KR0151389B1 - 신질환치료제 - Google Patents

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내용 없음

Description

신질환치료제

본 발명은 히단토인 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 신규한 신질환치료제에 관한 것이다.

우리나라에서 만성투석환자수는 8만인을 넘어서 더욱 증가하는 경향이고, 신질환의 예방이나 조기발견, 신질환의 치료, 신부전의 진행억제, 인공투석 및 신이식의료의 정비와 보급등에 힘을 주력하고 있다.

만성신부전은 각종 신염, 당뇨병성신염, 신경화증, 교원병(膠原病), 폐색성요로질환등을 원인질환으로서, 신의 많은 기능에 장해를 일으켜서, 체액조성의 양적질적항상성을 유지할 수 없도록 만든 병태이다.

신부전에서는, 요독증독소로 불리우는 물질이 신기능장해에 의해 배설되지 않고 체내에 축척되어, 생체의 조직, 신경계, 대사계에 장해, 이상을 일으켜 요독증을 발병시키는 것이 시사되고 있다.

만성신부전을 치료 개선하는 적합한 약제가 없는 것이 현상황이어서, 예를들어, 요독증증상을 야기시키는 원인인 요독증독소의 생산을 억제하는 약제의 개발이 요망되고 있다.

본 발명자들은, 안전하게 또한 경구투여가능한 신기능 개선작용을 가지는 화합물을 탐구하는 동안, 본 발명 히단토인유도체가, 요독증독소의 생산을 억제하고, 신부전의 치료에 유효한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

일본 특개소 61-122275호, 일본특개소 62-14호, 일본특개소 62-45525호등에 개시되어 있는 바와같이, 본 발명 히단토인유도체의 혈당저하작용, 지질저하작용등의 약리작용은 알려져 있었지만, 신질환치료작용을 가지는 것은 전부 새로운 지견이었다.

본 발명의 목적은, 히단토인유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 신규한 신질환치료제를 제공하는 것에 있다.

본 발명은 하기한 일반식(Ⅰ)으로 나타내어 지는 히단토인유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 영의 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 신질환치료제이다.

식중, R₁,R₂는 각각 동일한 또는 다른 수소, 알킬기, 시클로알킬기를 나타내고, X, Y는 각각 동일한 혹은 다른 수소, 알킬기, 히드록시기 또는 알콕시기, 또는 X 및 Y로소 옥소기를 나타낸다.

상기한 일반식(Ⅰ)에서, R₁, R₂는 각각 동일 또는 다른 수소, 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 헥실, 디메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 스테아릴등의 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1내지 20의 알킬기, 또는 시클로알킬기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸등의 탄소수 3내지 8의 시클로알킬기를 나타낸다.

X, Y는 각각 동일한 또는 다른 수소 , 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필등의 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1내지 3의 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시등의 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1내지 5의 알콕시기, 혹은 X 및 Y로서 옥소기를 나타낸다.

본 발명 화합물 중 특히 바람직한 화합물은 이하와 같다.

본 발명은 히단토인유도체는, 전기 일반식(Ⅰ)으로 대표되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 예를들면, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산등의 무기산, 포름산, 초산, 할로초산, 프로피온산, 글리콜산, 구연산, 주석산, 숙신산, 글루콘산, 유산, 마론산, 푸마르산, 안트라닐산, 안식향산, 신남산, P-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산등의 유기산과의 산첨가염 또는 나트륨, 칼륨등의 알칼리금속, 칼슘, 마그네슘등의 알칼리토류금속, 또는 알루미늄등의 금속과의 염을 둘 수가 있다.

본 발명 히단토인유도체는, 그의 금속착화합물을 포함하며, 예를들어, 아연, 니켈, 코발트, 구리, 철등과의 착화합물을 둘 수가 있다.

이들의 염 내지는 금속착화합물은 공지의 방법에 의해, 유리의 본 발명 히단토인유도체에 의해 제조될 수 있거나 상호변환될 수 있다.

또, 본 발명 화합물에 있어서, 광학이성체가 존재하는 경우에는, 본 발명은 그의 d-체, l-체 및 dl-체의 무엇이든 포함한다.

상기한 본 발명 히단토인유도체 및 그의 제조방법은, 일본특개소 61-122275호, 일본특개소 62-14호 등에 개시되어 있다.

다음에, 본 발명 화합물의 약리작용에 대해서 시술한다.

(1) 신질환치료작용

아데닌유발 만성신부전래트를 이용하여 본 발명 화합물의 신질환치료작용에 대해서 조사하였다.

아데닌유발 만성신부전래트의 작제는 횡택등의 방법(Nephron 51(3), 388-392(1989))에 따라서 행하였다.

즉, 0.75%함유 아데닌식을 계속적으로 투여함으로써, 2주 내지 5주 후에는 신장의 조직학적 병변과 함께, 고질소혈증, 요소사이클의 이상, 혈장아미노산패턴의 이상, 전해질대사이상등이 관찰되었다.

이들은 사람의 만성신부전의대사, 내분비이상과 극히 유사하고, 아데닌유발 만성신부전래트는 만성부전의 적당한 병태모델동물로 불리워진다.

본 발명 화합물은 아데닐 투여개시와 동시에 식수등의 방법으로 경구투여를 시작하였다.

신장의 조직학적 관찰과 함께, 혈청중의 혈청요소질소(BUN), 인(P), 칼슘(Ca), 및 혈청, 소변, 신장, 간장, 근육등에 있어 메틸구아니딘(MG), 크레아티닌(Cr), 구아니딘숙신산(GSA), 요소(Urea)등의 요독증독소를 상기한 문헌기재의 방법에 준하여 측정함에 의하여 약효판정을 행하였다.

특히, 요독증독소로서 가장 중요시되고 있는 메틸구아니딘에 주목하여 본 발명 화합물의 신질환치료작용을 조사하였다.

화합물(18)을 24일간 투여(250㎎/㎏ B.W./일)한 결과의 일례를 제1내지 3표에 나타낸다.

또한, 대조와의 유의차를 구하여, *표시를 붙였다.

[*: P〈0.05, **: P〈 0.01, *** P 〈 0.001]

마찬가지로, 화합물(1) (25일간 투여) 및 화합물(41) (14일간 투여)을 사용한 결과의 일례를 제4표에 나타낸다.

본 약리시험에 있어서 조직학적으로 관찰을 하면, 본 발명 화합물을 투여한 동물군의 신장은 대조의 아데닌유발 만성신부전래트의 신장에 비하여, 명확하게 병변이 억제되고 있었다.

상술의 약리시험의 결과에 의해, 본 발명 히단토인유도체는, 신부전상태에 있어서 상승한 혈청요소 질소 및 혈청중 인의 값을 유의하게 저하시킴과 함께 반대로 저하한 혈청 중 칼슘값 및 소변속으로의 요소의 배설량을 증가시켜, 병태상태에 빠진 신장기능을 정상화하는 작용을 가지는 것이 밝혀지게 되었다.

이와같이 본 발명 화합물의 신기능 정상화작용의 작용기서의 하나로서, 요독증독소의 생산억제가 열거된다.

실험결과 (제1도 내지 4표)에 표시한 바와같이, 아데닌유발 만성신부전래트에 있어서 이상값을 나타내는 혈청이나 소변중의 메틸구아니딘, 크레아티닌, 구아니딘숙신산, 소변등의 요독증독소에 대하여, 본 발명화합물은 그들의 값을 정상값영역에 저하시키는 요독증개선작용을 가진다.

이상과 같이 본 발명 히단토인유도체는 요독증상을 야기하는 원인인 요독증독소의 생산을 억제하고, 우수한 신질환치료작용을 가지기 때문에, 각종 신염, 당뇨병성신증, 신경화증, 교원병, 폐한성요로질환등을 원인질환으로하는 만성신부전 및 그것에 따르는 신경장해, 내분비이상, 대사이상 등의 요독증증후군등의 신질환을 치료, 예방하는 약제로서 유용한 것이다.

본 발명 화합물은 저독성이며 안정성이 높고, 또한 경구투여가능하기 때문에, 장기투여를 요하는 만성적인 상기한 질환의 치료에 특히 유리하다.

본 발명 화합물은, 적당한 의약용의 항체 또는 희석제와 조합시켜 의약으로 할 수가 있고, 통상의 여하한방법에 의해서도 제제화될 수 있고, 경구 또는 비경구투여하기 위하여 고체, 반고체, 액체 또는 기체의 제형으로 처방할 수가 있다.

처방에 있어서는, 본 화합물을 그의 약학적으로 허용하는 염의 형태로 사용하여도 좋고, 본 발명화합물을 단독 내지는 적당조합시켜 사용할 수가 있고, 또, 그 이외의 의약활성성분과의 배합제로서도 좋다.

경구투여제제로서는, 그대로 또는 적당한 첨가제, 예들들면 유당, 만닌, 토우모로코시덴푼, 발레이션덴푼등의 관용의 부형제와 함께, 결정셀룰로오스, 셀룰로오스유도체, 아라비아고무, 토우모로코시덴푼, 젤라틴등의 결합제, 토우모로코시덴푼, 발레이션덴푼, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘등의 붕괴제, 활석, 스테아린산마그네슘등의 활석제, 그 이외의 증량제, 습윤화제, 완충제, 보전제, 향료등을 적당히 조합시켜 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐제로 할 수가 있다.

더욱 본 발명화합물은, 각종 기제, 예를들면 카카오기름등의 유지성기제, 유지성기제 또는 마크로골등의 수용성기제, 친수성기제등과 혼합하여 좌약으로서 좋다.

주사제로서는 수용성제 또는 비수용성제, 예를들어 주사용증류수, 생리식염수, 링겔액, 직물유, 합성지방산 글리세린, 고급지방산에스테르, 프로필렌글리콜등의 용액 내지는 현탁액으로 할 수가 있다.

또, 환자의 종류나 환자에 응해서, 그의 치료에 최적한 상기이외의 제형, 예를들면, 유제, 시럽제, 흡입제, 에어졸제, 점안제, 연고, 펌프제등에 제제화하는 것이 가능하다.

본 발명화합물의 바람직한 투여량은, 투여대상, 체형, 투여방법, 투여기간등에 의하여 변화되지만, 원하는 효과를 얻은 때에는, 일반적으로 성인병에 대해서 1일에 본 발명화합물을 1내지 1,000㎎, 바람직하게는 5내지 600㎎ 경구투여할 수가 있고, 또 본 발명화합물을 적당량 함유하는 단위제제를 1일 1내지 수단위 투여할 수가 있다.

비 경구투여(예를들면 주사제)의 경우, 1일투여량은, 전기투여량의 3내지 10분의 1의 용량·레벨의 것이 바람직하다.

이하에, 본 발명화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물의 처방예를 표시하였지만 본 발명은 이것에 의하여 한정하는 것은 아니다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅰ) :

   

   (식중, R₁,R₂는 각각 동일 내지는 다른 수소, 알킬기 또는 시클로알킬기를 표시하고, X, Y는 각각 동일한 내지는 다른 수소, 알킬기, 히드록시기 또는 알콕시기 또는, X 및 Y로 옥소기를 표시한다.)로 대표되는 히단토인 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 임의 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신질환치료제.