KR100648062B1

KR100648062B1 - 난치성 혈관염 치료제

Info

Publication number: KR100648062B1
Application number: KR1019990050162A
Authority: KR
Inventors: 나이키미츠루; 누마자와타쿠미; 오카다토모유키; 이에나가카주하루; 사와다카주요시
Original assignee: 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2006-11-23
Also published as: JP2000212083A; KR20000035443A; DE69907387D1; DE69907387T2; TW528595B; AU754989B2; CN1143674C; ES2194412T3; JP4451521B2; CN1253775A; EP1018339A1; EP1018339B1; CA2289880A1; US6251929B1; AU5828399A; ATE238789T1; CA2289880C

Abstract

본 발명의 과제는 악성관절 류마티스 등의 난치성 혈관염에 대한 안전성이 높은 치료제로서 유용한 히단토인 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 과제를 해결하기 위해서, 아래의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 히단토인 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 결절성 동맥주위염(PN), 웨게너 육아종증(WG), 악성관절 류마티스(MRA), 브르가병, 항인지질항체증후군 치료제가 제공된다.

(일반식 Ⅰ)

[식중, R₁은 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1~20의 알킬기, R₂는 수소, X는 수산기, Y는 수소를 나타낸다.]

본발명 화합물은 난치성 혈관염의 병태모델동물에서 자연발증하는 관절염과 동맥염(피부궤양이나 귓바퀴의 경색괴사)의 발생을 유의하게 억제하고, 또한 그 생존율을 유의하게 연장시켰다. 본발명 화합물은 저독성이고 부작용이 거의 없고, 안전성이 높은 악성관절 류마티스 등의 난치성 혈관염의 치료제로서 매우 유용하다.

Description

난치성 혈관염 치료제{A THERAPEUTIC AGENT FOR INTRACTABLE VASCULITIS}

도 1은 MRL/lpr 마우스의 생존율에 대한 본발명 화합물의 효과를 표시하는 결과의 일례이다.

도 2는 MRL/lpr 마우스의 관절염에 대한 본발명 화합물의 효과를 표시하는 결과의 일례이다.

도 3은 MRL/lpr 마우스의 동맥염(피부궤양 또는 귓바퀴의 경색괴사)에 대한 본발명 화합물의 효과를 표시하는 결과의 일례이다.

도 4는 MRL/lpr 마우스에 있어서의 혈중TM레벨의 상승에 대한 본발명 화합물의 억제효과를 나타내는 결과의 일례이다.

본발명은, 히단토인 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 새로운 난치성 혈관염 치료제에 관한 것이다.

난치성 혈관염이란 것은 일본 독자의 분류이고, 난병에 속하는 혈관염 증후군의 종류를 가리킨다. 여기에서, 난병이란 국가에서 책정된 난병대책요강에 의하면, 1) 원인불명으로 치료방법이 확립되어 있지 않고, 또한 후유증을 남길 우려가 적지 않은 질병, 2) 경과가 만성에 걸쳐서 단지 경제적인 문제뿐만 아니라 개호 등에 현저하게 일손을 필요로 하므로 가정의 부담이 크고, 또 정신적으로도 부담이 큰 질병으로 되어 있다. 이와 같이 정의되어 있는 난병류의 하나의 증후군인 난치성 혈관염의 구체적인 질환예로서는, 결절성 동맥주위염(PN), 웨게너 육아종증(WG), 악성관절 류마티스(MRA), 가와사기병 혈관염, 고안동맥염, 브르가병, 혈관베쳇트, 교원병의 혈관염, 알레르기성 육아종성혈관염, 비특이적 염증성 복부대동맥류(IAAA), 항호중구세포질항체(ANCA)관련 혈관염, 항인지질항체증후군, 과민성 혈관염 등을 들 수 있다. 이들 난치성 혈관염의 개념이나 분류에 대해서는 나가사와교수의 총설(임상과학, Vol.33, No.11, p.1383-1387)에 상세히 설명되어 있다.

난치성 혈관염의 하나인 악성관절 류마티스(MRA)란 것은, 만성관절 류마티스(RA)의 제증상에 덧붙여, 혈관염을 시초로 하는 관절이외의 증상을 나타내고, 난치성 혹은 중독된 임상증상을 따르는 질환으로 정의되어 있다. 예전부터 RA에 혈관염을 따른 증상예가 있는 것은 알려져 있었으나, 1954년에 Bevans 등에 의해서, 결절성 다발성 동맥염 같은 혈관염을 병발하여 급속하게 사망된 2증상예의 RA가 보고되고, 예후불량이라는 의미에서 이와 같은 증상예를 MRA라고 부르는 일이 제창된 것을 그 유래로 한다. RA에서는 혈중 류마티스인자(RF)의 존재를 시초로 하는 각종의 면역이상이 인정되지만, MRA에서는 더욱 혈중면역복합체의 증가, 혈청보체의 저하, 항핵항체양성 등, 보통의 RA보다도 다채롭고 현저한 이상이 인정된다. 사망하는 일이 없는 RA와 달리, MRA에서는 감염증, 혈관염, 류마토이드 폐나 아밀 로이드시스 등의 관절이외의 증상에 의한 사망이 많은 점이 특징이다.

MRA의 일본에 있어서의 환자수는 2000∼3000명(RA환자의 약 0.6%)으로 추정되어 있다. MRA의 호발연령은 50세대에 피이크이고, RA보다도 약간 고령이다. 성별에서는, RA보다도 남성이 점유하는 비율이 많으며, 남녀비는 약 1:2이다. MRA는 RA의 하나의 병태로 되어 있지만, 보통의 RA보다도 관절이외의 증상이 현저하다는 것, 그것에 의한 사망률이 높다는 것, 그리고 그 밑바탕에는 면역이상이 있다는 것을 특징으로 하고 있다. 따라서, 치료면에서는 보통의 RA치료에 덧붙여, 관절이외의 증상에 대한 치료를 생각할 필요가 있고, 특히 면역이상에 대한 치료에 중점을 두는 것이 필요하다.

항염증요법으로서, 비스테로이드계 항염증약(NSAIDs)과 스테로이드계 항염증약이 RA치료에 사용되고 있다. NSAIDs는 관절병 변화에 대한 기본적 치료약이지만, 관절이외의 병의 변화에 대한 유효성은 그렇게 명확하지는 않고, 또, MRA에서는 관절이외의 증상이 현저한 시기에는 관절증상이 경감하는 경향이 있어, MRA치료에 있어서의 NSAIDs의 유용성을 평가하는 것은 곤란하므로 명확하지 않다. 한편, 스테로이드는 RA의 기본적 치료약으로서 사용되고 있지만, 스테로이드의 급격한 증감을 계기로 MRA가 발증하는 경우가 많고, 사용할 때에 주의가 필요하다고 되어 있다. 메틸프레도니솔론 1000㎎을 3일간 점적정주하는 스테로이드펄스요법은 중독된 치료저항성 RA에 유용하고, 임상증상의 개선뿐만 아니라, 혈중면역복합체나 RF의 억제에도 유용하다고 보고되어 있다. 그러나, 펄스요법을 종료하면 비교적 단기간에 이전상태로 복귀하는 경향이 있고, 효과를 유지시키기 위해서는 면역요법의 병용이 필요하게 된다. 펄스요법은 MRA증상에 대하여 유효하기는 하지만, 효과가 영속적이 아니고, 빈번하게 반복할 수 있는 요법이 아니므로, 현시점에서는 구급적인 치료법으로 생각된다.

면역요법약으로서는, 면역조정약 또는 면역억제약이 사용되고 있다. 금티오마레이트(GST)나 d-페니실라민(d-p) 등의 지효성 항류마티스약은 RA의 면역이상을 개선시키지만 정상의 면역기구는 억제하지 않는다는 의미에서 면역조정약으로 분류된다. GST는 주로 마크로파지기능을 조절하며, d-p는 헬퍼T세포기능의 억제를 통하여 RA를 개선한다고 생각된다. 그런데, 면역조정약은 지효성이 있어서, MRA증상이 나타나고부터 사용하면 소용이 없고, 또, 중독된 MRA증상에 대한 유효성도 아직 확인되어 있지 않다.

스테로이드나 NSAIDs에도 면역억제작용이 있지만, 일반적으로 면역억제약이라고 하는 경우에는, 시클로포스파미드(CY), 아자티오플린(AZ), 메소트렉세이트(MTX) 등의 세포독성약과 시클로스폴린A(CsA)를 의미한다. CY는 알킬화약으로 DNA를 장해하고, 그 합성을 저해함으로써 면역억제작용을 발현한다. 본제는 RA에 유효한 것이 2중맹검비교시험에서 증명되어 있지만, 부작용이 강하므로 일반요법으로 효과가 나타나지 않는 중증RA에 적응시키도록 되어 있고, 또 혈관염에 대하여 유효하다고 하는 보고도 있다. AZ와 MTX는 대사길항성의 면역억제약이고, CY보다도 부작용은 약하지만, 면역억제작용도 약한 것으로 보고되어 있다. MRA에 대한 MTX요법의 효과는 불명확하며, 저용량에서의 간헐투여법은 아마 면역조절약 정도의 치료의 가치밖에 없는 것이 아닌가라고 생각된다. CsA의 작용기서는 주 로 헬퍼T세포기능의 IL-2 산생억제와 세포장해세포의 IL-2 레셉터발현저해라고 생각된다. CsA의 RA에 대한 유효성에 대해서는, Dougados 등이, 2중맹검비교시험에서 대조군에 대하여 약제가 현저한 개선효과를 나타냈지만, 치료군의 약 반수에 콩팥장해가 발생된 것을 보고하고 있다.

상술한 바와 같이, 현재로서는, 악성관절 류마티스 등의 난치성 혈관염의 치료에 사용하는 약제에서는, 약효의 발현과 부작용의 발생에 있어서 일장일단이 있고, 적절한 치료제는 발견되고 있지 않으며, 안전성이 높고 효력있는 치료제가 의료의 현장에 있어서 간절히 요망되고 있다.

본발명 화합물은 식물생장조정작용을 보유하는 신규물질로서 발견되며, 그후의 연구에 의하여 그들의 유연체도 포함해서 혈당저하작용이나 지질저하작용 등의 약리작용을 보유하고, 또한 저독성이고 부작용이 거의 없는 것이 발견되어 있다(특개소57-114578호, 특개소60-188373호, 특개소61-122275호, 특개소62-45525호, 특개소62-14호, 특개평1-75473호, 특개평1-299276호 공보 등). 또한, 본발명 화합물류는 요독증 독소저하제로서 유용하다는 것(특개평3-72463호 공보), 또한, 활성산소·프리라디칼 소거제로서 유용하다는 것(특개평9-227377호 공보)도 보고되어 있다. 그런데, 상기 어느 것에도 악성관절 류마티스 등의 난치성 혈관염에 대한 본발명 화합물의 치료효과에 관한 기재는 없고, 또한 그것을 시사하는 보고도 전혀 없었다.

본원 발명은 상술한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하는 것으로서, 본 원 발명의 목적은 환자 및 의료의 현장에서 간절히 원하고 있는, 안전성이 높은 악성관절 류마티스 등의 난치성 혈관염에 대한 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 히단토인 유도체에 대하여 거듭하여 연구를 실시한 결과, 본발명 화합물이 악성관절 류마티스에 대한 치료효과를 보유하는 것을 찾아내고, 본발명을 완성시켰다. 본발명 화합물은 저독성이고 부작용이 거의 없으므로, 안전성이 높은 악성관절 류마티스 등의 난치성 혈관염을 치료하는 약제로서 매우 유용하다.

본발명 난치성 혈관염 치료제의 유효성분은 아래의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 히단토인 유도체이다.

[일반식 Ⅰ]

상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, R₁ 및 R₂는 각각 동일 혹은 달리하여 수소, 알킬 기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 디메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 스테아릴 등의 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 또는 시클로알킬기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등의 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬기를 나타낸다.

X, Y는 각각 동일 혹은 달리하여, 수소, 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 수산기 또는 알콕시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시 등을 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기, 혹은 X 및 Y에서 옥소기를 나타낸다.

본발명에 있어서 바람직한 화합물은 아래와 같다.

[화합물1] 히단토인

[화합물2] 1-메틸히단토인

[화합물3] 3-메틸히단토인

[화합물4] 1-에틸히단토인

[화합물5] 1-프로필히단토인

[화합물6] 1-부틸히단토인

[화합물7] 1-t-부틸히단토인

[화합물8] 1-헥실히단토인

[화합물9] 1-(1,3-디메틸부틸)히단토인

[화합물10] 1-데실히단토인

[화합물11] 1-스테아릴히단토인

[화합물12] 1,3-디메틸히단토인

[화합물13] 1,5-디메틸히단토인

[화합물14] 3,5-디메틸히단토인

[화합물15] 1-시클로펜틸히단토인

[화합물16] 1-시클로헥실히단토인

[화합물17] 1-시클로헥실-3-메틸히단토인

[화합물18] 3-시클로헥실히단토인

[화합물19] 1,3-디시클로헥실히단토인

[화합물20] 5-히드록시히단토인

[화합물21] 5-히드록시-1-메틸히단토인

[화합물22] 5-히드록시-3-메틸히단토인

[화합물23] 5-히드록시-1-에틸히단토인

[화합물24] 5-히드록시-1-프로필히단토인

[화합물25] 5-히드록시-1-부틸히단토인

[화합물26] 5-히드록시-1-t-부틸히단토인

[화합물27] 5-히드록시-1-헥실히단토인

[화합물28] 5-히드록시-1-(1,3-디메틸부틸)히단토인

[화합물29] 5-히드록시-1-데실히단토인

[화합물30] 5-히드록시-1-스테아릴히단토인

[화합물31] 5-히드록시-1-시클로펜틸히단토인

[화합물32] 5-히드록시-1-시클로헥실히단토인

[화합물33] 5-히드록시-1-시클로헥실-3-메틸히단토인

[화합물34] 5-히드록시-1,3-디메틸히단토인

[화합물35] 5-히드록시-1,5-디메틸히단토인

[화합물36] 5-히드록시-3,5-디메틸히단토인

[화합물37] 5-히드록시-1,3-디시클로헥실히단토인

[화합물38] 5-메톡시히단토인

[화합물39] 5-메톡시-1-메틸히단토인

[화합물40] 5-메톡시-3-메틸히단토인

[화합물41] 5-메톡시-1-에틸히단토인

[화합물42] 5-메톡시-1-프로필히단토인

[화합물43] 5-메톡시-1-부틸히단토인

[화합물44] 5-메톡시-1-시클로헥실히단토인

[화합물45] 5-메톡시-3-시클로헥실히단토인

[화합물46] 5-에톡시히단토인

[화합물47] 5-에톡시-1-메틸히단토인

[화합물48] 5-에톡시-3-메틸히단토인

[화합물49] 5-에톡시-1-에틸히단토인

[화합물50] 5-에톡시-1-프로필히단토인

[화합물51] 5-에톡시-1-부틸히단토인

[화합물52] 5-프로폭시히단토인

[화합물53] 5-프로폭시-1-메틸히단토인

[화합물54] 5-프로폭시-3-메틸히단토인

[화합물55] 5-프로폭시-1-에틸히단토인

[화합물56] 5-프로폭시-1-프로필히단토인

[화합물57] 5-프로폭시-1-부틸히단토인

[화합물58] 5-부톡시히단토인

[화합물59] 5-부톡시-1-메틸히단토인

[화합물60] 5-부톡시-3-메틸히단토인

[화합물61] 5-t-부톡시히단토인

[화합물62] 5-t-부톡시-1-메틸히단토인

[화합물63] 5-t-부톡시-3-부틸히단토인

[화합물64] 이미다졸리딘트리온

[화합물65] 1-메틸이미다졸리딘트리온

[화합물66] 1-에틸이미다졸리딘트리온

[화합물67] 1-부틸이미다졸리딘트리온

[화합물68] 1-이소부틸이미다졸리딘트리온

[화합물69] 1-t-부틸이미다졸리딘트리온

[화합물70] 1-헥실이미다졸리딘트리온

[화합물71] 1-(1,3-디메틸부틸)이미다졸리딘트리온

[화합물72] 1-데실이미다졸리딘트리온

[화합물73] 1-시클로펜틸이미다졸리딘트리온

[화합물74] 1-시클로펜틸-3-에틸이미다졸리딘트리온

[화합물75] 1-시클로헥실이미다졸리딘트리온

[화합물76] 1,3-디메틸이미다졸리딘트리온

[화합물77] 1,3-디시클로헥실이미다졸리딘트리온

본발명 히단토인 유도체는, 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 염을 포함하고, 예를 들면, 염산, 황산, 초산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 의산, 초산, 할로초산, 프로피온산, 글리콜산, 구연산, 주석산, 호박산, 글리콘산, 유산, 말론산, 프말산, 안트라닐산, 안식향산, 계피산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등과의 산과의 부가염, 혹은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 칼슘, 마그네슘, 발륨 등의 알칼리토류금속 또는 알루미늄, 아연 등과의 금속과의 염 등이 열거된다.

이들의 염은 공지된 방법에 의하여 유리된 본발명 히단토인 유도체로 제조할 수 있고, 혹은 서로 변환할 수 있다.

또 본발명 화합물에 있어서 시스-트랜스체, 광학이성체, 배좌이성체 등의 입체이성체가 존재하는 경우, 혹은 수화물이나 착화합물의 상태로 존재하는 경우에 있어서도, 본발명은 그 어떠한 입체이성체, 수화물, 착화합물까지도 포함한다. 상 기 본발명 히단토인 유도체 및 그 제조방법은, 특개소61-122275호 공보, 특개소62-14호 공보 등에 개시되어 있다.

본발명 화합물은, 적당한 의약용의 담체 혹은 희석제와 적당히 조합해서 의약으로 할 수 있고, 보통의 여하한 방법에 의해서도 제제화 가능하며, 정제, 캅셀제, 분말제, 액제 등의 경구제로서, 또는 피하, 정맥내, 근육내, 직장내, 비강내 투여용의 비경구제로서 제제화할 수 있다.

처방에 있어서, 본발명 화합물을 그 약학적으로 허용되는 염의 형으로 사용해도 좋고, 본발명 화합물을 단독으로 혹은 적당히 조합해서 사용할 수 있고, 또한 다른 의약활성성분과의 배합제로 하여도 좋다.

경구투여제제에는, 그대로 혹은 적당한 첨가제, 예를 들면 유당, 만니트, 옥수수전분, 감자전분, 구연산칼슘 등의 관용의 부형제와 아울러, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 아라비아고무, 옥수수전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수전분, 감자전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제, 탤크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제, 그외에 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당히 조합해서 정제, 산제, 과립제 혹은 캅셀제로 할 수 있다.

주사제로서는, 주사용 증류수, 생리식염수, 포도당주사액 등의 수성용제, 또는 식물유, 합성지방산 글리세리드, 고급지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 등의 비수성용제의 용액, 현탁액 혹은 유화액으로 할 수 있고, 필요에 따라 용해보조제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정제, 보존제 등의 보통 사용되는 첨가제를 적당히 가해도 좋다.

또한 질환의 종류나 환자에 따라서, 그 치료에 최적한 상기 이외의 제형, 시럽제, 좌제, 흡입제, 에어졸제, 점안제, 외용제(연고제, 겔제, 첩부제 등) 등으로 제제화할 수 있다.

본발명 화합물의 바람직한 투여량은, 투여대상, 제형, 투여방법, 투여기간 등에 따라서 변하지만, 원하는 효과를 얻는데는, 일반적으로 성인에 대하여 유효성분량으로 1일에 1 내지 1000㎎, 바람직하게는 5 내지 600㎎ 경구투여할 수 있다. 비경구투여(예를 들면 주사제)의 경우는 일반적으로 경구투여보다 소량으로 효과를 기대할 수 있으므로, 예를 들면 상기 경구투여량의 3 내지 10분의 1의 용량레벨로 충분하다고 생각된다.

상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는 본발명 난치성 혈관염 치료제, 악성관절 류마티스 치료제의 바람직한 실시형태를 아래에 열거한다.

(1) 일반식(Ⅰ)의 X 및 Y의 어느 한쪽이 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(2) 상기 (1)에 기재된 화합물 중에서, X 및 Y의 나머지 한쪽이 수산기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(3) 상기 (2)에 기재된 화합물 중에서, R₁ 및 R₂의 어느 한쪽이 알킬기이고 다른 한쪽이 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(4) 상기 (3)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 알킬기인 화합물을 유효성분으 로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(5) 상기 (4)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 탄소수 1 내지 4의 알킬기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(6) 상기 (5)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 메틸기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(7) 일반식(Ⅰ)의 X 및 Y가 함께 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(8) 상기 (7)에 기재된 화합물 중에서, R₁및 R₂의 어느 한쪽이 알킬기이고 다른 한쪽이 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(9) 상기 (8)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 알킬기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(10) 상기 (9)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 탄소수 1 내지 4의 알킬기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(11) 상기 (10)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 메틸기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(12) 상기 (1)에 기재된 화합물 중에서, X 및 Y의 나머지 한쪽이 알콕시기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(13) 상기 (12)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 알킬기, R₂가 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(14) 상기 (13)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 메틸기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(15) 상기 (1)에 기재된 화합물 중에서, X 및 Y의 나머지 한쪽이 알킬기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(16) 상기 (15)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 알킬기, R₂가 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(17) 상기 (16)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 메틸기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(18) 일반식(Ⅰ)의 X 및 Y에서 옥소기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(19) 상기 (18)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 알킬기, R₂가 수소인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(20) 상기 (19)에 기재된 화합물 중에서, R₁이 메틸기인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 난치성 혈관염 치료제.

(21) 악성관절 류마티스 치료제인 상기 (1) 내지 (20)에 기재된 난치성 혈관염 치료제.

특히 바람직한 화합물로서는, 저독성이고 부작용이 거의 없는 것이 임상적으 로도 확인되어 있는 5-히드록시-1-메틸히단토인[화합물21]을 들 수 있다.

아래에 실시예를 열거하여 본발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본발명은 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

(실시예)

아래의 실시예에 있어서는, MRA의 모델동물인 MRL/lpr 마우스를 사용하여 약리시험을 실시하였다. MRL/lpr 마우스는 인간자기면역질환인 전신성 에리테마토데스(SLE)의 모델동물로서도 알려져 있고, 가령에 따라 루우프스신염, 관절염, 피부궤양이나 귓바퀴의 경색괴사라는 동맥염 및 임파절의 종장 등이 발생하는 일이 알려져 있다. 이 MRL/lpr 마우스는, 변형을 따르는 관절염의 발증에 덧붙여, RF의 존재가 인정되므로, 인간RA모델로서도 이용되고 있지만, 만성관절염과 아울러 전신성의 동맥염(피부궤양, 귓바퀴의 경색성 괴사)을 발증함으로써, MRA의 모델로서 보다 적절한 것으로서 사용되고 있다.

(실시예1)

실험동물 : 8주령의 SPF자성 MRL/lpr 마우스(일본찰스·리버(주))를 구입하고, 실온 22±2℃, 습도 55±10% 및 명암사이클 12시간(8시∼20시)의 사육실에서 케이지에 19마리씩 수용하고, 사료 및 수도물을 자유롭게 섭취시켜 3주간 검역순화하여 실험에 제공하였다.

피험약물의 투여방법 : 본발명 화합물(100 및 200㎎/㎏/일) 및 양성대조약으로서 MTX(2㎎/㎏/격일)을 음료수로 용해하여 투여하였다. 발증대조군에는 수도물을 자유롭게 섭취시켜, 음료수량을 매일 측정하고, 투여량이 일정하게 되도록 각 약제 용액의 농도를 조제하였다. 또, 투여를 개시할 때의 음료수양은 문헌에 의거하여 5㎖/마리로 예측하고 부여하였다.

통계처리 : 통계소프트 Stat View(Log-rank테스트, Kruskal-Wallis검정법) 및 Fisher(직접확률법)로 실시하였다.

(1) MRL/lpr 마우스 생존율에 대한 효과

MRL/lpr 마우스의 주요 사망의 원인은 신부전 또는 혈관장해에 의한 것으로 생각되며, 50% 생존율은 약 25주령으로 보고되어 있다. 본발명 화합물(100 및 200㎎/㎏/일) 투여군, 양성대조약으로서 MTX(2㎎/㎏/격일) 투여군 및 대조군의 MRL/lpr 마우스의 사망주령을 기록하여, 각 군에서의 생존율을 조사하였다. 생존율의 생존곡선의 그래프는 Kaplan-Meier법으로 작성하고, 통계처리는 Log-rank테스트로 유의차검정을 실시하였다.

본발명 화합물의 MRL/lpr 마우스 생존율에 대한 효과를 표시하는 결과의 일례를 도 1에 표시한다. 생존율(23주령째)은, 발증대조군에서의 61%(11마리/18마리)에 비하여, 본발명 화합물21(100㎎/㎏/일)의 투여군에서는 78%(14마리/18마리)였다. 또한 본발명 화합물21의 고용량 투여군(200㎎/㎏/일)에서는, 100%(19마리/19마리)로 1마리의 사망예도 없고, 유의(p＜0.01)한 생존기간의 연장이 인정되었다. 그러나, MTX투여군에서는 21%(4마리/19마리)로 유의(p＜0.05)하게 생존율이 저하되고, 면역억제약의 부작용의 강도를 시사하는 결과가 얻어졌다.

(2) 관절염에 대한 효과

상기한 것과 동일한 군구성에 있어서 MRL/lpr 마우스의 관절염의 발증정도를 조사하였다. 관찰은 실험최종일(23주령시)에 실시하고, 관절염의 정도는 발적, 부종의 정도를 각 다리당 0∼3의 값으로 평가하여, 그 합계스코어(1∼12)로 표시하였다. 관절염의 스코어는 군마다 평균치±표준오차를 산출하며, Kruskal-Wallis검정법으로 치우침을 검토한 후, 약제를 투여하지 않는 대조군에 대한 유의차를 다중비교(Dunnet법)에 의해서 검정하였다.

본발명 화합물의 MRL/lpr 마우스 관절염에 대한 효과를 표시하는 결과의 일례를 도 2에 표시한다. 관절염의 스코어는, 발증대조군에서 평균 4.2이고, 본발명 화합물21의 저용량(100㎎/㎏/일) 투여군에서 억제경향이 보여지고, 본발명 화합물21의 고용량(200㎎/㎏/일) 투여군에서는 유의(p＜0.05)한 억제가 인정되었다. 또, MTX투여군에도 유의(p＜0.01)한 억제가 보여졌지만, 이것은 약간 살아남은 4예에 있어서 인정된 결과이다.

(3) 동맥염에 대한 효과

마찬가지의 군구성으로 이루어진 MRL/lpr 마우스에 있어서, 동맥염(궤양성 피부염 또는 귓바퀴의 경색괴사)을 조사하였다. 동맥염의 평가는, 등부분의 궤양성 피부 및 귓바퀴의 경색괴사를 실험최종일(23주령시)에 관찰하고, 그 빈도로 표시하였다. 판정자에게는 처리내용(피험약투여의 유무 등)을 알리지 않고, 객관적으로 증상스코어(관절염, 동맥염)의 판정을 실시하게 하였다. 동맥염의 발생빈도는, Fisher의 직접확률법을 사용하여, 발증대조군에 대한 유의차를 산출하였다.

본발명 화합물의 MRL/lpr 마우스 동맥염(피부궤양 또는 귓바퀴의 경색괴사)에 대한 효과를 표시하는 결과의 일례를 도 3에 표시한다. 피부궤양 또는 귓바퀴의 경색괴사는 4∼5개월령경에서 관찰되었다. 그 병변의 발생빈도는, 발증대조군에서 54.5%(6/11마리)였는데 대하여, 본발명 화합물21을 투여한 MRL/lpr 마우스에 있어서는, 저용량투여군(100㎎/㎏/일)에서 0%(0/14마리), 고용량투여군(200㎎/㎏/일)에서 5.3%(1/19마리)로 현저하며 유의(p＜0.01)한 억제가 양군에서 인정되었다.

(실시예2)

상기 실시예1과 동일한 양상의 MRL/lpr 마우스(5주령)을 구입하고, 6주령시에서 실시예1과 동일하게 본발명 화합물21의 경구투여를 실시하였다(1군 10마리, 100 및 200㎎/㎏/일). 2주간마다 채혈을 실시하고, 혈장속의 트롬보모듈린(TM)을 EIA로 정량시켰다. TM은 혈관내피세포상의 단백질로서, 염증 등의 혈관내피의 상처에 의해서 혈중TM레벨이 상승하므로, 혈중TM레벨은 혈관염 발증의 지표로 된다. 혈관상처를 일으키지 않는 마우스로서, C3H/He 마우스를 대조로서 사용하였다.

결과의 일례를 도 4에 표시한다. MRL/lpr 마우스에서는, 14주령 이후부터 대조의 C3H/He마우스와 비교하여, 유의한 혈중TM레벨의 증가가 확인되고, 본발명 화합물 투여군에서는 MRL/lpr마우스에서 상승된 혈중TM레벨이, 대조군 레벨까지 저하되었다.

도 2 및 도 3의 결과에서 명확하듯이, 본발명 화합물은 MRL/lpr 마우스에 자연발증하는 관절염이나 동맥염(피부궤양이나 귓바퀴의 경색괴사)의 발생을 유의하게 억제하였다. 이 병태모델동물(MRL/lpr 마우스)은, 귓바퀴의 경색괴사나 피부궤양의 발생이라는 외관에서도 판별가능한 특징적인 병태증상을 가령에 따라서 나타 낸다. 본 발명자들은 이 병태모델동물을 사용한 시험연구를 실시했을 때에, 놀랄만한 것으로 본발명 화합물 투여군에서는 그와 같은 귀의 괴사 등이 거의 보기드문 것을 찾아내고, 상세히 검토한 결과, 본발명 화합물의 새로운 약리작용을 확인한 것이다. 피부궤양이나 귓바퀴의 경색괴사는 동맥염의 발생에 기인하여 발현하는 증상이고, MRL/lpr 마우스는 난치성 혈관염의 병태모델동물로서 인정되어 있고, 따라서, 본발명 화합물은 악성관절 류마티스(MRA), 결절성 동맥주위염(PN), 웨게너 육아종증(WG), 가와사기병 혈관염, 고안동맥염, 브르가병, 혈관베쳇트, 교원병의 혈관염, 알레르기성 육아종성 혈관염, 비특이적 염증성 복부대동맥류(IAAA), 항호중구세포질항체(ANCA)관련 혈관염, 항인지질항체증후군, 과민성 혈관염 등의 난치성 혈관염에 대한 치료·예방제로서 매우 유용하다. 또한, 도4에 표시하듯이, 혈관염의 지표로 되는 혈중TM레벨의 상승을 본발명 화합물은 유의하게 억제할 수 있어, 본발명 화합물의 상기 난치성 혈관염에 대한 우수한 효과가 확인되었다.

또, 도 1에서 명확하듯이, 본발명 화합물은 MRL/lpr 마우스의 생존율을 유의하게 연장하였다. 양성대조약으로서 사용한 면역억제약 메소트렉세이트(MTX)도 관절염이나 동맥염(피부궤양이나 귀의 경색괴사)의 발생을 유의하게 억제했지만, 부작용이 강하고 생존율은 피검약 비투여군보다도 저하되어 있었다. 그것에 대하여 본발명 화합물은 관절염이나 동맥염의 발생을 억제함과 아울러 생존율도 연장시켰다. 지금까지도 동물실험 및 임상시험에 있어서, 본발명 화합물은 부작용이 거의 없는 것으로 나타나 있고, 본발명 화합물은 종래약에 비하여 높은 안전성과 치료효과를 아울러 보유하는 것이다. 따라서, 현재로서는 적절한 치료약이 없는 악성관절 류마티스 등의 난치성 혈관염에 대한 바람직한 의약으로서 환자 및 의료현장의 기대에도 보답할 수 있는 약제이고, 본발명은 매우 유용성이 높은 것이다.

Claims

일반식(Ⅰ)으로 표시되는 히단토인 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 결절성 동맥주위염(PN), 웨게너 육아종증(WG), 악성관절 류마티스(MRA), 브르가병, 항인지질항체증후군 치료제.

(일반식 Ⅰ)

[식중, R₁은 직쇄 또는 분기상의 탄소수 1~20의 알킬기, R₂는 수소, X는 수산기, Y는 수소를 나타낸다.]
제1항에 있어서, R₁은 메틸기인 것을 특징으로 하는 치료제.