-25 1966-08-16 Jurd Leonard Methods of using flavylium compounds for food coloring
FR2001187A1 (hu) * 1968-02-02 1969-09-26 Nat Res Dev
JPS4825658B1 (hu) * 1969-01-30 1973-07-31
GB1391781A (en) * 1971-01-19 1975-04-23 Carpet Wool Co Ltd Pile fabric and method and appratus for producing same
GB1461595A (en) * 1973-05-02 1977-01-13 Blackwood Morton Sons Ltd Manufacture of pile fabrics
IT1018266B (it) * 1973-07-27 1977-09-30 Naylor Ltd T & A Metodo e macchina per la fabbrica zione di tessuti a pelo
US4105675A (en) * 1976-03-01 1978-08-08 The Coca-Cola Company Method for making 3-deoxyanthocyanidins
GB1589294A (en) * 1976-09-08 1981-05-13 Inverni Della Beffa Spa Pharmaceutical compositions containing anthocyanidines
DE2740346A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-09 Inverni Della Beffa Spa Arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE2808323A1 (de) * 1977-05-25 1978-12-07 Helmut Loescher Naeheinheit und verfahren zu ihrer herstellung
GB1595351A (en) * 1978-03-01 1981-08-12 Inverni Della Beffa Spa Pharmaceutical compositions containing flavylium compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US5753695A (en) 1998-05-19
DE69323998T2 (de) 1999-08-12
WO1994006787A1 (en) 1994-03-31
HUT65372A (en) 1994-05-02
CA2122897C (en) 2000-06-27
GR3030538T3 (en) 1999-10-29
ATE177741T1 (de) 1999-04-15
ES2132255T3 (es) 1999-08-16
AU660113B2 (en) 1995-06-08
EP0619817A1 (en) 1994-10-19
AU4832993A (en) 1994-04-12
HU9203000D0 (en) 1992-12-28
JPH07504923A (ja) 1995-06-01
CA2122897A1 (en) 1994-03-31
DE69323998D1 (de) 1999-04-22
IL107043A0 (en) 1993-12-28
DK0619817T3 (da) 1999-09-27
EP0619817B1 (en) 1999-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU628161B2 (en) Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
JP4554081B2 (ja) ヒンダードアルコールまたはフェノールの水溶性プロドラッグ
CA2162556A1 (en) Novel aromatic nitro and nitroso compounds and their metabolites useful as anti-viral and anti-tumor agents
CN111100006B (zh) 一种3-咖啡酰奎尼酸衍生物及其制备方法和用途
CA1047032A (en) Adriamycin esters
US5637703A (en) Derivatives of genistein
JPH03112933A (ja) 抗腫瘍剤
IE49547B1 (en) Pyrimidine derivatives
HU219914B (hu) Eljárás flavíliumszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH07500581A (ja) ６−〔Ｘ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアルキル〕−５，１１−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用
US5658886A (en) Acridinone derivative, compositions containing same and a method for using same to treat Chlamydia trachomatis
GB2077725A (en) Adenosine derivatives production thereof and compositions containing them
ES2367483T3 (es) Nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoina.
HU176505B (en) Process for producing new n-bracket-2-comma above-carboxy-phenyl-bracket closed-4-chloro-antranylic acid derivatives
US4356306A (en) Water-soluble derivatives of 6,6'-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
US4510147A (en) Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
FI65261B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra
EP0644869A1 (en) Ion pairs of hypericin compounds having antiviral activity
CA2085520C (en) Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt
CN101153001A (zh) 毛叶假鹰爪素d及其衍生物的合成和抗艾滋病毒应用
SU525311A1 (ru) 4(5) Карбэтоксиимидазолил-5(4)-амид @ -[п-ди-(2-хлорэтил)аминофенил]масл ной кислоты, обладающий противоопухолевой активностью
EP0532328A2 (en) Novel lignans, intermediates thereof and a process for preparing the intermediates
WO2020012003A1 (en) Lipophenolic flavonoid derivatives useful to reduce carbonyl and oxidative stresses (cos)
JPS5920274A (ja) セレン含有化合物及びそれを有効成分とする医薬
JPH03190881A (ja) ベンジルオキサゾピロロキノリン類

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): BIOGAL GYOGYSZERGYAR RT., HU