CN108997268B - 基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途 - Google Patents

基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途。本发明的化合物以牛蒡子苷元为母核，以酰胺为化学修饰单元得到，具有良好的抗弓形虫活性，同时对宿主细胞毒性较低。

Description

基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种基于牛蒡子苷元的化合物、制备方法和用途。
背景技术
顶复门刚地弓形虫是一种专性胞内原生寄生虫，能感染几乎所有脊椎动物，并可引起人畜共患的弓形虫体病。弓形虫具有复杂的生命周期，且以多种形式存在，其中只有速殖子、缓殖子和孢子具有感染性。目前，针对这一疾病的治疗药物由于存在严重的毒副作用，应用上存在局限性，因此迫切需要开发出低毒且高效的药物。
牛蒡是菊科二年生草本植物，其成熟是果实牛蒡子。牛蒡子苷元是牛蒡子的有效活性成分。牛蒡子的干燥成熟果实作为民间药物在中国已有数千年的药用历史。牛蒡子苷元具有抗炎、抗病毒、抗阿尔茨海默症和抗肿瘤等药理活性。基于牛蒡子苷元的衍生物多种多样，并且具有一定的医药用途。
CN107951877A、CN106420704A公开一种牛蒡子苷元异亮氨酸酯盐酸盐和蛋氨酸酯盐酸盐，对H22移植瘤小鼠具有明显抑制作用。CN106420703A公开了一种牛蒡子苷元缬氨酸酯盐酸盐，其对H22移植瘤小鼠具有明显抑制作用。上述牛蒡子苷元氨基酸酯在一定程度上可以保护机体的免疫器官，增强机体的免疫功能。CN105616400A公开了一类牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物，其可以降低β-淀粉样肽的含量，且在体内可代谢为牛蒡子苷元，因而可作为治疗阿尔茨海默病的药物。CN103467417A公开了一类牛蒡子苷元碳酰胺衍生物，其可以用于抑制β-淀粉样肽形成，从而可以治疗或预防老年性痴呆症或改善记忆力。但是，目前关于基于牛蒡子苷元的化合物具有抗弓形虫活性的报道很少，尚没有基于牛蒡子苷元的酰胺修饰衍生物及具有抗弓形虫活性的报道。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种基于牛蒡子苷元的化合物或其药学上可接受的盐，其具有抗弓形虫活性。本发明进一步的目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐，其具有良好的抗弓形虫活性，同时对宿主细胞毒性较低。
本发明的另一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其工艺简单且稳定。
本发明再一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
一方面，本发明提供一种如式(I)所示的基于牛蒡子苷元的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0001753797350000021
式(I)中，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4-12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1～5个杂原子。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C6烷基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C10芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5～8元含氮杂环。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、取代或未取代的苯基，或者-NR8R9形成未取代的5～6元含氮杂环。
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，-NR8R9形成的含氮杂环选自如下基团之一：
Figure BDA0001753797350000031
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，式(I)所示的化合物选自如下化合物之一：
Figure BDA0001753797350000032
Figure BDA0001753797350000041
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，所述药学上可接受的盐选自式(I)所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸形成的盐，或者式(I)所示的化合物与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的钠、钾、钙、铝或铵盐。
另一方面，本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物，
Figure BDA0001753797350000051
其中R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4～12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1～5个杂原子；X选自卤素。
根据本发明的制备方法，优选地，将摩尔比为1:1-2的式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在有机溶剂中、以无机碱为催化剂进行反应，得到式(I)所示的化合物。
根据本发明的制备方法，优选地，包括如下具体步骤：
将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物加入反应容器，以碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将反应温度逐渐升至50～65℃，在此温度下搅拌反应，反应结束后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2-5次，收集有机层后用饱和NaCl水溶液洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析后得到式(I)所示的化合物。
再一方面，本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
再一方面，本发明还提供一种药物组合物，包含治疗有效量的上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明通过将牛蒡子苷元采用特定的酰胺为化学修饰单元，其具有良好的抗弓形虫活性。根据本发明优选的技术方案，所得化合物对宿主细胞毒性较低。
附图说明
图1示出了化合物E1～E6对宿主细胞存活率的影响。与螺旋霉素组相比，P<0.05。Control表示对照组，Ar表示牛蒡子苷元实验组，Sp表示螺旋霉素实验组。
图2示出了化合物E5及对照化合物对感染弓形虫的宿主细胞的影响。
其中，图2a为HeLa宿主细胞，图2b为弓形虫感染细胞，图2c为化合物E5治疗的弓形虫感染细胞，图2d为螺旋霉素治疗的弓形虫感染细胞，图2e为牛蒡子苷元治疗的弓形虫感染细胞。
图3示出了化合物E5及对照化合物对小鼠腹腔虫数的影响。
其中，Control表示对照组，Ar表示牛蒡子苷元实验组，Sp表示螺旋霉素实验组，E5表示化合物E5实验组。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本申请的发明人在深入研究牛蒡子苷元衍生物的过程中惊喜地发现，经过特定基团修饰的牛蒡子苷元类化合物具有良好的抗弓形虫活性，从而完成本发明。
<术语解释>
在本发明中，Cm-Cn表示具有m～n个碳原子；举例来说，C1-C10烷基表示具有1～10个碳原子的烷基。
在本发明中，“烷基”表示具有一个连接点的、衍生自直链的或支链的脂族烃的基团。“杂烷基”表示具有一个连接点的、具有至少一个杂原子的烷基。“杂原子”选自氧、氮、硫、磷或卤素原子。“环烷基”表示具有一个连接点的、衍生自脂族环烃的基团。前缀“杂”表示一个或多个碳原子已被不同的原子置换。“卤素”表示F、Cl、Br、I。“芳基”表示芳香族环基，优选C6-C20的芳基，更优选C6-C10的芳基，例如苯基、萘基、联苯基。“杂芳基”表示含有选自O、N、S中的至少一个杂原子的芳香族环基，优选C5-C20的杂芳基，更优选C5-C10的杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吡咯基、吡唑基；“含氮杂环”表示在环上具有至少一个氮杂原子的饱和或不饱和杂环，例如但不限于四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、吲哚环、吲唑环、异吲唑环、咪唑环、苯并咪唑环。
除非特别声明，所有基团可为取代或未取代的。取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C20芳基、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、卤代C1-C6烷基。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的一样。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但是下文描述了合适的方法和材料。所有的出版物、专利申请、专利、以及本文提及的其它参考资料均以引用方式全文并入本文。如发生矛盾，以本说明书及其包括的定义为准。此外，材料、方法、制备例和实施例仅是示例性的，并不旨在进行限制。
<化合物或其药学上可接受的盐>
本发明的基于牛蒡子苷元的化合物表示一类物质，其母核为牛蒡子苷元，采用化学合成方法在其苯环羟基上进行化学修饰，也可以在苯环的可取代位置进行化学修饰。本发明的基于牛蒡子苷元的化合物具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0001753797350000081
本发明以牛蒡子苷元为母核，以酰胺为化学修饰单元得到式(I)化合物，该化合物具有良好的抗弓形虫活性，同时对宿主细胞毒性较低。
在本发明中，R1～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。优选地，R1～R7分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C2-C5杂烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基；更优选地，R1～R7分别独立地选自氢或C1-C6烷基。
在本发明中，C1-C6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的C1-C6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N、P或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。
在本发明中，C2-C6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为C2-C5杂烷基，更优选为C2-C3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-S-CH(CH3)CH3。
在本发明中，C3-C6环烷基可以包括取代的环烷基和未取代的环烷基；优选为C5-C6环烷基，更优选为C5环烷基。本发明的C3-C6环烷基具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-甲基环戊基、3-甲基环己基、3-乙基环己基，优选为环戊基、环己基。
在本发明中，C1-C6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
在本发明中，C1-C6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为C1-C3烷硫基，更优选为C1-C3直链烷硫基。C1-C6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
根据本发明的一个具体实施方式，R1～R7分别独立地选自氢、甲基或乙基。
在本发明中，R8～R9分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4～12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1～5个杂原子；优选地，R8～R9分别独立地选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的C5-C10杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C10芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5～8元含氮杂环；更优选地，R8～R9分别独立地选自氢、甲基、乙基、取代或未取代的苯基，或者-NR8R9形成未取代的5～6元含氮杂环。其中C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等，含氮杂环的实例包括但不限于四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基。芳基上的取代基包括但不限于卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
为了进一步提高本发明化合物的抗弓形虫活性，R8选自苯基，R9选自氢原子；或者-NR8R9形成四氢吡咯环、哌啶环。
根据本发明的一个实施方式，R8选自苯基，R9选自氢原子。这样的化合物具有较高的选择性指数SI，不仅毒性低，且抗弓形虫活性高。
本发明的化合物可以选自如下化合物之一：
Figure BDA0001753797350000101
Figure BDA0001753797350000111
优选地，本发明化合物选自以下化合物：
Figure BDA0001753797350000112
本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是指上述化合物与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝或铵盐。
<制备方法>
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括：将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物。
Figure BDA0001753797350000121
式(II)中，R1～R5相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。式(III)中，R6～R7相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的C5-C20杂芳基，在芳环上取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者-NR8R9形成取代或未取代的4～12元含氮杂环，该含氮杂环任选额外含有1～5个杂原子；X选自卤素。
在式(II)和(III)中，R1～R7可以分别独立地选自氢、C1-C3烷基、C2-C5杂烷基、C5-C6环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基；更优选地，R1～R7分别独立地选自氢或C1-C6烷基。
在式(II)和(III)中，C1-C6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的C1-C6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N、P或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。C2-C6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为C2-C5杂烷基，更优选为C2-C3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-S-CH(CH3)CH3。C3-C6环烷基可以包括取代的环烷基和未取代的环烷基；优选为C5-C6环烷基，更优选为C5环烷基。本发明的C3-C6环烷基具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-甲基环戊基、3-甲基环己基、3-乙基环己基，优选为环戊基、环己基。C1-C6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。C1-C6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为C1-C3烷硫基，更优选为C1-C3直链烷硫基。C1-C6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。根据本发明的一个具体实施方式，R1～R7分别独立地选自氢、甲基或乙基。
式(II)所示的化合物为牛蒡子苷元的苯环经过取代或未取代的化合物。当R1～R5为氢，表示牛蒡子苷元；当R1～R5为其他取代基，表示化学修饰的牛蒡子苷元。可以采用本领域常规的方法将取代基接到苯环上，这里不再赘述。
式(III)所示的化合物为卤代酰胺，其可以与式(II)所示的化合物的羟基发生反应。R8～R9可以进一步分别独立地选自氢、甲基、乙基、取代或未取代的苯基，或者-NR8R9形成取代或未取代的5～8元含氮杂环。其中C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等，含氮杂环的实例包括但不限于四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环，芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基。芳基上的取代基包括但不限于卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。进一步地，R8选自苯基，R9选自氢原子；或者-NR8R9形成四氢吡咯环、哌啶环。更进一步地，R8选自苯基，R9选自氢原子。
该反应中，式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比可以为1:1-2，优选为1:1-1.5。反应可以在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中进行。反应在碱性催化剂的存在下进行，碱性催化剂可以为无机碱催化剂，例如碳酸钾等。
根据本发明的一个实施方式，将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物加入反应容器，以碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将反应温度逐渐升至50～65℃，例如60℃，在此温度下搅拌反应，反应结束后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2-5次，收集有机层后用饱和NaCl水溶液洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析后得到式(I)所示的化合物。干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析条件可以采用本领域的常规手段，这里不再赘述。
<应用>
本发明的上述化合物或其药学上可接受的盐具有抗弓形虫活性且毒性低，因而本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于弓形虫的临床治疗。将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与常规的药学上可接受的载体、赋形剂或辅料混合，得到药物组合物。以上载体、赋形剂或辅料包括但不限于：填料或增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂或润滑剂。
<测试方法>
1H NMR和13C NMR均采用BURKER AV-300(Bruker,瑞士)核磁共振光谱仪进行测定，采用氘代氯仿CDCl3为溶剂。
实施例1
在25mL的圆底烧瓶中加入牛蒡子苷元(100.44mg，0.27mmol)和2-氯-N,N'-二乙基乙酰胺(52.49mg，0.35mmol)，加入适量的碳酸钾做为催化剂，以10mL N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将反应温度逐渐升至60℃，在此温度下搅拌过夜。反应结束后将反应液边搅拌边倒入冰水中。每次用乙酸乙酯15mL萃取3次，收集有机层后用饱和NaCl水溶液洗涤多次，无水硫酸钠干燥，抽滤、减压浓缩、柱层析后得到化合物E1，产率为56％。
E1结构鉴定数据如下：
熔点93℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.87(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),6.63(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H,Ar-H),6.55(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H,Ar-H),6.50(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),4.71(s,2H,-CH2-),4.12(dd,J＝9.1,6.8Hz,1H,-O-CH2-),3.90(s,1H,-O-CH2-),3.86(s,3H,-OCH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.82(s,3H,-OCH3),3.40(dq,J＝10.2,7.1Hz,4H,-CH2-),2.94(d,J＝5.5Hz,2H,-CH2-),2.68-2.47(m,4H,-CH2-,-CH-),1.19(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3),1.11(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)：δ178.67,167.05,149.66,149.03,147.87,146.61,131.57,130.39,121.45,120.58,114.29,111.85,111.38,71.23,68.78,55.92,55.88,55.86,46.53,41.50,41.03,40.26,38.15,34.46,14.24,12.80。
Figure BDA0001753797350000161
实施例2～6
将反应原料式(III)所示的化合物中的取代基团进行替换，其余条件与实施例1相同，从而获得化合物E2～E6。化合物E2～E6与化合物E1的区别仅在于酰胺修饰基团不同，结构如下：
Figure BDA0001753797350000171
实验例1-受试化合物对活细胞数目的影响
为了研究实施例1～6的化合物E1～E6对弓形虫的抑制作用，进行了台盼蓝染色实验。为了降低化合物对宿主细胞(HeLa)的毒性，选择浓度为100μmol/L的化合物用于实验研究，该浓度对细胞的形态学观察无影响。由图1可知，化合物E1～E6具有抗虫活性，尤其是化合物E2、E5的抗弓形虫活性更强。
实验例2-受试化合物体外抗弓形虫作用的选择性
使用MTT比色法(T.gondii RH)测试实施例1～6的化合物E1～E6对宿主细胞(HeLa)的细胞毒性和体外抗速殖子的活性。初步检测不同化合物给药浓度在100μM/L时对宿主细胞基本无伤害、对弓形虫有较好的杀伤性基础上，本实验测试了每种化合物1～500μM/L的化合物溶液对宿主细胞的细胞毒性和抗弓形虫的活性。从三个独立的实验数据，计算化合物对弓形虫感染HeLa细胞的IC50值、化合物对HeLa细胞的TD50值和化合物的选择性指数(SI)，结果见表1。
表1
化合物 IC<sub>50</sub>μM TD<sub>50</sub>μM SI
E1 387.87 187.89 0.48
E2 336.53 ≥500.00 1.49
E3 312.63 292.78 0.94
E4 ≥500.00 ≥500.00 ---
E5 40.55 ≥500.00 12.33
E6 322.39 228.28 0.71
牛蒡子苷元 586.41 572.72 0.98
螺旋霉素 63.97 35.04 0.55
在表1中，IC50表示中位抑制浓度，用于量度药物对速殖子的抑制效果。TD50表示中位毒性剂量，用于度量药物对宿主细胞的毒性。SI表示治疗指数，按TD50/IC50计算。当TD50≥500.00，SI＝500/IC50；当IC50≥500.00，SI＝TD50/500。由表可知，化合物E1～E6均具有较好的抗弓形虫活性，E5的选择性尤其突出。
实验例3-化合物E5及对照化合物对感染弓形虫的宿主细胞的影响
如图2所示，经弓形虫感染的宿主细胞的生长状态发生了明显变化。弓形虫感染的细胞出现皱缩、破裂、死亡，细胞数量较于正常HeLa细胞明显减少。螺旋霉素治疗的弓形虫感染细胞组的细胞状态要比弓形虫感染细胞组的细胞状态要好，细胞活性稍微恢复，细胞皱缩程度降低，死亡细胞减少。牛蒡子苷元实验组中的细胞状态明显好于螺旋霉素组。化合物E5实验组的细胞大部分恢复正常，死亡数量减少，好于牛蒡子苷元实验组。
实验例4-化合物E5及对照化合物对小鼠腹腔虫数的影响
在小鼠体内进行了抗弓形虫实验，通过计算各组小鼠腹腔内弓形虫数目来进行评估。选择化合物E5来进一步研究体内抗弓形虫活性。通过建立急性弓形虫感染动物模型，连续给药4天。如图3所示，与对照组相比，E5和牛蒡子苷元能够显著减少弓形虫速殖子的数量，效果优于同剂量的螺旋霉素，且化合物E5效果更好。化合物E5的抑制率达到64.20％，效果优于牛蒡子苷元。在光学显微镜下计数速殖子时，发现用化合物E5处理的小鼠的腹腔中的速殖子具有皱纹或畸形。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的基于牛蒡子苷元的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002441004390000011
式(I)中，R1～R7分别独立地选自氢；R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷基取代的苯基，或者-NR8R9形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8～R9相同或不同，分别独立地选自C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷基取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8～R9相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、苯基、C1-C6烷基取代的苯基，或者-NR8R9形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，-NR8R9形成选自如下之一的基团：
Figure FDA0002441004390000012
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示的化合物选自如下化合物之一：
Figure FDA0002441004390000021
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自式(I)所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸形成的盐。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，得到式(I)所示的化合物，
Figure FDA0002441004390000031
其中R1-R9的定义与权利要求1～6相同，X选自卤素。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于,包括如下步骤：
将摩尔比为1:1-2的式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在有机溶剂中、以无机碱为催化剂进行反应，得到式(I)所示的化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括如下具体步骤：
将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物加入反应容器，以碳酸钾为催化剂、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将反应温度逐渐升至50～65℃，在此温度下搅拌反应，反应结束后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取2～5次，收集有机层后用饱和NaCl水溶液洗涤，将有机层经无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩和柱层析后得到式(I)所示的化合物。
10.根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。
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