TW528595B - A pharmaceutical composition containing hydantoin deriva derivative for treating intractable vasculitis - Google Patents

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528595 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 A7 五、發明説明（ 丄 [產業上之利用領域] 本發明係有關含有乙内醯脲衍生物或其藥理上容許之 鹽作為有效成分之新穎難醫型企管炎治療劑。 [以往技術] 所謂難醫型血管炎（intractable vasuiitis)為曰本特有 之分類，意指血管炎症候群中屬於難治疾病之類者。此處， 依據日本國家策定之難治疾病對策綱要所指之、難治疾 病係為1)原因不明而治療方法未確立，且留下不少令 人擔憂的後遺症之疾病，2)過程緩慢且持續，不僅造成經 濟問題，對看護人手之需求亦日殷，使得家庭負擔沈重， 且精神上負擔亦甚大之疾病。此種定義之難治疾病症候群 中之一例為難醫型血管炎，其具體例列舉如結節性動脈周 圍炎（PN)、衛格納肉芽腫症（Wegener，s granul〇matQsis) (WG)、惡性風溼性關節炎（MRA)、川崎病血管炎、高安 化動脈炎（Takayama’s asteritis)、伯袼病（Buerger)、血管 貝爾氏症候群（Blood Vessel Behcet’s Syndrome)、膠原病 之血管炎、過敏性肉芽腫性血管炎、非異位的炎症性腹部 大動脈瘤（IAAA)、抗好中球細胞質抗體（ANCA)相關性血 管炎、抗磷脂質抗體症候群、過敏性血管炎等。有關上述 難醫型血管炎之概念或分類係詳述於日本長澤教授之總論 (臨床科學，第33卷，第η號，第1383至1387頁）等之 中〇 所謂難醫型血管炎之一的惡性風渥性關節炎（Mr a)其 定義為·在慢性風溼性關節炎（RA)之諸症狀外，另呈現 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞） ' -------— 310877 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

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310877 2 528595 A7

4 310877 528595 A7 B7 五、發明説明（) 6 異丙基、丁基、異丁基 '第二丁基、第三丁基、戊基、異 戊基' 新戊基、第三戊基、己基、二甲基丁基、庚基、辛 基、壬基、癸基、硬脂基等直鏈狀或分枝狀烷基，更好示 環丙基、環丁基' 環戊基、環己基、環庚基、環辛基等碳 數3至8之環烷基。 X及Y為相同或相異，分別示氫原子、烧基，較好 不石反數為1至3之甲基、乙基、丙基、異丙基等直鍵狀或 分枝狀烷基，羥基或烷氧基、更好示甲氧基、乙氧基 '丙 氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三 丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基等碳數1至5之直 鏈狀或分枝狀烧直鏈狀或分枝狀烧氧基、或X及γ示氧 代基。 本發明中較佳之化合物如下。 [化合物1] 乙内醯脲 [化合物2] 1-甲基乙内醯脲 [化合物3] 3-甲基乙内醯脲 [化合物4] 1-乙基乙内酿腺 [化合物5] 1-丙基乙内醯脲 [化合物6] 1-丁基乙内醯脲 [化合物7] 1-第三丁基乙内醯脲 [化合物8] 1-己基乙内醯脲 [化合物9] 1-(1，3_二甲基丁基）乙内醯脲 [化合物10] 1-癸基乙内醯脲 [化合物11] 1-硬脂基乙内醯脲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M規格（210x297公釐） 310877 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528595 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) [化合物12] 1，3-二甲基乙内醯脲 [化合物13] 1，5-二甲基乙内醯脲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [化合物14] 3,5·二甲基乙内醯脲 [化合物15] 1-環戊基乙内醯脲 [化合物16] 1-環己基乙内醯脲 [化合物17] 1-環己基-3-甲基乙内醯脲 [化合物18] 3-環己基乙内醯脲 [化合物19] 1,3-二環己基乙内醯脲 [化合物20] 5·羥基乙内醯脲 [化合物21] 5_羥基-1-甲基乙内醯脲 [化合物22] 5_羥基-3_甲基乙内醯脲 [化合物23] 5_羥基-1-乙基乙内醯脲 [化合物24] 5-羥基-1-丙基乙内醯脲 [化合物25] 5-羥基-1-丁基乙内醯脲 [化合物26] 5-羥基-1-第三丁基乙内醯脲 [化合物27] 5-羥基-1-己基乙内醯脲 [化合物28] 5_羥基-1·(1，3-二甲基丁基）乙内醯脲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [化合物29] 5-羥基-1_癸基乙内醯脲 [化合物30] 5-羥基-1-硬脂基乙内醯脲 [化合物31] 5-羥基-1-環戊基乙内醯脲 [化合物32] 5-羥基-1-環己基乙内醯脲 [化合物33] 5-羥基-1-環己基-3-甲基乙内醯脲 [化合物34] 5-羥基-1，3-二甲基乙内醯脲 [化合物35] 5_羥基-1，5·二甲基乙内醯脲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 310877 528595 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) [化合物36] 5-羥基-3，5-二甲基乙内醯脲 [化合物37] 5-羥基-1,3-二環己基乙内醯脲 [化合物38] 5-甲氧基乙内醯脲 [化合物39] 5-甲氧基-1-甲基乙内醯脲 [化合物40] 5·甲氧基_3_甲基乙内醯脲 [化合物41] 5-甲氧基-1-乙基乙内醯脲 [化合物42] 5-甲氧基-1-丙基乙内醯脲 [化合物43] 5-甲氧基-1·丁基乙内醯脲 [化合物44] 5-甲氧基-1-環己基乙内醯脲 [化合物45] 5-甲氧基-3-環己基乙内醯脲 [化合物46] 5-乙氧基乙内醯脲 [化合物47] 5-乙氧基-1-甲基乙内醯脲 [化合物48] 5-乙氧基-3_甲基乙内醯脲 [化合物49] 5·乙氧基-1-乙基乙内醯脲 [化合物50] 5-乙氧基-1-丙基乙内醯脲 [化合物51] 5 -乙氧基_1_ 丁基乙内酿脈 [化合物52] 5 -丙氧基乙内醯脲 [化合物53] 5-丙氧基-1-甲基乙内醯脲 [化合物54] 5-丙氧基-3-甲基乙内醯脲 [化合物55] 5-丙氧基-1-乙基乙内醯脲 [化合物56] 5-丙氧基-1-丙基乙内醯脲 [化合物57] 5-丙氧基-1-丁基乙内醯脲 [化合物58] 5-丁氧基乙内醯脲 [化合物59] 5-丁氧基-1-甲基乙内醯脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ΦΦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 310877 528595 A7 _______ 五、發明説明（9 ) ^ ^^—~— [化合物60] 5 -丁氧基-3-甲基乙内酿腺 [化合物61] 5-第三丁氧基乙内醯脲 [化合物62] 5-第三丁氧基-l-f基乙内醯脲 [化合物63] 5-第三丁氧基-3-丁基乙内醯脲 [化合物64]哺嗤σ定三酮 [化合物65] 1-甲基味嗤咬三ig [化合物6 6 ] 1 -乙基味嗤咬三_ [化合物67] 1-丁基咪唑啶三_ [化合物68] 1-異丁基咪唑啶三_ [化合物69] 1-第三丁基咪唑啶三_ [化合物70] 1-己基咪唑啶三_ [化合物71] —甲基丁基）咪唾咬三_ [化合物72]卜癸基咪唑啶三酮 [化合物73] 1-環戊基咪嗤咬三_ [化合物74] 1-環戊基-3-乙基咪唾σ定三酮 [化合物75] 1-環己基咪唑啶三_ [化合物76] 1，3-二甲基咪唑啶三酮 [化合物77] 1,3-二環己基咪唑啶三酮 本發明之乙内醯脲衍生物包含上述一般式⑴所示之 鹽，例如，列舉如與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、 過氯酸、硫代氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、_乙酸、丙酸、 乙醇酸、檸檸酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二 酸、富馬酸、胺茴酸、苯甲酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、萘 磺酸、對胺基苯磺酸等酸所成之加成鹽，或與鈉、鉀等鹼 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 9 310877 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂· ΦΦ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

金屬，約、鎂、鋇等驗土金屬或銘、鋅等金屬所成之鹽。 528595 五 /θ上述鹽可依習知方法由游離態之本發明乙内醯胺而製 得，或亦可相互轉換而得。 又本發明化合物中若有順式-反式異構物、光學異構 物、構形異構物等立體異構物存在時，或有水合物及錯合 物之狀態存在時亦然，本發明係包含所有之立體異構物、 水合物、錯合物。上述之本發明乙内酿腺衍生物及其製造 方法，揭示於日本特開昭61_122275號公報、特開昭62_14 號公報等。 本發明化合物可與適當之醫藥用載體或稀釋劑適當組 合製成醫藥品，亦可依一般方法製劑化，如可製劑化成為 錠劑、膠囊劑、粉末劑、液劑等經口劑，或皮下，靜脈内、 肌肉内 '直腸内、鼻腔内投藥用之非經口製劑。 於處方時，本發明化合物亦可以其藥學上容許之鹽的 形式使用，本發明化合物可單獨或適當組合後使用，又亦 可與其他醫藥活性成分作成配合劑。 經口投藥製劑之情況，可直接或與適當添加劑，例如 乳糠、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、檸檬鈣等慣用 賦形劑一起，與結晶纖維素、羥丙基纖維素等纖維素衍生 物、阿拉伯膠、玉米澱粉、明膠等結合劑，玉米澱粉、馬 鈐薯澱粉、羧甲基纖維素鈣等崩壞劑、滑石、硬脂酸鎂等 潤滑劑，其他增量劑、溼潤劑、緩衝劑、保存劑、香料等 適當組合而製成錠劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。 作為注射劑時，可做成注射用蒸餾水、生理食鹽水' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（X 297公菱） 10 310877 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528595 A7 B7 五、發明説明（ 11 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 葡萄糖注射液等水性溶劑，或植物油、合成脂肪酸甘油酯、 高級脂肪酸酯、丙二醇等非水性溶劑之溶液、懸濁液或乳 化液，必要時可適當添加助溶劑、等滲劑、懸濁劑、乳化 劑、安定劑、保存劑等常用添加劑。 此外視疾病之種類及患者之情況，可製成上述以外最 適於治療之劑型’即可製劑化成為糖漿劑、塞劑、吸入劑、 酏劑、點眼劑、外用劑（軟膏劑、膠劑、貼附劑等）等。 本發明化合物之較適宜投藥量係視投藥對象、劑型、 才又藥方法、投藥期間等而異，為得所希望之效果，一般對 成人可每天經口投與1至1000mg，較好為5至6〇〇mg。 非經口投藥（例如注射劑）時一般比經口投藥量少即可達預 期效果，因此咸認例如為上述經口投藥量3至1 〇分之1 之用量標準即已足夠。 含有上述一般式（I)所示化合物作為有效成分之本發 明難醫型血管炎治療劑、惡性風溼性關節炎治療劑之較佳 實施樣式列舉如下。 (1) 含有一般式（I)中X及γ之任一者為氫原子之化合 物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (2) 含有上述（1)之化合物中，χ&γ之另一方為羥基 之化合物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 土 (3) 含有上述（2)之化合物中，\及&之任一者為烷 基而另一方為氫原子之化合物作為有效成分之難醫=典 炎治療劑。 & _上述（3)之化合物’ \為烷基之化合物作氣女 本紙張尺度適用巾酬家標準（CNS) A4規格（21GX297~^^p —__ 馬有 310877 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 11 528595 A7 B7 五、發明説明（ 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 效成分之難醫型血管炎治療劑。 ⑺含有上述⑷之化合物中，Ri為碳數^4之 之化合物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。疋土 (6)含有上述（5)之化合物中，D m A Ri為甲基之化合物作A 有效成分之難醫型血管炎治療劑。 苟 ⑺含有一般式(1)中之x及Y均為氫原子之化合物作 為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 τ ⑻含有上述⑺之化合物中，R1AR2之任一者為燒 基而另一方為氫原子之化合物作為有效成分之難醫型血乾 炎治療劑。 & (9) 含有上述（8)之化合物中，Ri為烷基之化合物作為 有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (10) 含有上述（9)之化合物中，Ri為碳數丨至4之烷 基之化合物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (11) 含有上述（10)之化合物中，Ri為甲基之化合物作 為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (12) 含有上述（1)之化合物中，X及γ之另一方為燒 氧基之化合物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (13) 含有上述（12)之化合物中，Rl為烷基而&為氣 原子之化合物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (14) 含有上述（13)之化合物中，Ri為甲基之化合物作 為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (15) 含有上述（1)之化合物中，X及γ之另一方為燒 基之化合物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A*規格（21〇X297公釐） 12 310877 (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁j «· -訂- Φ0 13 , 528595 五、發明説明（ (16) 含有上述（I5)之化合物中，為烷基而I為氣 原子之化合物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (17) 含有上述（16)之化合物中，Ri為甲基之化合物作 為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (18) 含有一般式⑴中之X及γ為氧代基之化合物作 為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (19) 含有上述（18)之化合物中，心為烷基而&為氫 原子之化合物作為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (20) 含有上述（19)之化合物中，Ri為烷基之化合物作 為有效成分之難醫型血管炎治療劑。 (21) 惡性風溼性關節炎治療劑係為上述（1)至（2〇)之難 醫型金管炎治療劑者。 特佳之化合物列舉如臨床上已確認之低毒性而幾無副 作用之5-經基_1_甲基乙内醯脲[化合物21]。 列舉以下實施例更具體說明本發明，本發明絕非偏限 於該等實施例中。 [實施例] 以下實施例中係使用MRA之典型動物MRL/lpr老鼠 進行藥理試驗。已知MRL/lpr老鼠為人類自體免疫疾病_ 全身性紅斑性狼瘡（SLE)之典型動物，隨著年齡增加而發 生狼瘡性腎炎、關節炎、所謂皮膚潰瘍或心耳梗塞壞死之 動脈炎以及淋巴節腫脹等。此種MRL/lpr老鼠除併發變 形關節炎之症狀外，尚確認有RF存在，因此亦可利用作 ^類RA典型範例，由於併發慢性關節炎及全身性動脈 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格 ^ 210X297公釐） ' -- 310877 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ0. 13 528595 A7 —_____ B7_______ 五、發明説明（^ ) 14 炎（皮膚潰瘍、心耳之梗塞性壞死），較MR A之典型更適 用0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 复座例1 實驗動物：8週齡之SPF雌性MRL/lpr老鼠（購自日 本查路士 •立巴公司），於室溫22±2°C，溼度55±1〇〇/0以 及明暗之變換為12小時（8時至20時）之飼育室内，每19 隻置於一箱籠内，自由攝取飼料及自來水，經3週之檢疫 馴化以供實驗用。 被驗藥物之投與方法··將本發明化合物（100及 2〇〇mg/kg/曰）以及陽性對照藥MTX(2mg/kg/隔日）溶解於 飲水中投與之。發病對照群係自由攝取自來水，每日測定 其飲水量，投與量則係將各藥劑溶液之濃度調配至規定 量。又，投藥開始時之飲水量依據文獻預測為5ml/隻。 統計處理：依據統計軟體Stat View(對數階試驗（Log-rank test)、Kruskal-Wallis 檢定法）及費雪（Fisher)(直接或 然率法）實施。 (1)對MRL/lpr老鼠生存率之效果 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有報告提及MRL/1 pr老鼠之主要死亡原因一般認為 是腎障礙或血管障礙，50%生存率為約25週齡。記錄本 發明化合物（100及200mg/kg/日）投與群、陽性對照藥 MTX(2mg/kg/隔曰）投與群以及對照群之MRL/lpr老鼠之 死亡週齡，調查各組群之生存率。依據卡葡蘭-美依 (Kaplan-Meier)法作成生成率之生存曲線圖，以對數階試 驗進行統計處理上顯著差之檢定。 本&張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210χ^7公酱） ' " —— 14 310877 15 528595 五、發明説明（ 顯示本發明化合物對MRL/lpr老鼠生存率效果之一 例不於第1圖。生存率（23週齡）為與發病對照群之61%(u 隻/18隻）相較，本發明化合物21(1〇〇mg/kg/日）之投與群 為78%(14隻/18隻）。再者本發明化合物21之高用量投 與群（200mg/kg/日）為l00g(19隻/19隻）全無死亡例，確認 為顯著（ρ<0·01)之生存期間之延長。然而，MTX投與群為 21%(4隻/19隻）係顯著（p<0 05)的生存率降低，所得結果 顯示呈現強烈免疫抑制藥之副作用。 (2) 對關節炎之效果 與上述相同之構成群中，檢查MRL/lpr老鼠關節炎 之發病程度。於實驗終了日（23週齡時）進行觀察，各肢體 關節炎之程度依發紅、浮腫之程度以〇至3值評估，以其 a计为數（0至12)表示之。關節炎之計分係以每群之平均 值土標準誤差計算，以Kruskal-Wallis檢定法檢討其偏差 後，以多重比較法（Dunnei法）檢定未投藥對照群之顯著 本發明化合物對MRL/lpr老鼠關節炎效果之一例結 果示於第2圖。關節炎之計分為，發病對照群平均4 2， 本發明化合物21之低用量（i〇〇mg/kg/日）投藥群顯示抑制 傾向，本發明化合物21之高容量（2〇〇nig/kg/日）投藥群確 認有顯著（ρ<〇·〇5)之抑制。又，MTX投藥群雖亦呈現顯著 (ρ<0.01)之抑制，但確認其結果僅有4例存活。 (3) 對動脈炎之效果 _與上述同樣構成群之MRL/lpr老鼠中，檢查其動脈 ^紙張尺度適用中CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 15 訂

310877 ^28595 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 社 印 製 五、發明説明（ V 16 ， 火U瘍性皮膚炎或心耳之梗塞壞死）。於實驗終了日⑺ 週T寺）觀察之，動脈炎之評估係以背部㈣性皮膚及心 耳之梗，壞死頻率表示。判定者並不知處理内情（有無投 了被驗藥物等），❿係$觀的進行症狀計分（關_炎、動脈 f)之判定。動脈炎之發生頻率係以費雪之直接確率法求 知發對病對照群之顯著差。 本發明化合物對MRL/lpr老鼠動脈炎（皮膚潰瘍或心 耳之梗塞壞死）效果之一例結果示於第3圖。於約4至5 個月齡時觀察皮膚潰瘍或心耳之梗塞壞死。該病變之發生 頻率對發病對照群為54 5%(6/11隻），投與本發明化合物 RL/1 pr老鼠中，低用量投藥群（1 〇〇mg/kg/日）為 〇 /〇(〇/14 隻），南用量投藥群（200mg/kg/ 日）為 5·3%(1/19 隻）’可確設認兩群有顯著（ρ<〇 〇1)之抑制效果。 實施例2 購入與上述實施例1相同之MRL/lpr老鼠（5週齡）， 至6週齡時與實施例i同樣的經口投與本發明化合物2 ^ ^ 群10隻’ 100及200mg/kg/曰）。每隔2週進行採血，以 EIA法疋i血漿中之凝血調整素（Thrombo modulin)(TM)。 TM為血管内皮細胞上之蛋白質，由於當發炎等疾病時血 管内皮受到傷害而使血中TM水平易高，故血中TM之水 平可做為血管發炎之指標。血管未受損傷之老鼠係使用 C3H/He老鼠做為對照。 其中一例之結果示於第4圖。MRL/lpr老鼠自14週 , 齡以後與對照之C3H/ He老鼠相比較，確認血中TM水平 本紙張尺度適财關家縣（CNS ) A4規格（21GX〗97公釐) ΙΊΙ ··1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ----訂------ Φ0. 胃 —1 I - 16 310877 17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 528595 、發明説明（ 顯著增加，本發明化合物投與群之MRL/lpr老鼠其企中 上升之水平則低於對照群之水平。 [發明之效果] 由第2圖及第3圖之結果可確知，本發明化合物顯著 抑制]ViRL/lpr老鼠發生自然發病之關節炎及動脈炎（皮膚 潰瘍及心耳之梗塞壞死）。該病態典型動物（MRL/lpr老鼠） 其耳廓之梗塞壞死及皮膚潰瘍之發生，隨年齡增加該特徵 之病態亦可由外觀加以判定。本發明人等使用該病態典型 動物進行試驗研究之際，令人驚訝的發現本發明化合物投 與群，幾乎未發現此種耳廓壞死等現象，詳細檢討之結果 確認本發明化合物具有新的藥理作用。皮膚潰瘍及耳廓之 梗塞壞死係由於發生動脈炎而呈現之症狀，咸認MRL/lpr 老鼠為難治性血管之病態典型動物，因此本發明化合物作 為對惡性風溼性關節炎（MRA)、結節性動脈周圍炎（PN)、 爾格納肉芽腫症（Wegener’s granulomatosis)(WG)、川崎病 企管炎、高安化動脈炎（Takayama，s arteritis)、伯袼病 (Buerger)、血管貝爾氏症候群（B1〇〇d Vessel Beheet，s

Syndrome)、膠原病之血管炎、過敏性肉芽腫性血管炎、 非異位的炎症性腹部大動脈瘤（IAAA)、抗好中球細胞質 抗體（ANCA)相關性血管炎、抗磷脂質抗體症候群、過敏 性血管炎等難醫型血管炎之治療，預防劑極為有用。又， 第4圖顯示，本發明化合物顯著抑制血中作為血管炎指標 之TM水平之上昇，而確認本發明化合物對上述難醫型血 管炎呈現優良之效果 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）— 310877 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

17 18528595 A7 五、發明説明（ 又由第1圖可知，本發明化合物對老鼠 之生存率顯著延長。使用作為陽性對照藥之免疫抑制藥胺 尹蝶呤（MTX)對關節炎及動脈炎（皮膚潰廣及耳廊之梗塞 壞死）之發生雖呈顯著之抑制，但副作用強其生存率亦較 被檢藥未投與群低下。由此可知本發明化合物不僅可抑制 關節炎及動脈炎之發生且其生存率亦延長。迄今為止之動 物實驗及臨床試驗_顯止本發明化合物幾無副作用呈現， =發明化合物與以往藥物相較不僅安全性高且治療效果亦 门因此對至今仍無適當治療藥之惡性風溼性關節炎等難 醫型血管炎而言為甚佳之醫藥’為患者及醫療臨床上所期 待之藥劑，本發明為有用性非常高之物。 訂 [圖示之簡單說明] 第1圖係本發明化合物對MRL/lpr老鼠生存率所示 效果之一例。 第2圖係本發明化合物對MRL/lpr老鼠關節炎所示 效果之一例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第3圖係本發明化合物對MRL/lpr老鼠動脈炎（皮膚 潰瘍或耳廓之梗塞壞死）所示效果之一例。 第4圖係本發明化合物對MRL/lpr老鼠血中水 平之上昇顯現抑制效果之一例。

本紙張尺度適用 ( CNS ) A4a^ ( 210^297^JT 18 310877

Claims (1)

1. 528595 H3

   第88119309號專利申請案 申請專利範圍修正本 (90年5月9曰） 1. 一種治療難醫型血管炎之醫藥組成物，係含有一般式（I) 所示之乙内醯脲衍生物或其藥學上容許之鹽做為有效 成分： X 〇 V- R1一N .N——R2 (0 0 [式中，R!及R2為相同或相異分別示氫原子、C卜2Q烷 基或C3_8環烷基·，X、Y為相同或相異分別示氩原子、 烷基' 羥基或（^_5烷氧基或X與Y表示氧代基]。 2·如申請專利範圍第1項之治療難醫型血管炎之醫藥組 成物，係用以治療惡性風溼性關節炎者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公货) 1 310877