KR20230167077A - 세프티부텐 투여 요법 - Google Patents

세프티부텐 투여 요법 Download PDF

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KR20230167077A
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ceftibuten
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KR1020237037971A
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데이비드 씨. 그리피스
올가 로모프스카야
엘리자베스 이. 모건
제프리 에스. 루팃
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큐펙스 바이오파마 인코포레이티드
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Abstract

본 명세서에서는 β-락타마제 저해제와 조합한 세프티부텐의 투여 요법이 개시되어 있다. 투여 요법은 하루당 400mg 이상(예를 들어, 400mg BID, 600mg QD 또는 BID, 또는 800mg QD 또는 BID)의 세프티부텐을 포함한다.

Description

세프티부텐 투여 요법
임의의 우선권 출원에 대한 참조에 의한 원용
외국 또는 국내 우선권 주장이 본 출원의 제출 시 출원 데이터 서류에서 확인되는 임의의 모든 출원은 37 CFR 1.57하에 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
본 출원은 전체 내용이 원용되는 2021년 4월 5일자로 출원된 미국 가출원 제63/170,936호의 이익을 주장한다.
연방 지원 연구개발에 관한 진술
본 발명은 미국 보건복지부 계약 번호 HHSO100201600026C 하의 미국 정부 지원에 의해 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에서 소정의 권리를 갖는다.
발명의 기술분야
본 출원은 의약 분야, 특히 세프티부텐(ceftibuten) 및 이의 제형 그리고 용도에 관한 것이다.
세프티부텐은 3세대 세팔로스포린 항생제이다. 이는 1일 1회 400mg의 용량으로 경구 투여용으로 FDA의 승인을 받았다. 세프티부텐은 박테리아 내성이 발생하기 쉽다. 따라서, 내성 발생에 효과적일 수 있는 세프티부텐을 이용한 새로운 치료법에 대한 요구가 있다.
본 명세서에는 400mg 초과의 양의 세프티부텐 및 β-락타마제 저해제(β-lactamase inhibitor)를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 또한 본 명세서에서는 박테리아 감염을 치료하는 방법이 개시되되, 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 400mg 초과의 양의 세프티부텐 및 β-락타마제 저해제를 공동 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 400mg, 600mg 또는 800mg 용량의 투여 후 시스-세프티부텐의 AUC0-12를 묘사하는 그래프이다.
도 2는 400mg, 600mg 또는 800mg 용량의 투여 후 트랜스-세프티부텐의 AUC0-12를 묘사하는 그래프이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 세프티부텐를 β-락타마제 저해제와 병용 또는 조합하여 투여함으로써 박테리아 감염을 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 세프티부텐의 용량은 400mg 초과이다. 이하에 기재된 바와 같이, 놀랍게도 400mg보다 높은 용량의 세프티부텐의 투여는 용량-비례 노출을 초래한다는 것이 발견되었다. 또한, 보다 높은 농도의 세프티부텐이 β-락타마제 저해제와 조합하여 박테리아 내성의 발생을 감소시킬 수 있는 것으로 발견되었다. 종합하면, 이러한 발견은 β-락타마제 저해제와 조합하여 세프티부텐을 400mg 초과의 용량으로 투여하는 것을 뒷받침한다.
다양한 실시형태에서, 세프티부텐의 용량은 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 750mg, 800mg, 또는 850 mg보다 높다. 일부 실시형태에서, 세프티부텐의 용량은 400mg, 450mg, 500mg, 550mg, 600mg, 750mg, 800mg 및 850 mg으로부터 선택된 임의의 두 용량 사이의 범위이다. 다양한 실시형태에서, 세프티부텐의 용량은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 400mg의 세프티부텐이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 세프티부텐과 β-락타마제 저해제는 동일한 제형으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 세프티부텐과 β-락타마제 저해제는 별개의 제형으로 투여된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"(여기서 "a" 및 "b"는 정수임)는 특정 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 그 기는 "a" 내지 "b"개(둘 다 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬"기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 주기율표의 제7족의 방사능 안정한 원자들 중 어느 하나, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있다(여기서 이것이 출현할 때마다, "1 내지 20" 등과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭한다; 예컨대, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 20개까지의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬일 수도 있다. 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬일 수도 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로써, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 결코 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 -OR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알콕시"를 지칭하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"는 화학식 -SR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알킬티오" 등을 지칭하며, 예를 들어, 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(아이소프로필머캅토), n-부틸머캅토, 아이소-부틸머캅토, sec-부틸머캅토, tert-부틸머캅토 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알켄일"은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알켄일"의 경우를 포함한다. 알켄일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일일 수 있다 알켄일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일일 수도 있다. 화합물의 알켄일기는 "C2-4 알켄일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일"은 알켄일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내고, 즉, 알켄일 사슬은 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 부텐-3-일, 부텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 뷰타-1,3-다이엔일, 뷰타-1,2, -다이엔일 및 뷰타-1,2-다이엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알켄일기는, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 및 헥센일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킨일"은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "알킨일"의 경우를 포함한다. 알킨일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킨일일 수 있다. 알킨일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킨일일 수도 있다. 화합물의 알킨일기는 "C2-4 알킨일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알킨일"은 알킨일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킨일 사슬은 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 부틴-1-일, 부틴-3-일, 부틴-4-일 및 2-부틴일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 및 헥신일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"은, 사슬 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 예컨대, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소를 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로알킬"의 경우를 포함한다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 헤테로알킬일 수도 있다. 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 사슬의 골격 내에 추가로 하나 이상의 헤테로원자가 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬렌"은 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 단지 탄소와 수소를 함유하는 분지쇄 혹은 직쇄의 완전 포화된 다이-라디칼 화학적 기(즉, 알칸다이일)를 의미한다. 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알킬렌의 경우를 포함한다. 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-다이일, 프로필렌, 프로판-1,1-다이일, 프로판-2,2-다이일, 1-메틸-에틸렌, 부틸렌, 부탄-1,1-다이일, 부탄-2,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,1-다이일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 1,2-다이메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알켄일렌"은, 단지 탄소와 수소를 함유하고 또한 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 다이-라디칼 화학기를 의미한다. 알켄일렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알켄일렌의 경우를 포함한다. 알켄일렌기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 "C2-4 알켄일렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일렌"은 알킬렌 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알켄일렌 사슬은 에테닐렌, 에텐-1,1-다이일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-다이일, 프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-메틸-에테닐렌, 뷰트-1-에닐렌, 뷰트-2-에닐렌, 뷰트-1,3-다이엔일렌, 부텐-1,1-다이일, 뷰트-1,3-다이엔-1,1-다이일, 뷰트-2-엔-1,1-다이일, 뷰트-3-엔-1,1-다이일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-다이메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-다이일 및 2,2-다이메틸-에텐-1,1-다이일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "방향족"은 공액 파이 전자계를 지니는 고리 또는 고리계를 지칭하며 탄소환식 방향족(예컨대, 페닐)과 복소환식(즉, 헤테로사이클릭) 방향족 기(예컨대, 피리딘)를 둘 다 포함한다. 이 용어는 전체 고리계가 방향족인 조건 하에 단환식 또는 축합고리 다환식(즉, 인접한 원자들의 쌍을 공유하는 고리)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴"은 고리 골격 내에 단지 탄소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계(즉, 두 인접한 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "아릴"의 경우를 포함한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 아릴기는 "C6-10 아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 아줄렌일 및 안트라센일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS-(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴)를 지칭하되, 예컨대, "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등이며, 예를 들어, 페닐옥시를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 아릴기, 예컨대, "C7-14 아르알킬" 등이고, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족고리 또는 고리계(즉, 두 인접한 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 헤테로아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자들의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 경우를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개 고리원 또는 5 내지 7개 고리원을 지닌다. 헤테로아릴기는 "5 내지 7원 헤테로아릴", "5 내지 10원 헤테로아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로아릴고리의 예는, 푸릴, 티엔일, 프탈라진일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리미딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴 및 벤조티엔일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로아릴기이다. 그 예는 2-티엔일메틸, 3-티엔일메틸, 푸릴메틸, 티엔일에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "카보사이클릴"은 고리계 골격 내에 단지 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 카보사이클릴이 고리계인 경우, 2개 이상의 고리가 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합되어 있을 수 있다. 카보사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 경우도 포함한다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 카보사이클릴일 수도 있었다. 카보사이클릴기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수도 있다. 카보사이클릴고리의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 2,3-다이하이드로-인덴, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노난일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(카보사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 카보사이클릴기, 예컨대 "C4-10 (카보사이클릴)알킬" 등이며, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로프로필아이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화된 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알켄일"은 적어도 1개의 이중 결합을 지니는 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내에 고리는 방향족이 아니다. 일례는 사이클로헥센일이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 고리 골격 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴은, 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리계 내에 비-방향족 또는 방향족 고리로 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 비롯하여 고리 골격을 구성하는 원자의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로사이클릴"의 경우를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리원을 지니는 중간 크기 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리원을 지니는 헤테로사이클릴일 수도 있다. 헤테로사이클릴기는 "3 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 바람직한 6원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 바람직한 5원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 아제핀일, 아크리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이옥솔란일, 이미다졸린일, 이미다졸린일, 몰폴린일, 옥시란일, 옥세판일, 티에판일, 피페리딘일, 피페라진일, 다이옥소피페라진일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피롤리디온일, 4-피페리돈일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 1,3-다이옥신일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 1,3-옥사티안일, 1,4-옥사티인일, 1,4-옥사티안일, 2H-1,2-옥사진일, 트라이옥산일, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진일, 1,3-다이옥솔릴, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올릴, 1,3-다이티올란일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리디논일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 1,3-옥사티올란일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로-1,4-티아진일, 티아몰폴린일, 다이하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸린일 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은, 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로사이클릴기이다. 그 예는, 이미다졸린일메틸 및 인돌린일에틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시"기는 "-OC(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시"기는 "-C(=O)OR"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"사이아노"기는 "-CN"기를 지칭한다.
"사이아나토"기는 "-OCN"기를 지칭한다.
"아이소사이아나토"기는 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오사이아나토"기는 "-SCN"기를 지칭한다.
"아이소티오사이아나토"기는 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐"기는 "-S(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐"기는 "-SO2R"기를 지칭하되, 여기서 R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도"기는 "-SO2NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-설폰아미도"기는 "-N(RA)SO2RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-아미도"기는 "-C(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-아미도"기는 "-N(RA)C(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-카바밀"기는 "-OC(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-카바밀"기는 "-N(RA)OC(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-티오카바밀"기는 "-OC(=S)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-티오카바밀"기는 "-N(RA)OC(=S)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 5-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아미노"기는 "-NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 유리 아미노(즉, -NH2)를 포함한다.
"아미노알킬"기는 알킬렌기를 통해서 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬"기는 "C2-8 알콕시알킬" 등과 같이, 알킬렌기를 통해서 연결된 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치환된 기는 다른 원자 또는 기에 대하여 하나 이상의 수소 원자의 교환이 행해진 미치환 모 기로부터 유래된다. 달리 나타내지 않는 한, 하나의 기가 "치환된" 것으로 간주될 경우, 그 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10 원 헤테로사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10 원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에터), 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예컨대, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예컨대, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 나이트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 사이아나토, 아이소사이아나토, 티오사이아나토, 아이소티오사이아나토, 설핀일, 설폰일 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다. 하나의 기가 "선택적으로 치환된"으로 기재될 경우에는 언제나, 그 기는 상기 치환기들로 치환될 수 있다.
소정의 라디칼 명명 규칙은 정황에 따라서 모노-라디칼 혹은 다이-라디칼을 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지에 대해서 두 부착점을 요구할 경우, 그 치환기는 다이-라디칼임을 알 수 있다. 예를 들어, 두 부착점을 요구하는 알킬로서 식별되는 치환기는 다이-라디칼, 예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등을 포함한다. 기타 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알켄일렌" 등과 같은 다이-라디칼인 것을 명확하게 나타낸다.
2개의 R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리(예컨대, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다라고 할 경우, 그 원자 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 고리는 개별적으로 취해진 경우 각각의 R기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하의 하위 구조가 존재하고:
R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 바와 같이 정의되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로아릴을 형성할 경우, R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
여기서 고리 A는 묘사된 질소를 함유하는 헤테로아릴 고리이다.
마찬가지로, 2개의 "인접한" R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리를 형성한다라고 할 경우, 그 원자, 개재하는 결합, 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 예를 들어, 이하의 하위구조가 존재하고:
R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 원자들과 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성할 경우, R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
여기서 고리 A는 묘사된 이중 결합을 함유하는 아릴 고리 또는 카보사이클릴이다.
치환기가 다이-라디칼로 묘사된(즉, 분자의 나머지에 대해서 2개의 부착점을 가질) 때는 언제든지, 그 치환기가 달리 표시되지 않는 한 임의의 방향성 형태로 부착될 수 있는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는 로서 묘사된 치환기는 A가 분자의 가장 우측 부착점에 부착되는 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 좌측 부착점에 부착되도록 배향되는 치환기를 포함한다.
본 명세서에 개시된 화합물이 적어도 하나의 카이럴 중심을 가질 경우, 이들은 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 이러한 이성질체의 혼합물, 예컨대, 라세미체로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선택적 합성은 당업계에서의 전문가에게 잘 알려진 각종 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 모든 형태는 임의의 다형체 형태를 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
당업자라면 본 명세서에 기재된 일부 구조가, 동역학적인 경우에도, 다른 화학 구조로 타당하게 표시될 수도 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있음을 인식할 것이고; 당업자라면 그러한 구조가 그러한 화합물(들)의 샘플의 아주 작은 부분만을 나타낼 수 있다는 것을 인식한다. 이러한 화합물은 설명된 구조의 범위 내에서 고려되지만, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체는 본 명세서에 표시되지 않는다.
동위원소는 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 화합물 구조로 표시되는 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포괄한다.
"용매화물"은 용매와 본 명세서에 기재된 화합물, 이의 대사산물 또는 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 약제학에서 이용하기에 바람직하지 않거나 생물학적이지 않은, 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 명세서에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성 가능하다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄을 포함하고; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특별히 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 이러한 많은 염은, WO 87/05297호(Johnston 등, 공개일: 1987년 9월 11일)(이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다.
β-락타마제 저해제
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 β-락타마제 저해제는 하기 화학식 (I) 내지 (IX) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중,
각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 또는 각각의 R1은 이들이 결합되는 같은자리 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R2는 단일 결합, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 2-6원 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 및 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4 및 -CH(-NH2)-R4)로부터 선택되고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 2-8원 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C5-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C7-10 아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 선택되고;
R5는 C1-6 알킬, -NR6R7, -CH2C(O)NH2 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 -CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (IX)의 화합물은 미국 특허 번호 10,085,999(이는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)에 기재된 절차에 따라서 제조될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 β-락타마제 저해제는 화학식 (X) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
식 중,
R8은 C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1-9알킬, -CR10R11OC(O)C3-7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2-8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3-7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2-8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6-10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
화학식 (X) 내지 (XVII)의 화합물은 PCT 공개 번호 WO 2019/093450 또는 WO 2018/005662에 기재된 절차(둘 다 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용됨), 또는 당업계에 공지된 에스터를 형성하기 위한 임의의 기타 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 β-락타마제 저해제는
, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 화합물 및 이들의 합성은 미국 특허 번호 10,085,999, 미국 출원 공개 번호 2019/0202832, PCT 공개 번호 WO2019/093450, PCT 공개 번호 WO2018/005662, 및 PCT 출원 번호 PCT/US2021/022799에 기재되어 있으며, 이들은 모두 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
투여 및 약제학적 조성물
본 명세서에 개시된 화합물의 투여는, 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 국소적, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장 또는 안구내를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 허용된 투여 방식들 중 임의의 것을 통해서 행해질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시형태의 대상이 되는 적응증을 치료함에 있어서 관례적이다.
개시된 화합물은 개별적으로 또는 함께 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예컨대, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)](이의 전문이 참조에 의해 원용됨)에 기재된 것들과 같은 표준 약제학적 제형 수법이 이용된다. 따라서, 일부 실시형태는 (a) 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 선택된 화합물에 부가해서, 일부 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 이용은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 사용이 상정된다. 또한, 당업계에서 통상적으로 이용되는 바와 같은 각종 보조제가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물 내의 각종 성분의 내포에 대한 고려 사항은, 예컨대, 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press](이것은 이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용됨)에 기술되어 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 그의 성분으로서 역할할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스 등과 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 스테아르산 및 스테아르산마그네슘 등과 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일 등과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글라이콜, 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 폴리올; 알긴산; TWEEN 등과 같은 유화제; 라우릴황산 나트륨 등과 같은 습윤제; 착색제; 방향제; 정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원-무함유 수; 등장성 염수; 및 인산염 완충 용액이다.
본 발명의 화합물과 함께 이용될 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방식에 의해 기본적으로 결정된다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 조성물은 각종 투여 경로, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소(경피를 포함함), 안구, 뇌내, 두개 내, 척추강 내, 동맥 내, 정맥 내, 근육 내 또는 기타 비경구 투여 경로를 위하여 각종 적절한 형태들 중 어느 하나일 수 있다. 당업자라면 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 입수 가능한 방법을 이용해서 제조된 조성물을 포함하는 것을 이해할 것이다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라서, 당업계에 충분히 공지된 각종 약제학적으로 허용 가능한 담체가 이용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어, 고체 혹은 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피제(hydrotropy), 표면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 저해 활성을 실질적으로 간섭하지 않는 선택적인 약제학적으로 활성인 물질이 포함될 수도 있다. 이 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 실제량의 재료를 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법에서 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 수법 및 조성물은 이하의 문헌들[Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)]에 기재되어 있으며, 이들은 모두 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 파우더와 같은 그러한 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투약 형태가 사용될 수 있다. 적합한 바인더, 윤활제, 희석액, 붕해제, 착색제, 착향료, 흐름 유도제 및 융해제를 함유하는 정제는, 압착되거나, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당-코팅, 필름-코팅, 또는 다중-압착될 수 있다. 액체 경구 투약 형태는, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 융해제, 착색제 및 착향료를 함유하는, 비발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 에멀션, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 널리 알려져 있다. 정제는 전형적으로 통상의 약제학적으로 적합한 비활성 희석제로서의 보조제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스, 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 바인더; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탤크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시키는 데 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘솔, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미료 및 착향료는 저작성 정제용의 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 1종 이상의 상기 개시된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성과 같은 부차적인 고려 사항에 의존하지만, 이는 중요한 것은 아니고 당업자에 의해 용이하게 행해질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀션, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르제, 에멀션 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 액체 수크로스, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현탁액을 위하여, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스나트륨, AVICEL RC-591, 트래거캔스 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴과 폴리솔베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨을 포함한다. 또한 경구 액체 조성물은 위에서 개시된 감미료, 착향료 및 착색제 등과 같은 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 또한, 본 발명의 화합물이 바람직한 작용을 확산시키도록 다양한 시간에 또는 바람직한 국소 적용 부근의 위장관에서 방출되도록 통상의 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투약 형태는 전형적으로 1종 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit 코팅, 왁스 및 셸락을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 조성물은 선택적으로 기타 약물 활성제를 포함할 수 있다.
본 화합물의 전신 전달을 달성하기 위하여 유용한 기타 조성물은 설하, 구강내 및 비강 투약 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 1종 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대, 수크로스, 솔비톨 및 만니톨; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 바인더를 포함한다. 또한 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 착향료도 포함될 수 있다.
국소 안과 용도를 위하여 조제된 액체 조성물은, 국소적으로 눈에 투여될 수 있도록 조제된다. 때때로 제형 고려사항(예컨대, 약물 안정성)이 최적의 편안함만큼 필요하지 않을 지도 모르지만, 편안함은 가능한 한 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 환자에게 국소 안과용으로 허용 가능하도록 제형화되어야 한다. 부가적으로, 안과적으로 허용 가능한 액체는 1회용으로 포장되거나 다회용에 대한 오염을 방지하기 위하여 보존제를 함유해야 한다.
안과용 용도를 위하여, 용액 또는 약제는 흔히 주된 비히클로서 생리적 식염 용액을 이용해서 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적당한 완충계로 안정적인 pH에서 유지되어야 한다. 제형은 또한 통상의 약제학적으로 허용 가능한 보존제, 안정제 및 계면 활성제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 보존제는, 염화벤잘코늄, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭, 아세테이트 및 페닐머큐릭 나이트레이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 유용한 계면활성제는, 예를 들어, Tween 80이다. 마찬가지로, 각종 유용한 비히클은 본 명세서에 개시된 안과용 제제에서 이용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
긴장성 조정제는 편의적으로 혹은 필요에 따라서 첨가될 수도 있다. 이들은 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는, 기타 임의의 적합한 안구용으로 허용 가능한 긴장성 조정제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
얻어지는 제제가 안구용으로 허용 가능한 한 다양한 완충제와 pH를 조절하는 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물을 위하여, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 필요하다면 이들 제제의 pH 조절에 사용할 수 있다.
유사한 맥락에서, 안구용으로 허용 가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
안구 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데트산 이나트륨이지만, 기타 킬레이트제도 이것 대신에 또는 이와 함께 이용될 수 있다.
국소 용도를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는, 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존계 및 피부연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은, 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용 가능한 희석제에 용해되거나 분산되어 있을 수 있다. 원하는 pH를 달성하기 위하여 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트롬, HCl, 시트르산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 최종 조성물의 pH 범위는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 항산화제 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 폼알데하이드 나트륨, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥 내 조성물에서 확인되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 인산 나트륨 또는 인산 칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨, 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 또한 허용 가능한 부형제는, 문헌들[Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332](이들 둘 다는 그들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용됨)에 기재되어 있다. 항균제는 또한 페닐머큐릭 나이트레이트, 티머로살, 염화벤제토늄, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔 및 클로로부탄올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 정균 또는 정진균 용액을 만들기 위해 포함될 수 있다.
정맥내 투여용의 조성물은 투여 직전에 케어기버(caregiver)에 멸균수, 식염수 또는 수중 덱스트로스 등과 같은 적절한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 비경구적으로 투여될 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 투여 직전에 더욱 희석되는 용액으로 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물과 다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 실시형태에 있어서, 이 조합물은 혼합물로서 케어기버에 제공되거나, 또는 케어기버는 투여 전에 두 제제를 혼합할 수 있거나 또는 두 제제를 개별적으로 투여할 수 있다.
세프티부텐과 β-락타마제 저해제는 공동 투여될 수 있다. "공동 투여"란, 두 제제가 실제로 투여되는 시기나 방법에 상관없이, 동시에 생물학적 효과를 나타내도록 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 두 제제는 환자의 혈류에서 동시에 발견될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 제제들은 동시에 투여된다. 이러한 일 실시형태에 있어서, 조합(혹은 병용) 투여는 단일 용량 형태로 제제들을 조합함으로써 달성된다. 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 순차로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 제제들은 동일한 경로, 예컨대, 경구를 통해서, 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 상이한 경로를 통해서 투여되며, 즉, 하나는 경구로 투여되고 다른 하나는 정맥 내로(i.v.) 투여된다.
치료 방법
본 발명의 일부 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 화합물 및 조성물로 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 방법은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는, 동물, 예컨대, 포유동물(인간 포함)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 박테리아 감염은 본 명세서에 기재된 박테리아를 포함한다. 이상의 내용으로부터 이해되는 바와 같이, 박테리아 감염을 치료하는 방법은 그러한 위험이 있는 대상체에서 박테리아 감염을 예방하는 방법을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "대상체"는, 인간 또는 비인간(non-human) 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 조류, 예를 들어, 닭뿐만 아니라 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다.
용어 "포유동물"은 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 구체적으로 유인원(simian)(침팬지, 유인원(ape), 원숭이)과 인간을 포함하는 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스, 기니피그 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 치료 목적을 위해 대상체에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "예방적 치료"는 아직 질환 또는 병태의 증상을 나타내지 않지만 특정 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그럴 위험이 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭하며, 이에 의해서 치료는 환자가 질환 또는 병태를 발생할 가능성을 저감시킨다. 용어 "치료적 치료"는 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 치료제를 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 박테리아 감염은 광범위 박테리아를 포함할 수 있다. 유기체의 예는 그람 양성 박테리아, 그람 음성 박테리아, 호기성 및 혐기성 박테리아, 예컨대, 스타필로코커스(Staphylococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 사르시나(Sarcina), 에셰리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클레브시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 마이코박테륨(Mycobacterium), 프로테우스(Proteus), 캄필로박터(Campylobacter), 시트로박터(Citrobacter), 니세리아(Nisseria), 바실러스(Baccillus), 박테로이데스(Bacteroides), 펩토코커스(Peptococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 유기체를 포함한다.
박테리아 감염의 추가의 예는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아티이(Providencia stuartii), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스퇴렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스퇴렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타할리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 킨젤라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 호몰로지 그룹(Bacteroides 3452A homology group), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란치니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테륨 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테륨 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이쿠스 아종 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코커스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)를 포함한다.
본 발명을 더욱 설명하기 위해, 다음의 실시예가 포함된다. 실시예는 물론 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 청구범위의 범주 내의 이들 실시예의 변형은 당업자의 범위 내이며, 본 명세서에서 설명되고 청구된 바와 같이 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다. 본 개시내용으로 무장한 당해 기술 분야의 숙련자 및 당업자라면 철저한 예 없이도 본 발명을 제조하고 사용할 수 있음을 인식할 것이다. 이하의 실시예들은 본 발명을 더욱 기술할 것이지만, 단지 예시의 목적을 위하여 이용될 뿐, 제한으로 간주해서는 안 된다.
실시예
실시예 1
건강한 성인 대상체에서 세프티부텐의 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 순차적 상승 단일 및 다회 용량 연구를 수행하였다. 단일 및 다회 경구 투여를 받은 각각 10명의 대상체(활성제 8명 및 위약 2명)로 구성된 4개의 코호트가 있었다. 코호트 1 내지 4에 대한 투여 계획은 표 1에 제시되어 있다.
안전성
건강한 지원자에서의 세프티부텐은 400mg, 600mg 및 800mg QD/BID 용량의 캡슐 제형에서 내성이 좋았다. 연구 기간에 걸쳐서 세프티부텐 또는 위약을 단일 및 다회 용량으로 투여받은 40명의 등록된 대상체로부터의 안전성 결론은 다음과 같다:
Figure pct00017
연구 전반에 걸쳐 보고된 심각하고 중증이며 생명을 위협하는 TEAE 또는 사망을 초래하는 TEAE는 없었다(단일 상승 용량[SAD] 및 다회 상승 용량[MAD] 기간).
중등도의 심각도였던 메스꺼움(SAD 800mg 세프티부텐)과 외음질 칸디다증(MAD 800mg 세프티부텐)의 2개 TEAE를 제외하고 모든 TEAE는 인과관계에 관계없이 경미했다. 오심 사례는 세프티부텐의 단일 투여 후 SAD 기간에 1명의 대상체에서 발생했으며, 외음질 칸디다증 사례는 세프티부텐 투여 후 MAD 기간에 1명의 대상자에서 발생했다. 두 사건 모두 최고 용량의 세프티부텐(800mg)을 투여받은 대상체에서 발생했으며 연구자는 연구 약물과 관련이 있는 것으로 간주했다.
최고 용량 그룹(세프티부텐 800mg)으로부터의 1명의 대상체에서 2건의 TEAE(메스꺼움 및 설사)가 발생하여 연구 약물 중단을 초래했으며, 메스꺼움 증상은 또한 연구원의 결정으로 해당 대상체가 연구에서 제외됨을 초래하였다. 메스꺼움은 심각도가 중등도인 것으로 간주되었고 설사는 중증도가 경미한 것으로 간주되었으며, 연구원에 의하면 두 사건 모두 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다. 병용 약물 치료에도 불구하고, 메스꺼움은 제1일 용량(SAD)으로부터 제4일 아침 용량(MAD)후까지 지속되었다. 메스꺼움은 대상체가 연구를 중단한 후 9일째에 해소되었다.
연구의 SAD 기간에, 보고된 TEAE의 빈도는 세프티부텐 용량이 증가함에 따라 증가하지 않았다(총 세프티부텐 그룹은, 8명의 대상체 중 4명[50.0%]에서 5건의 TEAE가 보고된 통합 위약 그룹과 비교하여, 32명의 대상체 중 18명[56.3%]에서 44건의 TEAE가 보고되었다).
연구의 SAD 기간 동안 40명의 대상체 중 10명(25.0%)에서 십오(15)건의 치료-관련 TEAE가 보고되었다. 치료-관련 TEAE의 발생률은 400mg 및 600mg의 세프티부텐과 통합 위약군(8명 중 1명[12.5%])에서 유사했지만 800mg 세프티부텐(16명 중 4명(25.0%))을 투여한 경우 더 높았다.
본 연구의 MAD 기간에, 보고된 TEAE의 빈도는 세프티부텐 용량이 증가함에 따라 증가하지 않았지만, 총 세프티부텐 그룹에서 TEAE를 보고한 대상체 수는 통합 위약 그룹에서 TEAE를 보고한 대상체 수의 약 2배(각각 32명 중 22명[68.8%] 및 8명 중 3명[37.5%])였다.
연구의 MAD 기간에, 32건의 치료-관련 TEAE가 40명의 대상체 중 17명(42.5%)에서 보고되었다. 치료-관련 TEAE의 발생률은 400mg(8명의 대상체 중 1명[12.5%]) 및 600mg(8명의 대상체 중 2명[25.0%]) 세프티부텐과, 통합 위약군(8명의 대상체 중 3명[37.5%])에서 유사했다. 치료-관련 TEAE는 800mg 세프티부텐 그룹(16명의 대상체 중 11명[68.8%])에서 더 높았다.
치료-관련 TEAE는 SAD 기간, MAD 기간 및 SAD/MAD 조합 연구의 SOC 위장 장애에서 가장 높은 발생률로 보고되었다. 가장 높은 발생률은 최고 세프티부텐 용량(800mg)에서 보고되었다. MAD 기간 동안 800mg 그룹에서 가장 흔한 위장관 TEAE는 16명의 대상체 중 4명(25.0%)의 메스꺼움, 16명 중 4명(25.0%)의 설사, 16명 중 3명(18.8%)의 복통, 16명 중 3명(18.8%)의 상복부 통증, 및 16명 중 2명(12.5%)의 복부 불편함이 있었다. 대부분의 위장 장애 TEAE는 일시적이었고 심각도가 경미하여 중재가 필요하지 않았다. 예외는 대상체 111-408(800mg 세프티부텐)에서 보고된 중등도의 메스꺼움의 1건의 치료-관련 사건이었다.
ALT 상승은 연구의 SAD 및 MAD 기간 둘 다에서 모든 세프티부텐 용량 그룹에 걸쳐서 일부 대상체에서 발생했으며, 그 발생률과 중증도는 세프티부텐 용량 증가에 따라 증가하지 않았다. 모든 사건은 무증상이었고, 연구 치료 완료 후 자발적으로 해소되었으며, 알칼리성 인산분해효소 또는 빌리루빈의 상승과 연관이 없었다.
혈액학, 응고 또는 소변검사 파라미터에서 NCS인 비정상의 경향이 없었다. 임상적으로 유의한 것(CS)으로 간주되는 혈액학, 응고 또는 소변검사에서 비정상 소견이 4건 있었다: 낮은 호중구 수 3건과 낮은 림프구 수 1건은 모두 무증상이었고 AE의 기준을 충족시키지 않았다.
ECG 파라미터나 신체 검사에서 보고된 CS 비정상은 없었다.
혈압(수축기 및 이완기), 맥박수, 체온 또는 호흡수의 활력징후 파라미터의 기준선으로부터의 변화 경향은 없었다.
전반적으로, 건강한 지원자의 세프티부텐은 400mg, 600mg 및 800mg QD/BID 용량의 캡슐 제형에서 내성이 좋았다.
약동학
400, 600 및 800mg의 세프티부텐의 단일 용량 후, 평균 최대 시스-세프티부텐 혈장 농도는 각각 17.6, 24.1 및 28.1μg/mL에 도달했고, 평균 최대 트랜스-세프티부텐 혈장 농도는 각각 1.1, 1.5 및 2.2μg/mL에 도달했다. 제4일째의 시스-세프티부텐 및 트랜스-세프티부텐 약동학 파라미터는 제1일째와 유사했다.
400, 600 및 800mg의 세프티부텐의 다회 용량 후, 평균 최대 시스-세프티부텐 혈장 농도는 각각 21.7, 28.1 및 38.8μg/mL에 도달했고, 평균 최대 트랜스-세프티부텐 혈장 농도는 각각 1.4, 1.9 및 2.8μg/mL에 도달했다.
시스-세프티부텐 혈장 농도는 투여 후 2.3 내지 3.0시간에 최고조에 달했고, 트랜스-세프티부텐 혈장 농도는 투여 후 3.3 내지 4.8시간에 최고조에 달했다. 시스-세프티부텐의 최종 반감기는 2.3 내지 3.1시간 범위인 반면, 트랜스-세프티부텐의 최종 반감기는 3.0 내지 3.6시간 범위였다. 시스-세프티부텐의 체내 총 청소율(total body clearance)은 3.9 내지 5.0L/h였다.
단일 투여 후, 시스-세프티부텐 및 트랜스-세프티부텐의 소변 회복은 각각 투여 용량의 59.5 내지 86.9% 및 9.3 내지 12.5%를 차지했다. 다회 용량 후, 시스-세프티부텐과 트랜스-세프티부텐의 소변 회복율은 투여 용량의 각각 75.8 내지 100% 및 14.1 내지 16.8%를 차지했다. 시스-세프티부텐의 신장 청소율(renal clearance)은 2.9 내지 4.2L/h로 추정되었다. 일반적으로, 신장 청소율은 세프티부텐의 총 청소율에 더 큰 부분 기여했다.
비례성은 용량-정규화된 Cmax, AUC0-12 및 AUC0- 값의 ANOVA 테스트를 사용하여 그래프로 검사했다. 시스-세프티부텐 및 트랜스-세프티부텐 노출은 세프티부텐의 400, 600 및 800mg 용량에 비례하여 증가하였다. 시스-세프티부텐의 AUC0-12 노출은 도 1에 도시되고, 트랜스-세프티부텐의 AUC0-12 노출은 도 2에 도시되며, 이는 증가가 용량 비례적임을 나타낸다.
실시예 2
99개의 엔테로박터목(Enterobacterales) 균주는 다양한 농도의 다음 β-락타마제 저해제와 조합하여 1 또는 2 ug/ml의 세프티부텐을 사용한 내성 발생 연구에 사용했다:
.
화합물 1은 PCT 공개 WO 2018/005662(전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용됨)에 기재되어 있다. 화합물 1의 농도는 1, 2, 4 및 8 ug/ml를 포함하였다. 이 연구의 목적은 두 싱이한 농도의 세프티부텐으로 돌연변이체의 출현을 방지할 화합물 1의 농도(MPC, 돌연변이 방지 농도)를 식별하기 위한 것이었다. 4 ug/ml의 화합물 1의 데이터는 표 2에 요약되어 있다.
이 데이터는 세프티부텐의 농도를 증가시키면 4 ug/ml 이하의 화합물 1을 사용하여 내성이 예방되는 균주의 비율이 더 높아지는 것을 입증한다. 따라서, β-락타마제 저해제와 조합하여 세프티부텐의 용량을 400mg 초과로 증가시키면 내성 발생이 감소될 수 있다.

Claims (26)

  1. 약제학적 조성물로서,
    400mg 초과의 양의 세프티부텐(ceftibuten); 및
    β-락타마제 저해제(β-lactamase inhibitor)
    를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 세프티부텐은 500mg 초과의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 세프티부텐은 550mg 초과의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 세프티부텐은 600mg 초과의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 세프티부텐은 650mg 초과의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 세프티부텐은 700mg 초과의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 세프티부텐은 750mg 초과의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 세프티부텐은 약 600mg의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 세프티부텐은 약 800mg 초과의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 하기 화학식 (I) 내지 (IX) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물:



    식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 또는 각각의 R1은 이들이 결합되는 같은자리 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R2는 단일 결합, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 2-6원 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 및 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4 및 -CH(-NH2)-R4)로부터 선택되고;
    R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 2-8원 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C5-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C7-10 아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 선택되고;
    R5는 C1-6 알킬, -NR6R7, -CH2C(O)NH2 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 -CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 화학식 (X) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물:


    식 중,
    R8은 C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1-9알킬, -CR10R11OC(O)C3-7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2-8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3-7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2-8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6-10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는,
    , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  13. 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 400mg 초과의 양의 세프티부텐, 및 β-락타마제 저해제를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 세프티부텐은 500mg 초과의 양으로 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 세프티부텐은 550mg 초과의 양으로 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 세프티부텐은 600mg 초과의 양으로 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 세프티부텐은 650mg 초과의 양으로 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  18. 제13항에 있어서, 상기 세프티부텐은 700mg 초과의 양으로 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  19. 제13항에 있어서, 상기 세프티부텐은 750mg 초과의 양으로 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 세프티부텐은 약 600mg의 양으로 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  21. 제13항에 있어서, 상기 세프티부텐은 약 800mg의 양으로 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 하기 화학식 (I) 내지 (IX) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 박테리아 감염을 치료하는 방법:



    식 중,
    각각의 R1은 독립적으로 C1-6 알킬이거나, 또는 각각의 R1은 이들이 결합되는 같은자리 탄소 원자와 함께 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리 또는 선택적으로 치환된 4-6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R2는 단일 결합, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 2-6원 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C5-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 및 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 C1-6 알킬, -O-C(O)-R4, -S-C(O)-R4, -NH-C(O)-R4, -O-C(O)-O-R4, -S(O)-O-R4, -NH-C(O)-O-R4, -(O)-O-R4, -C(O)-S-R4, -C(O)-NH-R4, -O-(O)-O-R4, -O-C(O)-S-R4, -O-C(O)-NH-R4, -S-S-R4, -S-R4, -NH-R4 및 -CH(-NH2)-R4)로부터 선택되고;
    R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-8 알킬, 선택적으로 치환된 2-8원 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C5-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-10 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로사이클로알킬-C1-3-알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C7-10 아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 5-8원 헤테로아릴-C1-3-알킬로부터 선택되고;
    R5는 C1-6 알킬, -NR6R7, -CH2C(O)NH2 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 -CH2C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  23. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는 하기 화학식 (X) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 박테리아 감염을 치료하는 방법:



    식 중,
    R8은 C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1-9알킬, -CR10R11OC(O)C3-7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2-8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3-7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2-8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6-10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)OC1-4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다.
  24. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 β-락타마제 저해제는, , 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  25. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 세프티부텐의 양은 1일 1회 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  26. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 세프티부텐은 1일 2회 투여되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
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