JP2000212083A - 難治性血管炎治療剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】悪性関節リウマチ等の難治性血管炎に対する安
全性の高い治療剤として有用なヒダントイン誘導体を提
供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン
誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する難治性血管炎治療剤。 【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕 【効果】本発明化合物は難治性血管炎の病態モデル動物
で自然発症する関節炎と動脈炎（皮膚潰瘍や耳介の梗塞
壊死）の発生を有意に抑制し、さらにその生存率を有意
に延長した。本発明化合物は低毒性で副作用がほとんど
無く、安全性の高い悪性関節リウマチ等の難治性血管炎
の治療剤として非常に有用である。
全性の高い治療剤として有用なヒダントイン誘導体を提
供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン
誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として
含有する難治性血管炎治療剤。 【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕 【効果】本発明化合物は難治性血管炎の病態モデル動物
で自然発症する関節炎と動脈炎（皮膚潰瘍や耳介の梗塞
壊死）の発生を有意に抑制し、さらにその生存率を有意
に延長した。本発明化合物は低毒性で副作用がほとんど
無く、安全性の高い悪性関節リウマチ等の難治性血管炎
の治療剤として非常に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒダントイン誘導体又
はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
新規な難治性血管炎治療剤に関する。
はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
新規な難治性血管炎治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】難治性血管炎とは日本独自の分類であ
り、難病に属する血管炎症候群の類を指す。ここで、難
病とは国が策定した難病対策要綱によれば、１）原因不
明で治療方法が未確立であり、かつ後遺症を残すおそれ
の少なくない疾病、２）経過が慢性にわたり、単に経済
的な問題のみならず介護等にいちじるしく人手を要する
ため、家庭の負担が重く、また精神的にも負担の大きい
疾病、とされている。このように定義されている難病類
の一症候群である難治性血管炎の具体的な疾患例として
は、結節性動脈周囲炎（ＰＮ）、ウェゲナー肉芽腫症
（ＷＧ）、悪性関節リウマチ（ＭＲＡ）、川崎病血管
炎、高安動脈炎、ビュルガー病、血管ベーチェット、膠
原病の血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、非特異的
炎症性腹部大動脈瘤（ＩＡＡＡ）、抗好中球細胞質抗体
（ＡＮＣＡ）関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、過敏
性血管炎などが挙げられる。これら難治性血管炎の概念
や分類については長澤教授の総説（臨床科学, Vol.33,
No.11, p.1383-1387）等に詳述されている。難治性血管
炎の一つである悪性関節リウマチ（ＭＲＡ）とは、慢性
関節リウマチ（ＲＡ）の諸症状に加え、血管炎をはじめ
とする関節外症状を呈し、難治性もしくは重篤な臨床症
状を伴う疾患と定義されている。古くからＲＡに血管炎
を伴う症例があることは知られていたが、１９５４年に
Ｂｅｖａｎｓらによって、結節性多発性動脈炎様血管炎
を併発し急速に死亡した２症例のＲＡが報告され、予後
不良という意味でこのような症例をＭＲＡと呼ぶことが
提唱されたことをその由来とする。ＲＡでは血中リウマ
チ因子（ＲＦ）の存在をはじめとする各種の免疫異常が
認められるが、ＭＲＡではさらに血中免疫複合体の増
加、血清補体の低下、抗核抗体陽性など、通常のＲＡよ
りも多彩で顕著な異常が認められる。死亡することが無
いＲＡと異なり、ＭＲＡでは、感染症、血管炎、リウマ
トイド肺やアミロイドーシスなどの関節外症状による死
亡が多い点が特徴である。ＭＲＡの日本における患者数
は２０００〜３０００人（ＲＡ患者の約０．６％）と推
定されている。ＭＲＡの好発年齢は５０歳代にピークが
あり、ＲＡよりもやや高齢である。性別では、ＲＡより
も男性の占める割合が多く、男女比は約１：２である。
ＭＲＡはＲＡの一病態ではあるが、通常のＲＡよりも関
節外症状が顕著であること、それによる死亡率が高いこ
と、そしてその根底には免疫異常があることを特徴とし
ている。従って、治療面では通常のＲＡ治療に加え、関
節外症状に対する治療を考える必要があり、特に免疫異
常に対する治療に重点を置くことが必要である。
り、難病に属する血管炎症候群の類を指す。ここで、難
病とは国が策定した難病対策要綱によれば、１）原因不
明で治療方法が未確立であり、かつ後遺症を残すおそれ
の少なくない疾病、２）経過が慢性にわたり、単に経済
的な問題のみならず介護等にいちじるしく人手を要する
ため、家庭の負担が重く、また精神的にも負担の大きい
疾病、とされている。このように定義されている難病類
の一症候群である難治性血管炎の具体的な疾患例として
は、結節性動脈周囲炎（ＰＮ）、ウェゲナー肉芽腫症
（ＷＧ）、悪性関節リウマチ（ＭＲＡ）、川崎病血管
炎、高安動脈炎、ビュルガー病、血管ベーチェット、膠
原病の血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、非特異的
炎症性腹部大動脈瘤（ＩＡＡＡ）、抗好中球細胞質抗体
（ＡＮＣＡ）関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、過敏
性血管炎などが挙げられる。これら難治性血管炎の概念
や分類については長澤教授の総説（臨床科学, Vol.33,
No.11, p.1383-1387）等に詳述されている。難治性血管
炎の一つである悪性関節リウマチ（ＭＲＡ）とは、慢性
関節リウマチ（ＲＡ）の諸症状に加え、血管炎をはじめ
とする関節外症状を呈し、難治性もしくは重篤な臨床症
状を伴う疾患と定義されている。古くからＲＡに血管炎
を伴う症例があることは知られていたが、１９５４年に
Ｂｅｖａｎｓらによって、結節性多発性動脈炎様血管炎
を併発し急速に死亡した２症例のＲＡが報告され、予後
不良という意味でこのような症例をＭＲＡと呼ぶことが
提唱されたことをその由来とする。ＲＡでは血中リウマ
チ因子（ＲＦ）の存在をはじめとする各種の免疫異常が
認められるが、ＭＲＡではさらに血中免疫複合体の増
加、血清補体の低下、抗核抗体陽性など、通常のＲＡよ
りも多彩で顕著な異常が認められる。死亡することが無
いＲＡと異なり、ＭＲＡでは、感染症、血管炎、リウマ
トイド肺やアミロイドーシスなどの関節外症状による死
亡が多い点が特徴である。ＭＲＡの日本における患者数
は２０００〜３０００人（ＲＡ患者の約０．６％）と推
定されている。ＭＲＡの好発年齢は５０歳代にピークが
あり、ＲＡよりもやや高齢である。性別では、ＲＡより
も男性の占める割合が多く、男女比は約１：２である。
ＭＲＡはＲＡの一病態ではあるが、通常のＲＡよりも関
節外症状が顕著であること、それによる死亡率が高いこ
と、そしてその根底には免疫異常があることを特徴とし
ている。従って、治療面では通常のＲＡ治療に加え、関
節外症状に対する治療を考える必要があり、特に免疫異
常に対する治療に重点を置くことが必要である。
【０００３】抗炎症療法として、非ステロイド系抗炎症
薬（ＮＳＡＩＤｓ）とステロイド系抗炎症薬がＲＡ治療
に用いられている。ＮＳＡＩＤｓは関節病変に対する基
本的治療薬であるが、関節外病変に対する有効性はそれ
ほど明確ではなく、また、ＭＲＡでは関節外症状が顕著
な時期には関節症状が軽減する傾向があり、ＭＲＡ治療
におけるＮＳＡＩＤｓの有用性を評価することは困難
で、明確になっていない。一方、ステロイドはＲＡの基
本的治療薬として使用されているが、ステロイドの急激
な増減を契機にＭＲＡが発症する場合が多く、使用に際
して注意が必要であるとされている。メチルプレドニゾ
ロン１０００ｍｇを３日間点滴静注するステロイドパル
ス療法は重篤な治療抵抗性ＲＡに有用であり、臨床症状
の改善だけではなく血中免疫複合体やＲＦの抑制にも有
用であると報告されている。しかし、パルス療法が終了
すると比較的短期間に前状態に戻る傾向があり、効果を
維持させるためには免疫療法の併用が必要となる。パル
ス療法はＭＲＡ症状に対し有効であるようだが、効果が
永続的でなく、頻繁に繰り返すことのできる療法ではな
いので、現時点では救急的な治療法と考えられている。
免疫療法薬としては、免疫調整薬又は免疫抑制薬が使用
されている。金チオマレート（ＧＳＴ）やｄ−ペニシラ
ミン（ｄ-ｐ）などの遅効性抗リウマチ薬はＲＡの免疫
異常を改善するが正常の免疫機構は抑制しない、という
意味で免疫調整薬に分類される。ＧＳＴは主にマクロフ
ァージ機能を調節し、ｄ−ｐはヘルパーＴ細胞機能の抑
制を介してＲＡを改善すると考えられている。しかしな
がら、免疫調整薬は遅効性であり、ＭＲＡ症状が出てか
ら使用しても間に合わず、また、重篤なＭＲＡ症状に対
する有効性もまだ確認されていない。ステロイドやＮＳ
ＡＩＤｓにも免疫抑制作用があるが、一般に免疫抑制薬
という場合には、シクロフォスファミド（ＣＹ）、アザ
チオプリン（ＡＺ）、メソトレキセート（ＭＴＸ）など
の細胞毒性薬とシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を意味す
る。ＣＹはアルキル化薬でＤＮＡを障害し、その合成を
阻害することによって免疫抑制作用を発現する。本剤は
ＲＡに有効であることが二重盲検比較試験で証明されて
いるが、副作用が強いため一般療法が奏効しない重症Ｒ
Ａが適応となっており、また血管炎に対して有効である
との報告もある。ＡＺとＭＴＸは、代謝拮抗性の免疫抑
制薬で、ＣＹよりも副作用は弱いが、免疫抑制作用も弱
いことが報告されている。ＭＲＡに対するＭＴＸ療法の
効果は不明で、低用量での間欠投与法はおそらく免疫調
節薬程度の治療意義しかないのではないかと考えられ
る。ＣｓＡの作用機序は主としてヘルパーＴ細胞機能の
ＩＬ−２産生抑制と細胞障害細胞のＩＬ−２レセプター
発現阻害と考えられている。ＣｓＡのＲＡに対する有効
性については、Ｄｏｕｇａｄｏｓらが、二重盲検比較試
験で対照群に対して薬剤が顕著な改善効果を示したが、
治療群の約半数に腎障害が生じたことを報告している。
薬（ＮＳＡＩＤｓ）とステロイド系抗炎症薬がＲＡ治療
に用いられている。ＮＳＡＩＤｓは関節病変に対する基
本的治療薬であるが、関節外病変に対する有効性はそれ
ほど明確ではなく、また、ＭＲＡでは関節外症状が顕著
な時期には関節症状が軽減する傾向があり、ＭＲＡ治療
におけるＮＳＡＩＤｓの有用性を評価することは困難
で、明確になっていない。一方、ステロイドはＲＡの基
本的治療薬として使用されているが、ステロイドの急激
な増減を契機にＭＲＡが発症する場合が多く、使用に際
して注意が必要であるとされている。メチルプレドニゾ
ロン１０００ｍｇを３日間点滴静注するステロイドパル
ス療法は重篤な治療抵抗性ＲＡに有用であり、臨床症状
の改善だけではなく血中免疫複合体やＲＦの抑制にも有
用であると報告されている。しかし、パルス療法が終了
すると比較的短期間に前状態に戻る傾向があり、効果を
維持させるためには免疫療法の併用が必要となる。パル
ス療法はＭＲＡ症状に対し有効であるようだが、効果が
永続的でなく、頻繁に繰り返すことのできる療法ではな
いので、現時点では救急的な治療法と考えられている。
免疫療法薬としては、免疫調整薬又は免疫抑制薬が使用
されている。金チオマレート（ＧＳＴ）やｄ−ペニシラ
ミン（ｄ-ｐ）などの遅効性抗リウマチ薬はＲＡの免疫
異常を改善するが正常の免疫機構は抑制しない、という
意味で免疫調整薬に分類される。ＧＳＴは主にマクロフ
ァージ機能を調節し、ｄ−ｐはヘルパーＴ細胞機能の抑
制を介してＲＡを改善すると考えられている。しかしな
がら、免疫調整薬は遅効性であり、ＭＲＡ症状が出てか
ら使用しても間に合わず、また、重篤なＭＲＡ症状に対
する有効性もまだ確認されていない。ステロイドやＮＳ
ＡＩＤｓにも免疫抑制作用があるが、一般に免疫抑制薬
という場合には、シクロフォスファミド（ＣＹ）、アザ
チオプリン（ＡＺ）、メソトレキセート（ＭＴＸ）など
の細胞毒性薬とシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を意味す
る。ＣＹはアルキル化薬でＤＮＡを障害し、その合成を
阻害することによって免疫抑制作用を発現する。本剤は
ＲＡに有効であることが二重盲検比較試験で証明されて
いるが、副作用が強いため一般療法が奏効しない重症Ｒ
Ａが適応となっており、また血管炎に対して有効である
との報告もある。ＡＺとＭＴＸは、代謝拮抗性の免疫抑
制薬で、ＣＹよりも副作用は弱いが、免疫抑制作用も弱
いことが報告されている。ＭＲＡに対するＭＴＸ療法の
効果は不明で、低用量での間欠投与法はおそらく免疫調
節薬程度の治療意義しかないのではないかと考えられ
る。ＣｓＡの作用機序は主としてヘルパーＴ細胞機能の
ＩＬ−２産生抑制と細胞障害細胞のＩＬ−２レセプター
発現阻害と考えられている。ＣｓＡのＲＡに対する有効
性については、Ｄｏｕｇａｄｏｓらが、二重盲検比較試
験で対照群に対して薬剤が顕著な改善効果を示したが、
治療群の約半数に腎障害が生じたことを報告している。
【０００４】上述したように、現在のところ、悪性関節
リウマチ等の難治性血管炎の治療に用いる薬剤では、薬
効の発現と副作用の発生において一長一短があり、適切
な治療剤は見い出されておらず、安全性が高く且つ効力
のある治療剤が医療の現場において切望されている。
リウマチ等の難治性血管炎の治療に用いる薬剤では、薬
効の発現と副作用の発生において一長一短があり、適切
な治療剤は見い出されておらず、安全性が高く且つ効力
のある治療剤が医療の現場において切望されている。
【０００５】本発明化合物は植物生長調整作用を有する
新規物質として発見され、その後の研究によってそれら
の類縁体も含めて血糖低下作用や脂質低下作用等の薬理
作用を有し、且つ低毒性で副作用がほとんど無いことが
見い出されている（特開昭５７−１１４５７８号、特開
昭６０−１８８３７３号、特開昭６１−１２２２７５
号、特開昭６２−４５５２５号、特開昭６２−１４号、
特開平１−７５４７３号、特開平１−２９９２７６号公
報など）。また、本発明化合物類は尿毒症毒素低下剤と
して有用であること（特開平３−７２４６３号公報）、
さらには活性酸素・フリーラジカル消去剤として有用で
あること（特開平９−２２７３７７号公報）も報告され
ている。しかしながら、上記のいずれにも悪性関節リウ
マチ等の難治性血管炎に対する本発明化合物の治療効果
に関する記載はなく、またそれを示唆するような報告も
全くなかった。
新規物質として発見され、その後の研究によってそれら
の類縁体も含めて血糖低下作用や脂質低下作用等の薬理
作用を有し、且つ低毒性で副作用がほとんど無いことが
見い出されている（特開昭５７−１１４５７８号、特開
昭６０−１８８３７３号、特開昭６１−１２２２７５
号、特開昭６２−４５５２５号、特開昭６２−１４号、
特開平１−７５４７３号、特開平１−２９９２７６号公
報など）。また、本発明化合物類は尿毒症毒素低下剤と
して有用であること（特開平３−７２４６３号公報）、
さらには活性酸素・フリーラジカル消去剤として有用で
あること（特開平９−２２７３７７号公報）も報告され
ている。しかしながら、上記のいずれにも悪性関節リウ
マチ等の難治性血管炎に対する本発明化合物の治療効果
に関する記載はなく、またそれを示唆するような報告も
全くなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本願発明は上述したよ
うな従来技術の問題点を解決するものであり、患者及び
医療の現場が切望している、安全性の高い悪性関節リウ
マチ等の難治性血管炎に対する治療剤を提供することに
ある。
うな従来技術の問題点を解決するものであり、患者及び
医療の現場が切望している、安全性の高い悪性関節リウ
マチ等の難治性血管炎に対する治療剤を提供することに
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らはヒダントイ
ン誘導体について鋭意研究を行った結果、本発明化合物
が悪性関節リウマチに対する治療効果を有することを見
い出し、本発明を完成させた。本発明化合物は低毒性で
副作用がほとんど無いため、安全性の高い悪性関節リウ
マチ等の難治性血管炎を治療する薬剤として非常に有用
である。
ン誘導体について鋭意研究を行った結果、本発明化合物
が悪性関節リウマチに対する治療効果を有することを見
い出し、本発明を完成させた。本発明化合物は低毒性で
副作用がほとんど無いため、安全性の高い悪性関節リウ
マチ等の難治性血管炎を治療する薬剤として非常に有用
である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明難治性血管炎治療剤の有効
成分は下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導体
である。
成分は下記一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導体
である。
【化２】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕
【０００９】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２
は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基、好まし
くはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキ
シル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
２０のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素
数３乃至８のシクロアルキル基を表す。
は各々同一若しくは異なって水素、アルキル基、好まし
くはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキ
シル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至
２０のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくは
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素
数３乃至８のシクロアルキル基を表す。
【００１０】Ｘ、Ｙは各々同一若しくは異なって水
素、、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３
のアルキル基、水酸基又はアルコキシ基、好ましくはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ等を
の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５のアルコキシ基、或
いはＸ及びＹでオキソ基を表す。
素、、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３
のアルキル基、水酸基又はアルコキシ基、好ましくはメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ等を
の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５のアルコキシ基、或
いはＸ及びＹでオキソ基を表す。
【００１１】本発明において好ましい化合物は以下のと
おりである。 〔化合物１〕ヒダントイン 〔化合物２〕１−メチルヒダントイン 〔化合物３〕３−メチルヒダントイン 〔化合物４〕１−エチルヒダントイン 〔化合物５〕１−プロピルヒダントイン 〔化合物６〕１−ブチルヒダントイン 〔化合物７〕１−ｔ−ブチルヒダントイン 〔化合物８〕１−ヘキシルヒダントイン 〔化合物９〕１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダント
イン 〔化合物１０〕１−デシルヒダントイン 〔化合物１１〕１−ステアリルヒダントイン 〔化合物１２〕１，３−ジメチルヒダントイン 〔化合物１３〕１，５−ジメチルヒダントイン 〔化合物１４〕３，５−ジメチルヒダントイン
おりである。 〔化合物１〕ヒダントイン 〔化合物２〕１−メチルヒダントイン 〔化合物３〕３−メチルヒダントイン 〔化合物４〕１−エチルヒダントイン 〔化合物５〕１−プロピルヒダントイン 〔化合物６〕１−ブチルヒダントイン 〔化合物７〕１−ｔ−ブチルヒダントイン 〔化合物８〕１−ヘキシルヒダントイン 〔化合物９〕１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダント
イン 〔化合物１０〕１−デシルヒダントイン 〔化合物１１〕１−ステアリルヒダントイン 〔化合物１２〕１，３−ジメチルヒダントイン 〔化合物１３〕１，５−ジメチルヒダントイン 〔化合物１４〕３，５−ジメチルヒダントイン
【００１２】 〔化合物１５〕１−シクロペンチルヒダントイン 〔化合物１６〕１−シクロヘキシルヒダントイン 〔化合物１７〕１−シクロヘキシル−３−メチルヒダン
トイン 〔化合物１８〕３−シクロヘキシルヒダントイン 〔化合物１９〕１，３−ジシクロヘキシルヒダントイン
トイン 〔化合物１８〕３−シクロヘキシルヒダントイン 〔化合物１９〕１，３−ジシクロヘキシルヒダントイン
【００１３】 〔化合物２０〕５−ヒドロキシヒダントイン 〔化合物２１〕５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイ
ン 〔化合物２２〕５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイ
ン 〔化合物２３〕５−ヒドロキシ−１−エチルヒダントイ
ン 〔化合物２４〕５−ヒドロキシ−１−プロピルヒダント
イン 〔化合物２５〕５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン 〔化合物２６〕５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダン
トイン 〔化合物２７〕５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダント
イン 〔化合物２８〕５−ヒドロキシ−１−（１，３−ジメチ
ルブチル）ヒダントイン 〔化合物２９〕５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイ
ン 〔化合物３０〕５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダン
トイン 〔化合物３１〕５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒ
ダントイン 〔化合物３２〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒ
ダントイン 〔化合物３３〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−
３−メチルヒダントイン 〔化合物３４〕５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３５〕５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３６〕５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３７〕５−ヒドロキシ−１，３−ジシクロヘキ
シルヒダントイン
ン 〔化合物２２〕５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイ
ン 〔化合物２３〕５−ヒドロキシ−１−エチルヒダントイ
ン 〔化合物２４〕５−ヒドロキシ−１−プロピルヒダント
イン 〔化合物２５〕５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン 〔化合物２６〕５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダン
トイン 〔化合物２７〕５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダント
イン 〔化合物２８〕５−ヒドロキシ−１−（１，３−ジメチ
ルブチル）ヒダントイン 〔化合物２９〕５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイ
ン 〔化合物３０〕５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダン
トイン 〔化合物３１〕５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒ
ダントイン 〔化合物３２〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒ
ダントイン 〔化合物３３〕５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−
３−メチルヒダントイン 〔化合物３４〕５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３５〕５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３６〕５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダ
ントイン 〔化合物３７〕５−ヒドロキシ−１，３−ジシクロヘキ
シルヒダントイン
【００１４】 〔化合物３８〕５−メトキシヒダントイン 〔化合物３９〕５−メトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物４０〕５−メトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物４１〕５−メトキシ−１−エチルヒダントイン 〔化合物４２〕５−メトキシ−１−プロピルヒダントイ
ン 〔化合物４３〕５−メトキシ−１−ブチルヒダントイン 〔化合物４４〕５−メトキシ−１−シクロヘキシルヒダ
ントイン 〔化合物４５〕５−メトキシ−３−シクロヘキシルヒダ
ントイン 〔化合物４６〕５−エトキシヒダントイン 〔化合物４７〕５−エトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物４８〕５−エトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物４９〕５−エトキシ−１−エチルヒダントイン 〔化合物５０〕５−エトキシ−１−プロピルヒダントイ
ン 〔化合物５１〕５−エトキシ−１−ブチルヒダントイン 〔化合物５２〕５−プロポキシヒダントイン 〔化合物５３〕５−プロポキシ−１−メチルヒダントイ
ン 〔化合物５４〕５−プロポキシ−３−メチルヒダントイ
ン 〔化合物５５〕５−プロポキシ−１−エチルヒダントイ
ン 〔化合物５６〕５−プロポキシ−１−プロピルヒダント
イン 〔化合物５７〕５−プロポキシ−１−ブチルヒダントイ
ン 〔化合物５８〕５−ブトキシヒダントイン 〔化合物５９〕５−ブトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物６０〕５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物６１〕５−ｔ−ブトキシヒダントイン 〔化合物６２〕５−ｔ−ブトキシ−１−メチルヒダント
イン 〔化合物６３〕５−ｔ−ブトキシ−３−ブチルヒダント
イン
ン 〔化合物４３〕５−メトキシ−１−ブチルヒダントイン 〔化合物４４〕５−メトキシ−１−シクロヘキシルヒダ
ントイン 〔化合物４５〕５−メトキシ−３−シクロヘキシルヒダ
ントイン 〔化合物４６〕５−エトキシヒダントイン 〔化合物４７〕５−エトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物４８〕５−エトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物４９〕５−エトキシ−１−エチルヒダントイン 〔化合物５０〕５−エトキシ−１−プロピルヒダントイ
ン 〔化合物５１〕５−エトキシ−１−ブチルヒダントイン 〔化合物５２〕５−プロポキシヒダントイン 〔化合物５３〕５−プロポキシ−１−メチルヒダントイ
ン 〔化合物５４〕５−プロポキシ−３−メチルヒダントイ
ン 〔化合物５５〕５−プロポキシ−１−エチルヒダントイ
ン 〔化合物５６〕５−プロポキシ−１−プロピルヒダント
イン 〔化合物５７〕５−プロポキシ−１−ブチルヒダントイ
ン 〔化合物５８〕５−ブトキシヒダントイン 〔化合物５９〕５−ブトキシ−１−メチルヒダントイン 〔化合物６０〕５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン 〔化合物６１〕５−ｔ−ブトキシヒダントイン 〔化合物６２〕５−ｔ−ブトキシ−１−メチルヒダント
イン 〔化合物６３〕５−ｔ−ブトキシ−３−ブチルヒダント
イン
【００１５】〔化合物６４〕イミダゾリジントリオン 〔化合物６５〕１−メチルイミダゾリジントリオン 〔化合物６６〕１−エチルイミダゾリジントリオン 〔化合物６７〕１−ブチルイミダゾリジントリオン 〔化合物６８〕１−イソブチルイミダゾリジントリオン 〔化合物６９〕１−ｔ−ブチルイミダゾリジントリオン 〔化合物７０〕１−ヘキシルイミダゾリジントリオン 〔化合物７１〕１−（１，３−ジメチルブチル）イミダ
ゾリジントリオン 〔化合物７２〕１−デシルイミダゾリジントリオン 〔化合物７３〕１−シクロペンチルイミダゾリジントリ
オン 〔化合物７４〕１−シクロペンチル−３−エチルイミダ
ゾリジントリオン 〔化合物７５〕１−シクロヘキシルイミダゾリジントリ
オン 〔化合物７６〕１，３−ジメチルイミダゾリジントリオ
ン 〔化合物７７〕１，３−ジシクロヘキシルイミダゾリジ
ントリオン
ゾリジントリオン 〔化合物７２〕１−デシルイミダゾリジントリオン 〔化合物７３〕１−シクロペンチルイミダゾリジントリ
オン 〔化合物７４〕１−シクロペンチル−３−エチルイミダ
ゾリジントリオン 〔化合物７５〕１−シクロヘキシルイミダゾリジントリ
オン 〔化合物７６〕１，３−ジメチルイミダゾリジントリオ
ン 〔化合物７７〕１，３−ジシクロヘキシルイミダゾリジ
ントリオン
【００１６】本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式
（Ｉ）で表される塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホ
ウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳
酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、
ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、或いはナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグ
ネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属又はアルミニ
ウム、亜鉛等との金属との塩などが挙げられる。これら
の塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイン誘導
体より製造でき、或いは相互に変換することができる。
（Ｉ）で表される塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホ
ウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコー
ル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳
酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、
ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、或いはナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグ
ネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属又はアルミニ
ウム、亜鉛等との金属との塩などが挙げられる。これら
の塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイン誘導
体より製造でき、或いは相互に変換することができる。
【００１７】また本発明化合物においてシス−トランス
体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する
場合、或いは水和物や錯化合物の状態で存在する場合に
おいても、本発明はそのいずれの立体異性体、水和物、
錯化合物をも包含する。上記の本発明ヒダントイン誘導
体及びその製造方法は、特開昭６１−１２２２７５号公
報、特開昭６２−１４号公報等に開示されている。
体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体が存在する
場合、或いは水和物や錯化合物の状態で存在する場合に
おいても、本発明はそのいずれの立体異性体、水和物、
錯化合物をも包含する。上記の本発明ヒダントイン誘導
体及びその製造方法は、特開昭６１−１２２２７５号公
報、特開昭６２−１４号公報等に開示されている。
【００１８】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、
通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠
剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は
皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口
剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合
物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本
発明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いるこ
とができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよ
い。
くは希釈剤と適宜組み合わせて医薬とすることができ、
通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠
剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は
皮下、静脈内、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口
剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合
物をその薬学的に許容される塩の形で用いてもよく、本
発明化合物を単独で若しくは適宜組み合わせて用いるこ
とができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよ
い。
【００１９】経口投与製剤には、そのまま或いは適当な
添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、クエン酸カルシウム等の慣用
の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム、トウ
モロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシ
デンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、クエン酸カルシウム等の慣用
の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース等のセルロース誘導体、アラビアゴム、トウ
モロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシ
デンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。
【００２０】注射剤としては、注射用蒸留水、生理食塩
水、ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂
肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリ
コール等の非水性溶剤の溶液、懸濁液若しくは乳化液と
することができ、必要に応じ溶解補助剤、等張化剤、懸
濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添
加剤を適宜加えてもよい。さらに疾患の種類や患者に応
じて、その治療に最適な上記以外の剤型、シロップ剤、
坐剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤、外用剤（軟膏
剤、ゲル剤、貼付剤など）等に製剤化することができ
る。
水、ブドウ糖注射液等の水性溶剤、又は植物油、合成脂
肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリ
コール等の非水性溶剤の溶液、懸濁液若しくは乳化液と
することができ、必要に応じ溶解補助剤、等張化剤、懸
濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いられる添
加剤を適宜加えてもよい。さらに疾患の種類や患者に応
じて、その治療に最適な上記以外の剤型、シロップ剤、
坐剤、吸入剤、エアゾール剤、点眼剤、外用剤（軟膏
剤、ゲル剤、貼付剤など）等に製剤化することができ
る。
【００２１】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で
一日に１乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至６００ｍ
ｇ経口投与することができる。非経口投与（例えば注射
剤）の場合は一般的に経口投与より少量で効果が期待で
きるため、例えば前記の経口投与量の３乃至１０分の１
の用量レベルで十分と考えられる。
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して有効成分量で
一日に１乃至１０００ｍｇ、好ましくは５乃至６００ｍ
ｇ経口投与することができる。非経口投与（例えば注射
剤）の場合は一般的に経口投与より少量で効果が期待で
きるため、例えば前記の経口投与量の３乃至１０分の１
の用量レベルで十分と考えられる。
【００２２】前記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効
成分として含有する本発明難治性血管炎治療剤、悪性関
節リウマチ治療剤の好ましい実施態様を以下に挙げる。 （１）一般式（Ｉ）のＸ及びＹのいずれか一方が水素で
ある化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療
剤。 （２）上記（１）記載の化合物のうち、Ｘ及びＹの残り
一方が水酸基である化合物を有効成分として含有する難
治性血管炎治療剤。 （３）上記（２）記載の化合物のうち、Ｒ１及びＲ２の
いずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合
物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。 （４）上記（３）記載の化合物のうち、Ｒ１がアルキル
基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎
治療剤。 （５）上記（４）記載の化合物のうち、Ｒ１が炭素数１
乃至４のアルキル基である化合物を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 （６）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチル基
である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治
療剤。
成分として含有する本発明難治性血管炎治療剤、悪性関
節リウマチ治療剤の好ましい実施態様を以下に挙げる。 （１）一般式（Ｉ）のＸ及びＹのいずれか一方が水素で
ある化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治療
剤。 （２）上記（１）記載の化合物のうち、Ｘ及びＹの残り
一方が水酸基である化合物を有効成分として含有する難
治性血管炎治療剤。 （３）上記（２）記載の化合物のうち、Ｒ１及びＲ２の
いずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合
物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。 （４）上記（３）記載の化合物のうち、Ｒ１がアルキル
基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎
治療剤。 （５）上記（４）記載の化合物のうち、Ｒ１が炭素数１
乃至４のアルキル基である化合物を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 （６）上記（５）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチル基
である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治
療剤。
【００２３】（７）一般式（Ｉ）のＸ及びＹが共に水素
である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治
療剤。 （８）上記（７）記載の化合物のうち、Ｒ１及びＲ２の
いずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合
物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。 （９）上記（８）記載の化合物のうち、Ｒ１がアルキル
基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎
治療剤。 （１０）上記（９）記載の化合物のうち、Ｒ１が炭素数
１乃至４のアルキル基である化合物を有効成分として含
有する難治性血管炎治療剤。 （１１）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチ
ル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管
炎治療剤。
である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎治
療剤。 （８）上記（７）記載の化合物のうち、Ｒ１及びＲ２の
いずれか一方がアルキル基でもう一方が水素である化合
物を有効成分として含有する難治性血管炎治療剤。 （９）上記（８）記載の化合物のうち、Ｒ１がアルキル
基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎
治療剤。 （１０）上記（９）記載の化合物のうち、Ｒ１が炭素数
１乃至４のアルキル基である化合物を有効成分として含
有する難治性血管炎治療剤。 （１１）上記（１０）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチ
ル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管
炎治療剤。
【００２４】（１２）上記（１）記載の化合物のうち、
Ｘ及びＹの残り一方がアルコキシ基である化合物を有効
成分として含有する難治性血管炎治療剤。 （１３）上記（１２）記載の化合物のうち、Ｒ１がアル
キル基、Ｒ２が水素である化合物を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 （１４）上記（１３）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチ
ル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管
炎治療剤。
Ｘ及びＹの残り一方がアルコキシ基である化合物を有効
成分として含有する難治性血管炎治療剤。 （１３）上記（１２）記載の化合物のうち、Ｒ１がアル
キル基、Ｒ２が水素である化合物を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 （１４）上記（１３）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチ
ル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管
炎治療剤。
【００２５】（１５）上記（１）記載の化合物のうち、
Ｘ及びＹの残り一方がアルキル基である化合物を有効成
分として含有する難治性血管炎治療剤。 （１６）上記（１５）記載の化合物のうち、Ｒ１がアル
キル基、Ｒ２が水素である化合物を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 （１７）上記（１６）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチ
ル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管
炎治療剤。
Ｘ及びＹの残り一方がアルキル基である化合物を有効成
分として含有する難治性血管炎治療剤。 （１６）上記（１５）記載の化合物のうち、Ｒ１がアル
キル基、Ｒ２が水素である化合物を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 （１７）上記（１６）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチ
ル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管
炎治療剤。
【００２６】（１８）一般式（Ｉ）のＸ及びＹでオキソ
基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎
治療剤。 （１９）上記（１８）記載の化合物のうち、Ｒ１がアル
キル基、Ｒ２が水素である化合物を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 （２０）上記（１９）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチ
ル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管
炎治療剤。 （２１）悪性関節リウマチ治療剤である上記（１）乃至
（２０）に記載の難治性血管炎治療剤。
基である化合物を有効成分として含有する難治性血管炎
治療剤。 （１９）上記（１８）記載の化合物のうち、Ｒ１がアル
キル基、Ｒ２が水素である化合物を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 （２０）上記（１９）記載の化合物のうち、Ｒ１がメチ
ル基である化合物を有効成分として含有する難治性血管
炎治療剤。 （２１）悪性関節リウマチ治療剤である上記（１）乃至
（２０）に記載の難治性血管炎治療剤。
【００２７】特に好ましい化合物としては、低毒性で副
作用がほとんど無いことが臨床的にも確認されている５
−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン〔化合物２１〕
が挙げられる。
作用がほとんど無いことが臨床的にも確認されている５
−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン〔化合物２１〕
が挙げられる。
【００２８】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定され
るものではない。
に説明するが、本発明はこれら実施例によって限定され
るものではない。
【００２９】
【実施例】以下の実施例においては、ＭＲＡのモデル動
物であるＭＲＬ／ｌｐｒマウスを用いて薬理試験を行っ
た。ＭＲＬ／ｌｐｒマウスはヒト自己免疫疾患である全
身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のモデル動物としても
知られており、加齢に伴いループス腎炎、関節炎、皮膚
の潰瘍や耳介の梗塞壊死といった動脈炎およびリンパ節
の腫脹などが起こることが知られている。このＭＲＬ／
ｌｐｒマウスは、変形を伴う関節炎の発症に加え、ＲＦ
の存在が認められるため、ヒトＲＡモデルとしても利用
されているが、慢性関節炎と共に全身性の動脈炎（皮膚
潰瘍、耳介の梗塞性壊死）を発症することから、ＭＲＡ
のモデルとしてより適切であるとして用いられている。
物であるＭＲＬ／ｌｐｒマウスを用いて薬理試験を行っ
た。ＭＲＬ／ｌｐｒマウスはヒト自己免疫疾患である全
身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のモデル動物としても
知られており、加齢に伴いループス腎炎、関節炎、皮膚
の潰瘍や耳介の梗塞壊死といった動脈炎およびリンパ節
の腫脹などが起こることが知られている。このＭＲＬ／
ｌｐｒマウスは、変形を伴う関節炎の発症に加え、ＲＦ
の存在が認められるため、ヒトＲＡモデルとしても利用
されているが、慢性関節炎と共に全身性の動脈炎（皮膚
潰瘍、耳介の梗塞性壊死）を発症することから、ＭＲＡ
のモデルとしてより適切であるとして用いられている。
【００３０】実施例１ 実験動物：８週齢のＳＰＦ雌性ＭＲＬ／ｌｐｒマウス
（日本チャールス・リバー（株））を購入し、室温２２
±２℃、湿度５５±１０％および明暗サイクル１２時間
（８時〜２０時）の飼育室でケージに１９匹ずつ収容
し、飼料および水道水を自由に摂取させ３週間検疫馴化
し実験に供した。被験薬物の投与方法：本発明化合物
（１００及び２００ｍｇ／ｋｇ／日）及び陽性対照薬と
してＭＴＸ（２ｍｇ／ｋｇ／隔日）を飲水に溶解し投与
した。発症対照群には水道水を自由摂取させ、飲水量を
毎日測定し、投与量が一定になる様に各薬剤溶液の濃度
を調製した。また、投与開始時の飲水量は文献に基づい
て５ｍｌ／匹と予測し与えた。統計処理：統計ソフトＳ
ｔａｔ Ｖｉｅｗ（Ｌｏｇ−ｒａｎｋテスト、Ｋｒｕｓ
ｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定法）およびＦｉｓｈｅｒ（直
接確率法）で実施した。
（日本チャールス・リバー（株））を購入し、室温２２
±２℃、湿度５５±１０％および明暗サイクル１２時間
（８時〜２０時）の飼育室でケージに１９匹ずつ収容
し、飼料および水道水を自由に摂取させ３週間検疫馴化
し実験に供した。被験薬物の投与方法：本発明化合物
（１００及び２００ｍｇ／ｋｇ／日）及び陽性対照薬と
してＭＴＸ（２ｍｇ／ｋｇ／隔日）を飲水に溶解し投与
した。発症対照群には水道水を自由摂取させ、飲水量を
毎日測定し、投与量が一定になる様に各薬剤溶液の濃度
を調製した。また、投与開始時の飲水量は文献に基づい
て５ｍｌ／匹と予測し与えた。統計処理：統計ソフトＳ
ｔａｔ Ｖｉｅｗ（Ｌｏｇ−ｒａｎｋテスト、Ｋｒｕｓ
ｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定法）およびＦｉｓｈｅｒ（直
接確率法）で実施した。
【００３１】（１）ＭＲＬ／ｌｐｒマウス生存率に対す
る効果 ＭＲＬ／ｌｐｒマウスの主な死亡の原因は腎不全または
血管障害によると考えられ、５０％生存率は約２５週齢
と報告されている。本発明化合物（１００及び２００ｍ
ｇ／ｋｇ／日）投与群、陽性対照薬としてＭＴＸ（２ｍ
ｇ／ｋｇ／隔日）投与群及び対照群のＭＲＬ／ｌｐｒマ
ウスの死亡週齢を記録し、各群での生存率を調べた。生
存率の生存曲線のグラフはＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法
で作成し、統計処理はＬｏｇ−ｒａｎｋテストで有意差
検定を行った。本発明化合物のＭＲＬ／ｌｐｒマウス生
存率に対する効果を示す結果の一例を図１に示す。生存
率（２３週齢目）は、発症対照群での６１％（１１匹／
１８匹）に比して、本発明化合物２１（１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日）の投与群では７８％（１４匹／１８匹）であっ
た。さらに本発明化合物２１の高用量投与群（２００ｍ
ｇ／ｋｇ/日）では、１００％（１９匹／１９匹）と一
匹の死亡例も無く、有意（ｐ＜０．０１）な生存期間の
延長が認められた。しかし、ＭＴＸ投与群では２１％
（４匹／１９匹）と有意（ｐ＜０．０５）に生存率が低
下し、免疫抑制薬の副作用の強さを示唆する結果が得ら
れた。
る効果 ＭＲＬ／ｌｐｒマウスの主な死亡の原因は腎不全または
血管障害によると考えられ、５０％生存率は約２５週齢
と報告されている。本発明化合物（１００及び２００ｍ
ｇ／ｋｇ／日）投与群、陽性対照薬としてＭＴＸ（２ｍ
ｇ／ｋｇ／隔日）投与群及び対照群のＭＲＬ／ｌｐｒマ
ウスの死亡週齢を記録し、各群での生存率を調べた。生
存率の生存曲線のグラフはＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法
で作成し、統計処理はＬｏｇ−ｒａｎｋテストで有意差
検定を行った。本発明化合物のＭＲＬ／ｌｐｒマウス生
存率に対する効果を示す結果の一例を図１に示す。生存
率（２３週齢目）は、発症対照群での６１％（１１匹／
１８匹）に比して、本発明化合物２１（１００ｍｇ／ｋ
ｇ／日）の投与群では７８％（１４匹／１８匹）であっ
た。さらに本発明化合物２１の高用量投与群（２００ｍ
ｇ／ｋｇ/日）では、１００％（１９匹／１９匹）と一
匹の死亡例も無く、有意（ｐ＜０．０１）な生存期間の
延長が認められた。しかし、ＭＴＸ投与群では２１％
（４匹／１９匹）と有意（ｐ＜０．０５）に生存率が低
下し、免疫抑制薬の副作用の強さを示唆する結果が得ら
れた。
【００３２】（２）関節炎に対する効果 上記と同じ群構成においてＭＲＬ／ｌｐｒマウスの関節
炎の発症程度を調べた。観察は実験最終日（２３週齢
時）に実施し、関節炎の程度は発赤、浮腫の程度を各肢
当たり０〜３の値で評価して、その合計スコア（０〜１
２）で表示した。関節炎のスコアは群毎に平均値±標準
誤差を算出し、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定法で
偏りを検討後、薬剤を投与しない対照群に対する有意差
を多重比較（Ｄｕｎｎｅｔ法）によって検定した。本発
明化合物のＭＲＬ／ｌｐｒマウス関節炎に対する効果を
示す結果の一例を図２に示す。関節炎のスコアは、発症
対照群で平均４．２であり、本発明化合物２１の低用量
（１００ｍｇ／ｋｇ／日）投与群で抑制傾向が見られ、
本発明化合物２１の高容量（２００ｍｇ／ｋｇ／日）投
与群では有意（ｐ＜０．０５）な抑制が認められた。ま
た、ＭＴＸ投与群にも有意（ｐ＜０．０１）な抑制が見
られたが、これはわずかに生き残った４例において認め
られた結果である。
炎の発症程度を調べた。観察は実験最終日（２３週齢
時）に実施し、関節炎の程度は発赤、浮腫の程度を各肢
当たり０〜３の値で評価して、その合計スコア（０〜１
２）で表示した。関節炎のスコアは群毎に平均値±標準
誤差を算出し、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定法で
偏りを検討後、薬剤を投与しない対照群に対する有意差
を多重比較（Ｄｕｎｎｅｔ法）によって検定した。本発
明化合物のＭＲＬ／ｌｐｒマウス関節炎に対する効果を
示す結果の一例を図２に示す。関節炎のスコアは、発症
対照群で平均４．２であり、本発明化合物２１の低用量
（１００ｍｇ／ｋｇ／日）投与群で抑制傾向が見られ、
本発明化合物２１の高容量（２００ｍｇ／ｋｇ／日）投
与群では有意（ｐ＜０．０５）な抑制が認められた。ま
た、ＭＴＸ投与群にも有意（ｐ＜０．０１）な抑制が見
られたが、これはわずかに生き残った４例において認め
られた結果である。
【００３３】（３）動脈炎に対する効果 同様の群構成より成るＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおいて、
動脈炎（潰瘍性皮膚炎または耳介の梗塞壊死）を調べ
た。動脈炎の評価は、背部の潰瘍性皮膚および耳介の梗
塞壊死を実験最終日（２３週齢時）に観察し、その頻度
で表示した。判定者には処理内容（被験薬投与の有無な
ど）を知らせずに、客観的に症状スコア（関節炎、動脈
炎）の判定を行ってもらった。動脈炎の発生頻度は、Fi
sherの直接確率法を用いて、発症対照群に対する有意差
を求めた。本発明化合物のＭＲＬ／ｌｐｒマウス動脈炎
（皮膚潰瘍または耳介の梗塞壊死）に対する効果を示す
結果の一例を図３に示す。皮膚潰瘍または耳介の梗塞壊
死は４〜５カ月齢頃より観察された。その病変の発生頻
度は、発症対照群で５４．５％（６／１１匹）であった
のに対して、本発明化合物２１を投与したＭＲＬ／ｌｐ
ｒマウスにおいては、低用量投与群（１００ｍｇ／ｋｇ
／日）で０％（０／１４匹）、高用量投与群（２００ｍ
ｇ／ｋｇ／日）で５．３％（１／１９匹）と顕著で有意
（ｐ＜０．０１）な抑制が両群で認められた。
動脈炎（潰瘍性皮膚炎または耳介の梗塞壊死）を調べ
た。動脈炎の評価は、背部の潰瘍性皮膚および耳介の梗
塞壊死を実験最終日（２３週齢時）に観察し、その頻度
で表示した。判定者には処理内容（被験薬投与の有無な
ど）を知らせずに、客観的に症状スコア（関節炎、動脈
炎）の判定を行ってもらった。動脈炎の発生頻度は、Fi
sherの直接確率法を用いて、発症対照群に対する有意差
を求めた。本発明化合物のＭＲＬ／ｌｐｒマウス動脈炎
（皮膚潰瘍または耳介の梗塞壊死）に対する効果を示す
結果の一例を図３に示す。皮膚潰瘍または耳介の梗塞壊
死は４〜５カ月齢頃より観察された。その病変の発生頻
度は、発症対照群で５４．５％（６／１１匹）であった
のに対して、本発明化合物２１を投与したＭＲＬ／ｌｐ
ｒマウスにおいては、低用量投与群（１００ｍｇ／ｋｇ
／日）で０％（０／１４匹）、高用量投与群（２００ｍ
ｇ／ｋｇ／日）で５．３％（１／１９匹）と顕著で有意
（ｐ＜０．０１）な抑制が両群で認められた。
【００３４】実施例２ 上記実施例１と同様のＭＲＬ／ｌｐｒマウス（５週齢）
を購入し、６週齢時より実施例１と同様に本発明化合物
２１の経口投与を行った（１群１０匹、１００及び２０
０ｍｇ／ｋｇ／日）。２週間おきに採血を行い、血漿中
のトロンボモジュリン（ＴＭ）をＥＩＡで定量した。Ｔ
Ｍは血管内皮細胞上の蛋白質であり、炎症等の血管内皮
の傷害によって血中ＴＭレベルが上昇するため、血中Ｔ
Ｍレベルは血管炎発症の指標となる。血管傷害を起こさ
ないマウスとして、Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスを対照として用
いた。結果の一例を図４に示す。ＭＲＬ／ｌｐｒマウス
では、１４週齢以降から対照のＣ３Ｈ／Ｈｅマウスと比
較して、有意な血中ＴＭレベルの増加が認められ、本発
明化合物投与群ではＭＲＬ／ｌｐｒマウスで上昇した血
中ＴＭレベルが、対照群レベルまで低下していた。
を購入し、６週齢時より実施例１と同様に本発明化合物
２１の経口投与を行った（１群１０匹、１００及び２０
０ｍｇ／ｋｇ／日）。２週間おきに採血を行い、血漿中
のトロンボモジュリン（ＴＭ）をＥＩＡで定量した。Ｔ
Ｍは血管内皮細胞上の蛋白質であり、炎症等の血管内皮
の傷害によって血中ＴＭレベルが上昇するため、血中Ｔ
Ｍレベルは血管炎発症の指標となる。血管傷害を起こさ
ないマウスとして、Ｃ３Ｈ／Ｈｅマウスを対照として用
いた。結果の一例を図４に示す。ＭＲＬ／ｌｐｒマウス
では、１４週齢以降から対照のＣ３Ｈ／Ｈｅマウスと比
較して、有意な血中ＴＭレベルの増加が認められ、本発
明化合物投与群ではＭＲＬ／ｌｐｒマウスで上昇した血
中ＴＭレベルが、対照群レベルまで低下していた。
【００３５】
【発明の効果】図２及び図３の結果から明らかなよう
に、本発明化合物はＭＲＬ／ｌｐｒマウスに自然発症す
る関節炎や動脈炎（皮膚潰瘍や耳介の梗塞壊死）の発生
を有意に抑制した。この病態モデル動物（ＭＲＬ／ｌｐ
ｒマウス）は、耳介の梗塞壊死や皮膚潰瘍の発生という
外観でさえも判別可能な特徴的な病態症状を加齢に伴っ
て呈する。本発明者らはこの病態モデル動物を用いた試
験研究を実施していた際、驚くべきことに本発明化合物
投与群ではそのような耳の壊死等がほとんど見られない
ことを見い出し、詳細に検討した結果、本発明化合物の
新しい薬理作用を確認したのである。皮膚潰瘍や耳介の
梗塞壊死は動脈炎の発生に起因して発現する症状であ
り、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスは難治性血管炎の病態モデル
動物として認められている。従って、本発明化合物は悪
性関節リウマチ（ＭＲＡ）、結節性動脈周囲炎（Ｐ
Ｎ）、ウェゲナー肉芽腫症（ＷＧ）、川崎病血管炎、高
安動脈炎、ビュルガー病、血管ベーチェット、膠原病の
血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、非特異的炎症性
腹部大動脈瘤（ＩＡＡＡ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮ
ＣＡ）関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、過敏性血管
炎などの難治性血管炎に対する治療・予防剤として非常
に有用である。また、図４に示したとおり、血管炎の指
標となる血中ＴＭレベルの上昇を本発明化合物は有意に
抑制することからも、本発明化合物が上記の難治性血管
炎に対する優れた効果が確認された。
に、本発明化合物はＭＲＬ／ｌｐｒマウスに自然発症す
る関節炎や動脈炎（皮膚潰瘍や耳介の梗塞壊死）の発生
を有意に抑制した。この病態モデル動物（ＭＲＬ／ｌｐ
ｒマウス）は、耳介の梗塞壊死や皮膚潰瘍の発生という
外観でさえも判別可能な特徴的な病態症状を加齢に伴っ
て呈する。本発明者らはこの病態モデル動物を用いた試
験研究を実施していた際、驚くべきことに本発明化合物
投与群ではそのような耳の壊死等がほとんど見られない
ことを見い出し、詳細に検討した結果、本発明化合物の
新しい薬理作用を確認したのである。皮膚潰瘍や耳介の
梗塞壊死は動脈炎の発生に起因して発現する症状であ
り、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスは難治性血管炎の病態モデル
動物として認められている。従って、本発明化合物は悪
性関節リウマチ（ＭＲＡ）、結節性動脈周囲炎（Ｐ
Ｎ）、ウェゲナー肉芽腫症（ＷＧ）、川崎病血管炎、高
安動脈炎、ビュルガー病、血管ベーチェット、膠原病の
血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、非特異的炎症性
腹部大動脈瘤（ＩＡＡＡ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮ
ＣＡ）関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、過敏性血管
炎などの難治性血管炎に対する治療・予防剤として非常
に有用である。また、図４に示したとおり、血管炎の指
標となる血中ＴＭレベルの上昇を本発明化合物は有意に
抑制することからも、本発明化合物が上記の難治性血管
炎に対する優れた効果が確認された。
【００３６】また、図１から明らかなように、本発明化
合物はＭＲＬ／ｌｐｒマウスの生存率を有意に延長し
た。陽性対照薬として用いた免疫抑制薬メソトレキセー
ト（ＭＴＸ）も関節炎や動脈炎（皮膚潰瘍や耳介の梗塞
壊死）の発生を有意に抑制したが、副作用が強く生存率
は被検薬非投与群よりも低下していた。それに対して本
発明化合物は関節炎や動脈炎の発生を抑制すると共に生
存率も延長させた。これまでにも動物実験および臨床試
験において、本発明化合物は副作用がほとんど無いこと
が示されており、本発明化合物は従来薬に比して高い安
全性と治療効果を併せ有するものである。従って、現在
のところ適切な治療薬が無い悪性関節リウマチ等の難治
性血管炎に対する好ましい医薬として患者及び医療の現
場の期待にも応えうる薬剤であり、本発明は非常に有用
性の高いものである。
合物はＭＲＬ／ｌｐｒマウスの生存率を有意に延長し
た。陽性対照薬として用いた免疫抑制薬メソトレキセー
ト（ＭＴＸ）も関節炎や動脈炎（皮膚潰瘍や耳介の梗塞
壊死）の発生を有意に抑制したが、副作用が強く生存率
は被検薬非投与群よりも低下していた。それに対して本
発明化合物は関節炎や動脈炎の発生を抑制すると共に生
存率も延長させた。これまでにも動物実験および臨床試
験において、本発明化合物は副作用がほとんど無いこと
が示されており、本発明化合物は従来薬に比して高い安
全性と治療効果を併せ有するものである。従って、現在
のところ適切な治療薬が無い悪性関節リウマチ等の難治
性血管炎に対する好ましい医薬として患者及び医療の現
場の期待にも応えうる薬剤であり、本発明は非常に有用
性の高いものである。
【図１】ＭＲＬ／ｌｐｒマウスの生存率に対する本発明
化合物の効果を示す結果の一例である。
化合物の効果を示す結果の一例である。
【図２】ＭＲＬ／ｌｐｒマウスの関節炎に対する本発明
化合物の効果を示す結果の一例である。
化合物の効果を示す結果の一例である。
【図３】ＭＲＬ／ｌｐｒマウスの動脈炎（皮膚潰瘍また
は耳介の梗塞壊死）に対する本発明化合物の効果を示す
結果の一例である。
は耳介の梗塞壊死）に対する本発明化合物の効果を示す
結果の一例である。
【図４】 ＭＲＬ／ｌｐｒマウスにおける血中ＴＭレベル
の上昇に対する本発明化合物の抑制効果を示す結果の一
例である。
の上昇に対する本発明化合物の抑制効果を示す結果の一
例である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 233/74 Ｃ０７Ｄ 233/74 233/96 233/96 (72)発明者 岡田 智行 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内 (72)発明者 家永 和治 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内 (72)発明者 沢田 和好 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導
体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有
する難治性血管炎治療剤。 【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は各々同一若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同一若しくは異なっては水素、アルキル基、水酸基
又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す。〕 - 【請求項２】悪性関節リウマチ治療剤である請求項１記
載の難治性血管炎治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32353499A JP4451521B2 (ja) | 1998-11-16 | 1999-11-15 | 難治性血管炎治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-324790 | 1998-11-16 | ||
| JP32479098 | 1998-11-16 | ||
| JP32353499A JP4451521B2 (ja) | 1998-11-16 | 1999-11-15 | 難治性血管炎治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212083A true JP2000212083A (ja) | 2000-08-02 |
| JP4451521B2 JP4451521B2 (ja) | 2010-04-14 |
Family
ID=18169718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32353499A Expired - Lifetime JP4451521B2 (ja) | 1998-11-16 | 1999-11-15 | 難治性血管炎治療剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6251929B1 (ja) |
| EP (1) | EP1018339B1 (ja) |
| JP (1) | JP4451521B2 (ja) |
| KR (1) | KR100648062B1 (ja) |
| CN (1) | CN1143674C (ja) |
| AT (1) | ATE238789T1 (ja) |
| AU (1) | AU754989B2 (ja) |
| CA (1) | CA2289880C (ja) |
| DE (1) | DE69907387T2 (ja) |
| ES (1) | ES2194412T3 (ja) |
| TW (1) | TW528595B (ja) |
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| JP2002241283A (ja) * | 2001-02-13 | 2002-08-28 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 低アルブミン血症改善剤 |
| WO2003084934A1 (fr) | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle forme cristalline de 5-hydroxy-1-méthylhydantoïne |
| WO2018230537A1 (ja) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 発がん抑制剤 |
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| US20060241162A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Kaoru Okamoto | Optically active (R)-hydantoin derivative |
| US20060241163A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Kaoru Okamoto | Optically active (S)-hydantoin derivative |
| TWI483729B (zh) | 2010-03-11 | 2015-05-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | 慢性前列腺炎、間質性膀胱炎及／或排尿障礙之改善或治療劑 |
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| MX2017007607A (es) | 2014-12-11 | 2018-05-28 | Harvard College | Inhibidores de necrosis celular y metodos relacionados. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| IL39042A (en) | 1971-03-26 | 1976-04-30 | Ciba Geigy Ag | 2,4,5-trioxoimidazolidine-1-carboxylic acid derivatives,their preparation and their use for the control of plant metabolism |
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| DE2612926A1 (de) | 1976-03-26 | 1977-10-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure |
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| JPH0764729B2 (ja) | 1985-02-06 | 1995-07-12 | 日本臓器製薬株式会社 | イミダゾリジントリオン誘導体を含有する医薬組成物 |
| EP0194226B1 (en) | 1985-02-06 | 1990-02-07 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd. | A pharmaceutical composition containing an imidazolidinetrione derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
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| JPS6456614A (en) | 1987-08-27 | 1989-03-03 | Ono Pharmaceutical Co | Maillard reaction inhibitor |
| JP2673381B2 (ja) * | 1990-02-23 | 1997-11-05 | 持田製薬 株式会社 | 糖尿病前症治療剤および／または脂質低下剤 |
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| JPH0219363A (ja) | 1988-07-06 | 1990-01-23 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジン誘導体 |
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