ES2367483T3 - Nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoina. - Google Patents
Nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2367483T3 ES2367483T3 ES03745985T ES03745985T ES2367483T3 ES 2367483 T3 ES2367483 T3 ES 2367483T3 ES 03745985 T ES03745985 T ES 03745985T ES 03745985 T ES03745985 T ES 03745985T ES 2367483 T3 ES2367483 T3 ES 2367483T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crystals
- hydroxy
- methylhydantoin
- methylimidazolidin
- dione
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tienen un patrón de difracción de rayos X que muestra los picos principales de los ángulos de difracción 2' en 15,2 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 y 29,9 ± 0,2°, cuando se miden mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayos X.
Description
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona (en lo sucesivo denominada 5-hidroxi-1-metilhidantoína).
Se sabe que la 5-hidroxi-1-metilhidantoína es útil como regulador del crecimiento de plantas (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Sho 57-114578), agente hipoglucémico, diurético (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Sho-60-188373), agente hipolipemiante (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Sho-62-45525), agente para mejorar la función renal (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Hei-0372463), agente de eliminación de oxígeno activo y de radicales libres (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Hei-09-227377), agente terapéutico para vasculitis intratable (patente japonesa abierta a consulta por el público nº 2000-212083), agente para hipoalbuminemia (patente japonesa abierta a consulta por el público nº 2002241283), y un procedimiento para producir el compuesto se divulga en las patentes japonesas abiertas a consulta por el público nº Sho-57-114578, Sho-60-188373 y Sho-61-122275. En el procedimiento para la producción divulgado en las gacetas mencionadas anteriormente la 5-hidroxi-1-metilhidantoína se recristaliza en acetato de etilo.
Cuando las muestras que se recristalizaron en disolventes orgánicos, tales como acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, una mezcla de etanol y hexano, una mezcla de tetrahidrofurano y cloroformo etc., se analizaron por medio de espectrofotometría de infrarrojos o el procedimiento de difracción en polvo de rayos X, todos los casos dieron la misma forma cristalina y se cree que no hay una forma polimórfica cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoína. Como resultado de los análisis del disolvente residual en la forma cristalina obtenida mediante recristalización en acetona, se detectaron aproximadamente 1.300 a 1.700 ppm de acetona como disolvente residual. En tales circunstancias se realizaron investigaciones de un procedimiento de eliminar el disolvente residual usando secado por calentamiento, secado por procedimiento de liofilización o similares, pero su eliminación no ha tenido éxito.
En cuanto a los compuestos usados como fármacos, se prefiere que el disolvente residual tóxico sea lo más pequeño posible. Especialmente en pacientes que sufren insuficiencia renal, los productos residuales y las sustancias tóxicas no se excretan sino que se acumulan en el cuerpo debido a la alteración de las funciones renales y, por tanto, el disolvente residual tóxico o similar tiene que ser lo menos posible en los fármacos como los usados para la insuficiencia renal. No obstante, como se ha mencionado anteriormente, cuando la 5-hidroxi-1metilhidantoína se recristaliza en un disolvente orgánico como acetona o acetato de etilo queda una cantidad considerable de disolvente para recristalización y, por tanto, no se prefiere como material para fármacos, en particular para fármacos para insuficiencia renal, de los que se exige que sean muy seguros. De acuerdo con esto ha habido una demanda para obtener un producto puro que no contenga sustancialmente disolvente residual.
Hasta ahora, la 5-hidroxi-1-metilhidantoína se ha recristalizado en un disolvente orgánico, tal como acetona o acetato de etilo. El motivo es que, dado que el compuesto es muy hidrosoluble, su recristalización en agua ha sido contraria a los conocimientos habituales. No obstante, como resultado de varias investigaciones para la preparación del producto puro de 5-hidroxi-1-metilhidantoína que es más adecuado como fármaco, los presentes inventores han descubierto que cuando sólo se usa la mitad de agua de la cantidad de 5-hidroxi-1-metilhidantoína es posible la recristalización y dicha recristalización ha tenido éxito a la hora de preparar un producto puro en el que no quede sustancialmente nada de disolvente orgánico.
Como se ha mencionado anteriormente, ya se ha confirmado que la 5-hidroxi-1-metilhidantoína obtenida mediante recristalización en varios disolventes orgánicos tiene la misma forma cristalina (en lo sucesivo “cristales en forma I”). No obstante, ahora, como resultado del análisis de espectrofotometría en infrarrojos y de la difracción el polvo de rayos X, se ha descubierto que los cristales obtenidos mediante recristalización en agua en una síntesis a gran escala están en una forma cristalina nueva (en lo sucesivo “cristales en forma II”) que son diferentes a los en cristales en forma I convencionales. Los cristales en forma II nuevos no sólo carecen de cantidades sustanciales de disolvente orgánico residuales, sino que también tienen características preferidas en su fabricación, tales como que tiene suficiente estabilidad, su densidad aparente es alta, lo que es ventajoso a la hora de fabricar preparaciones farmacéuticas, y su propiedad de adhesivo es baja. Un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoína que contenga sustancialmente nada de disolvente orgánico residual, siendo muy segura como fármaco y siendo adecuada para la producción y su fabricación en preparaciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoína en la que no haya sustancialmente ningún residuo de disolvente orgánico. En el presente documento, la expresión “sustancialmente ningún residuo de disolvente orgánico” significa que el disolvente orgánico no es mayor al límite de detección (1 ppm) cuando la medición se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento convencional para la medición del disolvente orgánico residual, tal como cromatografía de gases mencionada en la “Procedimiento de Prueba para Disolventes Residuales” de la Farmacopea Japonesa (14 edición).
La figura 1 es un ejemplo de espectro de absorción en infrarrojos de los cristales de forma II de 5-hidroxi-1metilhidantoína de la presente invención, medido mediante un procedimiento de disco de bromuro de potasio en espectrofotometría de infrarrojos usando un espectrofotómetro de infrarrojos con transformada de Fourier.
La figura 2 es un ejemplo de espectro de absorción en infrarrojos de los cristales de forma I de 5-hidroxi-1metilhidantoína que es una forma de cristal conocida, medido mediante un procedimiento de disco de bromuro de potasio en espectrofotometría de infrarrojos usando un espectrofotómetro de infrarrojos con transformada de Fourier.
La figura 3 es un ejemplo de patrón de difracción de rayos X de los cristales de forma II de 5-hidroxi-1metilhidantoína de la presente invención, medido mediante un procedimiento de difracción de polvo de rayos
X.
La figura 4 es un ejemplo de patrón de difracción de rayos X de los cristales de forma I de 5-hidroxi-1metilhidantoína que es una forma de cristal conocida, medido mediante un procedimiento de difracción de polvo de rayos X.
La nueva forma cristalina (cristales de forma II) de 5-hidroxi-1-metilhidantoína de la presente invención se pueden fabricar de acuerdo con el siguiente procedimiento de recristalización. Por tanto, la 5-hidroxi-1-metilhidantoína de cristales de forma I fabricados mediante el procedimiento de fabricación conocido divulgado en las gacetas mencionadas con anterioridad se disuelve en agua y se recristaliza tras lo cual se pueden preparar los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína. Dado que la 5-hidroxi-1-metilhidantoína es muy hidrosoluble, la proporción entre 5-hidroxi-1-metilhidantoína y agua, que es un disolvente de recristalización, es, preferentemente, de aproximadamente 2:1 (en peso), aunque la proporción puede aumentarse o disminuirse de forma adecuada. En la recristalización, a la 5-hidroxi-1-metilhidantoína se añade la cantidad adecuada de agua, seguido de calentamiento a aproximadamente 50 ºC o más, para disolverla y, después, la solución se enfría para precipitar los cristales, tras lo cual se obtienen cristales de forma II. Los cristales de forma II de la presente invención son una forma de cristal que no se produce en la recristalización en otros disolventes orgánicos que no sean agua.
Los cristales de forma I convencionales obtenidos mediante recristalización en disolventes orgánicos tales como acetona y acetato de etilo y los cristales de forma II obtenidos mediante recristalización en agua se pueden distinguir mediante espectro de absorción de infrarrojos o difracción de rayos X. Un procedimiento para medir el espectro de absorción de infrarrojos es un procedimiento de uso frecuente como prueba de confirmación para fármacos y, por ejemplo, se puede llevar a cabo de acuerdo con la “espectrofotometría de infrarrojos” mencionada en la Farmacopea Japonesa (edición nº 14). Cuando la medición se lleva a cabo mediante el procedimiento del disco de bromuro de potasio de espectrofotometría de infrarrojos usando un espectrofotómetro de infrarrojos con transformada de Fourier de acuerdo Farmacopea Japonesa, los cristales en forma II de la presente invención muestran un espectro de absorción de infrarrojos que tienen picos característicos de absorción cerca de 3406 cm-1, cercana de 3138 cm-1, cerca de 795 cm-1 y cerca de 727 cm-1, que son diferentes de los cristales de forma I. Un ejemplo de espectro de absorción de infrarrojos de 5-hidroxi-1-metilhidantoína de los cristales de forma II se muestra en la Figura 1. Con respecto a los picos de absorción representativos se observan bandas de absorción cerca de 3406, 3138, 3074, 2750, 1726, 1485, 1446, 1404, 1344, 1257, 1232, 1126, 1014, 903, 866, 795, 758, 727, 704, 633 y 550 cm-1.
Por el contrario, los cristales de forma I de 5-hidroxi-1-metilhidantoína muestran un espectro de absorción de infrarrojos que tiene los picos de absorción característicos cerca de 3361 cm-1, cerca de 3197 cm-1 y cerca de 1309 cm-1 Un ejemplo de espectro de absorción de infrarrojos de los cristales de forma I se muestra en la figura 2. Con respecto a los picos de absorción representativos se observan bandas de absorción cerca de 3361, 3197, 3074, 2744, 1726, 1487, 1452, 1410, 1340, 1309, 1261, 1225, 1120, 1018, 906, 862, 754, 706, 625 and 555 cm-1.
En los números de onda mencionados anteriormente se describen ejemplos representativos y, con respecto a la
5
15
25
35
45
“identificación de números de onda” en el espectro de absorción de infrarrojos, se ha reconocido que identidad dentro de ± 0,5% de la escala del número de onda” (estipulaciones en la FE y la FB) es caso adecuada con independencia del número de onda (“Technical Information for Japanese Pharmacopoeia, 2001" editada por la Society of Japanese Pharmacopoeia, publicada por Yakugyo Jihosha (2001)) y la identificación de los números de onda de los picos se puede juzgar de acuerdo con este patrón.
El análisis mediante difracción de rayos x se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento convencional, tal como “difracción de rayos x” descrito en la Farmacopea japonesa (edición 14) del mismo modo que en el procedimiento anterior para la medición de la espectrometría de infrarrojos. Entre los cristales de forma II de la 5hidroxi-1-metilhidantoína de la presente invención y los cristales de forma I existe una clara diferencia en los patrones de difracción de rayos X. Cuando en análisis se lleva a cabo con radiación de rayos X de longitud de onda de 1,5405 Å usando un anticátodo de cobre, los picos de los ángulos de difracción 2� se observan cerca de 15,2, 16,0, 18,0, 21,9, 23,7, 25,4, 29,2, 29,9 and 36,0º en los cristales de forma II. Entre ellos, los picos cerca de 15,2, 18,0, 23,7, 25,4 y 29,9° son los picos que tienen u na fuerte intensidad de difracción y se puede decir que son los picos principales. En la Figura 3 se muestra ejemplo de patrones de difracción de rayos X de los cristales de forma
II.
Por otro lado, un ejemplo de patrones de difracción de rayos X de los cristales de forma I de la 5-hidroxi-1metilhidantoína se muestra en la Figura 4. Los picos principales se observan cerca de 14,5, 19,0, 24,4, 29,7 y 32.4°, mientras que los picos que tienen una intensidad de difracción débil se observan cerca de 15,7, 25,5, 28,5 y 31,0°. Por casualidad, en la Farmacopea Japonesa se menciona, accidentalmente, que, en la misma forma de cristal, el ángulo de difracción 2� normalmente es idéntico dentro de un margen de ± 0,2º.
La 5-hidroxi-1-metilhidantoína se puede fabricar mediante procedimientos de fabricación conocidos mencionados en las gacetas de patente mencionados anteriormente, no obstante, también se puede fabricar mediante hidrólisis de un producto bromado de 1-metilhidantoína. El procedimiento de fabricación es un procedimiento en el que se hace reacción el éster alquílico de ácido glioxílico con N-metilurea. Dado que mediante dicho procedimiento se producen los compuestos tanto 1-metilo como 3 metilo, es necesario separarlos.
Los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína de la presente invención se usa como material farmacológico y, por tanto, se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas mediante una combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticos adecuados. El compuesto de la presente invención se puede formular mediante cualquiera de los procedimientos convencionales para proporcionar preparaciones tales como administraciones orales (p. ej., comprimidos, cápsulas, polvos o líquidos) y para administraciones parenterales (p. ej., para administraciones subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarectal e intranasal). Al formular las preparaciones, el compuesto de la presente invención se puede usar en forma de su sal farmacéuticamente aceptable y también se puede usar solo o junto con otros ingredientes farmacéuticamente activos.
En el caso de preparación para administración oral, el compuesto de la presente invención solo o junto con excipientes de uso habitual, tal como aditivos adecuados (p. ej., lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata o citrato potásico) se mezcla con aglutinantes, como derivados de celulosa (p. ej., celulosa cristalina o hidroxipropilcelulosa), goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de calcio, agentes lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y otros, incluidos agentes de volumen, agentes hidratantes, tampones, conservantes, perfumes y similares, para dar comprimidos, polvos diluidos, gránulos o cápsulas. También es posible, en función del tipo de enfermedad y la clase de paciente, preparar las preparaciones farmacéuticas que sean distintas de las que ya se han mencionado y que sean adecuadas para terapia, tal como, por ejemplo, inyecciones, jarabes, supositorios, inhalaciones, preparaciones de aerosol, gotas oftalmológicas o medicamentos para uso externo (p. ej., pomadas, geles o cataplasmas).
La dosis preferida del compuesto de la presente invención puede variar en función del objeto que se va a administrar al paciente, la forma de preparación, el procedimiento para la administración, el término para la administración, etc., y, con el fin de alcanzar un efecto deseando, 20-3.000 mg al día, preferentemente 50-2.000 mg al día, pueden administrarse normalmente adultos normales por vía oral. En el caso de una administración parenteral, tal como mediante inyección, se prefiere administrar un nivel de 1/3 a 1/10 de la dosis indicada anteriormente por vía oral.
Realizaciones preferidas de la presente invención son las siguientes:
- (1)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tiene un espectro de absorción en infrarrojos que muestra picos característicos cerca de 3406 cm-1, cerca de 3138 cm-1, cerca de 795 cm-1 y cerca de 727 cm-1, cuando se miden mediante el procedimiento de disco de bromuro de potasio en
espectrofotometría de infrarrojos.
- (2)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tiene un espectro de absorción en infrarrojos que muestra picos cerca de los números de onda de 3406, 3138, 3074, 2750, 1726, 1485, 1446, 1404, 1344, 1257, 1232, 1126, 1014, 903, 866, 795, 758, 727, 704, 633 and 550 cm-1, cuando se miden mediante el procedimiento de disco de bromuro de potasio en espectrofotometría de infrarrojos.
- (3)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tiene un espectro de absorción en infrarrojos que es sustancialmente idéntico al de la figura 1 cuando se miden mediante el procedimiento de disco de bromuro de potasio en espectrofotometría de infrarrojos.
- (4)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tiene un patrón de difracción de rayos X que muestra picos principales de los ángulos de difracción 2� cerca de 15,2, 18,0, 23,7, 25,4 y 29,9° , cuando se miden mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayos X.
- (5)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tiene un patrón de difracción de rayos X que muestra picos de los ángulos de difracción 2� cerca de 15,2, 16,0, 18,0, 21,9, 23,7, 25,4, 29,2 y 36,0° , cuando se miden mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayos X.
- (6)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tiene un patrón de difracción de rayos X que es sustancialmente igual que el de la figura 3, cuando se miden mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayos X.
- (7)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona como se ha mencionado en uno de los anteriores (1) a (6), que no contiene sustancialmente nada de disolvente orgánico residual.
- (8)
- Un fármaco para insuficiencia renal que contiene cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4diona como se ha mencionado en uno de los anteriores (1) a (7), como ingrediente eficaz.
- (9)
- Un procedimiento para la producción de los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que se caracteriza por usar agua como disolvente para la recristalización.
- (10)
- El procedimiento para la producción de acuerdo con el punto (9) anterior, en el que la recristalización se lleva a cabo usando la mitad de agua (proporción en peso) que la cantidad de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin2,4-diona.
- (11)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona obtenidos mediante el procedimiento para la producción de acuerdo con los puntos (9) o (10) anteriores.
- (12)
- cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona mencionados en uno de los puntos anteriores (1) a (7) obtenidos mediante el procedimiento para la producción de acuerdo con los puntos (9) o
- (10)
- anteriores.
La presente invención se ilustrará de forma más específica haciendo referencia a los Ejemplos como se muestra a continuación, aunque la presente invención no está limitada por ellos de ningún modo.
En los ejemplos siguientes, se describirá con más detalle un ejemplo de procedimiento para la producción de 5hidroxi-1-metilhidantoína y sus cristales de forma II de la presente invención. Por casualidad, en los ejemplos siguientes las mediciones se llevaron a cabo usando los instrumentos siguientes. El espectro de absorción de infrarrojos se midió mediante el procedimiento de bromuro de potasio usando un espectrofotómetro de infrarrojos con transformada de Fourier (Horiba) de tipo FT-200. La medición de la difracción de polvo de rayos X se llevó a cabo con radiación de rayos X de longitud de onda 1,5405 Å mediante anticátodo de cobre usando un aparato de difracción de polvo de rayos X (Rigaku Denki) de Geiger flex de tipo RAD-IA. La muestra para la medición se preparó de tal modo que los cristales se colocaron en una placa de cristal y papel de parafina, seguido por prensado manual. El punto de fusión se midió usando un aparato de medición del punto de fusión (Yamato Kagaku) de tipo MP-21. El espectro de resonancia magnética nuclear (RMN de 1H) se midió mediante un aparato de resonancia magnética nuclear (Bruker) de tipo ARX-500 usando TMS (� = 0) como sustancia patrón interno. En la medición del disolvente orgánico residual se uso un cromatógrafo de gases de tipo GC-15A (Shimadzu).
Se sintetizó 5-hidroxi-1-metilhidantoína mediante un procedimiento mencionado en la patente japonesa abierta a consulta por el público nº Sho-60-188373 y se usó acetona como disolvente para recristalización para dar cristales de forma I de 5-hidroxi-1-metilhidantoína- Un ejemplo de gráfico de espectro de absorción de infrarrojos de los cristales de forma I resultantes se muestra en la Figura 2 y un ejemplo del patrón de difracción de rayos X se muestra en la figura 4.
El disolvente orgánico residual (acetona) en los cristales de forma I resultantes se midió mediante un cromatógrafo de gas por capilares (procedimiento Headspace). Como resultado las mediciones se llevaron a cabo para 4 lotes y las cantidades de disolvente orgánico residual (acetona) fueron 1660 ± 150, 1430 ± 253, 1621 ± 70 y 1336 ± 144 ppm.
Ejemplo 1
Procedimiento para la producción de cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína
A 105 kg de los cristales de forma I de 5-hidroxi-1-metilhidantoína obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 se añadió aproximadamente la mitad del volumen (50 litros) de agua y el contenido se disolvió calentando a aproximadamente 55 ºC. Después de filtrar la materia soluble, la solución se enfrió para recristalizar, tras lo cual se obtuvieron 63,6 kg de cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína. El espectro de absorción de infrarrojos de los cristales de forma II resultante se midió mediante el procedimiento del disco de bromuro de potasio y, como se ha mencionado anteriormente, se observó el espectro de absorción de infrarrojos que tiene picos cerca de 3406 cm 1, cerca de 3138 cm-1, cerca de 795 cm-1 y cerca de 727 cm-1 (Figura 1), que fueron diferentes de los de los cristales de forma I. Como resultado del análisis mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayos X, los picos de ángulo de difracción 2� de los cristales de forma II se observaron cerca de 15,2, 16,0, 18,0, 21,9, 23,7, 25,4, 29,2 y 36,0° (Figura 3).
Cuando el disolvente orgánico residual usado durante el procedimiento de purificación, tal como acetona, el los cristales de forma II resultantes se midió mediante cromatografía de gases capilares (procedimiento de inyección directa), no era mayor que el límite de detección de 1 ppm.
Ejemplo 2
Procedimiento para la producción de cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína usando 1-metilhidantoína bromada
1) Bromación de 1-metilhidantoína
A 920 litros de acetato de etilo se añadió 1-metilhidantoína (230 kg), se introdujeron 329 kg de bromo durante 10 horas con calentamiento, la temperatura de la solución de la reacción se mantuvo a 65-80 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. Después de confirmar la desaparición de 1-metilhidantoína por medio de HPLC, el disolvente se evaporó al vacío hasta que el volumen restante se convirtió en aproximadamente 460 litros. Al residuo se añadieron 460 litros de tolueno y la mezcla se concentró de nuevo al vacío hasta que el volumen restante se convirtió en aproximadamente 460 litros. Dicha operación se realizó dos veces azeotrópicamente para eliminar el agua residual, se añadieron 230 litros de tolueno y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 12 horas. La 1-metilhidantoína bromada precipitada se extrajo mediante filtración, dando 374 kg de cristales húmedos.
Punto de fusión: 133 ∼�136 °C
RMN 1H (acetona-d6) �: 2,93 (s, 1H), 6,39 (s, 1H).
2) Síntesis de cristales brutos de 5-hidroxi-1-metilhidantoína usando óxido de propileno como secuestrante de bromuro de hidrógeno
Los cristales húmedos (374 kg) de 1-metilhidantoína bromada se disolvieron en 390 litros de agua purificada y 141 kg de óxido de propileno se introdujeron en ellos durante 2 horas al tiempo que la temperatura de la solución de reacción se mantenía a 20 ºC o menor. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, tras confirmación de la desaparición de la 1-metilhidantoína bromada por medio de HPLC, el disolvente e evaporó al vacío. A los cristales precipitados se añadió acetona (880 litros), la mezcla se calentó para disolver, el disolvente se evaporó al vacío hasta que el volumen restante fue de aproximadamente 450 litros y los cristales precipitados se extrajeron mediante filtración tras su enfriamiento. El secado al vacío se realizó a 40 ºC y se repitió de nuevo una operación de recristalización en acetona, dando 180 kg de cristales brutos de 5-hidroxi-1-metilhidantoína.
3) Producción de cristales forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína
Los cristales brutos (180 kg) de 5-hidroxi-1-metilhidantoína se disolvieron en 84 litros de agua pura con calentamiento, la materia insoluble se extrajo por filtración y el filtrado se agitó con enfriamiento en salmuera. En
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ese momento, la cristalización se puede acelerar añadiendo semillas de cristales de forma II purificados. Los cristales precipitados separados se filtraron y se secaron al vacío a 40 ºC, dando 100 kg de cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína. El espectro de absorción de infrarrojos y los patrones de difracción de rayos C de los cristales de forma II resultantes de 5-hidroxi-1-metilhidantoína fueron idénticos a los del Ejemplo 1 y se confirmó que era la misma forma cristalina. Cuando el disolvente orgánico residual usado durante la etapa de purificación en los cristales de forma II resultantes se midió mediante cromatografía de gases capilares (procedimiento de inyección directa), era un límite de detección 1 ppm o menor, igual que en el caso del Ejemplo 1.
Punto de fusión: 136 ºC
RMN 1H (DMSO-d6) �: δ 2,74 (s, 3H), 74,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 10,73 (s, 1H).
Producción de 5-hidroxi-1-metilhidantoína usando óxido de 1,2-butileno o glicidol como secuestrante de bromuro de hidrógeno
- (1)
- Después de disolver 4,83 g de 1-metilhidantoína bromada obtenidos del mismo modo que en el 1) del Ejemplo 2 se disolvieron en 5 ml de agua destilada enfriada con hielo se introdujeron 2,6 ml de óxido de 1,2-butileno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, tras confirmación de la desaparición de la 1metilhidantoína bromada por medio de HPLC, el disolvente e evaporó al vacío. Tras repetir la operación de añadir acetato de etilo al residuo y evaporarlo al vacío tres veces se añadió acetato de etilo a los cristales precipitados, seguido de maduración durante 1 hora. Los cristales se extrajeron mediante filtración y se secaron al vacío a 40 ºC, dando 2,62 g (rendimiento: 81 %) de cristales brutos de 5-hidroxi-1-metilhidantoína.
- (2)
- Después de disolver 4,83 g de 1-metilhidantoína bromada obtenidos del mismo modo que en el 1) del Ejemplo 2 se disolvieron en 5 ml de agua destilada enfriada con hielo se introdujeron 2,0 ml de glicidol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, tras confirmación de la desaparición de la 1-metilhidantoína bromada por medio de HPLC, el disolvente e evaporó al vacío. Tras repetir la operación de añadir acetato de etilo al residuo y evaporarlo al vacío tres veces se añadió acetato de etilo/éter dietílico (1:1) a los cristales precipitados, seguido de maduración durante 1 hora. Los cristales se extrajeron mediante filtración y se secaron al vacío a 40 ºC, dando 2,51 g (rendimiento: 77%) de cristales brutos de 5-hidroxi-1-metilhidantoína.
Ejemplo 3
Medición de la densidad aparente
Cada 40 g de los cristales de forma I producidos en el Ejemplo de Referencia 1 y los cristales de forma II producidos en el Ejemplo 2 se introdujeron en un cilindro graduado para medir el volumen, de modo que se calculó la densidad aparente. Tras ello, cada cilindro graduado se golpeó ligeramente con la mano en las mismas condiciones hasta que el volumen del polvo seco no se modificó de modo que los cristales quedaran fuertemente empaquetados. Se midió el volumen después de empaquetamiento fuerte y se calculó la densidad aparente. Un ejemplo del resultado se muestra en la tabla 1.
Tabla 1
- Muestra
- Densidad aparente envasado fuerte (g/ml) antes del Densidad aparente después del envasado empaquetamiento (g/ml)
- Cristales de forma I
- 0,35 0,46
- Cristales de forma II
- 0,54 0,64
Aplicabilidad industrial
Como es evidente a partir del resultado anterior, el disolvente orgánico usado en la etapa de purificación permanece considerablemente en los cristales de forma I, mientras que el los cristales de forma II obtenidos mediante recristalización en agua, el residuo del disolvente orgánico no es mayor que el límite de detección (1 ppm) y, por tanto, los cristales de forma II de la presente invención son una forma de cristal en la que no hay sustancialmente ningún residuo de disolvente orgánico. Como ya se ha mencionado, se prefiere para los compuestos usados como fármacos que los disolventes residuales tóxicos sean los menos posibles. Especialmente en pacientes que sufren insuficiencia renal, los productos residuales y las sustancias tóxicas no se excretan sino que se acumulan en el cuerpo debido a la alteración de las funciones renales y, por tanto, el disolvente residual tóxico o similar tiene que ser lo menos posible en los fármacos anti-insuficiencia renal. No obstante, como se ha mencionado anteriormente, cuando la 5-hidroxi-1-metilhidantoína se recristaliza en un disolvente orgánico como acetona o acetato de etilo queda una cantidad considerable de disolvente para recristalización y, por tanto, no se prefiere como material de volumen para fármacos, en particular para fármacos para insuficiencia renal, de los que se exige que sean muy seguros. De acuerdo con esto ha habido una demanda para obtener un producto puro que no contenga sustancialmente disolvente residual y en los cristales de forma II de la presente invención tiene una característica deseable que satisface la memoria.
Además, en los cristales de forma II de la presente invención, la densidad aparente es superior que la de los cristales de forma I y el volumen para el mismo peso es pequeño, de modo que ahora es posible fabricar comprimidos pequeños y proporcionar los comprimidos que son administrados fácilmente a los pacientes. La ventaja de la densidad aparente alta es también ventajosa en términos de almacenamiento y manipulación cuando la producción se realiza a escala industrial. Además, se ha descubierto, tras varias manipulaciones de cristales de forma II y de forma I que la adhesión sobre la superficie sólida, por una pared de cristal, es menor en los cristales de forma II que en los cristales de forma I. De acuerdo con esto, en el caso de los cristales de forma II, la pérdida durante la fabricación se puede reducir y también se puede reducir tareas tales como limpieza y comprobación de la eliminación de cosas adheridas a los dispositivos y aparatos de fabricación.
Como tal, en lo nuevos cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína obtenidos mediante recristalización en agua, no hay sustancialmente ningún residuo de disolvente orgánico y, además, tiene características preferidas en la fabricación, tal como estabilidad suficiente, alta densidad aparente, que es ventajosa para la producción de preparaciones farmacéuticas y adhesión baja, de modo que es muy útil como material para fármacos, tales como un fármaco para insuficiencia renal en los que se exige una seguridad elevada.
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1.- Cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tienen un patrón de difracción de rayos X que muestra los picos principales de los ángulos de difracción 2� en 15,2 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 y 29,9 ± 0,2°, cuando se miden mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayos X.5 2.- Los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen un patrón de difracción de rayos X que muestra además picos principales de los ángulos de difracción 2� en 16,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 29,2 ± 0,2 y 36,0 ± 0,2°, cuando se miden mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayosX.
- 3.-Los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que 10 contienen no más de 1 ppm del disolvente orgánico residual.
- 4.- Un fármaco para insuficiencia renal que contiene cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, como ingrediente eficaz.
- 5.- Un procedimiento de producción de los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que se caracteriza por usar agua como disolvente para la recristalización.15 6.- El procedimiento de producción de acuerdo la reivindicación 5, en el que la recristalización se lleva a cabo usando la mitad de agua (proporción en peso) que la cantidad de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona.
- 7.- Preparación farmacéutica que comprende los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo o diluyente farmacéutico adecuado.
- 8.- Uso de cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-107533 | 2002-04-10 | ||
| JP2002107533 | 2002-04-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2367483T3 true ES2367483T3 (es) | 2011-11-03 |
Family
ID=28786466
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03745985T Expired - Lifetime ES2367483T3 (es) | 2002-04-10 | 2003-04-09 | Nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoina. |
| ES08015840T Expired - Lifetime ES2377583T3 (es) | 2002-04-10 | 2003-04-09 | Procedimiento para la producción de 5-hidroxi-1-metilhidantoína |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES08015840T Expired - Lifetime ES2377583T3 (es) | 2002-04-10 | 2003-04-09 | Procedimiento para la producción de 5-hidroxi-1-metilhidantoína |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7569701B2 (es) |
| EP (2) | EP2003122B1 (es) |
| JP (3) | JP4347598B2 (es) |
| KR (2) | KR101071796B1 (es) |
| CN (1) | CN1291978C (es) |
| AT (2) | ATE536346T1 (es) |
| AU (2) | AU2003236013B2 (es) |
| CA (2) | CA2700679C (es) |
| DK (2) | DK2003122T3 (es) |
| ES (2) | ES2367483T3 (es) |
| TW (1) | TWI353979B (es) |
| WO (1) | WO2003084934A1 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| US20060241162A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Kaoru Okamoto | Optically active (R)-hydantoin derivative |
| US20060241163A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Kaoru Okamoto | Optically active (S)-hydantoin derivative |
| EP1961420B1 (en) * | 2005-12-16 | 2012-07-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd | Agent for prevention and treatment of acute renal failure |
| JP5546198B2 (ja) | 2009-10-09 | 2014-07-09 | キヤノン株式会社 | 固体撮像装置 |
| AU2015223908C1 (en) | 2014-02-26 | 2020-12-03 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Progress-Suppressing or Improving Agent for Chronic Kidney Disease |
| EP4364734A1 (en) * | 2021-07-02 | 2024-05-08 | Kyongbo Pharm. Co., Ltd. | Veterinary pharmaceutical composition comprising 5-hydroxy-1-methylimidazolidine-2,4-dione compound as active ingredient |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS554305A (en) | 1978-06-13 | 1980-01-12 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | Remedy for disease caused by stress and its preparation |
| JPH0238588B2 (ja) | 1981-01-06 | 1990-08-31 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Shinkihidantoinkagobutsu |
| JPH062748B2 (ja) | 1984-03-08 | 1994-01-12 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
| AU578068B2 (en) * | 1984-03-08 | 1988-10-13 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0686436B2 (ja) | 1984-11-15 | 1994-11-02 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
| JPS6143168A (ja) | 1984-08-06 | 1986-03-01 | Showa Denko Kk | ヒダントインの製造方法 |
| JPS61211567A (ja) | 1985-03-18 | 1986-09-19 | Hitachi Electronics Eng Co Ltd | ボ−ルネジ・ナツト支承装置 |
| JPS61212567A (ja) | 1985-03-18 | 1986-09-20 | Showa Denko Kk | ヒダントイン製造における着色防止法 |
| JPH0623102B2 (ja) | 1985-08-22 | 1994-03-30 | 日本臓器製薬株式会社 | 脂質低下剤 |
| HU196775B (en) | 1986-08-05 | 1989-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
| ZA885709B (en) | 1987-08-19 | 1989-04-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer) |
| JPS6475473A (en) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Production of hydantoin derivative |
| JPH01299276A (ja) | 1988-05-26 | 1989-12-04 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ヒダントイン誘導体の製造方法 |
| JP2544183B2 (ja) | 1988-07-29 | 1996-10-16 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規パラバン酸誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
| JP2678499B2 (ja) | 1989-08-09 | 1997-11-17 | 日本臓器製薬 株式会社 | 尿毒症毒素低下剤 |
| GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| JPH04342556A (ja) | 1991-01-23 | 1992-11-30 | Nitto Chem Ind Co Ltd | テトラシアノキノジメタン複塩とその製法 |
| GB9119001D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| US5294615A (en) | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
| US5412095A (en) | 1993-04-29 | 1995-05-02 | Abbott Laboratories | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production |
| JP3259476B2 (ja) * | 1993-09-30 | 2002-02-25 | 日本ゼオン株式会社 | シクロオレフィン系開環重合体水素添加物の製造方法 |
| JPH07149732A (ja) | 1993-10-06 | 1995-06-13 | Showa Denko Kk | ５−アリールヒダントイン化合物およびその誘導体の製造方法 |
| US5681843A (en) | 1994-12-20 | 1997-10-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Parabanic acid derivatives |
| JPH08269018A (ja) | 1995-03-31 | 1996-10-15 | Showa Denko Kk | ５−置換ヒダントイン化合物の製造方法 |
| JP3072463B2 (ja) | 1995-06-19 | 2000-07-31 | 日進医療器株式会社 | 起立用車椅子 |
| JP3836203B2 (ja) | 1995-12-20 | 2006-10-25 | 日本臓器製薬株式会社 | 活性酸素・フリーラジカル消去剤 |
| US6197806B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Eliminating agent for activated oxygen and free radicals |
| JPH1072446A (ja) | 1996-06-24 | 1998-03-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | １−置換−ヒダントイン類の製造法 |
| JPH10182460A (ja) | 1996-12-27 | 1998-07-07 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ３−デオキシグルコソン生成阻害剤 |
| JP2000031488A (ja) * | 1997-08-26 | 2000-01-28 | Semiconductor Energy Lab Co Ltd | 半導体装置およびその作製方法 |
| JPH11171843A (ja) | 1997-11-18 | 1999-06-29 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 嵩密度の大きい［ｓ，ｓ］−エチレンジアミン−ｎ，ｎ’−ジコハク酸の結晶およびその取得方法 |
| AU754989B2 (en) | 1998-11-16 | 2002-11-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | A therapeutic agent for intractable vasculitis |
| JP4374407B2 (ja) * | 1998-11-27 | 2009-12-02 | 財団法人相模中央化学研究所 | ３−イソクロマノン誘導体を製造する方法 |
| JP4711523B2 (ja) | 2001-02-13 | 2011-06-29 | 日本臓器製薬株式会社 | 低アルブミン血症改善剤 |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| JP2004123735A (ja) | 2002-09-11 | 2004-04-22 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 光学活性（ｓ）−ヒダントイン誘導体 |
| JP2004123736A (ja) | 2002-09-11 | 2004-04-22 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 光学活性（ｒ）−ヒダントイン誘導体 |
| DE102004005179B4 (de) | 2004-02-02 | 2006-07-13 | Wobben, Aloys, Dipl.-Ing. | Windenergieanlage |
| US20060241162A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Kaoru Okamoto | Optically active (R)-hydantoin derivative |
| US20060241163A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Kaoru Okamoto | Optically active (S)-hydantoin derivative |
-
2003
- 2003-03-31 TW TW092107234A patent/TWI353979B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 US US10/508,496 patent/US7569701B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 KR KR1020097016830A patent/KR101071796B1/ko active IP Right Grant
- 2003-04-09 AT AT08015840T patent/ATE536346T1/de active
- 2003-04-09 CA CA2700679A patent/CA2700679C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 AT AT03745985T patent/ATE515499T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-09 JP JP2003105721A patent/JP4347598B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 EP EP08015840A patent/EP2003122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 AU AU2003236013A patent/AU2003236013B2/en not_active Ceased
- 2003-04-09 CN CNB038080893A patent/CN1291978C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 KR KR10-2004-7015029A patent/KR20040099357A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-09 EP EP03745985A patent/EP1493734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 DK DK08015840.5T patent/DK2003122T3/da active
- 2003-04-09 CA CA2479549A patent/CA2479549C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-09 DK DK03745985.6T patent/DK1493734T3/da active
- 2003-04-09 ES ES03745985T patent/ES2367483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 ES ES08015840T patent/ES2377583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-09 WO PCT/JP2003/004497 patent/WO2003084934A1/ja active Application Filing
-
2008
- 2008-06-23 JP JP2008162967A patent/JP5202129B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-06-19 JP JP2009145936A patent/JP2009235088A/ja active Pending
- 2009-07-07 US US12/498,967 patent/US7858806B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-14 AU AU2009208156A patent/AU2009208156B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100744917B1 (ko) | 신규한 결정형의Ｎ-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-3Ｈ-피롤로[2,3-ｄ]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-Ｌ-글루탐산 및 이의 제조방법 | |
| EA004381B1 (ru) | Кристаллический моногидрат, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства | |
| RU2394038C2 (ru) | Органические соединения | |
| SK8712000A3 (en) | Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors | |
| KR20010101128A (ko) | 마크로리드의 안정화 방법 | |
| EA014706B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-БЕНЗОИЛ-4-[2-[4-МЕТОКСИ-7-(3-МЕТИЛ-1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-1-[(ФОСФОНОКСИ)МЕТИЛ]-1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-3-ИЛ]-1,2-ДИОКСОЭТИЛ]ПИПЕРАЗИНА | |
| ES2367483T3 (es) | Nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoina. | |
| HU202867B (en) | Process for producing new 4-thiadiazolidine-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH03112933A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP2009505970A (ja) | ペリンドプリルエルブミンの新規結晶形 | |
| KR870000291B1 (ko) | 결정상 벤조티아진 디옥사이드 염의 제조방법 | |
| KR102170422B1 (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| CN110857285B (zh) | 取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| UA52661C2 (uk) | Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти | |
| CN105367622B (zh) | 一种阿加曲班化合物 | |
| CN113214209A (zh) | 橙皮素与卡马西平共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN112047990B (zh) | 阿糖胞苷前药mb07133晶型及其应用 | |
| CN113583049B (zh) | 替诺福韦磷酸酯e晶型及其制备和应用 | |
| CN108997268B (zh) | 基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途 | |
| CN111138282A (zh) | 绿原酸l-精氨酸盐及其用途 | |
| CN118290383A (zh) | 二氢杨梅素与吡啶甲酸共晶及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| RU2149866C1 (ru) | Иодированные галогениды четвертичных аммониевых солей, способ их получения и композиции на их основе | |
| CN104370792A (zh) | 奥拉西坦化合物 | |
| CN117776908A (zh) | 异阿魏酸半哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途 |