JP2678499B2 - 尿毒症毒素低下剤 - Google Patents
尿毒症毒素低下剤Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、ヒダントイン誘導体又はその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有する新規な尿素症毒素低
下剤に関する。
される塩を有効成分として含有する新規な尿素症毒素低
下剤に関する。
(従来の技術) 我が国における慢性透析患者数は8万人を超えてさら
に増加の傾向にあり、腎疾患の予防や早期発見、腎疾患
の治療、腎不全の進行抑制、人工透析及び腎移植医療の
整備と普及などに力が注がれている。
に増加の傾向にあり、腎疾患の予防や早期発見、腎疾患
の治療、腎不全の進行抑制、人工透析及び腎移植医療の
整備と普及などに力が注がれている。
慢性腎不全は、各種腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、
膠原病、閉塞性尿路疾患などを原因疾患とし、腎の諸機
能に障害が起こって、体液組成の量的質的恒常性を維持
できなくなった病態である。腎不全においては、尿毒症
毒素と呼ばれる物質が腎機能障害により排泄されずに体
内に蓄積し、生体の組織、神経系、代謝系に障害、異常
を引き起こし尿毒症を発症させることが示唆されてい
る。
膠原病、閉塞性尿路疾患などを原因疾患とし、腎の諸機
能に障害が起こって、体液組成の量的質的恒常性を維持
できなくなった病態である。腎不全においては、尿毒症
毒素と呼ばれる物質が腎機能障害により排泄されずに体
内に蓄積し、生体の組織、神経系、代謝系に障害、異常
を引き起こし尿毒症を発症させることが示唆されてい
る。
慢性腎不全を治療改善する好適な薬剤がないのが現状
であり、例えば、尿毒症症状を惹起する原因である尿毒
症毒素の産生を抑制する薬剤の開発が望まれている。
であり、例えば、尿毒症症状を惹起する原因である尿毒
症毒素の産生を抑制する薬剤の開発が望まれている。
本発明者らは、安全で且つ経口投与可能な腎機能改善
作用を有する化合物を探求するうち、本発明ヒダントイ
ン誘導体が、尿毒症毒素の産生を抑制し、腎不全の治療
に有効であることを見出し本発明を完成した。特開昭61
−122275号、特開昭62−14号、特開昭62−45525号等に
開示されているように、本発明ヒダントンイ誘導体の血
糖低下作用、脂質低下作用等の薬理作用は知られていた
が、尿毒症毒素低下作用を有することは全く新しい知見
であった。
作用を有する化合物を探求するうち、本発明ヒダントイ
ン誘導体が、尿毒症毒素の産生を抑制し、腎不全の治療
に有効であることを見出し本発明を完成した。特開昭61
−122275号、特開昭62−14号、特開昭62−45525号等に
開示されているように、本発明ヒダントンイ誘導体の血
糖低下作用、脂質低下作用等の薬理作用は知られていた
が、尿毒症毒素低下作用を有することは全く新しい知見
であった。
(発明が解決とするための問題点) 本発明の目的は、ヒダントイン誘導体又はその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有する新規な尿素症
毒素低下剤を提供することにある。
に許容される塩を有効成分として含有する新規な尿素症
毒素低下剤を提供することにある。
(問題点を解決するための手段) 本発明は、下記一般式(I)で表されるヒダントイン
誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種
を有効成分として含有する尿素症毒素低下剤である。
誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種
を有効成分として含有する尿素症毒素低下剤である。
〔式中、R1、R2はそれぞれ同一若しくは異なって水素、
アルキル基又はシクロアルキル基を表し、X、Yは各々
同一若しくは異なって水素、アルキル基、ヒドロキシ基
又はアルコキシ基、或いはX及びYでオキソ基を表
す。〕 上記一般式(I)において、R1、R2は各々同一若しく
は異なって水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t
ert−ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の直鎖又
は分枝状の炭素数1乃至20のアルキル基、又はシクロア
ルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル等の炭素数3乃至8のシクロアルキル基を
表す。
アルキル基又はシクロアルキル基を表し、X、Yは各々
同一若しくは異なって水素、アルキル基、ヒドロキシ基
又はアルコキシ基、或いはX及びYでオキソ基を表
す。〕 上記一般式(I)において、R1、R2は各々同一若しく
は異なって水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t
ert−ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の直鎖又
は分枝状の炭素数1乃至20のアルキル基、又はシクロア
ルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル等の炭素数3乃至8のシクロアルキル基を
表す。
X、Yは各々同一若しくは異なって水素、アルキル
基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至3のアルキル基、
ヒドロキシ基、アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシ、ネオペントキシ等の直鎖又は分枝
状の炭素数1乃至5のアルコキシ基、或いはX及びYで
オキソ基を表す。
基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル等の直鎖又は分枝状の炭素数1乃至3のアルキル基、
ヒドロキシ基、アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキ
シ、イソペントキシ、ネオペントキシ等の直鎖又は分枝
状の炭素数1乃至5のアルコキシ基、或いはX及びYで
オキソ基を表す。
本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。
る。
本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式(I)で表
される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ハ
ロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石
酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール
酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、p−トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸
等の有機酸との酸付加塩又はナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属、又はアルミニウム等の金属との塩を挙げるこ
とができる。
される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ハ
ロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石
酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール
酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、p−トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸
等の有機酸との酸付加塩又はナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属、又はアルミニウム等の金属との塩を挙げるこ
とができる。
本発明ヒダントイン誘導体は、その金属錯化合物を包
含し、例えば、亜鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等と
の錯化合物が挙げられる。
含し、例えば、亜鉛、ニッケル、コバルト、銅、鉄等と
の錯化合物が挙げられる。
これらの塩若しくは金属錯化合物は公知の方法によ
り、遊離の本発明ヒダントイン誘導体より製造でき或い
は相互に変換できる。
り、遊離の本発明ヒダントイン誘導体より製造でき或い
は相互に変換できる。
又、本発明化合物において光学異性体が存在する場合
には、本発明はそのd−体、l−体及びdl−体のいずれ
をも包含する。
には、本発明はそのd−体、l−体及びdl−体のいずれ
をも包含する。
上記の本発明ヒダントイン誘導体及びその製造方法
は、特開昭61−122275号、特開昭62−14号等に開示され
ている。
は、特開昭61−122275号、特開昭62−14号等に開示され
ている。
(作用) 次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
(1)腎機能改善作用 アデニン誘発慢性腎不全ラットを用いて、本発明化合
物の腎機能改善作用について調べた。
物の腎機能改善作用について調べた。
アデニン誘発慢性腎不全ラットの作成は、横澤等の方
法〔Nephron 51(3),388−392(1989)〕に従って行
った。即ち、0.75%含有アデニン食を継続的に投与する
ことにより、2週間乃至5週間後には腎臓の組織学的病
変と共に、高窒素血症、尿素サイクルの異常、血漿アミ
ノ酸パターンの異常、電解質代謝異常等が観察された。
これらはヒトの慢性腎不全の代謝、内分泌異常と極めて
類似しており、アデニン誘発慢性腎不全ラットは慢性腎
不全の適当な病態モデル動物といえる。
法〔Nephron 51(3),388−392(1989)〕に従って行
った。即ち、0.75%含有アデニン食を継続的に投与する
ことにより、2週間乃至5週間後には腎臓の組織学的病
変と共に、高窒素血症、尿素サイクルの異常、血漿アミ
ノ酸パターンの異常、電解質代謝異常等が観察された。
これらはヒトの慢性腎不全の代謝、内分泌異常と極めて
類似しており、アデニン誘発慢性腎不全ラットは慢性腎
不全の適当な病態モデル動物といえる。
本発明化合物はアデニン投与開始と同時に飲水等の方
法で経口投与を始めた。
法で経口投与を始めた。
腎臓の組織学的観察と共に、血清中の血清尿素窒素
(BUN)、リン(P)、カルシウム(Ca)、及び血清、
尿、腎臓、肝臓、筋肉等におけるメチルグアニジン(M
C)、クレアチニン(Cr)、グアニジンコハク酸(GS
A)、尿素(Urea)等の尿毒症毒素を上記文献記載の方
法に準じて測定することによって薬効判定を行った。特
に、尿毒症毒素として最も重要視されているメチルグア
ニジンに注目して本発明化合物の腎機能改善作用を調べ
た。
(BUN)、リン(P)、カルシウム(Ca)、及び血清、
尿、腎臓、肝臓、筋肉等におけるメチルグアニジン(M
C)、クレアチニン(Cr)、グアニジンコハク酸(GS
A)、尿素(Urea)等の尿毒症毒素を上記文献記載の方
法に準じて測定することによって薬効判定を行った。特
に、尿毒症毒素として最も重要視されているメチルグア
ニジンに注目して本発明化合物の腎機能改善作用を調べ
た。
化合物18を24日間投与(250mg/kgB.W./day)した結果
の一例を第1乃至3表に示す。尚、対照との有意差を求
め、*印を付した。〔*:p<0.05,**:p<0.01,**
*:p<0.001〕 同様に、化合物1(25日間投与)及び化合物41(14日
間投与)を用いた結果の一例を第4表に示す。
の一例を第1乃至3表に示す。尚、対照との有意差を求
め、*印を付した。〔*:p<0.05,**:p<0.01,**
*:p<0.001〕 同様に、化合物1(25日間投与)及び化合物41(14日
間投与)を用いた結果の一例を第4表に示す。
本薬理試験における組織学的観察によれば、本発明化
合物を投与した動物群の腎臓は対照のアデニン誘発慢性
腎不全ラットの腎臓に比べて、明らかに病変が抑えられ
ていた。
合物を投与した動物群の腎臓は対照のアデニン誘発慢性
腎不全ラットの腎臓に比べて、明らかに病変が抑えられ
ていた。
(効果) 上述の薬理試験の結果より、本発明ヒダントイン誘導
体は、腎不全状態において上昇した血清尿素窒素及び血
清中リンの値を有意に低下させると共に、逆に低下した
血清中カルシウム値及び尿中への尿素の排泄量を増加さ
せ、病変状態に陥った腎臓機能を正常化する作用を有す
ることが明らかになった。
体は、腎不全状態において上昇した血清尿素窒素及び血
清中リンの値を有意に低下させると共に、逆に低下した
血清中カルシウム値及び尿中への尿素の排泄量を増加さ
せ、病変状態に陥った腎臓機能を正常化する作用を有す
ることが明らかになった。
このような本発明化合物の腎機能正常化作用の作用機
序の一つとして、尿毒症毒素の産生抑制が挙げられる。
試験結果(第1乃至4表)に示したように、アデニン誘
発慢性腎不全ラットにおいて異常値を示す血清や尿中の
メチルグアニジン、クレアチニン、グアニジンコハク
産、尿素等の尿毒症毒素に対して、本発明化合物はそれ
らの値を正常値域に低下させる尿毒症改善作用を有す
る。
序の一つとして、尿毒症毒素の産生抑制が挙げられる。
試験結果(第1乃至4表)に示したように、アデニン誘
発慢性腎不全ラットにおいて異常値を示す血清や尿中の
メチルグアニジン、クレアチニン、グアニジンコハク
産、尿素等の尿毒症毒素に対して、本発明化合物はそれ
らの値を正常値域に低下させる尿毒症改善作用を有す
る。
以上のように、本発明ヒダントイン誘導体は尿毒症状
を惹起する原因である尿毒症毒素の産生を抑制し、優れ
た腎機能改善作用を有するため、各種腎炎、糖尿病性腎
症、腎硬化症、膠原病、閉塞性尿路疾患等を原因疾患と
する慢性腎不全並びにそれに伴う神経障害、内分泌異
常、代謝異常等の尿毒症症候群等の腎疾患を治療、予防
する薬剤として有用なものである。本発明化合物は低毒
性で安全性が高く、且つ経口投与可能なため、長期投与
を要する慢性的な上記疾患の治療に特に有利である。
を惹起する原因である尿毒症毒素の産生を抑制し、優れ
た腎機能改善作用を有するため、各種腎炎、糖尿病性腎
症、腎硬化症、膠原病、閉塞性尿路疾患等を原因疾患と
する慢性腎不全並びにそれに伴う神経障害、内分泌異
常、代謝異常等の尿毒症症候群等の腎疾患を治療、予防
する薬剤として有用なものである。本発明化合物は低毒
性で安全性が高く、且つ経口投与可能なため、長期投与
を要する慢性的な上記疾患の治療に特に有利である。
本発明化合物は、適当な医薬用の単体若しくは希釈剤
と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる
方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するた
めの固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方すること
ができる。
と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる
方法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するた
めの固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方すること
ができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容
しうる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若
しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医
薬活性成分との配合剤としてもよい。
しうる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若
しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医
薬活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存
材、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或い
はカプセル剤とすることができる。
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存
材、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或い
はカプセル剤とすることができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等
の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性
基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性
基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としてもよい。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射
用蒸溜水、整理食塩水、リンゲル液、植物油、合成樹脂
酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコ
ール等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
用蒸溜水、整理食塩水、リンゲル液、植物油、合成樹脂
酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコ
ール等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。
又、疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上
記以外の剤形、例えば、乳剤、シロップ剤、吸入剤、エ
アゾール剤、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化するこ
とが可能である。
記以外の剤形、例えば、乳剤、シロップ剤、吸入剤、エ
アゾール剤、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化するこ
とが可能である。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、
投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を
得るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を1
乃至1,000mg、好ましくは5乃至600mg経口投与すること
ができ、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を
一日1乃至数単位投与することができる。
投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を
得るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を1
乃至1,000mg、好ましくは5乃至600mg経口投与すること
ができ、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を
一日1乃至数単位投与することができる。
非経口投与(例えば注射剤)の場合、一日投与量は、
前記投与量の3乃至10分の1の用量レベルのものが好ま
しい。
前記投与量の3乃至10分の1の用量レベルのものが好ま
しい。
(実施例) 以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組
成物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定され
るものではない。
成物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定され
るものではない。
処方例1.(錠剤)成分 1錠当り(mg) 本発明化合物 100 乳糖 100 結晶セルロース 40 カルボキシメチルセルロースカルシウム 20 ステアリン酸マグネシウム 10 計270 mg 処方例2.(カプセル剤)成分 1カプセル当り(mg) 本発明化合物 500 乳糖 250 計300 mg 処方例3.(注射剤)成分 1アンプル当り(mg) 本発明化合物 10 塩化ナトリウム 適量 注射用蒸溜水 適量 全量 1 ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−188373(JP,A) 特開 昭61−122275(JP,A) 特開 昭62−14(JP,A) 日本臨牀 44巻・夏季増刊号 (1986) 「糖尿病−適正な治療と管理 −」 株式会社日本臨牀社 P.691− 700
Claims (9)
- 【請求項1】一般式(I): 〔式中、R1、R2はそれぞれ同一若しくは異なって水素、
アルキル基又はシクロアルキル基を表し、X、Yは各々
同一若しくは異なって水素、アルキル基、ヒドロキシ基
又はアルコキシ基、或いはX及びYでオキソ基を表
す。〕 で表されるヒダントイン誘導体及びその薬学的に許容さ
れる塩の少なくとも一種を有効成分として含有する尿毒
症毒素低下剤。 - 【請求項2】R1がアルキル基である特許請求の範囲第1
項記載の尿毒症毒素低下剤。 - 【請求項3】R1がメチル基である特許請求の範囲第2項
記載の尿毒症毒素低下剤。 - 【請求項4】Xが水素である特許請求の範囲第1項乃至
第3項のいずれか一項記載の尿毒症毒素低下剤。 - 【請求項5】Yがヒドロキシ基である特許請求の範囲第
4項記載の尿毒症毒素低下剤。 - 【請求項6】Yが水素である特許請求の範囲第4項記載
の尿毒症毒素低下剤。 - 【請求項7】X及びYでオキソ基を表す特許請求の範囲
第1項乃至第3項のいずれか一項記載の尿毒症毒素低下
剤。 - 【請求項8】腎不全治療剤である特許請求の範囲第1項
乃至第7項のいずれか一項記載の尿毒症毒素低下剤。 - 【請求項9】尿毒症症候群治療剤である特許請求の範囲
第1項乃至第7項のいずれか一項記載の尿毒症毒素低下
剤。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1207699A JP2678499B2 (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | 尿毒症毒素低下剤 |
EP90810592A EP0412940B1 (en) | 1989-08-09 | 1990-08-07 | Hydantoin or imidazolidinetrione derivatives for the prevention or treatment of renal failure |
AT90810592T ATE147625T1 (de) | 1989-08-09 | 1990-08-07 | Hydantoin- oder imidazolidintrionderivate zur vorbeugung oder behandlung von niereninsuffizienz |
DE69029693T DE69029693T2 (de) | 1989-08-09 | 1990-08-07 | Hydantoin- oder Imidazolidintrionderivate zur Vorbeugung oder Behandlung von Niereninsuffizienz |
ES90810592T ES2095870T3 (es) | 1989-08-09 | 1990-08-07 | Derivados de hidantoina o de imidazolidinotriona para el tratamiento o prevencion de la insuficiencia renal. |
DK90810592.7T DK0412940T3 (da) | 1989-08-09 | 1990-08-07 | Hydantoin eller imidazolidintrionderivater til forebyggelse eller behandling af nyresvigt. |
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