EA014706B1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-БЕНЗОИЛ-4-[2-[4-МЕТОКСИ-7-(3-МЕТИЛ-1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-1-[(ФОСФОНОКСИ)МЕТИЛ]-1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-3-ИЛ]-1,2-ДИОКСОЭТИЛ]ПИПЕРАЗИНА - Google Patents
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-БЕНЗОИЛ-4-[2-[4-МЕТОКСИ-7-(3-МЕТИЛ-1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-1-[(ФОСФОНОКСИ)МЕТИЛ]-1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-3-ИЛ]-1,2-ДИОКСОЭТИЛ]ПИПЕРАЗИНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA014706B1 EA014706B1 EA200801529A EA200801529A EA014706B1 EA 014706 B1 EA014706 B1 EA 014706B1 EA 200801529 A EA200801529 A EA 200801529A EA 200801529 A EA200801529 A EA 200801529A EA 014706 B1 EA014706 B1 EA 014706B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- form according
- methyl
- temperature
- Prior art date
Links
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 9
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 4
- RQXPTPOKWCUBLH-UHFFFAOYSA-N [Na+].[Na+].O.O.O.O.O.O.O.O.C(C)[O-].O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+] Chemical compound [Na+].[Na+].O.O.O.O.O.O.O.O.C(C)[O-].O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+] RQXPTPOKWCUBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 31
- -1 3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000000306 component Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102100038341 Blood group Rh(CE) polypeptide Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101000666610 Homo sapiens Blood group Rh(CE) polypeptide Proteins 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical group C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical group N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminophenol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].NC1=CC=C(O)C([NH3+])=C1 VPMMJSPGZSFEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777301 Homo sapiens Uteroglobin Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLBOBHZGANHZHE-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na] CLBOBHZGANHZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 102100031083 Uteroglobin Human genes 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N diethyl (4-oxo-1,2,3-benzotriazin-3-yl) phosphate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(OP(=O)(OCC)OCC)N=NC2=C1 AJDPNPAGZMZOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005546 reactive sputtering Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N tertiary amyl alcohol Natural products CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предлагаются кристаллические формы 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфонокси)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазина. Настоящее изобретение также относится главным образом к фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую форму(ы), а также к способам применения кристаллической формы(м) для лечения ВИЧ и/или СПИДа и к способам получения такой кристаллической формы(м).
Description
Настоящее изобретение в общем относится к кристаллическим формам 1-бензоил-4-[2-[4-метокси7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфонокси)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазина. Кроме того, изобретение в основном относится к фармацевтической композиции, включающей указанные кристаллические формы, а также к способам их применения для лечения ВИЧ и/или СПИДа и к способам получения таких кристаллических форм.
Уровень техники
Инфекция ВИЧ-1 (человеческий вирус иммунного дефицита-1) остается главной медицинской проблемой, по оценке, 42 млн человек инфицированы во всем мире к концу 2002 г. Количество случаев ВИЧ и СПИДа (приобретенный синдром иммунного дефицита) быстро нарастает. В 2002 г. было сообщено о приблизительно 5,0 млн случаев новых инфекций и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. В настоящее время доступные лекарства для лечения ВИЧ включают девять нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ВТ) или одобренные единственные комбинации таблеток (зидовудин или ΑΖΤ (или Кс1гоу1г®), диданозин (или У1бех®), ставудин (или ΖογιΙ®). ламивудин (или 3ТС или Ερίνίτ®), залцитабин (или ИИС или Ηίνίά®), абакавир сукцинат (или Ζί;·ιρ2ΐ'ΐ). тенофовир дизопроксил фумаратная соль (или У1геаб®), СотЬМг® (содержит-3ТС плюс ΑΖΤ), Ττίζίνίτ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин); три ненуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы: невирапин (или Утатипе®), делавердин (или Векспр1ог®) и эфавиренц (или 8ιΐ8ΐίν;·ι®) и восемь пептидомиметиков-ингибиторов протеазы или одобренных препаратов: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Ка1е1га® (лопинавир и ритонавир) и атазанавир (ΚτναΙαζ®). Каждое из этих лекарств только временно может ограничить вирусную репликацию, если используется как таковое. Однако когда они используются в комбинации, то эти лекарства имеют выраженный эффект на прогрессирование заболевания и виремию. Фактически, существенные сокращения показателей смертности среди пациентов, больных СПИДом, были недавно зарегистрированы как следствие широко распространенного применения комбинационной терапии. Однако, несмотря на эти внушительные результаты, 30-50% пациентов в конечном счете подводит комбинационная лекарственная терапия. Недостаточная активность препарата, несоблюдение режима, ограниченное проникновение в ткани и ограничение области применения препарата в пределах определенных типов клеток (например, большинство аналогов нуклеозида не может быть фосфорилировано в дремлющих клетках) могут объяснить неполное подавление чувствительных вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и быстрое превращение ВИЧ-1 комбинированного с частым включением мутаций приводит к появлению лекарственно-устойчивых модификаций и неудач в лечении, когда присутствуют недостаточно оптимальные концентрации препарата (Ьагбег апб Кетр; Сийск; КшШкек; МоткИопек е1 а1.; 8с1ип;Щ е1 а1.; Уасса апб Сопбга; Иехпег; Вегкйои! апб Веп е1 а1.; (Век. 6-14)). Поэтому необходимы новые анти-ВИЧ агенты, проявляющие высокую резистентность и подходящую фармакокинетику, а также показатели безопасности для обеспечения большего количества вариантов лечения.
Заявка И8 11/066745, поданная 25 февраля 2005 г., раскрывает класс соединений (или их фармацевтически приемлемых солей) формулы к1 о
ЩР(О)(ОЕ), в которой X представляет собой С или N при условии, что когда X представляет собой Ν, то В1 от сутствует;
А представляет собой С или N при условии, что когда А представляет собой Ν, то В2 отсутствует;
У представляет собой С;
В1 представляет собой водород, метокси или галоген;
В2 представляет собой водород;
В3 представляет собой метокси или гетероарил, каждый из которых может независимо друг от друга быть необязательно замещен одним заместителем, выбранным из С; в которой гетероарил представляет собой триазолил, пиразолил или оксадиазолил;
Е представляет собой водород или их фармацевтически приемлемую моно- или бис-соль;
Υ выбран из группы, состоящей из
и
В10, В11, В12, В13, В14, В15, В16, В17, каждый независимо, представляют собой Н или метил при усло
- 1 014706 вии, что не более чем два из В10-В17 являются метилом;
В18 выбран из группы, состоящей из С(О)-фенила, С(О)-пиридинила, пиридинила, пиримидинила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, фталазинила, азабензофурила и азаиндолила, каждый из которых может быть независимо друг от друга необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из группы, состоящей из метила, -амино, -ΝΗΜβ, -ΝΜβ2, метокси, гидроксиметила и галогена;
Ό выбран из группы, состоящей из циано, 8(СО2)В , галогена, Ο(Θ)ΝΒ В , фенила и гетероарила, в которой указанный фенил или гетероарил независимо необязательно замещен 1-3 одними и теми же или различными атомами галогена или 1-3 одними и теми же или различными заместителями, выбранными из С; в которой гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила и оксадиазолила;
А выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила, фурила, тиенила, изоксазолила и оксазолила, в которой указанные фенил, пиридинил, фурил, тиенил, изоксазолил и оксазолил независимо необязательно замещены 1-3 одними и теми же или различными атомами галогена и/или 1-3 одними и теми же или различными заместителями, выбранными из С;
С выбран из группы, состоящей из (С1-6)алкила, (С1-6)алкенила, фенила, гидрокси, метокси, галогена, -МВ23С(О)-(С1-б)алкила, -МВ24В25, -8(Θ)2ΝΒ24Β25, СООВ26 и -СОМВ24В25; где указанный (С1-б)алкил необязательно замещен гидрокси, диметиламино или 1-3 одними и теми же или различными атомами галогена;
В26 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-6)алкила;
В , В , В , В , В , В независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С1-6)алкила и -(СН2)ПХВ27В28;
η имеет значение 0-6 и
В27 и В28, каждый независимо, представляют собой Н или метил.
И8 11/066745 также подробно раскрывает соединение
Существует потребность в различных формах соединения 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфонокси)метил]-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазина (название по ЮТАС: (3-((4-бензоилпиперазин-1-ил)(оксо)ацетил)-4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил)метилдигидрофосфат), его солях и сольватах, так как различные формы могут иметь разные физические и/или химические свойства. Также есть потребность в получении стабильной формы 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[фосфонокси)метил]-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-ил-1,2-диоксоэтил]пиперазина, его солей и сольватов для долгосрочного хранения и т.д. Есть также потребность в надежных и воспроизводимых способах получения, очистки и производства составов, которая могла позволить возможную коммерциализацию.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает кристаллические формы 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфонокси)метил]-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазина. Воплощения этих кристаллических форм включают кристаллические формы, охарактеризованные в настоящем описании как формы -02-8А-1, -03-Е.5-1 и т.д. Названия, используемые в настоящем описании для характеристики конкретной формы, нельзя рассматривать как ограничение относительно любого другого вещества, обладающего подобными или идентичными физическими и химическими свойствами, а скорее нужно понимать, что эти обозначения являются простыми идентификаторами, которые должны интерпретироваться согласно информации о характеристиках, представленной также в настоящем описании.
- 2 014706
1-Бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1-[(фосфонокси)метил]-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-3-ил]-1,2-диоксоэтил]пиперазин определен в настоящем изобретении как соединение (I) и описан формулой (I)
В первом воплощении раскрытие настоящего изобретения относится к кристаллической форме соединения (I), включающей форму 02-8Ά-1 соединения (I).
Во втором воплощении раскрытие настоящего изобретения относится к кристаллической форме соединения (I), включающей форму 03-Е.5-1 соединения (I).
Эти и другие аспекты раскрытия изобретения станут более очевидными из следующего детального описания.
Краткое описание чертежей
Изобретение проиллюстрировано ссылками на сопровождающие фигуры, описанные ниже.
На фиг. 1 проиллюстрированы модельные порошковые рентгенограммы (СиКа λ= 1,5418 А при Т=173 К) формы 02-8Ά-1 соединения (I).
На фиг. 2 проиллюстрированы меченые атомы (кроме атомов Н) в форме 02-8Ά-1 соединения (I).
На фиг. 3 проиллюстрированы экспериментальные и модельные порошковые рентгенограммы (СиКа λ=1,5418 А при Т=293 К) формы 03-Е.5-1 соединения (I).
На фиг. 4 проиллюстрированы диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии и диаграмма термогравиметрического анализа формы 03-Е.5-1 соединения (I).
На фиг. 5 проиллюстрировано мечение атомов (кроме атомов Н) в форме 03-Е.5-1 соединения (I).
Подробное описание изобретения
Раскрытие настоящего изобретения обеспечивает, по крайней мере в части, кристаллические формы соединения (I). Кроме того, раскрытие настоящего изобретения главным образом относится к фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую(ие) форму(ы), а также к способам применения кристаллической(их) формы соединения (I) для лечения ВИЧ и/или СПИДа и способам получения такой(их) кристаллической(их) формы.
Соединение (I) представляет собой 1-бензоил-4-[2-[4-метокси-7-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1[(фосфонокси)метил]-1Н-пирроло [2,3-с] пиридин-3 -ил] - 1,2-диоксоэтил]пиперазин. Соединение (I), представленное в настоящем изобретении, описано формулой
Термин полиморф, как используется в настоящем описании, относится к кристаллическим формам, имеющим тот же самый химический состав, но различные пространственные расположения молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл.
Термин сольват, как используется в настоящем описании, относится к кристаллической форме молекулы, атома и/или ионов, которая дополнительно включает молекулы растворителя или растворителей, включенные в структуру кристаллической решетки. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в виде упорядоченной структуры и/или в виде неупорядоченной структуры. Сольват может включать или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Например, сольват с нестехиометрическим количеством молекул растворителя может быть результатом частичной потери растворителя из сольвата. Сольваты могут находиться в виде димеров или олигомеров, включающих больше одной молекулы соединения (I) в структуре кристаллической решетки.
Термин аморфный, как используется в настоящем описании, относится к твердой форме молекулы, атома и/или ионов, которая не является кристаллической. Аморфное твердое вещество не показывает характерную порошковую рентгенограмму.
- 3 014706
Термин в основном чистый, как используется в настоящем описании, когда используется по отношению к кристаллической форме, означает соединение, имеющее чистоту более чем 90 вес.%, включая более чем 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 и 99 вес.%, а также включая равную приблизительно 100 вес.% соединения (I), в расчете на вес соединения.
Оставшиеся вещества включают другую(ие) форму(ы) соединения и/или реакционные примеси, и/или технологические примеси, являющиеся результатом его получения. Например, кристаллическую форму соединения (I) можно считать в основном чистой тогда, когда она имеет чистоту более чем 90 вес.%, как измерено способами, являющимися в настоящее время известными и общепринятыми в уровне техники, где оставшиеся вещества менее чем 10 вес.% включают другую(ие) форму(ы) соединения (I) и/или реакционные примеси, и/или технологические примеси.
Термин фармацевтически приемлемый, как используется в настоящем описании, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или дозированным формам, которые с медицинской точки зрения являются пригодными для контакта с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск. В определенных предпочтительных воплощениях соединение (I) или каждые из его солей или сольватов находятся в основном в чистой форме.
Термин по существу в соответствии, как используется в настоящем описании, означает, что средний специалист полагает то же самое, когда приняты во внимание возможные вариации, такие как ограничения применяемых технических средств и варианты применения технических средств и т.д.
Термин по существу чистый кристалл, как используется в настоящем описании, относится к образцам кристаллических форм с существенно чистой фазовой однородностью, указывая на присутствие доминирующего количества единственного полиморфа и, необязательно, незначительных количеств одного или большего количества других полиморфов. Присутствие более чем одного полиморфа в образце может быть определено способами, такими как порошковая дифракции рентгеновских лучей (РХКИ) или твердофазная ядерная магнитно-резонансная спектроскопия. Например, присутствие экстрапиков при сравнении экспериментально измеренной рентгенограммы РХКИ с модельной рентгенограммой РХКИ может указывать на более чем один полиморф в образце. Модельная рентгенограмма РХКЭ может быть вычислена на основе данных рентгеновского анализа монокристалла, см. διηίΐΐι. Ό.Κ., Α ΡΘΚΤΚΑΝ Ргодгаш Гог Са1си1а1шд Х-Вау Ротебег ИГГГгасйои Райегик, Ьатегеисе Ρα6ίαΙίοη ЬаЬога1огу, Ыуегшоге, СайГогша, иСВЬ-7196 (Αρη1 1963).
Термин суспензия, как используется в настоящем описании, означает насыщенный раствор соединения, который может также содержать дополнительное количество соединения, для получения гетерогенной смеси соединения и растворителя при данной температуре.
Термин терапевтически эффективное количество предназначен для включения количества кристаллических форм соединения (I), которое является эффективным, когда вводится одно или в комбинации для лечения ВИЧ и СПИДа. Кристаллические формы соединения (I) и их фармацевтические композиции могут быть пригодными для лечения ВИЧ или СПИДа. Если соединение (I) используется в комбинации с другим медикаментом, то комбинация соединений, описанных в настоящем описании, может привести к синергической комбинации. Синергическое действие, как описано например, у Сйои апб Та1а1ау, Α6ν Епхуше Веди1. 1984, 22, 27-55, встречается, когда эффект соединений, вводимых в комбинации, является большим, чем совместный эффект соединений, вводимых в виде отдельных агентов.
Термины лечение или проводить лечение, как используется в настоящем описании, охватывают лечение заболевания у млекопитающего, особенно у человека, и включают:
(а) профилактику заболевания у млекопитающего, в частности когда такое млекопитающее предрасположено к такому заболеванию, но еще не было диагностировано его наличие;
(б) угнетение заболевания, т.е. предотвращение его развития; и/или (с) облегчение заболевания, вызывая регрессию болезни.
Синтез соединения (I).
Соединение (I) может быть получено с использованием способов, известных среднему специалисту в данной области органического синтеза, а также способов, раскрытых в заявке И8 11/066745 (поданной 25 февраля 2005 г.).
Общая процедура получения кристаллических продуктов.
Способы получения кристаллических форм известны в уровне техники. Кристаллические формы могут быть получены разнообразными способами, включая, например, кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, сублимацию, рост из расплава, переход в твердую фазу из другой фазы, кристаллизацию из суперкритической жидкости и реактивное распыление. Способы для кристаллизации или перекристаллизации кристаллических форм из растворяющей смеси включают, например, выпаривание растворителя, уменьшение температуры растворяющей смеси, использование кристаллической затравки в пересыщенной растворяющей смеси молекулы и/или соли, замораживание, высушивающее растворяющую смесь, и добавление антирастворителей (противорастворителей) к растворяющей смеси. Могут использоваться высокопроизводительные способы кристаллизации для получения кристаллических форм, включая полиморфы.
- 4 014706
Кристаллы лекарственных препаратов, включая полиморфы, способы получения и характеристики кристаллов лекарства обсуждаются в 8о11б-81а1е Сйеш151гу оГ Эгидз, 8.В. Вугп, В.В. РГс1ГГсг, апб 1.6. 81о^е11, 2пб ЕбШоп, 88С1, ^С51 ЬаГауейе, 1пб1апа (1999). Для способов кристаллизации, которые используют растворитель, выбор растворителя или растворителей обычно зависит от одного или более факторов, таких как растворимость соединения, способы кристаллизации и давление пара растворителя. Могут использоваться комбинации растворителей, например соединение можно растворить в первом растворителе для получения раствора, с последующим добавлением антирастворителя для уменьшения растворимости соединения в растворе и образования кристаллов. Антирастворитель представляет собой растворитель, в котором соединение имеет низкую растворимость.
Подходящие растворители для получения кристаллов включают полярные и неполярные растворители. Примеры растворителей для кристаллизации включают, например, толуол, н-пентан, н-гексан, н-гептан, н-октан, н-декан, н-додекан, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, триэтиламин, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ, 1,1-дихлорэтан, этилацетат, 1,2-дихлорэтан, 1,2-дибромэтан, дихлорметан, бутилэтаноат, 1-бутанол, 2-метил-2-пропанол,
1- пропанол, 1-октанол, этанол, метилэтилкетон, ацетон, циклогексанон, 2-гексанон, циклопентанон,
2- гептанон, 4-метил-2-пентанон, ацетонитрил, бутанонитрил, этиленгликоль, метанол, диэтиламин, глицерин, вода, метилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, трет-бутилацетат, гексахлорацетон, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, 2-метил-1-пропанол и 2-бутанол.
В одном из способов получения кристаллов соединение суспендируют и/или перемешивают в подходящем растворителе для получения взвеси, которая может быть нагрета для ускорения растворения.
Кристаллические затравки могут быть добавлены к любой смеси для кристаллизации для ускорения кристаллизации. Может использоваться применение затравки для управления ростом конкретного полиморфа или управления распределением размера частиц кристаллического продукта. Соответственно вычисление количества необходимых затравок зависит от размера доступной затравки и желательного размера средней частицы продукта, как описано, например, в Ргодгаттеб Соойпд оГ Ва1с11 Сгу51а111/ег5, 1.\ν. МиШп апб 1. Νγνίΐ, Сйеш1са1 Епдшеегшд 8с1епсе, 1971, 26, 369-377. Вообще затравки небольшого размера необходимы для эффективного управления ростом кристаллов в партии. Затравка небольшого размера может быть получена просеиванием, помолом или тонким измельчением больших кристаллов или микрокристаллизацией раствора. Должна быть предпринята осторожность, чтобы размалывание или тонкое измельчение кристаллов не привели ни к какому изменению в кристалличности формы заданной кристаллической формы (т.е. изменения на аморфную форму или на другой полиморф).
Охлажденная кристаллизационная смесь может быть отфильтрована под вакуумом и выделенные твердые частицы могут быть промыты подходящим растворителем, таким как холодный перекристаллизационный растворитель, и высушены при продувке азотом для получения заданной кристаллической формы. Выделенные твердые частицы могут быть проанализированы подходящей спектроскопической или аналитической методикой, такой как твердофазный ядерный магнитный резонанс, дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая дифракция рентгеновских лучей или подобное, чтобы удостовериться в образовании предпочтительной кристаллической формы продукта. Получающуюся кристаллическую форму обычно производят в количестве более чем приблизительно 70 вес.% отдельного выхода, предпочтительно более чем 90 вес.% отдельного выхода в расчете на вес соединения, первоначально используемого в процедуре кристаллизации. Продукт может быть перемолот или пропущен через сито для измельчения продукта, в случае необходимости.
Кристаллические формы могут быть получены непосредственно из реакционной среды конечного процесса для получения соединения (I). Это может быть достигнуто, например, с использованием на заключительной стадии процесса растворителя или смеси растворителей, из которых может быть выкристаллизовано соединение (I). Альтернативно, кристаллические формы могут быть получены дистилляцией или способами добавления растворителя. Подходящие растворители с этой целью включают, например, вышеупомянутые неполярные растворители и полярные растворители, включая протонные полярные растворители, такие как спирты, и апротонные полярные растворители, такие как кетоны.
Характеристика.
Кристаллические формы соединения (I) могут быть охарактеризованы множеством способов, включая, но не ограничиваясь, порошковую дифракцию рентгеновских лучей (РХВЭ), модельные порошковые рентгенограммы (Уш. 8.; 8сагшде, В.Р.; Э1Магсо, 1.; 6а1е11а, М. апб боидоШаз. Ι.Ζ., Ашепсап Рйагшасеибса1 Веу1ете, 2003, 6, 2, 80), способами дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С), измерениями твердофазной ЯМР 13С (ν.Ε. Еаг1 апб ЭХ. УапбегНай, 1. Мадп. Везоп., 1982,48, 35-54), рамановской спектроскопией (Ватап), инфракрасной спектроскопией, изотермами сорбции влажности (изотермами переменной температуры ΥΊΊ) и методиками, включающими нагревание.
- 5 014706
Формы могут быть охарактеризованы и идентифицированы с использованием рентгеноструктурного анализа, который основан на измерениях элементарной ячейки монокристалла конкретной формы при фиксированной аналитической температуре. Детальное описание элементарных ячеек раскрывается в 81ои1 & 1сп5сп. Х-Кау 81гис!игс Ис!егтта!юп: А РгасИса1 Сшбе, МастШаи Со., №\ν Уогк (1968), глава 3, которая включена в настоящем описании в качестве ссылки. Альтернативно, уникальное пространственное расположение атомов в кристаллической решетке может быть охарактеризовано согласно наблюдаемым фракционным атомным координатам. Другим средством характеристики кристаллической структуры является порошковый рентгеноструктурный анализ, в котором профиль дифракции сравнивают с модельным профилем, представляющим чистое вещество в виде порошка, оба измеряют при одной и той же аналитической температуре и измерения для тестируемой формы характеризуют в виде ряда значений 2θ.
Средний специалист в данной области оценит, что рентгенограммы могут быть получены с ошибкой измерения, которая зависит от используемых условий измерения. В частности, общеизвестно, что интенсивности на рентгенограмме могут колебаться в зависимости от используемых условий измерения. Должно быть понятно, что относительные интенсивности могут также изменяться в зависимости от экспериментальных условий и, соответственно, точный порядок интенсивностей не должен приниматься во внимание. Дополнительно, ошибка измерения угла дифракции для типичной рентгенограммы составляет обычно приблизительно 5% или менее, и такая степень ошибки измерения должна быть принята во внимание как имеющая отношение к вышеупомянутым углам дифракции. Следовательно, должно быть понятно, что кристаллические формы настоящего изобретения не ограничиваются кристаллическими формами, которые обеспечиваются рентгенограммами, по существу идентичными рентгенограммам, изображенным на приложенных фигурах, раскрытых в настоящем описании. Любые кристаллические формы, которые обеспечиваются рентгенограммами, по существу идентичными рентгенограммам, раскрытым на приложенных фигурах, находятся в пределах области охраны настоящего изобретения. Способность устанавливать существенные идентичности рентгенограмм находится в пределах области знаний среднего специалиста в данной области.
Аналогично, должно быть понятно, что любые кристаллические формы, которые обеспечиваются дифференциальной сканирующей калориметрией (И8С), термогравиметрическим анализом (ТСА) и/или изотермами сорбции влажности, по существу идентичные кристаллическим формам, раскрытым на приложенных фигурах, находятся в рамках настоящего изобретения. Способность устанавливать существенные идентичности этих диаграмм находится в пределах области знаний среднего специалиста в данной области.
Применение.
Кристаллические формы соединения (I), одних или в комбинации с другими соединениями, могут использоваться для лечения СПИДа и/или ВИЧ-инфекции.
Кристаллические формы согласно изобретению могут быть составами с одним или большим числом наполнителей или других веществ для получения композиций, подходящих для лечения признаков заболеваний, указанных выше.
Кристаллические формы настоящего изобретения могут быть введены различными путями и могут быть растворены в различных растворителях до введения в организм.
В соответствии с настоящим изобретением далее обеспечиваются способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ инфекции и СПИД. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество кристаллической формы настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция может находиться в форме суспензии или таблеток для орального введения; аэрозолей для назального введения, лекарства для стерильных инъекций, например, такие как водные или масляные суспензии для стерильных инъекций или свечи.
Когда введение осуществляют орально в виде суспензии, эти композиции получают согласно способам, известным в области составления фармацевтических композиций, и могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для обеспечения набухания, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве агента, увеличивающего вязкость, и подстластители/вкусовые агенты, известные в данной области. В качестве таблеток с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, фосфат дикальция, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие, разбавители, дезинтегрирующие вещества, растворители и смазочные вещества, известные в данной области.
Растворы для введения или суспензии могут быть образованы согласно известным способам с использованием подходящих нетоксичных, разбавителей или растворителей, пригодных для парентерального введения, таких как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих растворяющих или увлажняющих и суспендирующих агентов, таких как стерильное, мягкое, нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
- 6 014706
Соединение (I) может присутствовать в виде новых кристаллических форм, таких как беспримесная форма, сольват и/или гидрат. Широкое разнообразие растворителей может использоваться при получении сольватов соединения (I). Предпочтительные растворители включают, например, полярные растворители, включая полярные протонные и полярные апротонные растворители. В предпочтительной форме растворитель, используемый при получении, включает, например, ДМФ или ацетон, предпочтительно ацетон. Отношение соединения (I) к растворителю в сольватах может изменяться и зависит, например, от конкретного выбранного растворителя и способов получения сольватов. Предпочтительно сольваты представляют собой моносольваты, гемисольваты, нестехиометрические или дисольваты.
Сокращения.
Следующие сокращения, большинство которых являются обычными сокращениями, известными среднему специалисту в данной области, используются по всему описанию настоящего изобретения и примерам. Некоторые из используемых сокращений следующие:
к = час(ы);
г1 = комнатная температура;
то1 = моль(и);
тто1 = миллимоль(и);
д = грамм(ы);
тд = миллиграмм(ы);
тЬ = миллилитр(ы);
ТЕЛ = трифторуксусная кислота;
ΌΟΕ = 1,2-дихлорэтан;
СН2С12 = дихлорметан;
ТРАР = перрутенат тетрапропиламмония;
ТГФ = тетрагидрофуран;
ΌΕΡΒΤ = 3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-он;
ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин;
Ρ-ЕОС = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, нанесенный на полимерную подложку;
ЕОС = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;
ΌΝΕ = Ν,Ν'-диметилформамид;
Нишд'к Ваке = основание Ханига = Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
тСРВА = метахлорпербензойная кислота;
ахашйок = 1Н-пирролопиридин;
4- ахатйо1е = 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин;
5- ахатйо1е = 1Н-пирроло[3,2-с] пиридин;
6- ага1пйо1е = 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин;
7- ахатйо1е = 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
РМВ = 4-метоксибензил;
ΌΌΟ = 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бенхохинон;
ОТГ = трифторметансульфонокси;
ΝΜΜ = 4-метилморфолин;
Р1Р-СОРк = 1-бензоилпиперазин;
ΝηΜΜΌδ = гексаметилдисилазид натрия;
ΕΌΑί.’ = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;
ΤΜ8 = триметилсилил;
Όί’Μ = дихлорметан;
ОСЕ = дихлорэтан;
МеОН = метанол;
ТГФ = тетрагидрофуран;
ЕЮАс = этилацетат;
ΌΌΑ = диизопропиламид лития;
ΤΜΡ-Όί = 2,2,6,6-тетраметилпиперидинил лития;
ΌΜΕ = диметоксиэтан;
ОГВАЬН = гидрид диизобутилалюминия;
НОВТ = 1-гидроксибензотриазол;
СВ2 = бензилоксикарбонил;
РСС = хлорхромат пиридиния;
Μе = метил;
Ρк = фенил.
- 7 014706
Из кристаллических продуктов соединения (Т), описанных в настоящем изобретении, могут быть приготовлены фармацевтические композиции и/или они могут использоваться в терапевтических и/или профилактических способах. Эти способы включают, но не ограничиваясь, введение кристаллического соединения (I), одного или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными агентами, включая агенты, которые могут быть пригодны для лечения расстройств, упомянутых в настоящем описании.
Способы предпочтительно включают введение пациенту фармацевтически эффективного количества новых кристаллов настоящего изобретения, предпочтительно в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или наполнителями. Относительные пропорции активного компонента и носителя и/или наполнителя могут быть определены, например, растворимостью и химической природой продуктов, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практикой.
Кристаллические формы соединения (I) могут быть введены пациенту в таких оральных формах дозировки, как таблетки, капсулы (каждые из которых включают составы с замедленным высвобождением или рассчитанным по времени высвобождением), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, оттенки, настойки, сиропы и эмульсии. Их можно также вводить внутривенно (болюс или инфузия), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, все используемые дозируемые формы получают традиционными способами, известными в фармацевтике. Их можно вводить по одному, но обычно вводят с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Режим дозировки для кристаллических форм соединения (I), конечно, изменится в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента, способ и пути его введения; разновидности, возраст, пол, состояние здоровья, медицинские показания и вес пациента; характер и степень симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; путь введения, функции почек и функции печени пациента и желаемый эффект. Врач или ветеринар могут определить и предписать эффективное количество препарата, необходимого для профилактики, предотвращения или остановки прогрессирования тромбоэмболического расстройства. Очевидно, что некоторые стандартные лекарственные формы можно вводить приблизительно в одно и то же время.
Дозировка кристаллической формы соединения (I), которая будет самой подходящей для профилактики или лечения, может изменяться в зависимости от формы введения, конкретной выбранной кристаллической формы соединения и физиологических особенностей конкретного пациента при лечении. Обычно маленькие дозировки могут использоваться первоначально и, в случае необходимости, увеличены маленькими приращениями, пока желательный эффект при этих обстоятельствах не будет достигнут.
Посредством общего руководства у взрослых подходящие дозы могут находиться в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг/кг массы тела и при всех комбинациях и подкомбинациях диапазона и определенных в них доз. Предпочтительные дозы могут быть от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день при ингаляции, предпочтительно от 0,1 до 70, более предпочтительно от 0,5 до 20 мг/кг массы тела в день при оральном приеме и от приблизительно 0,01 до приблизительно 50, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день при внутривенном введении. В каждом конкретном случае дозы могут быть определены в соответствии с факторами, отличающими пациента, подвергающегося лечению, такими как возраст, вес, общее состояние здоровья и другие особенности, которые могут влиять на эффективность лекарственного продукта. Кристаллические формы соединения (I) можно вводить в одноразовой суточной дозе или полная суточная доза может быть введена в виде раздельных доз 2, 3 или 4 раза ежедневно.
Для орального введения в твердой форме, такой как таблетки или капсулы, кристаллические формы соединения (I) могут быть объединены с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, маннит, сорбитол и т.п.
Предпочтительно в дополнение к активному компоненту дозированные твердые формы могут содержать множество дополнительных компонентов, упомянутых в настоящем описании в качестве наполнителей. Эти наполнители включают, среди прочих других разбавители, связующие, смазочные вещества, вещества, способствующие скольжению, и дезинтегрирующие вещества. Могут также быть включены красящие агенты. Разбавители, как используется в настоящем описании, являются агентами, которые придают композиции массу, чтобы придать таблетке размер, необходимый для сжатия. Примерами разбавителей являются лактоза и целлюлоза. Связующие, как используется в настоящем описании, являются агентами, используемыми, чтобы придать когезионные свойства включенному веществу для гарантии того, что таблетка останется неповрежденной после сжатия, а также для улучшения сыпучих свойств порошка. Примерами типичных связующих являются лактоза, крахмал и различный сахар. Смазочные вещества, как используется в настоящем описании, имеют несколько функций, включая предотвращение прилипания таблеток к оборудованию для сжатия и повышение текучести гранулирования до сжатия или герметизации. Смазки - это в большинстве случаев гидрофобные материалы. Чрезмерное использование смазок является нежелательным, поскольку это может привести к композиции с пониженным распадом и/или отсроченному растворением лекарственному веществу. Вещества, улуч
- 8 014706 шающие скольжение, как используется в настоящем описании, относятся к веществам, которые могут улучшить характеристики текучести вещества для гранулирования. Примеры продуктов, улучшающих скольжение, включают тальк и коллоидный диоксид кремния. Дезинтегрирующие вещества, как используется в настоящем описании, являются веществами или смесью продуктов, добавленных к композиции, чтобы облегчить разрушение или распад твердой дозированной формы после введения. Материалы, которые могут служить дезинтегрирующими веществами, включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, резину и поперечно-сшитые полимеры. Группа дезинтегрирующих продуктов, относящихся к так называемым супердезинтегрирующим веществам, главным образом используется при низкой концентрации в твердой дозированной форме дозировки, обычно от 1 до 10 вес.% относительно общего веса отдельной дозы. Кроскармелоза, кросповидон и гликолят крахмал-натрия представляют примеры поперечно-сшитой целлюлозы, поперечно-сшитого полимера и поперечно-сшитого крахмала соответственно. Гликолят крахмал-натрия набухает 7-12-кратно менее чем через 30 с, эффективно дезинтегрируя гранулы, которые содержат его.
Дезинтегрирующее вещество предпочтительно, используемое в настоящем изобретении, выбрано из группы, включающей модифицированные крахмалы, кроскармелозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция и кросповидон. Более предпочтительное дезинтегрирующее вещество в настоящем изобретении - это модифицированный крахмал, такой как гликолят крахмал-натрия.
Предпочтительные носители включают капсулы или прессованные таблетки, которые содержат твердые фармацевтические дозированные формы, описанные в настоящем изобретении. Предпочтительная капсула или прессованные формы таблетки главным образом включают терапевтически эффективное количество кристаллических форм соединения (I) и одно или более дезинтегрирующих продуктов в количестве, большем чем приблизительно 10 вес.% относительно общего веса содержимого капсулы или общего веса таблетки.
Предпочтительные составы для капсул могут содержать кристаллические формы соединения (I) в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 1000 мг на капсулу. Предпочтительные прессованные составы таблетки содержат кристаллические формы соединения (I) в количестве приблизительно от 5 до приблизительно 800 мг на таблетку. Более предпочтительные составы содержат приблизительно от 50 до приблизительно 200 мг на капсулу или прессованную таблетку. Предпочтительно капсула или прессованная фармацевтическая дозированная форма в виде таблетки включают терапевтически эффективное количество кристаллической формы соединения (I); поверхностно-активное вещество; дезинтегрирующее вещество; связующее; смазочное вещество и необязательно дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как разбавители, вещества, улучшающие скольжение, и т.п.; где дезинтегрирующее вещество выбрано из модифицированных крахмалов; кроскармелозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция и кросповидона.
Для орального введения в жидкой форме кристаллические формы соединения (I) могут быть объединены с любым нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для орального применения, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Жидкая композиция может содержать подсластитель, для получения более приемлемых композиций. Подсластитель может быть выбран из сахара, такого как сахароза, маннит, сорбит, ксилит, лактоза и т.д., или заменителя сахара, такого как цикламат, сахарин, аспартам и т.д. Если заместители сахара будут выбраны в качестве подсластителя, то количество, используемое в композициях по изобретению, будет существенно меньше, чем если будет использоваться сахар. Принимая это во внимание, количество подсластителя может находиться в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 вес.%, и при все комбинации и подкомбинации диапазонов и определенных в нем количеств. Предпочтительные количества находятся в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 вес.%.
Более предпочтительные подсластители представляют собой сахара и особенно сахарозу. Размер частицы используемой порошковой сахарозы, как найдено, имеет существенное влияние на физический вид конечной композиции и ее окончательный вкус. Предпочтительный размер частиц компонента сахарозы, когда используется, находится в диапазоне от 200 до менее чем 325 меш (И8 81апбатб 8сгееп) и имеет все комбинации и подкомбинации диапазонов и определенных в нем размеров частиц.
Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены включением кристаллических форм соединения (I) в необходимых количествах, в соответствующем растворителе, с различными из других компонентов, перечисленных в настоящем описании, как требуется, с последующей фильтровальной стерилизацией. Вообще дисперсии могут быть приготовлены нанесением стерилизованного активного ингредиента на стерильный носитель, который содержит дисперсионную среду и любые другие необходимые компоненты. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительные способы получения могут включать вакуумную сушку и способ сухого вымораживания, что позволяет получить порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый компонент из предварительно стерильно-фильтрованного его раствора.
- 9 014706
Как очевидно среднему специалисту в данной области, ознакомленному с раскрытием настоящего изобретения, соединение (I) при растворении теряет свою кристаллическую структуру и, как поэтому полагают, является раствором соединения (I). Все формы настоящего изобретения, однако, могут использоваться для получения жидких композиций, в которых соединение (I) может быть, например, растворено или суспендировано. Кроме того, кристаллические формы соединения (I) могут быть компонентами твердых композиций.
Жидкие композиции могут также содержать другие компоненты, обычно используемые в приготавливаемых фармацевтических композициях. Одним из примеров таких компонентов является лецитин. Его используют в композициях настоящего изобретения в качестве эмульгирующего агента в диапазоне от 0,05 до 1 вес.%, и при всех комбинациях и подкомбинациях диапазона и определенных в нем количеств. Более предпочтительно эмульгирующие агенты можно использовать в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 0.5 вес.%. Другие примеры компонентов, которые могут использоваться, представляют собой антибактериальные консерванты, такие как бензойная кислота или парабены; суспендирующие агенты, такие как коллоидный диоксид кремния; антиокислители; топические анастезирующие средства для орального применения; вкусовые добавки и красители.
Выбор таких дополнительных компонентов и их уровень использования в композициях по изобретению находятся в пределах уровня знаний среднего специалиста в данной области и будет еще лучше понятен из приведенных примеров, раскрытых далее.
Кристаллические формы соединения (I) могут также быть связанными с растворимыми полимерами в качестве целевых носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидинпирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитолильными остатками. Желатиновые капсулы кристаллических форм соединения (I) могут содержать кристаллическое соединение (I) и жидкие или твердые композиции, описанные в настоящем изобретении. Желатиновые капсулы могут также содержать порошковые носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п.
Подобные разбавители могут использоваться для получения прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы могут быть изготовлены как продукты с замедленным высвобождением, чтобы предусмотреть непрерывное высвобождение медикамента в течение периода времени. Таблетки могут быть покрытыми глазурью или пленкой для маскировки любого неприятного вкуса и защиты таблетки от атмосферы или энтеральной поверхности, для селективного расщепления в желудочно-кишечном тракте.
В основном вода, пригодное масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и соответствующие растворы сахара и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для растворов для парентерального применения. Растворы для парентеральных растворов готовят растворением кристаллического Эфавиренца на носителе и, в случае необходимости, добавлением буферного вещества. Антиокислительные агенты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота или одна, или комбинированная, являются пригодными стабилизирующими агентами. Лимонная кислота и ее соли и ΕΌΤΑ натрия также могут использоваться. Растворы для парентерального применения могут также содержать консерванты, такие как хлорид бензалкония, метилили пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в Вешшд1оп'8 Рйаттасеи11са1 8с1спсс5. фирмы Маск РиЫщЫпд Со.
Предпочтительная кристаллическая форма соединения (I) может служить компонентом (а) этого изобретения и может независимо быть в любой дозированной форме, такой как описана выше, и может также вводиться в различных комбинациях, как описано выше. Следующий раскрытый компонент (Ь) должен быть понятен для представления одного или нескольких агентов, описанных в настоящем изобретении, подходящих для комбинационной терапии.
Фармацевтические наборы, которые могут быть пригодны для лечения различных расстройств и которые включают терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей новую форму соединения (I) в одном или более стерильных контейнерах, находятся также в пределах области охраны настоящего изобретения. Наборы могут дополнительно включать обычные фармацевтические компоненты набора, которые будут очевидны среднему специалисту в данной области, ознакомленному с раскрытием настоящего изобретения. Стерилизация контейнера может быть выполнена с использованием обычной методики стерилизации, известной среднему специалисту в данной области.
Форма 02-8Α-1 соединения (I).
Форма 02-8Α-1 соединения (I) представляет собой гемиэтанолят октагидрат динатриевой соли с эмпирической формулой С25Н24М7О8Р1Ма2-8Н2О-0,5С2Н5ОН.
Монокристалл формы 02-8Α-1 охарактеризован в табл. 1.
Каждый из атомов (кроме Н) в форме 02-8Α-1 помечен согласно фиг. 2. Фракционные атомные координаты перечислены в табл. 2.
- 10 014706
Форма 03-Е.5-1 соединения (I).
Форма 03-Е.5-1 соединения (I) представляет собой гемиэтанолят моно-трис соли с эмпирической формулой С25Н26М7О8Р1-С4Н11М1Оз-0,5С2Н5ОН.
Монокристалл формы ОЗ-Е.5-1 охарактеризован в табл. 3.
Каждый из атомов (кроме Н) в форме 03-Е.5-1 помечен согласно фиг. 5. Фракционные атомные координаты перечислены в табл. 4.
Таблица 1
Характеристика монокристалла формы 02-8Л-1
Температура 173(2) К
Длина волны 1,54178 А
Кристаллическая система, Триклинная, Р-1 пространственная группа
Размеры элементарной ячейки а = 6,43 92(12) А а = 99,082(11)°
Ь= 13,349(2)А β = 95,975(12)° с = 21,041(4)А γ = 90,207(12)°
Объем 1775,9(6)А3
Ζ, расчетная плотность 2, 1,486 мг/м3
Коэффициент поглощения 1,661 мм'1
Р(ООО) 834
Размер кристалла 0,62 X 0,03 х 0,01 мм θ диапазон для сбора данных от 2,14 до 65,49°
Ограничивающие индексы -7<=Й<=7, -14<=к<=15,
-22 <=1<=24
Собранные отражения/моно 9051/5226 [Κ(ΐηΙ)=Ο,0983]
Полнота до Θ = 65,49 85,1 %
Поправка поглощения 8АОАВ8
Максимальная и мин. передача 1,000 и 0,749
Метод уточнения наименьших квадратов с полной матрицей на Г2
Данные/ограничения/параметры 5226/0/481
Критерий согласия наР2 1,144
Конечные К индексы [Ι>2σ(Ι)] ΚΙ =0,1086, мТ<2 =0,2554
Индексы К. (все данные) ТУ =0,1373, ννΚ2 =0,2674
Коэффициент экстинкции 0,0007(3)
Наибольший отличительный пик и дыра 0,604 и -0,524 е.А'3
- 11 014706
Таблица 2 Атомные координаты (χ 104) и эквивалентные изотропические параметры сдвига (А2х 103) для формы 02-8Л-1. и(ед) определен как одна треть проекции ортогонализованного Иу тензора
X | У | ζ | Ше<1) | |
Р(1) | -4237(3) | 7620(2) | 623(1) | 16(1) |
о | -4989(9) | 8163(4) | 1326 (3) | 25(1) |
0(2) | -5171(8) | 6554(4) | 520(3) | 22(1) |
0(3) | -5197(8) | 8294(4) | 166(3) | 22(1) |
0(4) | -1871(8) | 7657(4) | 690(3) | 25(1) |
0(5) | 2971(9) | 6724(5) | 3257(3) | 37(2) |
0(6) | -443(9) | 4328(5) | 1972(3) | 34(2) |
0(7} | -623(10) | 5024(5) | 3498(3) | 34(2) |
0(8) | 8772(10) | 2512(5) | 2958(3) | 40(2) |
N(1) | -3283(10) | 7198(5) | 2088(3) | 22(2) |
N (2) | 83(11) | 9077(6) | 3216(4) | 33(2) |
N(3) | -2903(11) | 9486(5) | 2603(4) | 25(2) |
N(4) | -4611(12) | 9754 (5) | 2928(4) | 31(2) |
N(5) | -4533(12} | 10601(5) | 2080(4) | 31(2) |
N(6) | 3561(12} | 4517(6) | 3211(4) | 34(2) |
N(7) | 5741 (12) | 3115(6) | 3293(4) | 32(2) |
С(1) | -2782(13} | 6193(6) | 1988(4) | 25(2) |
С(2) | -1727(12} | 7723(6) | 2524(4} | 21 (2) |
С(3) | -1474(13) | 8732(6) | 2781(4) | 25(2) |
С(4) | 1524(14} | 8414(7) | 3380(5) | 33(2) |
С (5} | 1479(14) | 7403(7) | 3130(5) | 29(2) |
С(6) | -279(12) | 7022(6) | 2704(4) | 24(2) |
С(7) | -951(13) | 6043(6) | 2361(4) | 24(2) |
С (8) | -5253(12) | 7582(6) | 1812(4) | 22 (2) |
СО) | -2903(13) | 10008(6) | 2114(4) | 25(2) |
С(10) | -5520(14) | 10418(7) | 2588(4) | 27(2) |
С ί 11) | -7555(15) | 10885(7) | 2743(5) | 39(3) |
С(12) | 4739(15) | 7096(8) | 3710(6) | 44(3) |
С(13) | -149(13) | 5019(7) | 2410(5) | 27 (2) |
С(14) | 656(14} | 4851(7) | 3085(5) | 29(2) |
С(15) | 3338(15) | 4299(7) | 3846(5) | 36(2) |
СС16) | 4190(14) | 3229(8) | 3772(5) | 36(2) |
СС17) | 4981(14) | 3376(7) | 2664(5) | 32(2) |
С(18) | 4121(14) | 4434 (7) | 2745(5) | 31(2} |
С£19) | 7652(14) | 2726(7) | 3400(5) | 33(2) |
С(20) | 8481(14) | 2595(7) | 4058(5) | 32(2) |
С(21) | 8767 (16) | 3406(8) | 4583(5) | 39(2) |
С (32) | 9755(17) | 3241(10) | 5166(6) | 54(3) |
С (23) | 10308(18) | 2291(11) | 5258(6) | 59(4) |
С(24) | 10121(18) | 1497(10) | 4760(6) | 54(3) |
С (25) | 9200(16) | 1651(8) | 416В(6) | 42 (3) |
Ка(1) | -27(5) | 4278(2) | 751(2) | 32(1) |
Иа(2) | 584(5) | 824(2) | 799(2) | 27(1) |
О(1И) | -5Θ2(9) | 2420(4) | 342(3) | 30(2) |
О (2М) | 702(10) | 5950(5) | 649(4) | 41(2) |
О(ЗИ) | 3223(10) | 3816(5) | 1156(3) | 33(2) |
О(4М) | -3536 (9) | 4645(4) | 623(3) | 27(1) |
О(5И) | -2364(9) | 19(4) | 135(3) | 26(1) |
О(6И) | 929(9) | -739(4) | 1222(3) | 30(2) |
О(7И) | 3859(9) | 1718(4) | 1081(3) | 29 (1) |
0(8И) | -868(11) | 1918(5) | 1629(4) | 40 (2) |
0(101) | -3944 | 9520 | 4308 | 48 |
С(101) | -4921 | 10189 | 4691 | 79 |
С(102) | -5079 | 9811 | 5309 | 79 |
- 12 014706
Таблица 3
Характеристика монокристалла формы 03-Е.5-1
Температура 293(2) К
Длина волны 1,54178 А
Кристаллическая система, Моноклинная, С2/с пространственная группа
Размеры элементарной ячейки а = 35,594(2)А а = 90°
Ъ= 6,2790(4)А β= 97,080(3)° с = 30,6961(19)А γ = 90°
Объем 6808,1(7)А3
Ζ, расчетная плотность 8, 1,420 мг/м3
Коэффициент поглощения 1,349 мм'1
Р(ООО) 3064
Размер кристалла 0,62 X 0,02 х 0,01 мм θ диапазон для сбора данных от 2,50 до 60,58°
Ограничивающие индексы -39<=11<=37, -6<=к<=6,
-34 <=1<=32
Собранные отражения/моно 16059/4932 [Κ.(ίηΐ)=0,0844]
Полнота до θ = 60,458 96,0 %
Поправка поглощения 8АОАВЗ
Максимальная и мин. передача 1,000 и 0,796
Метод уточнения наименьших квадратов с полной матрицей на Р2
Данные/ограничения/параметры 4932/0/472
Критерий согласия на Р2 0,955
Конечные К индексы [Ι>2σ(Ι)] Ш =0,0619, χνΚ2 =0,1236
Индексы В. (все данные) В1 =0,1245, М<2 =0,1426
Наибольший отличительный пик и дыра 0,299 и -0,245 е.А3
- 13 014706
Таблица 4 Атомные координаты (х 104) и эквивалентные изотропические параметры сдвига (А2х 103) для формы 03-Е.5-1. и (ед) определен как одна треть проекции ортогонализованного Иу тензора х у ζ и (экв/
₽С1) | 2596(1) | 6394(2) | 2907(1) | 40(1) |
0(1) | 2976(1) | 7325(4) | 2829(1) | 44(1) |
0(2) | 2545(1) | 7326(4) | 3424(1) | 49 (1) |
0(3) | 2295(1) | 6805 (4) | 2618(1) | 49 (1) |
0(4) | 2670 (1) | 3962(4) | 3055(1) | 49(1) |
0(5) | 4192(1) | 1209(5) | 4004(1) | 54(1) |
0(5) | 3534(1) | 5503(5) | 4738(1) | 65(1) |
0(7) | 4409(1) | 5226(5) | 4729(1) | 61(1) |
0(8) | 3768(1) | -3613(6) | 5844(1) | 96(1) |
:я(1) | 3403(1) | 6854(5) | 3404(1) | 38(1) |
:я(2) | 39В6(1) | 2708(6) | 2844(1) | 52(1) |
:я(з) | 3667 (1) | 5526(6) | 2482(1) | 43(1) |
:я(4) | 3042(1) | 7331(7) | 2362(1) | 59(1) |
:я<5) | 3364(1) | 6428(7) | 1848(1) | 56(1) |
Я|6> | 4143(1) | 2180(6) | 4952(1) | 45(1) |
:я( 7) | 4070(1) | -758(6) | 5621(1) | 46(1) |
с<1) | 3483(1) | 6026(6) | 3842(1) | 38(1) |
С(2) | 3703(1) | 5168(7) | 3281(1) | 36(1) |
0(3) | 3787(1) | 4441(8) | 2880(1) | 41(1) |
С(4) | 4121(1) | 1637(7) | 3212(2) | 51(1) |
0(5) | 4061(1) | 2252 (7) | 3627(2) | 41(1) |
0(6) | 3847(1) | 4108(7) | 3670(1) | 36(1) |
0(7) | 3705(1) | 5188(7) | 4030(1) | 37 (1) |
0(3) | 3262 (1) | 8359(7) | 3107(1) | 46(1) |
0(9) | 3303(1) | 5037(8) | 2172(2) | 52(1) |
0(10) | 3645(1) | 7796(3) | 1931(2) | 58 (1) |
0(11) | 3740 (2) | 9697(9) | 1724(2) | 115(2) |
0(12) | 4433(1) | -573(7) | 3969(2) | 63 (2) |
0(13) | 3761 (1) | 4840(7) | 4507(2) | 43 (1) |
0(14) | 4140(1) | 4025(0) | 4732(1) | 45(1) |
0(15) | 4480(1) | 1450(7) | 5226(1) | 49(1) |
0(16) | 4374(1) | 812(7) | 5670(1) | 49(1) |
0(17) | 3733 (1) | -2(7) | 5340(2) | 59(1) |
0(18) | 3834(1) | 626(7) | 4904(2) | 55(1) |
0(19) | 4062(2) | -2603(9) | 5839(2) | 53(1) |
0(20) | 4418(1) | -3458(7) | 6084(2) | 44(1) |
0(21) | 4741(1) | -3755(7) | 5886(2) | 51(1) |
0(22) | 5054(2) | -4692(8) | 6112(2) | 65(2) |
0(23) | 5052(2) | -5317(8) | 6535(2) | 76(2) |
0(24) | 4730(2) | -5082(В) | 6736(2) | 83(2) |
0(25) | 4410(2) | -4182(8) | 6508(2) | 66(2) |
М(101) | 2345 (1) | 1293(6) | 3602(1) | 44(1) |
0(200) | 2381(1) | 1642(7) | 4167(1) | 40(1) |
с(Ю1) | 2762(1) | 720(7) | 4368(2) | 55(1) |
0(101) | 3063(1) | 1335(6) | 4132(1) | 65(1) |
0(102) | 2353(1) | 4024(7) | 4246(1) | 57(1) |
0(102) | 2678(1) | 5114(5) | 4152(1) | 67(1) |
0(103) | 2058(2) | 516(8) | 4341(2) | 73(2) |
0(ЮА) | 1756(3) | 1422(14) | 4227(3) | 75(3) |
О(10В) | 2000(3) | -1430(20) | 4230(4) | 92(4) |
0(100) | 2038(3) | 504(16) | 4742(4) | 59(3) |
0(201) | 4628 (2) | 8300(11} | 2532(2) | 79(2) |
0(201) | 4808(10) | 10130(30) | 2382(19) | 125(11) |
0(202) | 5201(10) | 10250(30) | 2474(18} | 125(11) |
Настоящее изобретение далее описано в следующих примерах. Все примеры являются фактическими примерами и не должны быть рассмотрены как ограничение объема охраны формулы изобретения настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1.1. Форма 02-8А-1 соединения (I).
1. 100 мг соединения (I) свободной кислоты (0,171 ммоль) смешивают с ~0,4 мл 1Ν ΝαΟΗ (0,4 ммоль), конечное значение рН было 6.5.
2. Изопропиловый спирт (3,5 мл) добавляют в чистый водный раствор при 30-35°С и медленно охлаждают при комнатной температуре в течение ~1 ч.
3. Твердые частицы медленно выкристаллизовывают из раствора.
4. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и твердые частицы собирают фильтрацией.
5. Отфильтрованную суспензию ополаскивают ΙΡ8 (2х2,5 мл).
6. Образовавшиеся твердые частицы сушат при 55°С под вакуумом до получения 72 мг белого твердого вещества.
7. Под микроскопом наблюдают полукристаллическое твердое вещество.
8. Твердое вещество растворяют в 1,5 мл Е1ОН при 50-55°С и медленно охлаждают при комнатной температуре в течение ~1 ч.
- 14 014706
9. Прозрачный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 7 дней, и волосоподобные кристаллы обнаруживают под микроскопом.
Пример 1.2. Форма 03-Е.5-1 соединения (I).
мг моно-трис соли растворяют в 0,2 мл воды при комнатной температуре, затем добавляют 1,0 мл ЕЮН и получают прозрачный раствор. Два открытых капилляра помещают в сосуд для стимулирования образования зародышей кристаллизации и кристаллизации и сосуд покрывают алюминиевой фольгой. Две недели спустя образуются тонкие пластинчатые кристаллы в капиллярах.
Получение соединения (I) - моно-трис.
1. К 0,35 г ди-трис соли в Н2О (3мл) добавляют 50 мг (1 экв.) трифторуксной кислоты до установления рН 3,3, реакционную смесь затравливают и нагревают до 37°С и медленно нагревают до 40°С в течение 2 ч. Ацетон (60 мл) добавляют к раствору и раствор медленно охлаждают до комнатной температуры в течение ~2 ч и медленно обнаруживается белое твердое вещество.
2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч белую суспензию собирают фильтрацией в атмосфере Ν2 и ополаскивают ацетоном (2х 10 мл).
Твердое вещество сушат под вакуумом с получением 0,241 г продукта (80%-ная регенерация, 49% от сырой кислоты), ВЭЖХ показал >99% АР и ЯМР показал 529:трис 1:10~1,01.
Пример 2. Измерения рентгенограмм монокристалла (РХВЭ).
Метод рентгеноструктурного анализа монокристалла используют для характеристики некоторых из образцов, полученных в примерах 1.1, 1.2, с использованием, по крайней мере, процедуры, описанной ниже. Также построена модельная РХВЭ.
Результаты показаны на фиг. 1, 3. Табл. 5 включает выбранные пики РХВЭ, которые характеризуют форму 02-8А-1, форму 03-Е.5-1 соединения (I).
Таблица 5
Положения (градусы в 2θ) выбранных пиков РХВЭ
Используют дифрактометр Вгикег 8МАВТ 2К ССЭ с графито-монохроматическим излучением СиКа (λ=7,54056 А) для сбора данных дифракции при комнатной температуре. Полный набор данных был собран с использованием режима сканирования ω в диапазоне 2θ с расстоянием кристалл-датчик 4,98 см. Эмпирическая поправка на поглощение использует режим 8АЭАВ8, связанный с дифрактометром (Вгикег АХ8. 1998, 8МАВТ апб 8АЮТРЬИ8. Агеа Эе1ес1ог Соп1го1 апб 1п(едга(юп 8ойгаге, Вгикег АХ8, Маб18оп, Уксопып, И8А). Конечные параметры элементарной ячейки были определены с использованием всего набора данных.
Все структуры разрешают прямыми методами и улучшены с использованием метода наименьших квадратов с полной матрицей, с использованием пакета программ 8НЕЬХТЬ (8йе1бг1ск, С.М. 1997, 8НЕЬХТЬ. 81гис1иге ЭеЮгтшабоп Ргодгашк. Уешюп 5.10, Вгикег АХ8, Мабкоп, Уксопып, И8А). Функция, минимизированная при уточнении, была Σ«( IР» I - ί Рс I) .В определен как^ И Ро I - I Рс 11 /ΣI Ро I, в то время как ΡΑίΡοΙ - |Рс|) / Σ„,| ро|2] ^, где - соответствующая весовая функция, основанная на погрешностях в наблюдаемых интенсивностях. Различные операторы Фурье были исследованы на всех стадиях улучшения. Все неводородные атомы были улучшены с анизотропными тепловыми параметрами смещения. Водородные атомы, связанные водородными связями, были расположены на конечных различных операторах Фурье, в то время как положения других водородных атомов были вычислены на основе идеализированной геометрии со стандартными длинами связи и углами. Им были присвоены изотропичные температурные коэффициенты и включены в вычисления структуры с постоянными
- 15 014706 параметрами.
Модельные рентгенограммы РХКЭ.
Все модельные рентгенограммы РХКЭ были вычислены из уточненных атомных координат кристаллических структур при комнатной температуре, при использовании программного обеспечения 1ΡΘ\ν (Ма!спак Эа!а 1пс. 2001. ΙΡΘ^Ό. Ро\\бсг О1ГГгасйоп 81ти1абоп апб 8!гис!игс И18р1ау. Ма1спа15 Эа!а 1пс, Ьксгтогс, Са1гГогша, И8А).
Пример 3. Дифференциальная сканирующая калориметрия (Э8С).
Э8С использовалась при характеристике некоторых из образцов, полученных в примерах 1.1, 1.2, с использованием, по крайней мере, процедуры, описанной ниже. Также были построены модельные РХКЭ. Результаты показаны на фиг. 4.
Э8С (открытая ванна).
Эксперименты по дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) были выполнены на оборудовании ТА Шйгитсик™ модель 01000 или 2920. Образец (приблизительно 2-6 мг) был взвешен в открытой алюминиевой ванне или закрытой ванне с микроотверстием, зарегистрирован точно до 0,01 мг и направлен на Э8С. Инструмент был продут азотом при 50 мл/мин. Данные были собраны в интервале между комнатной температурой и 300°С при норме нагрева 10°С/мин. График был построен с эндотермическими пиками, указывающими вниз.
Пример 4. Термогравиметрический анализ (ТСА).
ТСА использовался для характеристики некоторых из образцов, полученных в примерах 1.1, 1.2, с использованием, по крайней мере, процедуры, описанной ниже. Также была построена модельная ΡΧΚΌ. Результаты показаны на фиг. 7. ТСА (открытая ванна).
Эксперименты по термогравиметрическому анализу (ТСА) были выполнены на оборудовании ТА 1п51гитсп15™ модель 0500 или 2950. Образец (приблизительно 10-30 мг) был помещен в платиновую ванну, предварительно взвешенную. Вес образца был измерен точно и зарегистрирован до 0,001 мг в соответствии с инструментом. Печь была продута азотом при в 100 мл/мин. Данные были собраны в интервале между комнатной температуре и 300°С при режиме нагрева 10°С/мин.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическая форма соединения (I) в форме гемиэтанолят октагидрат динатриевой соли с эмпирической формулой С25Н24Ы7О8Р1Ма2-8Н2О-0,5С2Н5ОН, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей четыре или более значений 2Θ (СиКа λ=1,5418 А), выбранных из группы, состоящей из 4,3±0,2, 6,7±0,2, 7,4±0,2, 8,5±0,2, 10,0±0,2, 11,8±0,2, 12,9±0,2, 13,5±0,2, 14,1±0,2, 14,8±0,2, 15,5±0,2, 16,0±0,2, 16,5±0,2, 17,1±0,2, 18,5±0,2, при температуре от приблизительно 163 до приблизительно 183 К.
- 2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся следующими параметрами элементарной ячейки:размеры ячейки:а=6,4392(12) А, а=99,082(11)°,Ь=13,349(2) А, β=95,975(12)°, с=21,041(4) А, γ=90,207(12)°;пространственная группа: триклинная, Р-1;молекулы/элементарная ячейка 2, при температуре приблизительно от 163 до приблизительно 183 К.
- 3. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся атомными координатами, такими, как указано в табл. 2.
- 4. Кристаллическая форма по п.1, дополнительно характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей пять или более значений 2Θ (СиКа λ=1,5418 А), выбранных из группы, состоящей из 4,3±0,2, 6,7±0,2, 7,4±0,2, 8,5±0,2, 10,0±0,2, 11,8±0,2, 12,9±0,2, 13,5±0,2, 14,1±0,2, 14,8±0,2, 15,5±0,2, 16,0±0,2, 16,5±0,2, 17,1± 0,2, 18,5± 0,2, при температуре от приблизительно 163 до приблизительно 183 К.- 16 014706
- 5. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 25°С, показанной на фиг. 1.
- 6. Кристаллическая форма соединения (I) в форме гемиэтанолята моно-трис соли с эмпирической формулойС25Н26N7О8Ρ1·С4Н11N1Оз·0,5С2Н5ОН, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей четыре или более значений 2Θ (СиКа λ=1,5418 А), выбранных из группы, состоящей из 5,0±0,2, 5,8±0,2, 7,2±0,2, 8,1±0,2, 10,0±0,2, 11,0±0,2, 11,6±0,2, 12,0±0,2, 13,2±0,2, 16,1±0,2, 17,0±0,2, 17,5±0,2, 19,0±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, при температуре приблизительно от 20 до приблизительно 25°С.
- 7. Кристаллическая форма по п.6, характеризующаяся следующими параметрами элементарной ячейки:размеры ячейки:а=35,594(2) А, а=90°,Ь=6,2790(4) А, β=97,080(3)°, с=30,6961(19) А, γ=90°;пространственная группа: моноклинная С2/с;молекулы/элементарная ячейка 8, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 25°С.
- 8. Кристаллическая форма по п.6, характеризующаяся атомными координатами, такими, как указано в табл. 4.
- 9. Кристаллическая форма по п.6, дополнительно характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей пять или более значений 2Θ (СиКа λ=1,5418 А), выбранных из группы, состоящей из 5,0±0,2, 5,8±0,2, 7,2±0,2, 8,1±0,2, 10,0±0,2, 11,0±0,2, 11,6±0,2, 12,0±0,2, 13,2±0,2, 16,1±0,2, 17,0±0,2, 17,5±0,2, 19,0±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, при температуре приблизительно от 20 до приблизительно 25°С.
- 10. Кристаллическая форма по п.6, характеризующаяся порошковой рентгенограммой при температуре приблизительно от 20 до приблизительно 25°С, показанной на фиг. 3.
- 11. Кристаллическая форма по п.6, характеризующаяся термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии, показанной на фиг. 4.
- 12. Кристаллическая форма по п.6, характеризующаяся диаграммой термогравиметрического анализа, показанной на фиг.4.
- 13. Способ лечения СПИДа или ВИЧ у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической формы по п.1.
- 14. Способ по п.13, где млекопитающее - это человек.
- 15. Композиция для лечения СПИДа или ВИЧ у млекопитающего, включающая по крайней мере 5 вес.% кристаллической формы по п.1 в расчете на вес композиции и фармацевтически приемлемый носитель.
- 16. Кристаллическая форма по п.1, где соединение (I), по существу, в чистом виде.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75024705P | 2005-12-14 | 2005-12-14 | |
PCT/US2006/047571 WO2007070589A2 (en) | 2005-12-14 | 2006-12-13 | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1h-1,2,4-triazol-1-yl)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200801529A1 EA200801529A1 (ru) | 2009-02-27 |
EA014706B1 true EA014706B1 (ru) | 2011-02-28 |
Family
ID=38163502
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200801529A EA014706B1 (ru) | 2005-12-14 | 2006-12-13 | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-БЕНЗОИЛ-4-[2-[4-МЕТОКСИ-7-(3-МЕТИЛ-1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-1-[(ФОСФОНОКСИ)МЕТИЛ]-1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-3-ИЛ]-1,2-ДИОКСОЭТИЛ]ПИПЕРАЗИНА |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7851476B2 (ru) |
EP (1) | EP1963342A2 (ru) |
JP (1) | JP5400387B2 (ru) |
KR (1) | KR20080077010A (ru) |
CN (1) | CN101365708B (ru) |
AU (1) | AU2006326432B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0619851A2 (ru) |
CA (1) | CA2635717A1 (ru) |
EA (1) | EA014706B1 (ru) |
GE (1) | GEP20125413B (ru) |
IL (1) | IL191769A (ru) |
MY (1) | MY144293A (ru) |
NO (1) | NO20082477L (ru) |
NZ (2) | NZ568776A (ru) |
UA (1) | UA94928C2 (ru) |
WO (1) | WO2007070589A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200805063B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2663466C1 (ru) * | 2017-03-20 | 2018-08-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МБА-групп" | Композиция для профилактики и/или лечения вич-инфекции |
RU2778508C1 (ru) * | 2021-03-31 | 2022-08-22 | Общество с ограниченной ответственностью «29 февраля» | Кристаллическая форма моноэтаноламин 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
US7745625B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
US8242124B2 (en) * | 2008-06-25 | 2012-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketopiperidine derivatives as HIV attachment inhibitors |
ES2462403T3 (es) * | 2008-06-25 | 2014-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Diceto azolopiperidinas y azolopiperazinas como agentes anti-VIH |
SI2323633T1 (sl) * | 2008-09-04 | 2012-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilni farmacevtski sestavek za optimizirano razdeljevanje hiv pripetih inhibitorjev |
US8912195B2 (en) | 2010-12-02 | 2014-12-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl amides as HIV attachment inhibitors |
HUE026880T2 (en) * | 2011-01-31 | 2016-08-29 | Bristol Myers Squibb Co | Procedures for the preparation of HIV binding inhibitor prodrug compound and intermediate products |
ES2636312T3 (es) | 2011-04-12 | 2017-10-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH |
US8835454B2 (en) | 2011-08-29 | 2014-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors |
ES2609579T3 (es) | 2011-08-29 | 2017-04-21 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH |
WO2013138436A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors |
WO2014025854A1 (en) | 2012-08-09 | 2014-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors |
EP2895472B1 (en) | 2012-08-09 | 2016-11-23 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Tricyclic alkene derivatives as HIV attachment inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050209246A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Yasutsugu Ueda | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB944443A (ru) * | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
GB8615562D0 (en) * | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Maggioni Farma | Aminoalcohols |
MX19185A (es) | 1989-01-20 | 1993-12-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas. |
US5023265A (en) * | 1990-06-01 | 1991-06-11 | Schering Corporation | Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides |
IL99843A0 (en) | 1990-11-01 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Synergistic combination of hiv reverse transcriptase inhibitors |
US5811432A (en) * | 1990-11-09 | 1998-09-22 | Pfizer Inc | Azaoxindole derivatives |
US5192770A (en) * | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
WO1993001181A1 (en) | 1991-07-03 | 1993-01-21 | The Upjohn Company | Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals |
US5124327A (en) * | 1991-09-06 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | HIV reverse transcriptase |
WO1993005020A1 (en) | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
IT1265057B1 (it) | 1993-08-05 | 1996-10-28 | Dompe Spa | Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi |
US5424329A (en) * | 1993-08-18 | 1995-06-13 | Warner-Lambert Company | Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion |
GB9420521D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9600559D0 (en) | 1996-01-11 | 1996-03-13 | British Biotech Pharm | Use of chemokines |
WO1998008842A1 (en) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic ether compounds as sodium channel modulators |
DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
WO1998028292A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperidine containing compounds |
WO1999024065A1 (en) | 1997-11-10 | 1999-05-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | COMPOUNDS INHIBITING CD4-gp120 INTERACTION AND USES THEREOF |
JP3794469B2 (ja) | 1998-03-26 | 2006-07-05 | 塩野義製薬株式会社 | 抗ウイルス作用を有するインドール誘導体 |
DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
WO2000000201A1 (en) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | BICYCLIC sPLA2 INHIBITORS |
US6410540B1 (en) | 1998-08-28 | 2002-06-25 | Scios, Inc. | Inhibitors of p38-αkinase |
GB9905010D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
ATE376547T1 (de) | 1999-05-21 | 2007-11-15 | Scios Inc | Derivate des indol-typs als p38 kinase inhibitoren |
US6469006B1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
TWI269654B (en) | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
US6476034B2 (en) * | 2000-02-22 | 2002-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral azaindole derivatives |
US20020061892A1 (en) | 2000-02-22 | 2002-05-23 | Tao Wang | Antiviral azaindole derivatives |
ATE304853T1 (de) | 2000-07-10 | 2005-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | Zusammensetzung und antivirale wirkung von substituierten indol-oxo-aceto-piperidin- derivaten |
US6573262B2 (en) * | 2000-07-10 | 2003-06-03 | Bristol-Myers Sqibb Company | Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives |
DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20040110785A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-06-10 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
US20030207910A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-11-06 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
PT1363705E (pt) * | 2001-02-02 | 2012-08-17 | Bristol Myers Squibb Co | Composição e actividade antiviral de derivados de piperazina azaindoleoxoacética substituídos |
US6825201B2 (en) * | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
JP2005511616A (ja) | 2001-11-09 | 2005-04-28 | サイオス インク. | 嚢胞性繊維症を治療する方法 |
US20030236277A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-12-25 | Kadow John F. | Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives |
AU2003215469A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Procyon Biopharma Inc. | Pyridoxal-5-phosphate derivatives as hiv integrase inhibitors |
US7037913B2 (en) * | 2002-05-01 | 2006-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives |
US20040063744A1 (en) * | 2002-05-28 | 2004-04-01 | Tao Wang | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
US7348337B2 (en) * | 2002-05-28 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides |
AU2003273608A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Viral envelope mediated fusion assay |
US6900206B2 (en) * | 2002-06-20 | 2005-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic sulfonylureido piperazine derivatives |
US20040063746A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-04-01 | Alicia Regueiro-Ren | Indole, azaindole and related heterocyclic ureido and thioureido piperazine derivatives |
US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
MXPA06001762A (es) | 2003-08-14 | 2006-05-12 | Pfizer | Derivados de piperazina. |
US20050124623A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
US7776863B2 (en) * | 2004-03-24 | 2010-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating HIV infection |
US20050215544A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Pin-Fang Lin | Methods of treating HIV infection |
US20050215543A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Pin-Fang Lin | Methods of treating HIV infection |
US7449476B2 (en) * | 2004-05-26 | 2008-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydrocarboline antiviral agents |
US7087610B2 (en) * | 2004-06-03 | 2006-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzothiazole antiviral agents |
WO2005121094A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Pfizer Limited | Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents |
US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
US7183284B2 (en) * | 2004-12-29 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents |
US7396830B2 (en) * | 2005-10-04 | 2008-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazine amidines as antiviral agents |
US7501419B2 (en) * | 2006-04-25 | 2009-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-Squarylpiperazine derivatives as antiviral agents |
US7807671B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
-
2006
- 2006-12-11 US US11/636,755 patent/US7851476B2/en active Active
- 2006-12-13 AU AU2006326432A patent/AU2006326432B2/en active Active
- 2006-12-13 EP EP06848592A patent/EP1963342A2/en not_active Withdrawn
- 2006-12-13 WO PCT/US2006/047571 patent/WO2007070589A2/en active Application Filing
- 2006-12-13 GE GEAP200610811A patent/GEP20125413B/en unknown
- 2006-12-13 BR BRPI0619851-1A patent/BRPI0619851A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-12-13 MY MYPI20082090A patent/MY144293A/en unknown
- 2006-12-13 CN CN2006800472167A patent/CN101365708B/zh active Active
- 2006-12-13 KR KR1020087016884A patent/KR20080077010A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-13 NZ NZ568776A patent/NZ568776A/en unknown
- 2006-12-13 UA UAA200809079A patent/UA94928C2/ru unknown
- 2006-12-13 EA EA200801529A patent/EA014706B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-13 NZ NZ592684A patent/NZ592684A/en unknown
- 2006-12-13 JP JP2008545772A patent/JP5400387B2/ja active Active
- 2006-12-13 CA CA002635717A patent/CA2635717A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-05-27 IL IL191769A patent/IL191769A/en active IP Right Grant
- 2008-05-29 NO NO20082477A patent/NO20082477L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-06-10 ZA ZA200805063A patent/ZA200805063B/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050209246A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-22 | Yasutsugu Ueda | Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2663466C1 (ru) * | 2017-03-20 | 2018-08-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МБА-групп" | Композиция для профилактики и/или лечения вич-инфекции |
RU2825215C2 (ru) * | 2019-05-31 | 2024-08-21 | Хёндэ Фарм Ко., Лтд. | Новая кристаллическая форма производного 3-(4-(бензилокси)фенил)гекс-4-иновой кислоты |
RU2778508C1 (ru) * | 2021-03-31 | 2022-08-22 | Общество с ограниченной ответственностью «29 февраля» | Кристаллическая форма моноэтаноламин 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-диметилфенил)-1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-пиразол-4-илиден]гидразино]-2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2635717A1 (en) | 2007-06-21 |
KR20080077010A (ko) | 2008-08-20 |
AU2006326432B2 (en) | 2012-07-12 |
IL191769A (en) | 2011-08-31 |
JP2009521414A (ja) | 2009-06-04 |
JP5400387B2 (ja) | 2014-01-29 |
MY144293A (en) | 2011-08-29 |
US20070155702A1 (en) | 2007-07-05 |
NZ592684A (en) | 2012-07-27 |
NO20082477L (no) | 2008-09-05 |
NZ568776A (en) | 2011-06-30 |
EA200801529A1 (ru) | 2009-02-27 |
US7851476B2 (en) | 2010-12-14 |
IL191769A0 (en) | 2008-12-29 |
CN101365708A (zh) | 2009-02-11 |
EP1963342A2 (en) | 2008-09-03 |
ZA200805063B (en) | 2009-10-28 |
UA94928C2 (en) | 2011-06-25 |
WO2007070589A2 (en) | 2007-06-21 |
GEP20125413B (en) | 2012-03-12 |
BRPI0619851A2 (pt) | 2011-10-25 |
CN101365708B (zh) | 2012-12-12 |
AU2006326432A1 (en) | 2007-06-21 |
WO2007070589A3 (en) | 2007-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA014706B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 1-БЕНЗОИЛ-4-[2-[4-МЕТОКСИ-7-(3-МЕТИЛ-1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-1-[(ФОСФОНОКСИ)МЕТИЛ]-1H-ПИРРОЛО[2,3-c]ПИРИДИН-3-ИЛ]-1,2-ДИОКСОЭТИЛ]ПИПЕРАЗИНА | |
AU2007288281B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners | |
AU2017336889B2 (en) | Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
CN110054624B (zh) | 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
JP2010513445A (ja) | Glkアクチベーターとして有用な新規結晶性化合物 | |
EA021805B1 (ru) | Кристаллические соли эффективного ингибитора вируса гепатита с | |
JP2010513264A (ja) | アジミライドジヒドロクロリド組成物 | |
US7829711B2 (en) | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridine-3-yl]-ethane-1,2-dione | |
WO2021047528A1 (zh) | 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用 | |
EP2703400A1 (en) | Phenyl pyrrole derivative crystal | |
RU2597423C2 (ru) | Бензойнокислая соль отамиксабана | |
US7723338B2 (en) | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4,7-dimethoxy-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-yl]-1,2-dioxoethyl]-piperazine | |
JP2007534684A (ja) | エファプロキシラールナトリウムの結晶形態及びアモルファス形態 | |
AU2017342239B2 (en) | Crystalline forms of 4-(2-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexylamino) benzothiazol-6-yloxy)-N-methylpicolinamide | |
KR20200140821A (ko) | 아베마시클립의 고체-상태 형태, 그의 용도 및 제조 | |
JP7535504B2 (ja) | N-(4-フルオロ-3-(6-(3-メチルピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-イル)フェニル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドの固体形態 | |
US20210395232A1 (en) | Co-crystal forms of selinexor | |
WO2022256550A1 (en) | Crystalline forms of an adenosine a2b receptor antagonist | |
EA035346B1 (ru) | Соль 4-толуолсульфоновой кислоты и палбоциклиба, способ её получения и её применение в медицине | |
MX2008007297A (es) | Formas cristalinas de 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1h-1,2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonoxi)metil]-1h-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina | |
EP1881829A2 (en) | Unsolvated and host-guest solvated crystalline forms of (2e,4s)-4-[(n-{[(2r)-1-isopropylpiperidin-2-yl]-carbonyl}-3-methyl-l-valyl)(methyl)amino]-2,5-dimethylhex-2-enoic acid and their pharmaceutical uses | |
WO2020225783A1 (ko) | Pi3k 저해제의 결정다형 및 이의 제조방법 | |
AU2009228254A1 (en) | Crystalline form of N-[[4-fluoro-2- (5-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) phenyl]methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3- hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido [2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide, sodium salt monohydrate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |