CN101365708B - 1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1h-吡唑并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的结晶形式 - Google Patents
1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1h-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1h-吡唑并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的结晶形式 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪、其盐和溶剂合物的结晶形式。本公开还总地涉及包括该结晶形式的药物组合物，以及使用该结晶形式治疗HIV和/或AIDS的方法，和获得这种结晶形式的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年12月4日提交的美国临时申请60/750,247的优先权。
工业应用领域
本发明总地涉及1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪的结晶形式。本发明还总地涉及包含该结晶形式的药物组合物，以及使用该结晶形式治疗HIV和/或AIDS的方法，和用于获得这些结晶形式的方法。
背景技术
HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)感染一直以来是主要的医学问题，在2002年末，全世界估计有4200万人被感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺乏综合症)的病例数正迅速地增加。在2002年间，报告了约500万的新感染病例，并且310万人死于AIDS。目前可获得的HIV治疗药物包括九种核苷逆转录酶(RT)抑制剂或被批准使用的单一的丸剂组合(齐多夫定或AZT(或Retrovir
)，去羟肌苷(或Videx
)，司他夫定(或Zerit
)，拉米夫定(或3TC或Epivir
)，扎西他滨(或DDC或Hivid
)，琥珀酸阿巴卡韦(或Ziagen
)，富马酸泰诺福韦酯(或Viread
)，Combivir(含有-3TC+AZT)，Trizivir
(含阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)；三种非核苷逆转录酶抑制剂：奈维拉平(或Viramune
)，地拉韦啶(或Rescriptor
)和依发韦仑(或Sustiva
)，和八种素拟肽蛋白酶抑制剂或被批准使用的制剂：沙奎那韦，茚地那韦，利托那韦，奈非那韦，安普那韦，洛匹那韦，Kaletra
(洛匹那韦和利托那韦)，和阿扎那韦(Reyataz
)。这些药物的每一种如果单独使用只可暂时性抑制病毒重复。然而，当这些药物组合使用时，它们对病毒血症和疾病进程具有深刻影响。事实上，最近已经有文献记载了由于广泛采用联合治疗，AIDS患者的死亡率显著降低。然而，尽管有这些可观的结果，但是30到50％的患者最终将遭受联合药物治疗的失败。在某些细胞类型内的药效不充分，非顺从性，组织渗透受限和药物特异性限制(例如大多数核苷类似物在静止细胞中不能被磷酸化)可说明敏感性病毒的不完全抑制的原因。另外，HIV-1的高复制速率和迅速更新以及频繁引入突变，导致出现抗药性可变性，当提供亚最佳药物浓度时治疗失败(Larder and Kemp；Gulick；Kuritzkes；Morris-Jones et al；Schinazi et al；Vacca and Condra；Flexner；Berkhout and Ren et al；(Ref.6-14))。因此，需要新型的表现出独特的耐药特性和有利的药代动力学特性和安全特性的抗HIV药物，以提供更进一步的治疗选择。
2005年2月25日提交的美国申请11/066,745(要求2004年12月10日提交的美国临时申请60/635,231和2004年3月15日提交的美国临时申请60/553,320的优先权，其全文作为参考并入本文)公开了一类下式所示的化合物(或其可药用盐)：
其中：
X为C或N，条件是当X为N时，R1不存在；
W为C或N，条件是当W为N时，R2不存在；
V为C；
R1为氢，甲氧基或卤素；
R2为氢；
R3为甲氧基或杂芳基，其各自可独立地任选地被一个选自G的取代基取代；其中杂芳基为三唑基，吡唑基或噁二唑基；
E为氢或其可药用的单盐或二盐；
Y选自以下基团：
R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17各自独立地为H或甲基，条件是R10-R17至多两个是甲基；
R18选自C(O)-苯基，C(O)-吡啶基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，5-二氮杂萘基(napthyridinyl)，2，3-二氮杂萘基(pthalazinyl)，氮杂苯并呋喃基和氮杂吲哚基，其各自可独立地任选地被1-2个选自以下的成员取代：甲基，-氨基，-NHMe，-NMe2，甲氧基，羟基甲基和卤素；
D选自氰基，S(O)2R24，卤素，C(O)NR21R22，苯基和杂芳基；其中所述苯基或杂芳基独立地任选地被1-3个相同或不同的卤素取代或独立地任选地被1-3个相同或不同的选自G的取代基取代；其中杂芳基选自吡啶基和噁二唑基；
A选自苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基和噁唑基，其中所述苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基和噁唑基独立地任选地被1-3个相同或不同的卤素取代或独立地任选地被1-3个相同或不同的选自G的取代基取代；
G选自(C1-6)烷基，(C1-6)烯基，苯基，羟基，甲氧基，卤素，-NR23C(O)-(C1-6)烷基，-NR24R25，-S(O)2NR24R25，COOR26和-CONR24R25；其中所述(C1-6)烷基任选地被羟基，二甲基氨基或1-3个相同或不同的卤素取代；
R26选自氢和(C1-6)烷基；
R20，R21，R22，R23，R24，R25独立地选自：氢，(C1-6)烷基和-(CH2)nNR27R28；
n为0-6；和
R27和R28各自独立地为H或甲基。
美国申请11/066,745还具体描述了以下化合物：
仍然需要不同形式的化合物1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪(IUPAC命名：(3-((4-苯甲酰基哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)-4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-1-基)甲基磷酸二氢酯)、其盐和溶剂合物，因为不同的形式可具有不同的物理和/或化学性质。还需要得到稳定形式的1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪、其盐和溶剂合物用于长期保存等。需要用于生产、纯化和制剂的可靠的和具有重现性的方法以实现其可行的商业化目的。
发明内容
本发明提供了1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪、其盐和溶剂合物的结晶形式。这些结晶形式的实施方案包括在本文中以形式-01-H2-1，-02-SA-1，-03-E.5-1，-03-SA-2和-03-DSA-2等表征的那些结晶形式。本文使用的用于表征特定形式例如“-01-H2-1”等的名称，不应被认为是就任何具有类似的或相同的物理和化学特性的其它物质的方面构成限制，而是可以理解的是，这些名称仅仅用于识别可根据还存在于本文中的特征信息进行解释的那些。
1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(瞵酰氧基)甲基]-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪在本文中被叫做化合物(I)，并且以式(I)描述：：
在第一实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)的形式01-H2-1的化合物(I)的结晶形式。
在第二实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)的形式02-SA-1的化合物(I)的结晶形式。
在第三实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)的形式03-E.5-1的化合物(I)的结晶形式。
在第四实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)的形式03-SA-2的化合物(I)的结晶形式。
在第五实施方案中，本公开涉及包含化合物(I)的形式03-DSA-2的化合物(I)的结晶形式。
本公开的这些方面以及其它方面将通过以下的详细说明更显而易见。
附图说明
本发明通过如下所述的附图进行说明。
图1说明化合物(I)的形式01-H2-1的试验性的和模拟的粉末X射线衍射图形(
在T＝293K)。
图2说明化合物(I)的形式01-H2-1的差示扫描量热法图形和热重分析图形。
图3说明化合物(I)的形式01-H2-1中的原子(除H原子之外)的标记。
图4说明化合物(I)的形式02-SA-1的模拟的粉末X射线衍射图形(
在T＝173K)。
图5说明化合物(I)的形式02-SA-1中的原子(除H原子之外)的标记。
图6说明化合物(I)的形式03-E.5-1的试验性的和模拟的粉末X射线衍射图形(
在T＝293K)。
图7说明化合物(I)的形式03-E.5-1的差示扫描量热法图形和热重分析图形。
图8说明化合物(I)的形式03-E.5-1中的原子(除H原子之外)的标记。
图9说明化合物(I)的形式03-SA-2的试验性的和模拟的粉末X射线衍射图形(在T＝293K)。
图10说明化合物(I)的形式03-SA-2的差示扫描量热法图形和热重分析图形。
图11说明化合物(I)的形式03-SA-2中的原子(除H原子之外)的标记。
图12说明化合物(I)的形式03-DSA-2的试验性的和模拟的粉末X射线衍射图形(
在T＝293K)。
图13说明化合物(I)的形式03-DSA-2的差示扫描量热法图形和热重分析图形。
发明详述
本公开至少部分地提供了化合物(I)、其盐和溶剂合物的结晶形式。本公开还总地涉及包含该结晶形式的药物组合物，以及使用该结晶形式治疗HIV和/或AIDS的方法，和用于获得这些结晶形式的方法。化合物(I)是1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-[(膦酰氧基)甲基]-1H-吡唑并[2，3-c]吡啶-3-基]-1，2-二氧代乙基]-哌嗪。本文的化合物(I)通过式(I)描述：
定义
本文使用的“多晶型物”是指具有相同化学组成但是构成结晶的分子、原子和/或离子具有不同空间排列的结晶形式。
本文使用的“溶剂合物”是指分子、原子和/或离子的结晶形式，其进一步包括结合进晶格结构内的一种或多种溶剂分子。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或不规则排列的形式存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的量的溶剂分子。例如，具有非化学计量的量的溶剂分子的溶剂合物可得自溶剂从溶剂合物的部分损失。溶剂合物可以作为在晶格结构内包括超过一个分子或化合物(I)的二聚物或低聚物形式存在。
本文使用的“无定形”是指作为非结晶的分子、原子和/或离子的固体形式。无定形固体不具有确定的X射线衍射图形。
本文使用的“实质上纯的”，当用来指结晶形式时，其是指，基于化合物(I)的重量，具有的纯度大于90重量％，包括大于90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量％的化合物，而且还包括纯度等于约100重量％的化合物(I)。剩余的物质包含该化合物的其它形式，和/或得自其制备的反应杂质和/或工艺杂质。例如，当化合物(I)的结晶形式的纯度大于90重量％时可认为该化合物是实质上纯的，所述纯度通过此时本领域已知的和普遍接受的手段进行测量，其中剩余的低于10重量％的物质包括该化合物的其它形式和/或反应杂质和/或工艺杂质。
本文使用的术语“可药用的”是指在合理的医疗判断范围内、适于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或者并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。在某些优选方案中，化合物(I)、或其盐或溶剂合物各自是实质上纯的形式。
本文使用的术语“实质上根据”是指，当考虑各变量诸如仪器限制和仪器变量等时，本领域技术人员将认为是相同的。
本文使用的术语“实质上纯的结晶”是指具有实质上的纯相均一性的结晶形式的样品，表明存在占优势量的单一多晶型物和任选的少量的一种或多种其它多晶型物。样品中超过一种的多晶型物的存在可通过诸如粉末X射线衍射(PXRD)或固体核磁共振谱法的技术测定。例如，在用实验方法测量的PXRD图形与模拟PXRD图形比较中额外峰的存在可表明在样品中存在超过一种多晶型物。模拟PXRDPXRD可从单晶X射线数据计算。参见Smith，D.K.，“A FORTRAN Program forCalculating X-Ray Powder Diffraction Patterns，”Lawrence RadiationLaboratory，Livermore，California，UCRL-7196(April 1963)。
本文使用的术语“淤浆”是指化合物的饱和溶液，其还可含有附加量的化合物从而在给定温度下得到化合物和溶剂的非均匀混合物。
“治疗有效量”意在包括当单独或组合给药用于治疗HIV和AIDS时是有效的化合物(I)的结晶形式的量。化合物(I)的结晶形式及其药物组合物可用于治疗HIV或AIDS。如果化合物(I)与其它药物组合使用，则本文所述的化合物的组合可得到协同的组合产品。例如由Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.1984，22，27-55中描述的协同作用当组合给用的化合物的作用大于当该化合物作为单一药剂单独给用时的加合效果时发生。
本文使用的“治疗”包括哺乳动物特别是人的疾病-状态的治疗，并且包括：(a)预防疾病状态在哺乳动物中发生，特别是当这些哺乳动物倾向于疾病状态但是尚未被诊断为患有该疾病状态；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即，引起疾病状态消退。
化合物(I)的合成：
可使用有机合成领域技术人员公知的方法，以及在共同拥有的美国非临时专利申请11/066,745(2005年2月25日提交，作为参考全文并入本文)中教导的方法合成化合物(I)。
结晶材料的一般制法。
结晶形式的制备过程是本领域已知的。结晶形式可通过各种方法制备，所述方法包括，例如，从适当的溶剂结晶或重结晶，升华，熔融生长，从其它相的固体转变，从超临界流体结晶，和喷雾结晶。结晶形式从溶剂混合物结晶或重结晶的技术包括，例如，蒸发溶剂，降低溶剂混合物的温度，对分子和/或盐的过饱和溶剂混合物进行引晶，冷冻干燥溶剂混合物，向溶剂混合物中添加逆溶剂(反溶剂)。高通量结晶技术可用于制备包括多晶型物的结晶形式。
药物的结晶，包括多晶型物，制备方法，和药物晶体的表征在Solid-State Chemistry of Drugs，S.R.Byrn，R.R.Pfeiffer，和J.G.Stowell，2nd Edition，SSCI，West Lafayette，Indiana(1999)中讨论。
对于采用溶剂进行的结晶技术，一种或多种溶剂的选择通常根据一种或多种因素，诸如化合物的溶解度、结晶技术、和溶剂的蒸气压的不同而异。可采用溶剂的组合，例如，可将化合物增溶于第一溶剂内得到溶液，然后添加逆溶剂以降低化合物在该溶液中的溶解度并形成晶体。逆溶剂是化合物在其中具有低溶解度的溶剂。
用于制备晶体的适当的溶剂包括极性和非极性溶剂。结晶用溶剂的例子包括，例如，甲苯，正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷，正癸烷，正十二烷，乙醚，甲基叔丁基醚，三乙胺，二异丙基醚，二丁基醚，1，4-二氧杂环己烷，四氢呋喃，氯仿，1，1-二氯乙烷，乙酸乙酯，1，2-二氯乙烷，1，2-二溴乙烷，二氯甲烷，乙酸丁酯，1-丁醇，2-甲基-2-丙醇，1-丙醇，1-辛醇，乙醇，甲基乙基酮，丙酮，环己酮，2-己酮，环戊酮，2-庚酮，4-甲基-2-戊酮，乙腈，丁腈，乙二醇，甲醇，二乙胺，甘油，水，乙酸甲酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸叔丁酯，六氯丙酮，2-丁醇，叔丁醇，二甘醇，1-、2-或-3-戊醇，2-甲基-1-丙醇，和2-丁醇。
在制备晶体的一个方法中，将化合物悬浮和/或搅拌在适当的溶剂中得到淤浆，可加热淤浆以促进溶解。
可向任何结晶混合物中添加晶种以促进结晶。可采用引晶来控制特定的多晶型物的控制生长或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需晶种的量的计算根据可获得的晶种的大小和平均产物粒子的所需大小的不同而异，例如，描述在Programmed Cooling of Batch Crystallizers，”J.W.Mullin和J.Nyvlt，Chemical Engineering Science，1971，26，369-377中。通常，需要小尺寸的晶种来有效控制批料中的晶体生长。小尺寸晶种可通过大晶体的过筛、碾磨或微粉化生成，或通过溶液的微结晶化生成。应该要小心晶体的碾磨或微粉化不导致从所需晶形发生结晶性形式的任何改变(即转化为无定形或其它多晶型物)。
冷却的结晶混合物可真空过滤，分离的固体可用适当的溶剂诸如冷的重结晶溶剂洗涤，并在氮气吹洗下干燥，得到所需的结晶形式。分离的固体可通过适当的光谱或分析技术进行分析，所述技术为例如，固体核磁共振，差示扫描量热法，X射线粉末衍射等，以确保产物的优选结晶形式的形成。得到的结晶形式通常以大于约70重量％的分离收率被生产，优选大于90重量％的分离收率，基于在结晶过程中使用的原始化合物的重量计。如果需要，可对产物进行共研磨或使其通过网筛以对该产物进行破块处理(delump)。
可从用于制备化合物(I)的最后步骤的反应介质中直接制备结晶形式。这可通过例如在最后的反应步骤中采用化合物(I)可从中结晶的溶剂或溶剂混合物实现。或者，可通过蒸馏或溶剂添加法获得结晶形式。用于该目的的适当的溶剂包括，例如，上述的非极性溶剂和极性溶剂，包括质子极性溶剂如醇类，和非质子极性溶剂如酮类。
表征：
化合物(I)、其盐和溶剂合物的结晶形式可通过许多方法进行表征，所述方法包括但不限于粉末X射线衍射(PXRD)，模拟粉末X射线图(Yin.S.；Scaringe，R.P.；DiMarco，J.；Galella，M.和Gougoutas，J.Z.，American Pharmaceutical Review，2003，6，2，80)，差示扫描量热法(DSC)实验，固体C-13NMR测量法，(W.L.Earl和D.L.VanderHart，J.Magn.Reson.，1982，48，35-54)，拉曼光谱学，红外光谱学，吸湿等温线(VTI--可变温度等温线)，和热台(hot stage)技术。
所述形式可使用单晶X射线衍射进行表征和区分，该单晶X射线衍射基于在固定的分析温度下特定形式的单晶的晶胞测量。在Stout&Jensen，X-Ray Structure Determination：A Practical Guide，MacmillanCo.，New York(1968)，Chapter 3(其作为参考全文并入本文)中提供了晶胞的详细说明。或者，可根据观察到的原子分数坐标表征晶格内原子空间关系的独特排列。另一种表征晶体结构的方法是粉末X射线衍射分析，其中衍射曲线与表示纯粉末物料的模拟曲线相比较，两个曲线都在相同的分析温度下获得，并且对所述形式的测量以一系列的2θ值为特征。
本领域普通技术人员可以理解的是，X射线衍射图形的获得可具有测量误差，这根据使用的测量条件的不同而异。特别是，通常已知的是X射线衍射图形中的强度可根据所使用的测量条件的不同而波动。可进一步理解的是，相对强度还可根据实验条件的不同而改变，并且因此，将不考虑精确的强度级。另外，常规的X射线衍射图形的衍射角的测量误差通常为约5％或更低，并且这种程度的测量误差在涉及上述衍射角时应被考虑在内。因此，可以理解的是，本发明的结晶形式不限于提供的X射线衍射图形与本文附图中所示的X射线衍射图形完全相同的结晶形式。任何提供与附图中公开的X射线衍射图形实质上相同的X射线衍射图形的晶形都处在本发明的范围内。探悉X射线衍射图形的实质同一性的能力处在本领域普通技术人员的范围内。
同样地，可以理解的是，提供的差示扫描量热法(DSC)，热重分析法(TGA)和/或吸湿等温线图形实质上与附图中公开的实质上相同的任何结晶形式都处在本发明的范围内。探悉这些图形的实质同一性的能力处在本领域普通技术人员的范围内。
实用性：
化合物(I)、其盐和溶剂合物的结晶形式，单独或与其它化合物组合，可用于治疗AIDS和/或HIV感染。
本发明的结晶形式可与一种或多种赋形剂或材料材料被配制以提供适合治疗上述适应症的制剂。
本发明的结晶形式可通过多种途径给药，并且可在给药前溶于多种溶剂。
根据本发明，另外提供了用于治疗病毒感染如HIV感染和AIDS的方法和药物组合物。该治疗包括对需要治疗的患者给药包含药物载体和治疗有效量的本公开的结晶形式的药物组合物。
药物组合物可为以下形式：口服给药的悬浮剂或片剂；鼻喷雾剂；无菌注射剂，例如无菌可注射的水性或油性悬浮剂；或栓剂。
当作为悬浮剂口服给药时，这些组合物根据药物制剂领域公知的技术制备，并且可包含用于赋予体积的微晶纤维素，作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素，和本领域已知的甜味料/调味剂。作为直接释放片剂，这些组合物可包含微晶纤维素，磷酸二钙，淀粉，硬脂酸镁和乳糖，和/或本领域已知的其它赋形剂，粘合剂，补充剂，崩解剂，稀释剂，和润滑剂。
根据已知领域，使用适当的无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇，1，3-丁二醇，水，林格氏液，或等渗氯化钠溶液，或使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂，诸如无菌温和的固定油类(包括人造甘油一酯或甘油二酯)，和脂肪酸(包括油酸)，可配制可注射的溶液剂或悬浮剂。
化合物(I)，作为纯形式、溶剂合物和/或水合物形式，可以新型的结晶形式存在。在化合物(I)的溶剂合物的制备中可采用多种溶剂。优选溶剂包括例如极性溶剂，包括极性质子溶剂和极性非质子溶剂。在优选形式中，制备中采用的溶剂包括例如DMF或丙酮，优选丙酮。溶剂合物中化合物(I)与溶剂的比可改变，并且根据例如所选择的特定溶剂和制备溶剂合物的方法的不同而异。优选地，溶剂合物是一溶剂合物，半溶剂合物，非化学计量的溶剂合物，或去溶剂化物(disolvates)。
缩写：
以下缩写，其中大多数是本领域技术人员公知的常用缩写，在本发明的说明书中和实施例中使用。使用的一些缩写如下所示：
h ＝小时
rt ＝室温
mol ＝摩尔
mmol ＝毫摩尔
g ＝克
mg ＝毫克
mL ＝毫升
TFA ＝三氟乙酸
DCE ＝1，2-二氯乙烷
CH2Cl2＝二氯甲烷
TPAP ＝四丙基过钌酸铵
THF ＝四氢呋喃
DEPBT ＝3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
DMAP ＝4-二甲基氨基吡啶
P-EDC ＝聚合物支持的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
EDC ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺
Hunig’s Base ＝N，N-二异丙基乙二胺
mCPBA ＝间氯苯甲酸
azaindole ＝1H-吡咯并-吡啶
4-azaindole＝1H-吡唑并[3，2-b]吡啶
5-azaindole＝1H-吡唑并[3，2-c]吡啶
6-azaindole＝1H-吡唑并[2，3-c]吡啶
7-azaindole＝1H-吡唑并[2，3-b]吡啶
PMB ＝4-甲氧基苄基
DDQ ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
OTf ＝三氟甲磺酰氧基
NMM ＝4-甲基吗啉
PIP-COPh ＝1-苯甲酰基哌嗪
NaHMDS ＝六甲基二硅氮烷钠
EDAC ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
TMS ＝三甲基甲硅烷基
DCM ＝二氯甲烷
DCE ＝二氯乙烷
MeOH ＝甲醇
THF ＝四氢呋喃
EtOAc ＝乙酸乙酯
LDA ＝二异丙基氨基锂
TMP-Li ＝2，2，6，6-四甲基哌啶基锂
DME ＝二甲氧基乙烷
DIBALH ＝二异丁基氢化铝
HOBT ＝1-羟基苯并三唑
CBZ ＝苄基氧基羰基
PCC ＝氯化铬酸吡啶鎓盐
Me ＝甲基
Ph ＝苯基
本文所述的化合物(I)的结晶物质可被配制成药物组合物和/或用在治疗和/或预防方法中。这些方法包括但不限于，给药单独的或与一种或多种其它可药用活性剂(包括可用于治疗本文提到的病症的药剂)组合的结晶化合物(I)。
所述方法优选包括对患者给用药学有效量的本发明的新型晶体，优选其与一种或多种可药用的载体和/或赋形剂组合。活性成分与载体和/或赋形剂的相对比可通过例如物质的溶解度和化学性质，所选择的给药途径和标准药学实践来确定。
化合物(I)的结晶形式可以诸如以下的口服剂型给药：片剂，胶囊(各自包括持续释放制剂或定时释放制剂)，丸剂，粉末剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂和乳剂。它们还可以静脉内(浓注或输注)，腹膜内，皮下或肌内形式给药，所有形式使用药学领域普通技术人员公知的剂型。它们可单独给用，但是通常与根据所选择的给药途径和标准的药学实践选择的药物载体一起被给用。
化合物(I)的结晶形式的给药方案毫无疑问地根据已知因素的不同而异，所述因素诸如特定药剂的药效特征及其给药方式和给药途径；接受者的所属物种，年龄，性别，健康，医学状况，和重量；症状的性质和程度；同时进行的治疗的种类，治疗频率；给药途径，患者的肾功和肝功，所需的效果。医师或兽医可以确定和开处方预防、对抗、或阻止血栓栓塞性病症进展所需的药物的有效量。显然，几种单位剂型可在大约相同时间给药。化合物(I)的结晶形式的最适用于预防或治疗的剂量可根据给药形式，所选择的化合物的特定结晶形式以及在治疗的特定患者的生理特征的不同而异。大致而言，最初可使用小剂量，并且，如有必要，以小的增量逐渐增加剂量，直到在该种情况下达到预期疗效。
作为一般指导，在成年人中，适当的剂量可为约0.001到约1000mg/Kg体重，和其中的范围和特定剂量的所有组合和再组合。通过吸入给药的优选剂量可为约0.01到约100毫克/千克体重/天，通过口服给药的优选剂量为0.1到70毫克/千克体重/天，更优选为0.5到20毫克/千克体重/天，通过静脉内给药的剂量为约0.01到约50毫克/千克体重/天，优选0.01到10毫克/千克体重/天。在每种具体情况下，剂量可根据与待治疗对象有区别的因素进行确定，如年龄，重量，总的健康状况和其它可影响医药产品功效的特征。化合物(I)的结晶形式可以单一日剂量给药，或者可将总的日剂量分成每天2、3或4次的分剂量给药。
对于固体剂型如片剂或胶囊的口服给药，化合物(I)的结晶形式可与无毒的可药用惰性载体组合使用，所述惰性载体诸如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等。
优选地，除了活性成分之外，固体剂型可包含许多另外的在本文称为“赋形剂”的成分。这些赋形剂特别地包括稀释剂，粘合剂，润滑剂，助流剂和崩解剂。还可引入着色剂。本文中使用的“稀释剂”是赋予制剂以体积从而制造具有用于压缩的实用大小的片剂。稀释剂的例子是乳糖和纤维素。本文中使用的“粘合剂”是用于帮助赋予粉状材料以内聚性从而帮助确保片剂在压缩后仍完好无损，并改善粉末的自由流动性。典型的粘合剂的例子是乳糖，淀粉和多种糖。本文中使用的“润滑剂”具有一些作用，包括防止片剂粘着于压缩设备并改善粒子在压缩或封装前的流动。润滑剂在大多数情况下是疏水性材料。然而，不希望过度使用润滑剂，因为其可导致片剂的药物物质的崩解下降和/或溶出延迟。本文中使用的“助流剂”是指可改善粒子物质的流动特性的物质。助流剂的例子包括滑石和胶体二氧化硅。本文中使用的“崩解剂”是被添加到制剂中的物质或物质的混合物，用于促进固体剂型在给药后的破碎或崩解。用作崩解剂的材料包括淀粉，粘土，纤维素，藻酸，树胶和交联聚合物。在固体剂型中通常使用低浓度的，通常相对于剂量单位的总数重量为1重量％到10重量％的被称为“超级崩解剂”的一组崩解剂。羧甲基纤维素，交聚维酮和淀粉羟基乙酸钠分别代表交联纤维素，交联聚合物和交联淀粉的例子。淀粉羟基乙酸钠在不到30秒内膨胀7-12倍，有效地使包含其的粒子崩解。
本发明中优选使用的崩解剂选自变性淀粉，交联羧甲纤维素钠，羧甲基纤维素钙和交聚维酮。本发明中更优选的崩解剂是变性淀粉如淀粉羟基乙酸钠。
优选的载体包括包含本文所述的固体药物剂型的胶囊或压缩片。优选的胶囊或压缩片形式通常包含治疗有效量的化合物(I)的结晶形式和一种或多种含量大于相对于胶囊内容物的总重量或片剂总重量的约10重量％的崩解剂。
优选的胶囊制剂可包含每粒胶囊约5到约1000毫克的量的化合物(I)的结晶形式。优选的压缩片制剂可包含每个压缩片约5到约800毫克的量的化合物(I)的结晶形式。更优选的制剂包含每粒胶囊或压缩片约50到约200毫克。优选地，胶囊或压缩片药物剂型包括治疗有效量的化合物(I)的结晶形式；表面活性剂；崩解剂；粘合剂；润滑剂；和任选的另外的可药用赋形剂，诸如稀释剂，助流剂等；其中崩解剂选自变性淀粉；交联羧甲纤维素钠；羧甲基纤维素钙和交聚维酮。
对于液体形式的口服给药，化合物(I)的结晶形式可与任何的口服无毒性的可药用惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。液体组合物可包含使组合物更可口的甜味剂。甜味剂可选自糖，如蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳糖等，或糖替代品，如环拉酸盐，糖精，阿斯巴甜等。如果糖替代品被选作甜味剂，则本发明组合物中的使用量将实质上低于如果使用的糖的量。考虑到这些，甜味剂的量可为约0.1到约50重量％，以及其中的范围和特定量的所有组合和再组合。优选的量为约0.5到约30重量％。
更优选的甜味剂是糖类，特别是蔗糖。已经发现所用的蔗糖粉末的粒子大小对最终组合物的物理性质及其最终可接受的味道有显著影响。当使用蔗糖组分时，其优选的粒子大小为200目到低于325目美国标准筛，以及其中的范围和特定粒径的组合和再组合。
无菌可注射溶液可通过将要求量的化合物(I)的结晶形式，如果需要还有本文列举的多种其它成分，合并到适当的溶剂中，然后进行过滤灭菌制备。通常，可将经灭菌的活性成分引入到无菌的媒介物中制备分散剂，所述无菌媒介物含有分散介质和所任何的其它所需组分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可包括真空干燥和冻干技术，其得到活性成分的粉末，加上任何另外的得自先前经无菌过滤的溶液的所需组分。
对于本领域普通技术人员显而易见的是，一旦获悉本公开的教导，当溶解时，化合物(I)丧失其晶体结构，并因此被认为是化合物(I)的溶液。然而，本发明的所有形式可用于制备化合物(I)在其中例如可被溶解或悬浮的液体制剂。另外，化合物(I)的结晶形式可被引入到固体制剂中。
液体组合物还可包含在配制药物组合物中常用的其它组分。这种组分的一个例子是卵磷脂。其在本发明组合物中用作乳化剂，含量为0.05到1重量％，和其中的范围和特定量的所有组合和再组合。更优选地，乳化剂可使用的量为约0.1到约0.5重量％。可用的组分的其它例子是抗菌性防腐剂，如苯甲酸或对羟基苯甲酸酯类；助悬剂，如胶体二氧化硅；抗氧化剂；局部口服麻醉剂；调味剂；和着色剂。
这些任选组分的选择以及它们在本发明组合物中的用量处在本领域技术人员的范围内，并且可从以下提供的实施例中得以更好的理解。
化合物(I)的结晶形式还可与作为可靶向于目标的药物载体的可溶性聚合物结合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基-天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚氧乙烯-聚赖氨酸。化合物(I)的结晶形式的明胶胶囊可包含结晶化合物(I)和本文所述的液体或固体组成。明胶胶囊还可包含粉状载体，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压缩片。片剂和胶囊都可生产成为持续释放产品以在一定时段内提供药物的持续释放。片剂可被包糖衣或薄膜衣，以掩蔽任何令人讨厌的味道，并用于保护片剂以免受到大气的破坏，或者片剂可被包肠溶衣，用于在胃肠道内选择性崩解。
通常，水、适当的油、盐水、含水葡萄糖(葡萄糖)、和相关的糖溶液和二醇类例如丙二醇或聚乙二醇是用于非肠道溶液的适当载体。用于非肠道溶液的溶液可通过将结晶依发韦仑溶于载体，并且如有必要添加缓冲物质制备。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠或抗坏血酸，其单独或组合，是适当的稳定剂。还可使用柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠。非肠道溶液还可包含防腐剂如苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯，和三氯叔丁醇。
适当的药物载体描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.中，该公开全文并入本文作为参考。
化合物(I)的优选的结晶形式可用作本发明的组分，并且可独立地为任何剂型，诸如上面描述的那些剂型，还可以如上所述的不同组合形式给药。在下文描述中可理解组分(b)表示本文所述的适合联合治疗的一种或多种药剂。
药包可用于治疗多种病症，并且其包括治疗有效量的包括在一个或多个无菌容器中的化合物(I)的新形式的药物组合物，该药包也处在本发明的范围内。药包可另外包含本领域技术人员在获悉本公开后显而易见的常规的药包组分。容器的灭菌可使用本领域技术人员公知的常规灭菌方法进行。
化合物(I)的形式01-H2-1
化合物(I)的形式01-H2-1是二水合物，经验式为C25H26N7O8P12H2O。
形式01-H2-1的单晶在表1中表征。
形式01-H2-1中的每个原子(除H之外)根据图3被标记。原子分数坐标在表2中列出。
化合物(I)的形式02-SA-1
化合物(I)的形式02-SA-1是二钠盐的半乙醇合物八水合物，经验式为C25H24N7O8P1Na2·8H2O·0.5C2H5OH。
形式02-SA-1的单晶在表3中表征。
形式02-SA-1中的每个原子(除H之外)根据图5被标记。原子分数坐标在表4中列出。
化合物(I)的形式03-E.5-1
化合物(I)的形式03-E.5-1是单-TRIS盐的半乙醇合物，经验式为C25H26N7O8P1·C4H11N1O3·0.5C2H5OH。
形式03-E.5-1的单晶在表5中表征。
形式03-E.5-1中的每个原子(除H之外)根据图8被标记。原子分数坐标在表6中列出。
化合物(I)的形式03-SA-2
化合物(I)的形式03-SA-2是单-TRIS盐的半乙酮合物半水化合物，经验式为C25H26N7O8P1·C4H11N1O3·0.5H2O·0.5C3H6O。
形式03-SA-2的单晶在表7中表征。
形式03-SA-2中的每个原子(除H之外)根据图11被标记。原子分数坐标在表8中列出。
化合物(I)的形式03-DSA-2
化合物(I)的形式03-DSA-2是单-TRIS盐，其是形式03-SA-2的脱水和去溶剂化的形式。
表1.形式01-H2-1的单晶表征
温度 293(2)K
波长
晶系，空间群 单斜晶，P2(1)/c
晶胞大小 
α＝90°
β＝105.191(4)°
γ＝90°
体积 
Z，计算密度 4，1.458Mg/m3
吸收系数 1.474mm-1
F(000) 1296
晶体大小 0.18×0.15×0.01mm
用于数据收集的θ范围 2.66-39.60°
限制性指数 -13＜＝h＜＝13，-13＜＝k＜＝14，-7＜＝l＜＝7
收集衍射点/独立衍射点 4367/1423[R(int)＝0.1318]
θ＝39.60的完整性 85.5％
吸收修正 SADABS
最大和最小透过率 1.000和0.557
求精方法 基于F2的全矩阵最小二乘法
数据/限制/参数 1423/0/379
基于F2的拟合优度 1.066
最终R指数[I＞2σ(I)] R1＝0.0806，wR2＝0.1864
R指数(所有数据) R1＝0.1146，wR2＝0.2028
最大衍射峰和孔 0.246和
表2.形式01-H2-1的原子坐标(×104)和等向各向同性置换参数(A2×103)。U(eq)被规定为是正交化Uij张量的迹线的三分之一。
x y z U(eq)
P(1) 8692(3) 2452(3) 886(5) 58(2)
O(1) 7863(7) 2046(8) 691(11) 85(4)
O(2) 9208(6) 2345(5) 2464(10) 74(3)
O(3) 9134(6) 2119(5) -166(11) 85(4)
O(4) 8450(6) 323O(6) 438(9) 73(3)
O(5) 4159(9) 1141(5) 590(10) 57(3)
O(6) 5716(9) 2151(6) 4721(15) 81(5)
O(7) 4141(9) 2605(7) 2202(13) 82(5)
O(8) 2990(8) -173(7) 6428(13) 82(5)
N(1) 6889(16) 1504(10) 1580(30) 55(6)
N(2) 5481(18) 686(7) -1765(18) 62(6)
N(3) 6844(14) 911(12) -1530(30) 50(4)
N(4) 7493(18) 443(9) -982(15) 59(5)
N(5) 7666(15) 1106(13) -2890(20) 57(6)
N(6) 3989(13) 1677(11) 3686(18) 62(5)
N(7) 2982(11) 670(9) 4620(20) 61(5)
C(1) 6560(20) 1757(8) 2710(20) 49(6)
C(2) 6280(20) 1218(13) 520(50) 54(11)
C(3) 6160(20) 942(11) -950(30) 58(8)
C(4) 4815(13) 753(9) -1190(30) 54(6)
C(5) 4880(20) 1092(11) 190(30) 56(8)
C(6) 5580(20) 1328(11) 1000(40) 64(13)
C(7) 5780(20) 1689(10) 2440(30) 49(8)
C(8) 7729(15) 1491(9) 1654(17) 61(6)
C(9) 6967(18) 1280(10) -2670(30) 57(6)
C(10) 7994(15) 588(13) -1820(40) 63(7)
C(11) 8805(12) 276(9) -1620(20) 95(6)
C(12) 3391(11) 1028(9) -411(18) 82(6)
C(13) 5320(20) 1956(9) 3520(30) 53(6)
C(14) 4470(20) 2089(14) 3030(20) 63(7)
C(15) 3197(13) 1884(8) 3658(16) 56(5)
C(16) 2626(10) 1235(11) 3533(16) 71(7)
C(17) 3762(14) 410(8) 4532(17) 63(5)
C(18) 4348(10) 1045(10) 4757(15) 57(5)
C(19) 2655(14) 360(13) 5690(30) 55(6)
C(20) 1920(20) 614(14) 5970(20) 80(10)
C(21) 1278(19) 186(12) 6130(20) 95(9)
C(22) 629(17) 530(20) 6570(30) 154(13)
C(23) 630(20) 1270(20) 6770(30) 153(12)
C(24) 1240(20) 1703(14) 6640(30) 124(11)
C(25) 1878(12) 1340(20) 6199(19) 96(10)
O(1W) 10482(16) 1379(15) 2580(30) 375(14)
O(2W) 11290(90) 1740(100) 410(180) 340(80)
表3.形式02-SA-1的单晶表征
温度 173(2)K
波长 
晶系，空间群 单斜晶，P-1
晶胞大小 
α＝99.082(11)°
β＝95.975(12)°
γ＝90.207(12)°
体积 
Z，计算密度 2，1.486Mg/m3
吸收系数 1.661mm-1
F(000) 834
晶体大小 0.62×0.03×0.01mm
用于数据收集的θ范围 2.14-65.49°
限制性指数 -7＜＝h＜＝7，-14＜＝k＜＝15，
-22＜＝l＜＝24
收集衍射点/独立衍射点 9051/5226[R(int)＝0.0983]
θ＝65.49的完整性 85.1％
吸收修正 SADABS
最大和最小透过率 1.000 and 0.749
求精方法 基于F2的全矩阵最小二乘法
数据/限制/参数 5226/0/481
基于F2的拟合优度 1.144
最终R指数[I＞2σ(I)] R1＝0.1086，wR2＝0.2554
R指数(所有数据) R1＝0.1373，wR2＝0.2674
消光系数 0.0007(3)
最大衍射峰和孔 0.604和-0.524e.A-3
表4.形式02-SA-1的原子坐标(×104)和等向各向同性置换参数(A2×103)。U(eq)被规定为是正交化Uij张量的迹线的三分之一。
x y z U(eq)
P(1) -4237(3) 7620(2) 623(1) 16(1)
O(1) -4989(9) 8163(4) 1326(3) 25(1)
O(2) -5171(8) 6554(4) 520(3) 22(1)
O(3) -5197(8) 8294(4) 166(3) 22(1)
O(4) -1871(8) 7657(4) 690(3) 25(1)
O(5) 2971(9) 6724(5) 3257(3) 37(2)
O(6) -443(9) 4328(5) 1972(3) 34(2)
O(7) -623(10) 5024(5) 3498(3) 34(2)
O(8) 8772(10) 2512(5) 2958(3) 40(2)
N(1) -3283(10) 7198(5) 2088(3) 22(2)
N(2) 83(11) 9077(6) 3216(4) 33(2)
N(3) -2903(11) 9486(5) 2603(4) 25(2)
N(4) -4611(12) 9754(5) 2928(4) 31(2)
N(5) -4533(12) 10601(5) 2080(4) 31(2)
N(6) 2561(12) 4517(6) 3211(4) 34(2)
N(7) 5741(12) 3115(6) 3293(4) 32(2)
C(1) -2782(13) 6193(6) 1988(4) 25(2)
C(2) -1727(12) 7723(6) 2524(4) 21(2)
C(3) -1474(13) 8732(6) 2781(4) 25(2)
C(4) 1524(14) 8414(7) 3380(5) 33(2)
C(5) 1479(14) 7403(7) 3130(5) 29(2)
C(6) -279(12) 7022(6) 2704(4) 24(2)
C(7) -951(13) 6043(6) 2361(4) 24(2)
C(8) -5253(12) 7582(6) 1812(4) 22(2)
C(9) -2903(13) 10008(6) 2114(4) 25(2)
C(10) -5520(14) 10418(7) 2588(4) 27(2)
C(11) -7555(15) 10885(7) 2743(5) 39(3)
C(12) 4739(15) 7096(8) 3710(6) 44(3)
C(13) -149(13) 5019(7) 2410(5) 27(2)
C(14) 656(14) 4851(7) 3085(5) 29(2)
C(15) 3338(15) 4299(7) 3846(5) 36(2)
C(16) 4190(14) 3229(8) 3772(5) 36(2)
C(17) 4981(14) 3376(7) 2664(5) 32(2)
C(18) 4121(14) 4434(7) 2745(5) 31(2)
C(19) 7652(14) 2726(7) 3400(5) 33(2)
C(20) 8481(14) 2595(7) 4058(5) 32(2)
C(21) 8767(16) 3406(8) 4583(5) 39(2)
C(22) 9755(17) 3241(10) 5166(6) 54(3)
C(23) 10388(18) 2291(11) 5258(6) 59(4)
C(24) 10121(18) 1497(10) 4760(6) 54(3)
C(25) 9200(16) 1651(8) 4168(6) 42(3)
Na(1) -27(5) 4278(2) 751(2) 32(1)
Na(2) 584(5) 824(2) 799(2) 27(1)
O(1W) -582(9) 2420(4) 342(3) 30(2)
O(2W) 702(10) 5950(5) 649(4) 41(2)
O(3W) 3223(10) 3816(5) 1156(3) 33(2)
O(4W) -3536(9) 4645(4) 623(3) 27(1)
O(5W) -2364(9) 19(4) 135(3) 26(1)
O(6W) 929(9) -739(4) 1222(3) 30(2)
O(7W) 3859(9) 1718(4) 1081(3) 29(1)
O(8W) -868(11) 1918(5) 1629(4) 40(2)
O(101) -3944 9520 4308 48
C(101) -4921 10189 4691 79
C(102) -5079 9811 5309 79
表5.形式03-E.5-1的单晶表征
温度 293(2)K
波长 
晶系，空间群 单斜晶，C2/c
晶胞大小 
α＝90°
β＝97.080(3)°
γ＝90°
体积
Z，计算密度 8，1.420Mg/m3
吸收系数 1.349mm-1
F(000) 3064
晶体大小 0.62×0.02×0.01mm
用于数据收集的θ范围 2.50-60.58°
限制性指数 -39＜＝h＜＝37，-6＜＝k＜＝6，-34＜＝l＜＝32
收集衍射点/独立衍射点 16059/4932[R(int)＝0.0844]
θ＝60.58的完整性 96.0％
吸收修正 SADABS
最大和最小透过率 1.000和0.796
求精方法 基于F2的全矩阵最小二乘法
数据/限制/参数 4932/0/472
基于F2的拟合优度 0.955
最终R指数[I＞2σ(I)] R1＝0.0619，wR2＝0.1236
R指数(所有数据) R1＝0.1245，wR2＝0.1426
最大衍射峰和孔 0.299和-0.245e.A-3
表6.形式03-E.5-1的原子坐标(×104)和等向各向同性置换参数(A2×103)。U(eq)被规定为是正交化Uij张量的迹线的三分之一。
x y z U(eq)
P(1) 2596(1) 6394(2) 2987(1) 40(1)
O(1) 2976(1) 7325(4) 2829(1) 44(1)
O(2) 2545(1) 7326(4) 3424(1) 49(1)
O(3) 2295(1) 6805(4) 2618(1) 49(1)
O(4) 2670(1) 3962(4) 3055(1) 49(1)
O(5) 4192(1) 1209(5) 4004(1) 54(1)
O(6) 3534(1) 5503(5) 4738(1) 65(1)
O(7) 4409(1) 5226(5) 4729(1) 61(1)
O(8) 3768(1) -3613(6) 5844(1) 96(1)
N(1) 3483(1) 6854(5) 3404(1) 38(1)
N(2) 3986(1) 2708(6) 2844(1) 52(1)
N(3) 3667(1) 5526(6) 2482(1) 43(1)
N(4) 3842(1) 7331(7) 2362(1) 59(1)
N(5) 3364(1) 6428(7) 1848(1) 56(1)
N(6) 4143(1) 2180(6) 4952(1) 45(1)
N(7) 4070(1) -758(6) 5621(1) 46(1)
C(1) 3483(1) 6826(6) 3842(1) 38(1)
C(2) 3703(1) 5168(7) 3281(1) 36(1)
C(3) 3787(1) 4441(8) 2880(1) 41(1)
C(4) 4121(1) 1637(7) 3212(2) 51(1)
C(5) 4061(1) 2252(7) 3627(2) 41(1)
C(6) 3847(1) 4108(7) 3670(1) 36(1)
C(7) 3705(1) 5188(7) 4030(1) 37(1)
C(8) 3262(1) 8359(7) 3107(1) 46(1)
C(9) 3383(1) 5037(8) 2172(2) 52(1)
C(10) 3645(1) 7796(8) 1981(2) 58(1)
C(11) 3740(2) 9697(9) 1724(2) 115(2)
C(12) 4433(1) -573(7) 3969(2) 63(2)
C(13) 3761(1) 4840(7) 4507(2) 43(1)
C(14) 4140(1) 4025(8) 4732(1) 45(1)
C(15) 4480(1) 1450(7) 5226(1) 49(1)
C(16) 4374(1) 812(7) 5670(1) 49(1)
C(17) 3733(1) -2(7) 5348(2) 59(1)
C(18) 3834(1) 626(7) 4904(2) 55(1)
C(19) 4062(2) -2603(9) 5839(2) 53(1)
C(20) 4418(1) -3458(7) 6084(2) 44(1)
C(21) 4741(1) -3755(7) 5886(2) 51(1)
C(22) 5054(2) -4692(8) 6112(2) 65(2)
C(23) 5052(2) -5317(8) 6535(2) 76(2)
C(24) 4730(2) -5082(8) 6736(2) 83(2)
C(25) 4410(2) -4182(8) 6508(2) 66(2)
N(101) 2345(1) 1293(6) 3682(1) 44(1)
C(100) 2381(1) 1642(7) 4167(1) 40(1)
C(101) 2762(1) 720(7) 4368(2) 55(1)
O(101) 3063(1) 1335(6) 4132(1) 65(1)
C(102) 2353(1) 4024(7) 4246(1) 57(1)
O(102) 2678(1) 5114(5) 4152(1) 67(1)
C(103) 2058(2) 516(8) 4341(2) 73(2)
O(10A) 1756(3) 1422(14) 4227(3) 75(3)
0(10B) 2000(3) -1430(20) 4230(4) 92(4)
O(10C) 2038(3) 504(16) 4742(4) 59(3)
O(201) 4628(2) 8300(11) 2632(2) 79(2)
C(201) 4808(10) 10130(30) 2382(19) 125(11)
C(202) 5201(10) 10250(30) 2474(18) 125(11)
表7.形式03-SA-2的单晶表征
温度 293(2)K
波长 
晶系，空间群 单斜晶，C2/c
晶胞大小 
α＝90°
β＝125.742(4)°
体积 
Z，计算密度 8，1.399Mg/m3
吸收系数 0.152mm-1
F(000) 3019
晶体大小 0.30×0.02×0.01mm
用于数据收集的θ范围 2.80-24.94°
限制性指数 -52＜＝h＜＝51，-7＜＝k＜＝7，
-35＜＝l＜＝35
收集衍射点/独立衍射点 18438/5934[R(int)＝0.1655]
θ＝24.94的完整性 99.2％
吸收修正 无
求精方法 基于F2的全矩阵最小二乘法
数据/限制/参数 5934/0/472
基于F2的拟合优度 1.006
最终R指数[I＞2σ(I)] R1＝0.0718，wR2＝0.1474
R指数(所有数据) R1＝0.1697，wR2＝0.1917
消光系数 0.0010(2)
最大衍射峰和孔 0.256和-0.291e.A-3
表8.形式03-SA-2的原子坐标(×104)和等向各向同性置换参数(A2×103)。U(eq)被规定为是正交化Uij张量的迹线的三分之一。
x y z U(eq)
P(1) 2400(1) -1012(2) 2897(1) 45(1)
O(1) 2024(1) -1939(5) 2360(1) 49(1)
O(2) 2448(1) -1930(5) 3390(1) 54(1)
O(3) 2702(1) -1428(5) 2826(1) 53(1)
O(4) 2324(1) 1394(5) 2883(1) 53(1)
O(5) 826(1) 4216(6) 2334(2) 61(1)
O(6) 1425(1) -139(7) 3709(2) 78(1)
O(7) 567(1) 349(7) 2788(2) 80(1)
O(8) 1221(1) 8772(9) 4661(2) 108(2)
N(1) 1519(1) -1468(6) 2434(2) 46(1)
N(2) 1038(1) 2675(7) 1370(2) 55(1)
N(3) 1357(1) -156(7) 1330(2) 49(1)
N(4) 1192(1) -2003(8) 1064(2) 64(1)
N(5) 1659(1) -1090(8) 996(2) 61(1)
N(6) 842(1) 3250(7) 3322(2) 56(1)
N(7) 909(1) 6073(7) 4090(2) 55(1)
C(1) 1507(1) -1409(8) 2876(2) 48(1)
C(2) 1306(1) 222(8) 2098(2) 45(1)
C(3) 1232(1) 939(8) 1609(2) 46(1)
C(4) 910(2) 3798(9) 1614(2) 58(1)
C(5) 956(1) 3162(8) 2084(2) 48(1)
C(6) 1160(1) 1313(8) 2339(2) 43(1)
C(7) 1286(1) 216(8) 2836(2) 45(1)
C(8) 1740(2) -2980(8) 2365(2) 49(1)
C(9) 1633(2) 333(9) 1288(2) 54(1)
C(10) 1385(2) -2495(10) 869(2) 64(2)
C(11) 1306(3) -4438(12) 534(4) 113(3)
C(12) 582(2) 6006(9) 2048(2) 67(2)
C(13) 1213(2) 567(8) 3248(2) 56(2)
C(14) 843(2) 1470(9) 3088(2) 55(1)
C(15) 505(2) 4004(9) 3261(2) 58(1)
C(16) 599(2) 4552(8) 3812(2) 56(1)
C(17) 1247(2) 5284(10) 4157(2) 66(2)
C(18) 1160(2) 4730(9) 3614(3) 66(2)
C(19) 923(2) 7838(10) 4344(2) 62(2)
C(20) 575(2) 8704(9) 4248(2) 61(2)
C(21) 269(2) 9248(10) 3739(3) 69(2)
C(22) -38(2) 10196(11) 3670(3) 89(2)
C(23) -38(3) 10616(17) 4102(5) 138(4)
C(24) 271(4) 10150(20) 4619(4) 186(6)
C(25) 580(3) 9187(16) 4693(3) 124(3)
C(100) 2600(1) 3753(7) 4292(2) 45(1)
N(101) 2642(1) 4084(6) 3838(2) 45(1)
C(101) 2226(2) 4698(9) 4112(2) 57(2)
O(101) 1928(1) 4131(8) 3578(2) 66(1)
C(102) 2612(2) 1344(9) 4382(2) 60(2)
O(102) 2286(1) 338(6) 3960(2) 70(1)
C(103) 2924(2) 4818(10) 4795(3) 75(2)
O(103) 3003(3) 6699(15) 4729(4) 79(2)
O(1A3) 3240(4) 3680(20) 5004(5) 69(4)
O(1B3) 2913(8) 5010(40) 5196(12) 93(7)
O(1W) 0 -1790(80) 2500 151(17)
O(201) 49(9) 5520(50) 705(14) 129(10)
C(201) -372(16) 4640(90) -100(20) 150(20)
C(202) -23(16) 5270(70) 270(20) 111(14)
C(203) 229(17) 5170(90) 220(30) 140(20)
本发明进一步在以下实施例中描述。所有实施例是真实实施例。这些实施例不认为限制权利要求的范围。
实施例
实施例1.1化合物(I)的形式01-H2-1
将25毫克的游离酸溶于1毫升的MeOH中，将3个开口毛细管置于小瓶中以帮助刺激生核和结晶。在室温缓慢蒸发，在毛细管上得到具有小得多的粒径的类似矩形的片和结晶固体。
实施例1.2化合物(I)的形式02-SA-1
1.将100mg的化合物(I)游离酸(0.171mmol)与～0.4mL的1NNaOH(0.4mmol)混合，最终pH为6.5。
2.将IPA(3.5mL)添加到透明的水溶液(在30-35℃)中，并在～1小时内缓慢冷却到室温。
3.固体从溶液中慢慢地结晶出来。
4.将悬浮液在室温搅拌2小时，过滤收集固体。
5.滤饼用IPS漂洗(2×2.5mL)。
6.得到的固体在55℃在室内空气下干燥，得到72mg的白色固体。
7.在显微镜下观察，其是半结晶固体。
8.使用1.5mL的EtOH在50-55℃使固体溶解，并在～1小时内缓慢冷却到室温。
9.透明溶液在室温放置7小时，在显微镜观察到毛发似的晶体。
实施例1.3化合物(I)的形式03-E.5-1
在室温下将50mg的单-TRIS盐溶于0.2ml的水中，然后添加1.0ml的EtOH，获得透明溶液。将2个开口毛细管置于小瓶中以帮助刺激生核和结晶，用铝箔覆盖小瓶。2周以后，在毛细管上形成薄片状晶体。
实施例1.4化合物(I)的形式03-SA-2
在室温下将50mg的单-TRIS盐首先溶于0.2ml的水中，然后添加1.0ml的丙酮。在添加另外的0.6ml丙酮后发生白色沉淀。在80℃加热小瓶直到获得透明溶液。将溶液移开热源，并自然冷却到室温。在2小时内观察到长形的细针状体。
实施例1.5化合物(I)的形式03-DSA-2
化合物(I)-双-tris的制备。
1.将化合物(I)游离酸0.50g混合物在2mL H2O，pH 1.02中。
2.将3M的Tris胺水溶液添加到游离酸水溶液中至pH到7.32。
3.粗制深红色溶液通过硅藻土垫过滤，使用3毫升的H2O漂洗硅藻土垫。
4.在1小时内，将丙酮(75毫升)慢慢地添加到室温下的水溶液中，在室温引晶。
5.在室温搅拌3小时后，过滤收集悬浮液，用150∶1的丙酮-水漂洗(2×5mL)。
6.固体在高真空下干燥3小时，和在55℃的室内空气下干燥24小时，干燥使用氮气流。
7.其得到0.355克的产物(基于SM为51％，基于SM的纯度为60％)。
8.HPLC显示AP＞99％，母液含5-10％的产物。
化合物(I)-单tris的制备
9.向在H2O(3mL)中的0.35g的双-tris盐中添加50mg(1eq)的TFA到pH为3.3，反应被引晶并加热到37℃，并缓慢加热到40℃持续2小时。将丙酮(60mL)添加到溶液中，在～2小时内将溶液慢慢地冷却到室温，慢慢析出白色固体。
10.在室温搅拌3小时后，在N2下过滤收集白色悬浮液，用丙酮漂洗(2×10mL)。
真空干燥固体，得到0.241g(80％回收率，从粗品酸计算)的产物，HPLC显示＞99％AP，NMR显示529∶tris为1∶10～1.01。
实施例2.单晶X射线测量(PXRD)
至少使用如下所述的过程，使用单晶X射线衍射图案表征在实施例1.1-1.5中获得的一些样品。还描图了模拟PXRD。
结果示于图1、4、6、9和12中。
表9列出了选择的PXRD峰，它们描述了化合物(I)的形式01-H2-1，形式02-SA-1，形式03-E.5-1，形式03-SA-2，和形式03-DSA-2。
表9.选择的PXRD峰的位置(2θ度)。
| 形式01-H2-1 | 形式02-SA-1 | 形式03-E.5-1 | 形式03-SA-2 | 形式03-DSA-2 |
| 5.3 | 4.3 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| 7.2 | 6.7 | 5.8 | 7.2 | 7.3 |
| 9.7 | 7.4 | 7.2 | 8.2 | 8.3 |
| 10.6 | 8.5 | 8.1 | 9.9 | 10.1 |
| 10.9 | 10.0 | 10.0 | 10.9 | 11.0 |
| 11.7 | 11.8 | 11.0 | 11.8 | 14.4 |
| 13.2 | 12.9 | 11.6 | 14.9 | 15.0 |
| 13.8 | 13.5 | 12.0 | 15.4 | 15.5 |
| 14.5 | 14.1 | 13.2 | 15.9 | 16.0 |
| 15.7 | 14.8 | 16.1 | 16.7 | 17.4 |
| 17.0 | 15.5 | 17.0 | 17.3 | 18.4 |
| 17.7 | 16.0 | 17.5 | 17.7 | 18.9 |
| 18.2 | 16.5 | 19.0 | 20.1 | 19.4 |
| 19.6 | 17.1 | 20.4 | 20.6 | 20.2 |
| 20.3 | 18.5 | 21.1 | 21.9 | 20.6 |
单晶数据(WFD)
使用配备石墨-单色器Cu Kα辐射源
的BrukerSMART 2K CCD衍射仪在室温下收集衍射数据。使用ω扫描方式在20范围内和结晶-检测器距离为4.98cm收集全部数据。经验吸收修正采用与衍射仪相关的SADABS例行公式(Bruker AXS.1998，SMARTand SAINTPLUS.Area Detector Control and Integration Software，Bruker AXS，Madison，Wisconsin，USA)。使用全部数据集测定最终的晶胞参数。
所有的结构使用SHELXTL软件包(Sheldrick，GM.1997，SHELXTL.Structure Determination Programs.Version 5.10，Bruker AXS，Madison，Wisconsin，USA.)，通过直接法进行分析并通过全矩阵最小二乘法技术求精。求精中最小化的函数是∑w(|Fo|-|Fc|)2。R的定义为∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo，而Rw＝[∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2，其中w是基于观察到的强度中的误差的适当加权函数。在所有求精阶段检查了傅立叶电子密度差图。所有的非氢原子用各向异性热力置换参数求精。与氢键有关的氢原子位于最终的傅立叶电子密度差图中，而其它氢原子使用标准的键长和键角从理想化的几何学计算。这些被指定为是各向同性温度因子并且被包含在使用固定参数的结构因数计算中。
模拟PXRD图形
所有的模拟PXRD图形通过使用JPOW软件(Materials Data Inc.2001.JPOWD.Powder Diffraction Simulation and Structure Display.Materials Data Inc，Livermore，California，USA)，从室温下的晶体结构的求精原子坐标计算。
实施例3.差示扫描量热法(DSC)
至少使用如下所述的过程使用DSC表征在实施例1.1-1.5中获得的一些样品。还描图了模拟PXRD。
结果如图2、7、10和13所示。
DSC(开口锅)
在TA InstrumentsTM型号Q1000或2920中进行差示扫描量热(DSC)实验。样品(约2-6毫克)被称重到开口锅或具有针孔的密封锅中，并精确地记录到毫克的百分之一，并转移到DSC。将该仪器用氮气以50mL/分钟吹扫。以10℃/分钟的加热速率收集在室温和300℃之间的数据。制作的曲线中的吸热峰尖头朝下。
实施例4.热重分析(TGA)
至少使用如下所述的过程使用TGA表征在实施例1.1-1.5中获得的一些样品。还描图了模拟PXRD。
结果如图2、7、10和13所示。
TGA(开口锅)
在TA InstrumentsTM型号Q500或2950中进行热重分析(TGA)实验。将样品(约10-30毫克)置于先前已称过皮重的铂锅内。通过仪器精确测量样品重量并记录到毫克的千分之一。将炉用氮气以100mL/分钟吹扫。以10℃/分钟的加热速率收集在室温和300℃之间的数据。
Claims (12)
1.化合物(I)的单TRIS盐的半乙醇合物的结晶形式，
特征在于实质上等于以下的晶胞参数：
晶胞大小：
α＝90°
β＝97.080(3)°
γ＝90°
空间群 单斜晶，C2/c
分子/晶胞 8
其中所述结晶形式处在20℃到25℃的温度下。
2.权利要求1的结晶形式，特征在于：实质上如表6中列举的原子坐标。
3.权利要求1的结晶形式，特征在于在20℃到25℃的温度下包括4个或更多个选自以下的2θ值并采用
的粉末X射线衍射图形：5.0±0.2，5.8±0.2，7.2±0.2，8.1±0.2，10.0±0.2，11.0±0.2，11.6±0.2，12.0±0.2，13.2±0.2，16.1±0.2，17.0±0.2，17.5±0.2，19.0±0.2，20.4±0.2，21.1±0.2。
4.权利要求3的结晶形式，进一步的特征在于在20℃到25℃的温度下包括5个或更多个选自以下的2θ值并采用
的粉末X射线衍射图形：5.0±0.2，5.8±0.2，7.2±0.2，8.1±0.2，10.0±0.2，11.0±0.2，11.6±0.2，12.0±0.2，13.2±0.2，16.1±0.2，17.0±0.2，17.5±0.2，19.0±0.2，20.4±0.2，21.1±0.2。
5.权利要求1的结晶形式，特征在于实质上根据图6所示的在20℃到25℃的温度下的X射线粉末衍射图形。
6.权利要求1的结晶形式，特征在于实质上根据图7所示的差示扫描量热差示热分析图。
7.权利要求1的结晶形式，特征在于实质上根据图7所示的热重分析图。
8.权利要求1的结晶形式，其为单晶形式。
9.治疗有效量的权利要求1的结晶形式在制备用于治疗哺乳动物的AIDS或HIV的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中哺乳动物是人。
11.组合物，包括基于组合物重量的至少5重量％的权利要求1的结晶形式。
12.化合物(I)的单TRIS盐的半乙醇合物的结晶形式，
特征在于实质上等于以下的晶胞参数：
晶胞大小：
α＝90°
β＝97.080(3)°
γ＝90°
空间群 单斜晶，C2/c
分子/晶胞 8
其中所述结晶形式处在20℃到25℃的温度下，该结晶形式是实质上纯的，其中实质上纯的是指所述结晶形式的重量为总重量的至少90％。
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