CN117157078A - 头孢布烯给药方案 - Google Patents

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Abstract

本文公开了头孢布烯与β‑内酰胺酶抑制剂联合给药方案。给药方案包括剂量高于每天400mg头孢布烯(例如，400mg BID，600mg QD或BID，或800mg QD或BID)。

Description

头孢布烯给药方案
相关申请的交叉引用
在与本申请一起提交的申请数据表中确定外国或国内优先权要求的任何和所有申请均根据37CFR 1.57通过援引据此并入。
本申请要求于2021年4月5日提交的第63/170,936号美国临时申请的权益，该美国临时申请整体并入。
关于联邦资助研发的声明
本发明是在美国政府的支持下根据卫生与公众服务部合同号HHSO100201600026C完成的。美国政府享有该发明的某些权利。
发明背景
发明领域
本申请涉及医药领域，并且具体地涉及头孢布烯及其制剂和用途。
相关技术的描述
头孢布烯是第三代头孢菌素类抗生素。它被美国食品药品监督管理局批准每天一次口服施用400mg的剂量。头孢布烯易产生细菌耐药性。因此，需要使用头孢布烯的新疗法，这种疗法可以有效对抗耐药性的发展。
发明内容
本文公开了药物组合物，其包含大于400mg的量的头孢布烯和β-内酰胺酶抑制剂。本文还公开了治疗细菌感染的方法，包括向有需要的受试者共施用大于400mg的量的头孢布烯和β-内酰胺酶抑制剂。
附图简述
图1是描绘施用400mg、600mg或800mg剂量后顺式-头孢布烯的AUC0-12的图。
图2是描绘施用400mg、600mg或800mg剂量后反式-头孢布烯的AUC0-12的图。
具体实施方案
本文公开的一些实施方案涉及通过联合施用头孢布烯与β-内酰胺酶抑制剂来治疗细菌感染。在一些实施方案中，头孢布烯的剂量高于400mg。如下所述，令人惊讶地发现，施用剂量高于400mg的头孢布烯导致剂量比例暴露。此外，研究发现，较高浓度的头孢布烯联合β-内酰胺酶抑制剂可以降低细菌耐药性的发展。总之，这些发现支持剂量高于400mg的头孢布烯与β-内酰胺酶抑制剂联合施用。
在各种实施方案中，头孢布烯的剂量高于450mg、500mg、550mg、600mg、750mg、800mg或850mg。在一些实施方案中，头孢布烯的剂量在选自400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、750mg、800mg和850mg中的任两个剂量之间的范围内。在各种实施方案中，头孢布烯的剂量是每天施用一次、两次或三次。在一些实施方案中，每天施用两次400mg的头孢布烯。在一些实施方案中，头孢布烯和β-内酰胺酶抑制剂以同一制剂施用。在其它实施方案中，头孢布烯和β-内酰胺酶抑制剂以单独的制剂施用。
定义
如本文所用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中的“a”和“b”是整数)是指特定基团中的碳原子数。即，该基团可以包含“a”至“b”(包括“a”和“b”)的碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”意指元素周期表第7列的任一个放射稳定的原子，例如氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不含双键或叁键)的直链或支链烃链。烷基基团可以具有1至20个碳原子(当在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至且包括20个碳原子组成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基基团也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基基团可以指定为“C1-4烷基”或类似名称。仅作为示例，“C1-4烷基”表示烷基链中有一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R是如上定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”等，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文所用，“烷硫基”是指式-SR，其中R是如上定义的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、1-甲基乙硫基(异丙硫基)、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等。
如本文所用，“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基基团可以具有2至20个碳原子，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烯基”的出现。烯基基团也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的烯基。烯基基团也可以是具有2至4个碳原子的低级烯基。烯基基团可以指定为“C2-4烯基”或类似名称。仅作为示例，“C2-4烯基”表示烯基链中有二至四个碳原子，即烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基基团包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所用，“炔基”是指含有一个或多个叁键的直链或支链烃链。炔基基团可以具有2至20个碳原子，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“炔基”的出现。炔基基团也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的炔基。炔基基团也可以是具有2至4个碳原子的低级炔基。炔基基团可以指定为“C2-4炔基”或类似名称。仅作为示例，“C2-4炔基”表示炔基链中有二至四个碳原子，即炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所用，“杂烷基”是指在链骨架中含有一个或多个杂原子(即碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的直链或支链烃链。杂烷基基团可以具有1至20个碳原子，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“杂烷基”的出现。杂烷基基团也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的杂烷基。杂烷基基团也可以是具有1至4个碳原子的低级杂烷基。杂烷基基团可以指定为“C1-4杂烷基”或类似名称。杂烷基基团可以包含一个或多个杂原子。仅作为示例，“C1-4杂烷基”表示在杂烷基链中有一到四个碳原子，并且另外在该链的骨架中有一个或多个杂原子。
如本文所用，“亚烷基”意指经由两个连接点连接到分子其余部分的仅含有碳和氢的支链或直链完全饱和的二基化学基团(即，烷二基)。亚烷基基团可以具有1至20个碳原子，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语亚烷基的出现。亚烷基基团也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的亚烷基。亚烷基基团也可以是具有1至4个碳原子的低级亚烷基。亚烷基基团可以指定为“C1-4亚烷基”或类似名称。仅作为示例，“C1-4亚烷基”表示亚烷基链中有一至四个碳原子，即亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基、亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁烷-1,1-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙烷-1,1二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。
如本文所用，“亚烯基”意指经由两个连接点连接到分子的其余部分的仅含有碳和氢并且含有至少一个碳碳双键的直链或支链二基化学基团。亚烯基基团可以具有2至20个碳原子，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语亚烯基的出现。亚烯基基团也可以是具有2至9个碳原子的中等大小的亚烯基。亚烯基基团也可以是具有2至4个碳原子的低级亚烯基。亚烯基基团可以被指定为“C2-4亚烯基”或类似名称。仅作为示例，“C2-4亚烯基”表示在亚烯基链中有二至四个碳原子，即亚烯基链选自亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、1-甲基-亚乙烯基、丁-1-亚烯基、丁-2-亚烯基、丁-1,3-二亚烯基、丁烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-2-烯-1,1-二基、丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基-亚乙烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。
术语“芳香族”是指具有共扼π电子体系的环或环系，并且包括碳环芳香族基团(例如，苯基)和杂环芳香族基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻原子对的环)基团，条件是整个环系是芳香族的。
如本文所用，“芳基”是指在环骨架中仅含有碳的芳香族环或环系(即，共享两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基是环系时，该体系中的每个环都是芳香族的。芳基基团可以具有6至18个碳原子，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“芳基”的出现。在一些实施方案中，芳基基团具有6至10个碳原子。芳基基团可以指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似名称。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上定义的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是经由亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团，例如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团(即，C1-4亚烷基基团)。
如本文所用，“杂芳基”是指在环骨架中含有一个或多个杂原子(即，碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的芳香族环或环系(即，共享两个相邻原子的两个或更多个稠环)。当杂芳基是环系时，该体系中的每个环都是芳香族的。杂芳基基团可以具有5至18个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基基团具有5至10元环或5至7元环。杂芳基基团可以指定为“5至7元杂芳基”、“5至10元杂芳基”或类似名称。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑其、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是经由亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、呲咯烷基、吡啶烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团(即，C1-4亚烷基基团)。
如本文所用，“碳环基”意指在环系骨架中仅含有碳原子的非芳香族环或环系。当碳环基是环系时，两个或更多个环可以以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。碳环基可以具有任何程度的饱和度，条件是环系中的至少一个环不是芳香族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团可以具有3至20个碳原子，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“碳环基”的出现。碳环基基团也可以是具有3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基也可以是具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基基团可以指定为“C3-6碳环基”或类似名称。碳环基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢茚、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和螺[4.4]壬基。
“(碳环基)烷基”是经由亚烷基基团连接作为取代基的碳环基基团，例如“C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基基团是低级亚烷基基团。
如本文所用，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环已基。
如本文所用，“环烯基”意指具有至少一个双键的碳环基环或环系，其中环系中的环不是芳香族的。实例是环己烯基。
如本文所用，“杂环基”意指在环骨架中含有至少一个杂原子的非芳香族环或环系。杂环基可以以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。杂环基可以具有任何程度的饱和度，条件是环系中的至少一个环不是芳香族的。杂原子可以存在于环系中的非芳香族环或芳香族环中。杂环基基团可以具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子数，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“杂环基”的出现。杂环基基团也可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基也可以是具有3至6环成员的杂环基。杂环基基团可以指定为“3至6元杂环基”或类似名称。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一个至三个，并且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一个或两个杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂吖啶基、咔唑基、噌啉基(cinnolinyl)、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、氧杂环丙基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二氧杂环己二烯基(1,3-dioxinyl)、1,3-二噁烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环己基、1,4-氧硫杂环己烯基(1,4-oxathiinyl)、1,4-氧硫杂环己基、2H-1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊二烯基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊二烯基、1,3-二硫杂环戊烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑啉酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基(1,3-oxathiolanyl)、吲哚基、异吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
“(杂环基)烷基”是经由亚烷基基团连接作为取代基的杂环基基团。实例包括但不限于咪唑啉基甲基和吲哚基乙基。
如本文所用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R选自如本文所定义的氢、任选取代的C1-6烷基、卤素、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
“O-羧基”基团是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自如本文所定义的氢、任选取代的C1-6烷基、卤素、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。
“C-羧基”基团是指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自如本文所定义的氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。非限制性实例包括羧基(即，-C(＝O)OH)。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“氰酰基”基团是指“-OCN”基团。
“异氰酰基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酰基”基团是指“-SCN”基团。
“异硫氰酰基”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自如本文所定义的氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。
“磺酰基”基团是指“-SO2R”基团，其中R选自如本文所定义的氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。
“S-磺酰胺基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代地C3-7碳环基、任选取代C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代3至10元杂环基。
“N-磺酰胺基”基团是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。
“C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。
“N-氨基”基团是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。
“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和5至10元杂环基。
“N-氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)OC(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和5至10元杂环基。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和5至10元杂环基。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)OC(＝S)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5至10元杂芳基和5至10元杂环基。
“氨基”基团是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自如本文所定义的氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的3至10元杂环基。非限制性实例包括游离氨基(即，-NH2)。
“氨基烷基”基团是指经由亚烷基基团连接的氨基基团。
“烷氧基烷基”是指经由亚烷基基团连接的烷氧基基团，例如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文所用，取代基衍生自未取代的母体基团，其中一个或多个氢原子已被另一原子或基团交换。除非另有说明，否则当一个基团被认为是“取代的”时，则意味着该基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、3至10元杂环基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、3至10元杂环基-C1-C6-烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、芳基(C1-C6)烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5至10元杂芳基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、5至10元杂芳基(C1-C6)烷基(任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、硫醇基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝O)。当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以被以上取代基取代。
应理解，根据上下文，一些基团的命名规则可以包括单基或二基。例如，当取代基需要两个连接点至分子的其余部分时，应理解该取代基是二基。例如，被识别为需要两个连接点的烷基的取代基包括二基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其它基团命名规则清楚地表明该基团是二基，例如“亚烷基”或“亚烯基”。
当两个R基团“与它们所连接的原子一起”形成环(例如，碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环)时，意指原子和两个R基团的集合单元是所述环。另外，环不受每个R基团单独采用的定义的限制。例如，当存在以下亚结构：
并且R1和R2定义为选自氢和烷基，或R1和R2与它们所连接的氮一起形成杂环基时，意指R1和R2可以选自氢或烷基，或者替代地，亚结构具有以下结构：
其中A是包含所示氮的杂芳基环。
类似地，当两个“相邻”的R基团被称为“与它们所连接的原子一起”形成环时，意指原子、介于中间的键和两个R基团的集合单元是所述环。例如，当存在以下亚结构：
并且R1和R2定义为选自氢和烷基，或R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基或碳环基时，意指R1和R2可以选自氢或烷基，或者替代地，亚结构具有以下结构：
其中A是包含所示双键的芳基环或碳环基。
当取代基被描述为二基时(即，具有两个连接点至分子的其余部分)，应理解，除非另有说明，取代基可以以任何定向构型连接。因此，例如，描述为-AE-或的取代基包括使得A连接在分子的最左边连接点，以及A连接在该分子的最右边连接点的情况的取代基。
当本文公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以作为单独的对映体和非对映体或者作为这些异构体的混合物存在，包括外消旋体。通过应用本领域从业者熟知的各种方法来实现分离单独的异构体或选择性合成单独的异构体。除非另有说明，否则所有这些异构体及其混合物都包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形形式存在。除非另有说明，否则所有这些形式都包括在本文公开的化合物的范围内，包括任何多晶型形式。此外，本文公开的一些化合物可以形成与水(即水合物)或常见的有机溶剂的溶剂化物。除非另有说明，否则此类溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。
本领域技术人员将认识到，本文所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，即使在动力学上，这种结构也可以由其它化学结构平等地表示；本领域技术人员认识到这种结构可能仅表示这种化合物的样品的非常小的部分。这种化合物被认为在所示结构的范围内，尽管本文没有表示这种共振形式或互变异构体。
同位素可以存在于所述化合物中。在化合物结构中表示的每个化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以被明确公开或理解为存在于化合物中。在化合物中可以存在氢原子的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文中提及的化合物包括所有潜在的同位素形式。
“溶剂化物”是指由溶剂与本文所述化合物、代谢产物或其盐相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。
术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，其不是在生物学上或在其它方面不适合用于药物的。在许多情况下，本文的化合物能够通过氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以衍生盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这种盐在本领域中是已知的，如Johnston等人于1987年9月11日公布的WO 87/05297(通过援引整体并入本文)中所述。
β-内酰胺酶抑制剂
在一些实施方案中，如本文所述使用的β-内酰胺酶抑制剂是具有式(I)至式(IX)中任一种结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为C1-6烷基，或者每个R1与它们所连接的偕位碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基环或任选取代的4至6元杂环烷基环；
R2选自单键、任选取代的C1-6烷基、任选取代的2至6元杂烷基、任选取代的C5-6环烷基、任选取代的5至6元杂环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5至6元杂芳基；
R3选自C1-6烷基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4和-CH(-NH2)-R4)；
R4选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的2至8元杂烷基、任选取代的C5-8环烷基、任选取代的5至8元杂环烷基、任选取代的C5-10环烷基烷基、任选取代的5至8元杂环烷基-C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C7-10芳基烷基和任选取代的5至8元杂芳基-C1-3-烷基；
R5选自C1-6-烷基、-NR6R7、-CH2C(O)NH2和以及R6和R7独立地选自H、C1-6烷基和-CH2C(O)NH2。
式(I)至式(IX)的化合物可以按照第10,085,999号美国专利中描述的方法制备，该专利通过援引整体并入本文。
在其它实施方案中，如本文所述使用的β-内酰胺酶抑制剂是具有式(X)至式(XVII)中任一种结构的化合物：
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或其药学上可接受的盐，其中：
R8选自C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C3-7碳环基、-CR10R11OC(O)(3至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)C2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)OC1-9烷基、-CR10R11OC(O)OC3-7碳环基、-CR10R11OC(O)O(3至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)OC2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)C6-10芳基、-CR10R11OC(O)OC6-10芳基、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4烷基、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4烷基、-CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4烷基，以及
每个R10和R11独立地选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基；
每个R13和R14独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基；以及
R15是任选取代的C1-6烷基。
式(X)至式(XVII)的化合物可以使用第WO 2019/093450或WO 2018/005662号PCT公开中描述的程序(这两种程序通过援引整体并入本文)或本领域已知的用于形成酯的任何其它程序制备。
在一些实施方案中，如本文所述使用的β-内酰胺酶抑制剂选自：
或其药学上可接受的盐。这些化合物及其合成描述于第10,085,999号美国专利、第2019/0202832号美国申请公开、第号PCT公开号WO2019/093450、PCT公开号WO2018/005662和PCT申请号PCT/US2021/022799中，所有这些都通过引用整体并入本文。
给药和药物组合物
本文公开的化合物的施用可以经由任何可接受的施用模式，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。口服和肠胃外施用是治疗作为优选实施方案的受试者的适应症的惯例。
公开的化合物可以单独或一起配制成药物组合物。使用标准的药物配制技术，例如在Remington的The Science and Practice of Pharmacy，第21版，LippincottWilliams&Wilkins(2005)中公开的那些，其整体通过援引并入。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包括：(a)本文公开的一种或多种化合物；以及(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
除了如上所述有用的所选化合物之外，一些实施方案包括含有药学上可接受的载体的组合物。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和延迟吸收剂等。这种用于药物活性物质的介质和试剂的使用在本领域是众所周知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况之外，可以考虑其在治疗组合物中的使用。此外，可以包括本领域中常用的各种佐剂。描述了在药物组合物中包括各种组分的考虑因素，例如在Gilman等人(编辑)(1990)中；Goodman和Gilman的：The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Pergamon出版社，其整体通过援引并入本文。
可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
与题述化合物联合使用的药学上可接受的载体的选择基本上由化合物的施用方式确定。
如上所述有用的组合物可以是用于各种施用途径的各种合适形式中的任一种，例如，口服、鼻、直肠、局部(包括透皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其它亲代给药途径。本领域技术人员将理解，口服和鼻组合物包括通过吸入施用并使用可用方法制备的组合物。根据所需的具体施用途径，可以使用本领域已知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药物活性材料，其基本上不干扰化合物的抑制活性。与该化合物结合使用的载体的量足以针对施用每单位剂量的该化合物提供实际量的材料。用于制备在本文所述方法中有用的剂型的技术和组合物描述在以下参考文献中，所有参考文献均通过援引并入本文：Modern Pharmaceutics，第4版，第9章和第10章(Banker&Rhodes编辑，2002)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel，Introductionto Pharmaceutical Dosage Forms第8版(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末的固体剂型。片剂可以是压制的、模印的、肠溶包衣的、糖包衣的、膜包衣的或多次压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和熔融剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或由非泡腾颗粒重构的悬浮液，以及由泡腾颗粒重组的泡腾制剂，含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔融剂、着色剂和矫味剂。
适用于制备口服单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。片剂通常包含常规药学上相容的佐剂，如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动特性。着色剂如FD&C染料可以添加用于外观。甜味剂和矫味剂(例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料)是用于咀嚼片的有用佐剂。胶囊通常包括一种或多种以上公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和储存稳定性，这些因素不是关键的，并且本领域技术人员可以容易地决定。
口服组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适用于制备这类组合物的药学上可接受的载体在本领域是众所周知的。用于糖浆剂、酏剂、乳液剂和混悬剂的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有一种或多种组分，例如以上公开的甜味剂、矫味剂和着色剂。
这样的组合物也可以通过常规方法包被，通常用pH或时间依赖的包衣，使得题述化合物在所需局部应用附近的胃肠道中释放，或在不同时间释放以延长所需作用。这种剂型通常包括但不限于乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯、乙基纤维素、Eudragit涂料、蜡和虫胶中的一种或多种。
本文所述组合物可以任选地包括其它药物活性物。
可用于实现题述化合物的全身递送的其它组合物包括舌下、颊和鼻剂型。此类组合物通常包括一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及粘合剂，例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
配制用于局部眼科用途的液体组合物，使得其可以局部施用于眼睛。舒适度应尽可能最大化，尽管有时制剂考虑因素(如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度。在不能最大化舒适度的情况下，液体的配制应使得用于局部眼科用途的液体对患者是可耐受的。此外，眼科可接受的液体应该是一次性包装的，或者含有防腐剂以防止多次使用的污染。
对于眼科应用，溶液或药物通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备。眼科溶液最好用合适的缓冲系统保持在舒适的pH值。该制剂还可以含有常规的、药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、苯汞、乙酸盐和硝酸苯汞。有用的表面活性剂是例如吐温80。同样，各种有用的媒介物可用于本文公开的眼科制剂。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水。
可以根据需要或方便添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾，甘露醇和甘油，或任何其它合适的眼科可接受的张力调节剂。
可以使用各种缓冲液和调节pH的方法，只要所得制剂是眼科可接受的即可。对于许多组合物，pH将为4至9。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
类似地，眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。
眼科制剂中可以包括的其它赋形剂成分是螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，尽管其它螯合剂也可以代替或与其结合使用。
对于局部使用，采用含有本文公开的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。局部制剂通常可由药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统和软化剂组成。
对于静脉内施用，本文所述的化合物和组合物可以溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中，例如盐水或葡萄糖溶液。可以包括合适的赋形剂以达到所需的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选为4至7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和EDTA。存在于最终静脉内组合物中的合适赋形剂的其它非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物如葡萄糖、甘露醇和右旋糖酐。其它可接受的赋形剂描述于Powell等人，Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA JPharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema等人，Excipients and Their Role inApproved Injectable Products:Current Usage and Future Directions,PDA J PharmSci and Tech 2011,65 287-332，这两篇文章都通过援引整体并入本文。还可以包括抗菌剂以获得抑制细菌或抑制真菌的溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用于静脉内施用的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理人员，所述固体在给药前不久用合适的稀释剂，例如无菌水、盐水或右旋葡萄糖的水溶液重构。在其它实施方案中，组合物以准备肠胃外施用的溶液提供。在其它实施方案中，组合物以在施用前进一步稀释的溶液提供。在包括施用本文所述的化合物和另一种药剂的组合的实施方案中，该组合可以作为混合物提供给护理人员，或者护理人员可以在施用之前混合两种药剂，或者两种药剂可以单独施用。
头孢布烯和β-内酰胺酶抑制剂可以共施用。“共施用”是指无论何时或如何实际施用，这两种药剂均同时施用以产生生物效应。在一些实施方案中，可以在患者的血液中同时发现这两种药剂。在一个实施方案中，同时施用药剂。在一个这种实施方案中，通过将药剂组合成单一剂型来实现联合施用。在另一个实施方案中，依次施用药剂。在一个实施方案中，药剂通过相同的途径施用，例如口服。在另一个实施方案中，药剂通过不同的途径施用，例如一种是口服施用，另一种是静脉内施用(i.v.)。
治疗方法
本发明的一些实施方案包括用包含本文所述的化合物和包含该化合物的组合物治疗细菌感染的方法。一些方法包括向有需要的受试者施用本文所述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，受试者可以是动物，例如哺乳动物(包括人)。在一些实施方案中，细菌感染包括本文所述的细菌。根据前文可以了解，治疗细菌感染的方法包括用于预防有风险的受试者中的细菌感染的方法。
如本文所用的“受试者”意指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊，非人灵长类动物或鸟类，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或无脊椎动物。
术语“哺乳动物”以其通常的生物学含义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类动物，包括猿猴(黑猩猩、类人猿、猴子)和人、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔子、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。
如本文所用的“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指出于预防和/或治疗目的向受试者施用化合物或药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病症的症状，但易患或有风险罹患特定疾病或病症的受试者，从而降低患者患有该疾病或病症的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有该疾病或病症的受试者施用治疗。
可以用本文所述的化合物、组合物和方法治疗的细菌感染可以包括广谱细菌。生物体的实例包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、需氧和厌氧细菌，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、乳酸杆菌(Lactobacillus)、链球菌(Streptococcus)、八叠球菌(Sarcina)、埃希氏菌(Escherichia)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、假单胞菌(Pseudomonas)、不动杆菌(Acinetobacter)、分枝杆菌(Mycobacterium)、变形杆菌(Proteus)、弯曲杆菌(Campylobacter)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)、尼氏菌(Nisseria)、杆菌(Baccillus)、拟杆菌(Bacteroides)、消化球菌(Peptococcus)、梭菌(Clostridium)、沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏杆菌(Shigella)、沙雷氏菌(Serratia)、嗜血杆菌(Haemophilus)、布鲁氏菌(Brucella)和其它生物体。
细菌感染的更多实例包括绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、博克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠埃希菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、伤寒沙门氏菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、宋内志贺氏杆菌(Shigella sonnei)、肠杆菌克罗阿西(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉氏弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩根菌(Morganella morganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗维登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗维登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗维登斯菌(Providencia stuartii)、巴氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、醋酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、百日咳杆菌(Bordetellapertussis)、副百日咳杆菌(Bordetella parapertussis)、支气管脓杆菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴氏杆菌(Pasteurella haemolytica)、卡他性布氏罕默氏菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌(Kingella)、摩氏菌(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、异裂拟杆菌(Bacteroides distasonis)、3452A同源群拟杆菌(Bacteroides3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、泰戈尔氏拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、均匀拟杆菌(Bacteroides uniformis)、卵形拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、猪肠拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、粪肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人型葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或溶糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
为了进一步说明本发明，包括以下实施例。当然，这些实施例不应被解释为具体限制本发明。在权利要求的范围内的这些实施例的变化在本领域技术人员的范围内，并且被认为落入本文所描述和要求保护的本发明的范围内。读者将认识到，掌握本公开内容的技术人员和本领域技术人员能够在没有穷举实例的情况下制备和使用本发明。以下实施例将进一步描述本发明，并且仅用于说明的目的，而不应被认为是限制性的。
实施例
实施例1
在健康成年受试者中进行了双盲、随机、安慰剂对照、连续递增的头孢布烯的单剂量和多剂量研究。共有四个同期组，每组10名受试者，分别接受单次和多次口服剂量(8名接受活性药物并且2名接受安慰剂)。同期组1至同期组4的给药方案显示在表1中。
表1.同期组1至同期组4的给药方案
安全性
健康志愿者中的头孢布烯胶囊制剂在400mg、600mg和800mg QD/BID剂量下耐受性良好。40名招募的受试者在研究期间接受了单剂量和多剂量的头孢布烯或安慰剂的安全性结论如下：
·在整个研究过程(单次递增剂量[SAD]和多次递增剂量[MAD]期间)中，没有报告严重、十分严重、危及生命的TEAE或导致死亡的TEAE。
·不考虑因果关系，除了2例严重程度中等的恶心(SAD 800mg头孢布烯)和外阴阴道念珠菌感染(MAD 800mg头孢布烯)的TEAE之外，所有TEAE均为轻度。一名受试者在单次施用头孢布烯后的SAD阶段出现恶心事件，以及一名受试者在施用头孢布烯后的MAD阶段出现外阴阴道念珠菌感染事件。两个事件均发生于接受最高剂量头孢布烯(800mg)的受试者，并且研究者认为与研究药物有关。
·最高剂量组(800mg头孢布烯)的1名受试者出现2例TEAE(恶心和腹泻)，导致停用研究药物，并且恶心事件也导致研究者决定受试者停止研究。恶心的严重程度被认为是中度，并且腹泻的严重程度被认为是轻度，研究者认为这两个事件都与研究药物有关。尽管伴随药物治疗，恶心从第1天给药(SAD)一直持续到第4天早上给药(MAD)之后。受试者停止研究后第9天，恶心症状消失。
·在研究的SAD阶段，报告的TEAE频率没有随着头孢布烯剂量的增加而增加(与合并的安慰剂组8名受试者中4名[50.0％]报告的5例TEAE相比，全部头孢布烯组32名受试者中18名[56.3％]报告了44例TEAE)。
·在研究的SAD阶段，40名受试者中10名(25.0％)报告了15例与治疗相关的TEAE。400mg和600mg头孢布烯组以及合并安慰剂组的治疗相关TEAE发生率相似(8名受试者中1名[12.5％])，但施用800mg头孢布烯组的TEAE发生率更高(16名受试者中4名[25.0％])。
·在研究的MAD阶段，报告的TEAE频率没有随着头孢布烯剂量的增加而增加，但全部头孢布烯组中报告的TEAE受试者人数大约是合并安慰剂组中报告的TEAE受试者人数的两倍(分别为32名受试者中22名[68.8％]和8名受试者中3名[37.5％])。
·在研究的MAD阶段，40名受试者中17名(42.5％)报告了32例与治疗相关的TEAE。400mg(8名受试者中1名[12.5％])和600mg(8名受试者中2名[25.0％])头孢布烯组和合并安慰剂组(8名受试者中3名[37.5％])的治疗相关TEAE发生率相似。800mg头孢布烯组的治疗相关的TEAE较高(16名受试者中11名[68.8％])。
·在SAD阶段、MAD阶段和SAD/MAD联合研究中，报告的与治疗相关的TEAE在SOC胃肠道疾病中的发生率最高。最高剂量(800mg)的头孢布烯报告的发生率最高。在MAD阶段，800mg组中最常见的胃肠道TEAE是16名受试者中4名(25.0％)恶心，16名受试者中4名(25.0％)腹泻，16名受试者中3名(18.8％)腹部疼痛，16名受试者中3名(18.8％)上腹部疼痛和16名受试者中2名(12.5％)腹部不适。大多数胃肠道疾病TEAE是短暂的并且严重程度为轻度，而无需干预。例外情况是受试者111-408(800mg头孢布烯)中报告的1例治疗相关的恶心事件，其严重程度为中度。
·在研究的SAD和MAD阶段，所有头孢布烯剂量组中的一些受试者出现ALT升高，其发生率和严重程度没有随着剂量的增加而增加。所有事件均无症状，在研究治疗完成后自行消失，并且与碱性磷酸酶或胆红素升高无关。
·血液学、凝血或尿液分析参数中无NCS异常趋势。有4例血液学、凝血或尿液分析异常事件被认为具有临床意义(CS)：3例中性粒细胞计数低的事件和1例淋巴细胞计数低的事件，均无症状，并且不满足AE标准。
·ECG参数或身体检查中未报告CS异常。
·血压(收缩压和舒张压)、脉搏率、体温或呼吸频率等生命体征参数与基线相比没有变化趋势。
总体而言，健康志愿者的头孢布烯胶囊制剂在400mg、600mg和800mg QD/BID剂量下耐受性良好。
药代动力学
单次给药400、600和800mg头孢布烯后，顺式头孢布烯的平均最大血浆浓度分别达到17.6、24.1和28.1μg/mL，并且反式头孢布烯的平均最大血浆浓度分别达到1.1、1.5和2.2μg/mL。第4天的顺式和反式头孢布烯的药代动力学参数与第1天的药代动力学参数相似。
多次给药400、600和800mg头孢布烯后，顺式头孢布烯的平均最大血浆浓度分别达到21.7、28.1和38.8μg/mL，并且反式头孢布烯烯的平均最大血浆浓度分别达到1.4、1.9和2.8μg/mL。
顺式头孢布烯血浆浓度在给药后2.3–3.0小时达到峰值，并且反式头孢布烯血浆浓度在给药后3.3–4.8小时达到峰值。顺式头孢布烯的终末半衰期为2.3–3.1小时，而反式头孢布烯的终末半衰期为3.0–3.6小时。顺式头孢布烯的总清除率为3.9–5.0L/h。
单次给药后，顺式和反式头孢布烯的尿液回收率分别占施用剂量的59.5-86.9％和9.3-12.5％。多次给药后，顺式和反式头孢布烯的尿液回收率分别占施用剂量的75.8-100％和14.1-16.8％。顺式头孢布烯的肾清除率估计为2.9–4.2L/h。一般而言，肾清除率在头孢布烯的总清除率中占较大比例。
以图形方式检查剂量比例，并且使用剂量归一化的Cmax、AUC0-12和AUC0-∞值的ANOVA检验。给药400、600和800mg头孢布烯后，顺式和反式头孢布烯暴露量成比例增加。顺式头孢布烯的AUC0-12暴露量显示在图1中，并且反式头孢布烯的AUC0-12暴露量显示在图2中，表明增加与剂量成正比。
实施例2
将99个菌株的肠杆菌用于耐药性发展研究，使用1或2ug/ml的头孢布烯联合各种不同浓度的以下β-内酰胺酶抑制剂：
化合物1描述于第WO 2018/005662号PCT公开中，其通过援引整体并入本文。化合物1的浓度包括1、2、4和8ug/ml。该研究的目的是鉴定化合物1的浓度(MPC，防突变浓度)，其将在两种不同浓度的头孢布烯下防止突变的出现。在表2中总结了化合物1在4ug/ml下的数据。
表2.细菌对头孢布烯+4ug/ml的化合物1的耐药性。
该数据表明，增加头孢布烯的浓度导致用<＝4ug/ml的化合物1预防耐药性的菌株的百分比更高。因此，将头孢布烯的剂量增加到400mg以上，联合β-内酰胺酶抑制剂，可以降低耐药性的发展。

Claims (26)

1.药物组合物，包括：
大于400mg的量的头孢布烯；以及
β-内酰胺酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢布烯以大于500mg的量存在。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢布烯以大于550mg的量存在。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢布烯以大于600mg的量存在。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢布烯以大于650mg的量存在。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢布烯以大于700mg的量存在。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢布烯以大于750mg的量存在。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢布烯以约600mg的量存在。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢布烯以约800mg的量存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂是具有式(I)至式(IX)中任一种结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为C1-6烷基，或者每个R1与它们所连接的偕位碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基环或任选取代的4至6元杂环烷基环；
R2选自单键、任选取代的C1-6烷基、任选取代的2至6元杂烷基、任选取代的C5-6环烷基、任选取代的5至6元杂环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5至6元杂芳基；
R3选自C1-6烷基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4和-CH(-NH2)-R4)；
R4选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的2至8元杂烷基、任选取代的C5-8环烷基、任选取代的5至8元杂环烷基、任选取代的C5-10环烷基烷基、任选取代的5至8元杂环烷基-C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C7-10芳基烷基和任选取代的5至8元杂芳基-C1-3-烷基；
R5选自C1-6烷基、-NR6R7、-CH2C(O)NH2和以及
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基和-CH2C(O)NH2。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂是具有式(X)至式(XVII)中任一种结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R8选自C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C3-7碳环基、-CR10R11OC(O)(3至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)C2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)OC1-9烷基、-CR10R11OC(O)OC3-7碳环基、-CR10R11OC(O)O(3至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)OC2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)C6-10芳基、-CR10R11OC(O)OC6-10芳基、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4烷基、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4烷基、-CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4烷基，以及
每个R10和R11独立地选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基；
每个R13和R14独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基；以及
R15是任选取代的C1-6烷基。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂选自：
或其药学上可接受的盐。
13.治疗细菌感染的方法，包括向有需要的受试者共施用大于400mg的量的头孢布烯，以及β-内酰胺酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述头孢布烯以大于500mg的量施用。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述头孢布烯以大于550mg的量施用。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述头孢布烯以大于600mg的量施用。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述头孢布烯以大于650mg的量施用。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述头孢布烯以大于700mg的量施用。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述头孢布烯以大于750mg的量施用。
20.根据权利要求13所述的方法，其中所述头孢布烯以约600mg的量施用。
21.根据权利要求13所述的方法，其中所述头孢布烯以约800mg的量施用。
22.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂是具有式(I)至式(IX)中任一种结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为C1-6烷基，或者每个R1与它们所连接的偕位碳原子一起形成任选取代的C3-6环烷基环或任选取代的4至6元杂环烷基环；
R2选自单键、任选取代的C1-6烷基、任选取代的2至6元杂烷基、任选取代的C5-6环烷基、任选取代的5至6元杂环烷基、任选取代的苯基和任选取代的5至6元杂芳基；
R3选自C1-6烷基、-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-NH-C(O)-R4、-O-C(O)-O-R4、-S(O)-O-R4、-NH-C(O)-O-R4、-(O)-O-R4、-C(O)-S-R4、-C(O)-NH-R4、-O-(O)-O-R4、-O-C(O)-S-R4、-O-C(O)-NH-R4、-S-S-R4、-S-R4、-NH-R4和-CH(-NH2)-R4)；
R4选自氢、任选取代的C1-8烷基、任选取代的2至8元杂烷基、任选取代的C5-8环烷基、任选取代的5至8元杂环烷基、任选取代的C5-10环烷基烷基、任选取代的5至8元杂环烷基-C1-3-烷基、任选取代的苯基、任选取代的5至8元杂芳基、任选取代的C7-10芳基烷基和任选取代的5至8元杂芳基-C1-3-烷基；
R5选自C1-6烷基、-NR6R7、-CH2C(O)NH2和以及
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基和-CH2C(O)NH2。
23.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂是具有式(X)至式(XVII)中任一种结构的化合物：
/>
/>
或其药学上可接受的盐，其中：
R8选自C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C1-9烷基、-CR10R11OC(O)C3-7碳环基、-CR10R11OC(O)(3至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)C2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)OC1-9烷基、-CR10R11OC(O)OC3-7碳环基、-CR10R11OC(O)O(3至7元杂环基)、-CR10R11OC(O)OC2-8烷氧基烷基、-CR10R11OC(O)C6-10芳基、-CR10R11OC(O)OC6-10芳基、-CR10R11C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14、-CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4烷基、-CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4烷基、-CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4烷基，以及
每个R10和R11独立地选自H、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基；
每个R13和R14独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的3至10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5至10元杂芳基；以及
R15是任选取代的C1-6烷基。
24.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，其中所述β-内酰胺酶抑制剂选自：
以及/>或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述量的头孢布烯每天施用一次。
26.根据权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述量的头孢布烯每天施用两次。
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