CN109715156A - 用于治疗细菌感染的头孢布烯和克拉维酸的组合 - Google Patents

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Abstract

本文提供了(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐的组合用于治疗或预防细菌感染的方法。还提供了包含a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，制品和药盒，及其用途。

Description

用于治疗细菌感染的头孢布烯和克拉维酸的组合
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年7月14日提交的题为“用于治疗细菌感染的组合产品及其制备或给药方法”的美国临时专利申请62/362,293和2017年2月28日提交的题为“用于治疗细菌感染的组合产品及其制备或给药方法”的美国临时专利申请62/465,051的优先权，其内容为了所有目的通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明提供了使用头孢菌素抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合治疗细菌感染。具体地，本发明提供了尿路感染，包括并发的尿路感染、无并发症的尿路感染和由肠杆菌科的菌种(但不限于此)引起的急性肾盂肾炎的治疗。
背景技术
多药耐药在肠杆菌科中非常普遍，其成员是最主要的尿路病原体，包括并发的尿路感染(cUTI)中最常见的致病病原体。许多肠杆菌科分离物产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，使得它们对许多可用的抗生素具有耐药性，包括许多口服抗生素。目前，在美国或欧盟尚未批准口服给予头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂的组合产品，或者正在临床开发用于治疗细菌感染，包括涉及产生ESBL的肠杆菌科的感染。致病菌的耐药性是一个日益严重的问题。需要新的治疗方法来满足这种需求。本发明的一个目的是提供满足这些需要的组合物、方法、用途和制品，包括具有本文所述的所需特征的那些。
发明内容
本文提供了头孢菌素抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合，用于治疗细菌感染。在一些实施方案中，头孢菌素抗生素是头孢布烯，β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸盐。在一些实施方案中，头孢布烯包括其药学上可接受的盐或其水合物。在一些实施方案中，克拉维酸包括克拉维酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所提供的组合在治疗由肠杆菌科细菌引起的细菌感染方面是有效的。在一些实施方案中，肠杆菌科菌种选自：弗罗因德枸橼酸杆菌(Citrobacter freundii)，产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，大肠杆菌(Escherichia.Coli)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)和奥克西托克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)。在另一个实施方案中，组合的组合物对抗生素耐受的肠杆菌科菌种是有效的。在一些实施方案中，肠杆菌科表达或产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。
在任何所提供的实施方案中的一些中，本文提供的头孢布烯和克拉维酸盐的组合用于口服给予。在一些实施方案中，本文提供的头孢布烯和克拉维酸盐的组合可以具有几种不同的剂型，包括但不限于：口服混悬剂，速释胶囊或片剂，延长释放的胶囊或片剂，或作为注射剂形式。在一些实施方案中，各种药物产品形式可提供相等的药物暴露。
在任何所提供的实施方案的一些中，提供了组合组合物，其中所述制剂选自混悬剂，胶囊，片剂或任何其它合适的形式。在优选的实施方案中，制剂口服给予。在优选的实施方案中，组合物是单一制剂。
在任何所提供的实施方案的一些中，本发明中描述的两种药剂的组合具有优于目前可用于治疗尿路感染的药物的若干优点，包括但不限于：(1)针对被认为对单独的头孢布烯具有耐药性的产生β-内酰胺酶的肠杆菌科更高的活性的功效；(2)对氟喹诺酮类耐药的肠杆菌科更高的活性和功效；(3)治疗复发性尿路感染或对其他药物无反应的尿路感染的可能性；(4)治疗最初用静脉注射抗生素治疗(口服降级疗法)的尿路感染的可能性。
本文提供了治疗个体细菌感染的方法，其中所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关或由其引起，并且其中细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染。在一些实施方案中，感染包括选自以下的至少一种：并发的尿路感染，无并发症的尿路感染和急性肾盂肾炎的感染。
本文提供了治疗个体细菌感染的方法，其中所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，并且其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关，所述ESBL据信或被认为是CTX-M-14或CTX-M-15。
本文提供了治疗个体细菌感染的方法，其中所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，并且其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关或由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌引起，并且其中所述个体过去给予过抗生素来治疗细菌感染。在任何所提供的实施方案的一些中，该方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关或由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌引起，并且其中所述个体过去业已给予过抗生素治疗细菌感染。
本文提供了治疗个体细菌感染的方法，其中所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，其中组分(a)与组分(b)分开、同时或相继给予，并且其中细菌感染与表达ESBL的细菌相关或由表达ESBL的细菌引起，并且其中所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：(i)组分(a)以800-1800mg的日剂量给予个体；(ii)组分(b)以250-750mg的日剂量给予个体；(iii)日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
本文提供了治疗或预防个体中肠杆菌科细菌感染的方法，该方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，其中：细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌相关或由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；组分(a)以总的日剂量800-1800mg的量给予和/或以两个或更多个分剂量给予，组分(a)的分剂量为约300-400mg；组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中组分(b)以约250-750mg总的日剂量口服给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(b)的分剂量为约100-250mg。
本文提供了治疗或预防个体中肠杆菌科细菌感染的方法，该方法包括口服给予个体(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌相关或由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；组分(b)总的日剂量以250-750mg的量给予和/或以两个或更多个分剂量给予，其中组分(b)的分剂量为约100-250mg；组分(b)与(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中组分(a)以约800-1800mg总的日剂量给予和/或以两个或更多个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg。
本文提供了治疗个体中肠杆菌科细菌感染的方法，该方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染；和/或细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起或与之相关。
本文提供了预防个体中肠杆菌科细菌感染的方法，该方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染；和/或细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起或与之相关。
本文提供了治疗或预防个体中肠杆菌科细菌感染的方法，该方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，和/或其中细菌感染与表达超广谱β内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或由其引起；(i)组分(a)和组分(b)以每天两个或三个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量约为300-400mg，组分(b)的分剂量为约100-250mg；和/或(ii)组分(a)以约900至1200mg总的日剂量给予，组分(b)以约375至562.5mg总的日剂量给予。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)是克拉维酸钾。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)中的一种或两种口服给予。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)与组分(b)同时或相继给予。在任何所提供的实施方案中的一些中，组分(a)和(b)在同一药物组合物中一起给予。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)与组分(b)以比率1:1-7:1给予个体。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)与组分(b)以比率1:1-3:1给予个体。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)与组分(b)以比率约1:1-2:1给予个体。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)与组分(b)以比率2:1-4:1给予个体。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)与组分(b)以比率2:1-3:1给予个体。
在任何所提供的实施方案的一些中，该方法的特征在于(i)-(iii)中的一种或多种：(i)组分(a)以800-1800mg的日剂量给予个体；(ii)组分(b)以250-750mg的日剂量给予个体；(iii)日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。在任何所提供的实施方案的一些中，该方法的特征在于(i)并且日剂量以两个或更多个分剂量给予。在任何所提供的实施方案的一些中，该方法的特征在于(ii)并且并且日剂量以两个或更多个分剂量给予。在任何所提供的实施方案中的一些中，该方法的特征在于(i)，(ii)和(iii)。
在任何所提供实施方案的一些中，组分(a)以900至1200mg总的日剂量给予。在任何所提供实施方案的一些中，组分(b)以375至562.5mg总的日剂量给予。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)总的日剂量为约900至1200mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)总的日剂量为约375至562.5mg。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和(b)中的一种或两种的日剂量以2-5个分剂量给予。在任何所提供的实施方案的一些中，分剂量每天给予2-5次。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和(b)中的一种或两种的日剂量以2或3个分剂量给予。在任何所提供的实施方案的一些中，分剂量每天给予2或3次。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)的分剂量为约300至600mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)的分剂量为约300至400mg。在某些实施方案中，组分(a)的分剂量为约300至600mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)的分剂量为约300至400mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)的分剂量为约400mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)的分剂量为约300mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约100至250mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约125至187.5mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约125mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约187.5mg。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，可溶片(solutab)，小药囊，混悬剂或片剂。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和(b)一起配制。在任何所提供的实施方案中的一些中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，并且其中胶囊的大小为0,1或2。在任何所提供的实施方案中的一些中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成用于调节或延长释放。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)与食物一起给予。在某些实施方案中，组分(a)和组分(b)不与食物一起给予。
在任何所提供的实施方案中的一些中，组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)给予至少约或约3天，4天，5天，6天，7天，8天，9天，10天，11天，12天，13天，14天，15天，16天，17天，18天，19天或20天。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)给予约7至10天。
在任何所提供的实施方案的一些中，个体是人。
在任何所提供的实施方案的一些中，细菌是肠杆菌科。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌是弗罗因德枸橼酸杆菌(Citrobacter freundii)，产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，大肠杆菌(Escherichia.Coli)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)或奥克西托克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)。
在任何所提供的实施方案的一些中，细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌感染是复发性UTI，并发的UTI，无并发症的UTI，菌血症UTI，急性肾盂肾炎，医院获得性肺炎，呼吸机获得性肺炎或支气管炎。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌感染是并发的UTI或急性肾盂肾炎。在任何所提供的实施方案的一些中，个体患有肾损伤。
在任何所提供的实施方案的一些中，ESBL被组分(b)抑制。在任何所提供的实施方案的一些中，ESBL是CTX-M，TEM或SHVβ-内酰胺酶。在任何所提供的实施方案的一些中，ESBL是CTX-M-14或CTX-M-15或与CTX-M-14或CTX-M-15具有相同的CTX-M组。在任何所提供的实施方案的一些中，ESBL是或被认为是CTX-M-14或CTX-M-15。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌表达CTX-M-14。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌表达CTX-M-15。
在任何所提供的实施方案的一些中，细菌进一步表达一种或多种另外的β-内酰胺酶。在某些实施方案中，细菌进一步表达一种或多种另外的ESBL。在任何所提供的实施方案的一些中，一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是CTX-M，FEC，KLUA，KLUG，TEM，TOHO或SHVβ-内酰胺酶。在任何所提供的实施方案的一些中，一种或多种另外的β-内酰胺酶，例如一种或多种另外的ESBL，独立地是：CTX-M,CTX-M-1,CTX-M-2,CTX-M-3,CTX-M-4,CTX-M-4L或CTX-M-89,CTX-M-5,CTX-M-6,CTX-M-7,CTX-M-8,CTX-M-9,CTX-M-10,CTX-M-12,CTX-M-13,CTX-M-14,CTX-M-15,CTX-M-16,CTX-M-17,CTX-M-19,CTX-M-20,CTX-M-21,CTX-M-22,CTX-M-23,CTX-M-24,CTX-M-25,CTX-M-26,CTX-M-27,CTX-M-28,FEC-1,KLUA-1,KLUA-5,KLUA-6,KLUA-8,KLUA-9,KLUA-10,KLUA-11,KLUG-1,SHV-2,SHV-7,SHV-12,TEM-1,TEM-OSBL或TOHO-1。在任何所提供的实施方案的一些中，一种或多种另外的β-内酰胺酶，例如一种或多种另外的ESBL，独立地是：CTX-M-1，CTX-M-3，CTX-M-14，CTX-M-15，SHV-2，SHV-7，SHV-12，TEM-1或TEM-OSBL。
在任何所提供的实施方案的一些中，细菌具有抗生素耐药表型。在任何所提供的实施方案的一些中，抗生素耐药表型是对氟喹诺酮，β-内酰胺或β-内酰胺:β-内酰胺酶抑制剂组合耐药。在任何所提供的实施方案的一些中，抗生素耐药表型是对阿米卡星，阿莫西林，氨苄青霉素，氨曲南，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢吡肟，头孢克肟，头孢布烯，头孢地尼，头孢托仑，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢丙烯，头孢洛林，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢拉定，环丙沙星，多利培南，庆大霉素，亚胺培南，左氧氟沙星，劳拉卡帕，美罗培南，哌拉西林或妥布霉素耐药。在任何所提供的实施方案的一些中，抗生素耐药表型是ST131。
在任何所提供的实施方案的一些中，细菌不表达选自AmpC，KPC，OXA，NDM或OMP的蛋白质。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌是不表达AmpC。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌是不表达KPC。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌是不表达OXA。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌是不表达NDM。在任何所提供的实施方案的一些中，细菌是不表达OMP。
在任何所提供的实施方案的一些中，所述个体过去已给予抗生素来治疗细菌感染。在任何所提供的实施方案的一些中，过去给予的抗生素是β-内酰胺或氟喹诺酮。
在任何所提供的实施方案的一些中，过去给予的抗生素是β-内酰胺(其是青霉素衍生物)，头孢菌素，单环内酰胺或碳青霉烯。在任何所提供的实施方案的一些中，过去给予的抗生素是β-内酰胺，其为阿米卡星，阿莫西林，氨苄青霉素，氨曲南，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢吡肟，头孢克肟，头孢布烯，头孢地尼，头孢托仑，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢丙烯，头孢洛林，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢拉定，多利培南，庆大霉素，亚胺培南，劳拉卡帕，美罗培南，哌拉西林或妥布霉素。在任何所提供的实施方案的一些中，过去给予的抗生素是β-内酰胺，其与β-内酰胺酶抑制剂一起施用。在任何所提供的实施方案的一些中，过去给予的β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸盐，他唑巴坦，阿维巴坦或舒巴坦。
在任何所提供的实施方案的一些中，过去给予的抗生素是氟喹诺酮，其是左氧氟沙星或环丙沙星。
在任何所提供的实施方案的一些中，过去给予的抗生素在治疗细菌感染方面不是完全有效的。在任何所提供的实施方案的一些中，过去给予的抗生素是静脉内给予的抗生素。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和(b)的给予是降级疗法或是静脉内至口服疗法转换的口服部分。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和(b)口服给予，并且其中组分(a)和(b)的口服给予是降级疗法或是静脉内至口服疗法转换的口服部分。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)对ESBL的IC50大于约100μM或1000μM。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)对ESBL的KM大于约100μM。
在任何所提供的实施方案的一些中，根据所提供的方法给予组分(a)和(b)导致组分(a)的全身暴露大于40％fT>MIC，大于50％fT>MIC，或大于60％fT>MIC。在任何所提供的实施方案的一些中，根据所提供的方法给予组分(a)和(b)导致组分(b)的全身暴露大于20％fT>CT，大于25％fT>CT，大于30％fT>CT，或大于40％fT>CT。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)的给予导致组分(a)的峰值浓度为约5μg/mL至30μg/mL,5μg/mL至25μg/mL,5μg/mL至10μg/mL,10μg/mL至约30μg/mL,10μg/mL至25μg/mL,15μg/mL至约30μg/mL,或15μg/mL至约25μg/mL。在任何提供的实施方案的一些中，组分(b)的峰浓度为约0.1μg/mL至10μg/mL,0.1μg/mL至5μg/mL,0.1μg/mL至4μg/mL,0.1μg/mL至3μg/mL,0.1μg/mL至3μg/mL,0.1μg/mL至1μg/mL,0.2μg/mL至10μg/mL,0.2μg/mL至约5μg/mL,0.2μg/mL至4μg/mL,0.2μg/mL至约3μg/mL,0.2μg/mL至1μg/mL,0.5μg/mL至约4μg/mL,1μg/mL至约4μg/mL,1μg/mL至约3μg/mL。在一些实施方案中，峰值浓度是峰值血清浓度。
在任何所提供的实施方案的一些中，与组分(a)组合的组分(b)的PBLIE等于或大于约1小时，大于约1.5小时，大于约2小时，或大于约2.5小时。在任何所提供的实施方案中的一些中，组分(a)与组分(b)组合使用时的MIC等于或小于约4μg/mL，等于或小于约2μg/mL，等于或小于约1μg/mL，或者等于或小于约0.5μg/mL。在任何所提供的实施方案的一些中，单独组分(a)的MIC等于或大于约4μg/mL。在任何所提供的实施方案的一些中，单独组分(a)的MIC等于或大于与组分(b)组合时组分(a)对相同微生物(例如，细菌，例如产生ESBL的肠杆菌科)的MIC的约4倍。在任何所提供的实施方案中的一些中，当组分(a)与组分(b)组合使用时组分(a)的MBC是与组分(b)组合时组分(a)对相同微生物(例如细菌，例如产生ESBL的肠杆菌科)的MIC的4倍或2倍或者不到4倍或2倍。
本文提供(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地其中细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)和/或与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关的细菌感染；所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予并且所述分剂量的特征在于以下一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
本文提供(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地其中细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)和/或与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或由其引起的细菌感染；所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量，其中组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中组分(b)以分剂量口服给予；并且组分(a)和组分(b)以每天两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于下列一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的每日分剂量为至少或约300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
本文提供(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地其中细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)和/或与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或由其引起的细菌感染；所述药物用于口服给予个体组分(b)的分剂量，其中组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中组分(a)以分剂量口服给予；并且组分(a)和组分(b)以每天两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于下列一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的每日分剂量为至少或约300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
本文提供(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或由其引起，并且其中组分(a)和(b)配制用于口服给予。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
在任何所提供的实施方案中的一些中，药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和/或组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于下列一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)的分剂量与组分(b)的分剂量一起给予。
本文提供药物组合物，所述药物组合物包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地其中细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)和/或与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关的细菌感染；所述药物组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予并且所述分剂量的特征在于以下一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
本文提供包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的药物组合物，用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地其中细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)和/或与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或由其引起的细菌感染；所述药物组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量，其中组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中组分(b)以分剂量口服给予；并且组分(a)和组分(b)以每天两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于下列一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
本文提供包含(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地其中细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)和/或与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或由其引起的细菌感染；所述药物组合物用于口服给予个体组分(b)的分剂量，其中组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中组分(a)以分剂量口服给予；并且组分(a)和组分(b)以每天两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于下列一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的每日分次剂量为至少或约300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
本文提供包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染，其中细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地其中细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)和/或与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或由其引起的细菌感染，并且其中所述药物组合物配制用于口服给予。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
在任何所提供的实施方案中的一些中，组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和/或组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于下列一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)同时、并行或相继给予。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)一起给予。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)分开给予。在任何所提供的实施方案中的一些中，组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。
本文提供了药盒，其包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，并且其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关；以及(c)用于执行本文所述任何方法的说明书。
本文提供了药盒，其包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，并且其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关；以及(c)给予需要的个体有效量的组分(a)和(b)以治疗细菌感染的说明书，其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关。
本文提供了药盒，所述药盒包含至少两个包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的口服剂型和/或至少两个包含(b)克拉维酸或药学上可接受的盐的口服剂型，其中每个剂型用于口服给予个体单位剂量；所述至少两个包含组分(a)的口服剂型和/或所述至少两个包含组分(b)的口服剂型用于口服给予个体每天两次或更多次组分(a)和/或组分(b)的分剂量，其中组分(a)与组分(b)一起给予，所述分剂量的特征在于下列一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
本文提供了用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药盒，所述药盒包含至少两个包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的口服剂型和/或至少两个包含(b)克拉维酸或药学上可接受的盐的口服剂型，其中：细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地其中细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)和/或与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或由其引起的细菌感染；其中每个剂型用于口服给予个体单位剂量；所述至少两个包含组分(a)的口服剂型和/或所述至少两个包含组分(b)的口服剂型用于口服给予个体每天两次或更多次组分(a)和/或组分(b)的分剂量，其中组分(a)与组分(b)一起给予，所述分剂量的特征在于下列一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。在一些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在一些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
在任何所提供的实施方案的一些中，药盒还包含使用组分(a)和组分(b)的说明书。在任何所提供的实施方案的一些中，药盒还包含用于给予个体组分(a)或组分(b)的说明书。在任何所提供的实施方案的一些中，说明书规定该药盒用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染。在任何所提供的实施方案的一些中，说明书规定组分(a)和组分(b)的分剂量一起给予。在任何所提供的实施方案的一些中，说明书规定组分(a)和组分(b)的分剂量用于分开给予。在任何所提供的实施方案的一些中，说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量同时、并行或相继给予。在任何所提供的实施方案中的一些中，说明书规定组分(a)和组分(b)用于在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。在任何所提供的实施方案中的一些中，说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量每天给予2-5次。在任何所提供的实施方案的一些中，说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量每天给予2或3次。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)的分剂量为约300-600mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)的分剂量为约300-400mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约400mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约300mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)总的日剂量为约900至1200mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约100至250mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约125至187.5mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)总的日剂量为约375至562.5mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约125mg。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(b)的分剂量为约187.5mg。
在任何所提供的实施方案的一些中，口服剂型包括胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。在任何所提供的实施方案的一些中，口服剂型是胶囊，并且胶囊的大小为0,1或2。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和(b)中的一种或两种口服剂型被配制用于调节或延长释放。
在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)包装在同一容器中。在任何所提供的实施方案的一些中，组分(a)和组分(b)包装在不同的容器中。在任何所提供的实施方案中，容器是分开的容器，其中至少两个组分(a)的口服剂型在分开的容器中彼此分离和/或至少两个组分(b)的口服剂型在分开的容器中彼此分离。在任何所提供的实施方案中，容器是泡罩包装。在任何所提供的实施方案中，药盒含有至少一种另外的抗生素。在一些实施方案中，将另外的抗生素包装在具有组分(a)和/或组分(b)的容器中。在一些实施方案中，另外的抗生素与组分(a)一起配制。在一些实施方案中，另外的抗生素与组分(b)一起配制。
附图简要说明
图1A-1F显示在最小抑制浓度(MIC)的2倍，4倍和8倍条件下头孢布烯(CTB)以及CTB与克拉维酸(CLA)组合的时间依赖性杀灭。对于单独用头孢布烯处理的培养物，浓度相当于头孢布烯-克拉维酸盐组合的4倍MIC。美罗培南以其8倍MIC被纳入作为比较物。图1A显示了对于表达CTX-M-15和TEM-OSBL的大肠杆菌菌株AECO1156的结果。图1B显示了对于表达CTX-M-15和TEM-OSBL的大肠杆菌AECO1157的结果。图1C显示了对于表达CTX-M-14的大肠杆菌AECO1162的结果。图1D显示了对于表达SHV-12的大肠杆菌AECO1166的结果。图1E显示了对于表达SHV-12的肺炎克雷伯氏菌AKPN1159的结果。图1F显示表达CTX-M-15和SHV-12的肺炎克雷伯氏菌AKPN1162的结果。
图2显示单独头孢布烯、比率2:1的头孢布烯:克拉维酸盐以及比率2:1的阿莫西林:克拉维酸盐对来自379株基因表型CTX-M，TEM或SHV ESBL的大肠杆菌或肺炎克雷伯氏菌分离物的集合实现抑制的分离物百分比。
图3显示口服单剂量200，400和800mg头孢布烯(每剂量水平n＝12名健康志愿者)后健康男性对象中头孢布烯和代谢物头孢布烯-反式(ceftibuten-trans)的平均血浆浓度-时间曲线(Antimicrob Agents Chemother 1995；39:359-361)。
图4A-C说明头孢布烯+克拉维酸盐(图4A)，头孢克肟+克拉维酸盐(图4B)和头孢泊肟+克拉维酸盐(图4C)对大肠杆菌分离物AECO1078的β-内酰胺酶抑制剂后效应(PBLIE)，单独使用头孢布烯时MIC＝32μg/mL，对于头孢布烯+克拉维酸盐(2：1)，MIC＝1μg/mL。在线图上绘制的是细菌生长的变化，在对数坐标轴上表示为每毫升菌落形成单位(CFU)，在横坐标上表示为时间。一小时后，更换培养基并替换为新鲜的培养基。示出了四个处理组，其中在图例中示出了在一小时更换之前/之后的培养基的内容。缩写：abx，抗生素；CTB，头孢布烯；CLA，克拉维酸盐；CFM，头孢克肟；CPD，头孢泊肟。
图5A-C说明头孢布烯+克拉维酸盐(图5A)，头孢克肟+克拉维酸盐(图5B)和头孢泊肟+克拉维酸盐(图5C)对大肠杆菌分离物AECO1157的β-内酰胺酶抑制剂后效应(PBLIE)。在线图上绘制的是细菌生长的变化，在对数坐标轴上表示为每毫升菌落形成单位(CFU)，在横坐标上表示为时间。一小时后，更换培养基并替换为新鲜的培养基。示出了四个处理组，其中在图例中示出了在一小时更换之前/之后的培养基的内容。缩写：abx，抗生素；CTB，头孢布烯；CLA，克拉维酸盐；CFM，头孢克肟；CPD，头孢泊肟。
图6A-C说明头孢布烯+克拉维酸盐(图6A)，头孢克肟+克拉维酸盐(图6B)和头孢泊肟+克拉维酸盐(图6C)对大肠杆菌分离物AKPN1159的β-内酰胺酶抑制剂后效应(PBLIE)。在线图上绘制的是细菌生长的变化，在对数坐标轴上表示为每毫升菌落形成单位(CFU)，在横坐标上表示为时间。一小时后，更换培养基并替换为新鲜的培养基。示出了四个处理组，其中在图例中示出了在一小时更换之前/之后的培养基的内容。缩写：abx，抗生素；CTB，头孢布烯；CLA，克拉维酸盐；CFM，头孢克肟；CPD，头孢泊肟。
图7A显示了在恒化器模型中针对大肠杆菌ATCC 25922的头孢布烯的fT>MIC(0.25μg/mL)的Emax暴露响应模型。图7B显示了在恒化器模型中针对大肠杆菌临床分离株的头孢布烯+克拉维酸的fT>MIC(1μg/mL)的Emax暴露响应模型。
图8显示了由测量的动力学常数产生的随时间保留的头孢菌素百分比的模拟图。
图9A显示口服给予34.5mg/kg单独的头孢布烯或34.5mg/kg头孢布烯+10.8mg/kg克拉维酸盐后不同时间点头孢布烯的血浆浓度。图9B显示口服给予10.8mg/kg单独的克拉维酸盐或34.5mg/kg头孢布烯+10.8mg/kg克拉维酸盐后不同时间点克拉维酸的血浆浓度。每个处理组n＝6。
图10A-10C显示使用表达CTX-M-15的大肠杆菌分离物在小鼠UTI感染模型中用头孢布烯或头孢布烯+克拉维酸盐处理的小鼠的肾脏(图10A)，膀胱(图10B)和尿液(图10C)的平均log10CFU计数。
现在转到下面的描述可以更好地理解本发明。应理解，本文所述的各种实施方案中的一个、一些或所有性质可以组合以形成本发明的其他实施方案。本发明的这些和其他方面对于本领域技术人员而言将变得显而易见。通过下面的详细描述进一步描述本发明的这些和其他实施例。
具体实施方案
本文提供了治疗细菌感染的方法，其中所述方法包括给予(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐。还提供了包含a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，制品和药盒，及其用途。
为了清楚地公开，而不是为了限制，详细描述被分成以下小节。本文所用章节标题仅用于组织目的，而不应理解为限制所述主题。
I.定义
除非另外定义，本文使用的所有专业术语、符号和其它技术和科学术语或专有词汇旨在具有本发明所属领域技术人员通常所理解的相同含义。在一些情况中，本文出于阐明和/或便于引用目的对具有常规理解含义的术语加以限定，本文中包括此类限定不应理解为表示与本领域常规理解的有显著差异。
本发明中提及的所有出版物，包括专利文件、学术论文和数据集，均以各个体出版物好似独立地通过引用纳入的相同程度通过引用其全文纳入本文用于所有目的。如果本文所示的定义与通过引用纳入本文的专利、公开申请和其他出版物中所示的定义不同或其他情况下不一致，则相对于通过引用纳入本文的文件中的定义，以本文所示的定义为主。
如本文所用，术语MIC是指在一定时间的温育后(例如过夜温育后)抑制微生物的可见生长的抗微生物剂的最小抑制浓度。MIC在诊断实验室中是重要的，以确认微生物对抗微生物剂的耐药性并且还监测新的抗微生物剂的活性。MIC通常被认为是针对生物体的抗微生物剂活性的最基本的实验室量度，以微克/毫升(μg/mL)或mg/升(mg/L)为单位报告。MIC90和MIC50是用于使用上述测试方法评估一组细菌分离物对特定药物或药物组合的体外敏感性的常用指标。MIC90和MIC50值分别指90％和50％分离物被抑制的抗生素的最低浓度。在一些实施方案中，MIC90定义为在过夜温育后90％的微生物分离物的可见生长被抑制的抗生素的最低浓度。在一些实施方案中，MIC50定义为在过夜温育后50％的微生物分离物的可见生长被抑制的抗生素的最低浓度。
本文所用的术语药代动力学(PK)是指由特定给药方案产生的血浆中(有时在其他流体和组织中)药物浓度的时间过程。
如本文所用的术语药效学(PD)表示血浆中(有时在其他流体和组织中)药物浓度与所得药理学作用之间的关系。
术语抗微生物剂的PK/PD指数是一种药效学参数，表明细菌抑制，1-log杀灭或2-log杀灭，并与药代动力学相关联以构成暴露-响应关系(PK/PD)，经调整为给定细菌分离物的MIC。与功效相关的最常见的PK/PD量度是浓度-时间曲线(AUC)与MIC比率，峰值浓度(C最大)与MIC比率以及给药间隔内药物浓度超过MIC的时间百分比(T>MIC)(Clin InfectDis 1998；26：1-10)。为了反映游离的或未结合的(即，被认为是微生物活性的)药物，通常校正这些PK/PD指数用于血浆蛋白结合并表示为fAUC:MIC,fC最大:MIC和fT>MIC。β-内酰胺类的功效由fT>MIC暴露驱动，并且已经证明40％fT>MIC的量与头孢菌素对肠杆菌科的抑菌作用相关(Clin Infect Dis 1998；26：1-10)。
头孢菌素是用于预防和治疗由易感细菌引起的感染的抗生素。第一代头孢菌素主要对抗革兰氏阳性菌；连续各代对革兰氏阴性细菌的活性增加(尽管通常，对革兰氏阳性生物体的活性降低)。
克拉维酸是一种基于β-内酰胺酶抑制剂机制起作用的β-内酰胺类药物。虽然其本身作为抗生素没有效果，但当与青霉素类抗生素结合使用时，它可以克服分泌β-内酰胺酶的细菌的抗生素耐药性，这种耐药性会使许多β-内酰胺类抗生素如青霉素和头孢菌素失活。
术语PBLIE是β-内酰胺酶抑制剂后效应，定义为去除了β-内酰胺+β-内酰胺酶抑制剂组合的β-内酰胺酶抑制剂组分后细菌生长的持续抑制。它代表生物体从β-内酰胺酶抑制剂暴露的影响中恢复并且在单独的β-内酰胺存在下继续正常生长所需的时间。因此，为了计算PBLIE，比较两个实验条件。第一个条件下细菌仅接触β-内酰胺，第二个接触相同的β-内酰胺与β-内酰胺酶抑制剂的组合。一小时后，将细胞洗涤并重悬于仅含有β-内酰胺的培养基中，然后随时间监测生长。在冲洗后两种培养物每毫升生长1-log菌落形成单位所花费的时间之间的差异(J Antimicrob Chemother 2004；53：616-619)是用于定义PBLIE的度量。
本文所用术语“治疗”或“处理”是用于获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于以下一种或多种：缓解由疾病引起的一种或多种症状，减少疾病的程度，稳定疾病(例如，预防或延迟疾病的恶化)，预防或延迟疾病的传播(例如，转移)，预防或延迟疾病的复发，延迟或减缓疾病的进展，改善疾病状态，提供疾病缓解(部分或全部疾病，减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，延迟疾病的进展，提高生活质量和/或延长生存期。在一些实施方案中，所述疾病是细菌感染或由细菌感染引起。本发明的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。
术语“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人，牛，马，猫，犬，啮齿动物或灵长类动物。通常，个人是人。
本文使用的术语“有效量”是指足以治疗特定病症、状况或疾病，例如细菌感染，例如改善，减轻，减轻和/或延迟其症状。关于细菌感染，有效量包括足以使个体中存在的细菌总数减少和/或减缓细菌生长速率的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟细菌感染复发的量。在细菌感染的情况下，药物或组合物的有效量可以：(i)减少细菌细胞的数量；(ii)在一定程度上抑制，延缓，减缓并优选阻止细菌细胞增殖；(iii)预防或延迟细菌感染的发生和/或复发；和/或(iv)在一定程度上缓解与细菌感染相关的一种或多种症状。
“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现所需预防结果的量。在一些情况下，由于在疾病之前或疾病的早期阶段(例如细菌感染)中使用预防剂量，预防有效量小于治疗有效量。
如本文所用，术语“同时给予”是指组合疗法中的第一疗法和第二疗法以不超过约15分钟的时间间隔给予，例如不超过约10,5或约1分钟。当同时给予第一和第二疗法时，第一和第二疗法可以包含在相同的组合物中(例如，包含第一和第二疗法的组合物)或包含在单独的组合物中(例如，在一种组合物中的第一疗法和另一种组合物中的第二疗法)。
如本文所用，术语“相继给予”是指组合疗法中的第一疗法和第二疗法以超过约15分钟的时间间隔给予，例如超过约20、30、40、50、60分钟或更长时间。可以先给予第一疗法或第二疗法。第一和第二疗法包含在单独的组合物中，其可以包含在相同或不同的包装或药盒中。
如本文所用，术语“并行给予”是指组合疗法中第一疗法的给予和第二疗法的给予彼此重叠。
如本文所用，“药学上可接受的”或“药理学上相容的”是指不具有生物学或其他方面不合需要的材料，例如，该材料可以掺入给予患者的药物组合物中，而不会引起任何显著的不良生物学效应或相互作用或者以有害的方式与包含它的组合物的任何其他组分发生相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选满足毒理学和制造测试的所需标准和/或包含在由美国食品和药物管理局制备的非活性成分指南中。
如本文所用，除非另有说明，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。
本文中述及“约”值或参数是指本技术领域技术人员容易知晓的各值的通常误差范围。在特定实施方式中，对于约的提及是指比值或参数高或低10％的范围，而在其它实施方式中，它是指比值或参数高或低5％或20％的范围。本文中述及“约”值或参数，包括(并描述)指向该值或参数本身的方面。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
应理解，本文描述的本发明的方面和实施方式包括“包含”，“组成”和“基本上由......组成”方面和实施方式。
II.组合治疗
本文提供了涉及联合给予头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和克拉维酸盐或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的方法和用途，包括用于治疗细菌感染，例如肠杆菌科细菌感染，例如某些类型的尿路感染(UTI)和/或由产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科分离物引起的细菌感染。还提供了包含头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和/或克拉维酸盐或其药学上可接受的盐的药物组合物，制品和药盒，及其用途，包括用于所提供的方法。在一些实施方式中，组合物适合口服给予。
由于多药耐药性的普遍存在，某些细菌感染(包括由肠杆菌科引起的细菌感染)难以治疗。肠杆菌科是最主要的泌尿系统病原体；单独的肠杆菌科细菌大肠杆菌占UTI的65％至85％(Foxman等人(2000)Ann.Epidemiol,10:509-515；Czaja等人(2007)Clin.Infect.Dis.,45:273-280；Wagenlehner等人(2015)Clin.Infect.Dis.,63:754-762)。在某些方面，尿路感染(UTI)是在社区和医院环境中获得的最常见的细菌感染，导致美国每年有300万例医院治疗事件。美国政府估计每年在美国有1,050,000例并发的尿路感染，包括肾盂肾炎，包括450,000例社区获得性和600,000例医院获得性感染(检测抗菌产品价值的分析框架(Analytical Framework for Examining the Value of AntibacterialProducts).美国卫生和人类服务部任务号HHSP23337004T,2014)。这些感染中大约79％是由大肠杆菌引起的(Wagenlehner等人(2015)Lancet,385:1949-1956)。
美国(Lob等人(2016)Diagn Microbiol Infect Dis,85:459-465)和欧洲(ECDC,EARS-Net,2016,得自www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/antibiotics-EARS-Net-summary-2016.pdf)的监测已经表明，在许多情况下，从尿源培养的大肠杆菌对现有抗生素的耐药性越来越强。例如，2014年在美国报告了16％的社区获得性和28％的医院相关的来自尿源的大肠杆菌产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)(Lob等人(2016)Diagn Microbiol Infect Dis,85:459-465)。自2010年以来，产生ESBL的大肠杆菌的流行率增加了约3倍(Lob等人((2016)Diagn Microbiol Infect Dis,85:459-465)。美国和欧盟的所有临床肠杆菌科分离物中10％至30％产生ESBL(Paterson等人(2005)ClinMicrobiol.Rev.,18:657-686；Bush等人(2011)Annu.Rev.Microbiol.,65:455-478)。这些产生ESBL的肠杆菌科的威胁因疾病控制中心(CDC)的“严重威胁”和世界卫生组织(WHO)的“严重/一级”威胁而被强调。
大多数产生ESBL的肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗生素具有耐药性，但在某些情况下，碳青霉烯类抗生素除外。编码ESBL的基因通常位于还携带其他种类抗菌剂的耐受基因的质粒上(Carattoli等人(2009)Antimicrob.Agents Chemother.,63:2227-2238)。在某些方面，肠杆菌科分离物(包括产生ESBL的大肠杆菌分离物)对几乎所有可口服的治疗都有耐药性，包括头孢菌素(被ESBL水解)和药物如甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑(Livermore等人(2014)J Antimicrob Chemother,69:1050-1056)和氟喹诺酮类药物，其耐药性通常由产生ESBL的分离物携带(MacVane等人(2014)J.Hosp.Med.,9:232-238；Paterson等人(2000)Clin Infect Dis,30:473-478)。这可通过实施例1中的结果举例说明，采用临床和实验室标准研究所(CLSI)以及欧洲抗菌药物敏感性试验委员会(EUCAST)的断点测定，显示MIC90高于头孢菌素(头孢他啶和头孢曲松)，甲氧苄啶/磺胺甲基异噁和氟喹诺酮(左氧氟沙星)易感性的临界点。
因此，口服抗生素对抗肠杆菌科感染(包括cUTI)的有效治疗受到耐药机制的增加的限制，例如由ESBL引起的耐药机制。在某些可能获得口服抗生素的情况下，它们对于治疗与当代产生ESBL的肠杆菌科细菌分离物相关的感染的患者并不完全有效。例如，在美国，尿路感染导致的当代产生ESBL的大肠杆菌对口服呋喃妥因敏感性约为85％，口服呋喃妥因是一种用于治疗尿路感染的口服抗生素(MacVane等人(2014)J Hosp Med,9:232-238)。然而，在肾盂肾炎，肾周脓肿或肾功能受损的患者中禁用呋喃妥因(药品说明书，俄亥俄州辛辛那提的宝洁制药(Procter and Gamble Pharmaceuticals,Cincinnati,OH):2008)。然而，在65岁以上患者中有约45％的患者患有肾功能损害，占尿路感染患者的很大比率(Coresh等人(2007)JAMA,298:2038-2047)(在一组美国数据中，80％因产生ESBL的肠杆菌科细菌导致的尿路感染到医院治疗的患者≥65岁)。据报道，参与并发的尿路感染的临床试验的患者中约有35％有肾功能损害迹象，并且>50％被诊断患有急性肾盂肾炎(Wagenlehner等人(2015)Lancet，385：1949-1956年)。据报道，口服磷霉素可有效治疗由产生ESBL的肠杆菌科引起的尿路感染(Vardaka等(2016)Int J Antimicrob Agents,47:269-285)，但磷霉素未被批准用于并发的尿路感染，并且在肾盂肾炎或肾周围脓肿患者中是禁忌的(药品说明书，密苏里州圣路易斯的森林制药(Forest Pharmaceuticals，St Louis，MO)：2007)。因此，在产生ESBL的肠杆菌科的大部分患者中，呋喃妥因和磷霉素都不适合治疗尿路感染。
其他潜在的口服制剂不太可能满足对产生ESBL的肠杆菌科有效的口服抗生素的需要，包括引起UTI的那些。口服使用青霉烯类抗生素，例如口服碳青霉烯替比培南，可能会增加碳青霉烯类耐药性，特别是在社区环境中。对产生碳青霉烯酶的菌株具有活性的口服抗生素可能不适合用于缺乏碳青霉烯酶的产生ESBL的菌株(即目前绝大多数的分离物)，特别是如果他们有可能选择对用于治疗碳青霉烯耐药性肠杆菌科(CRE)的其他静脉注射剂(例如头孢他啶/阿维巴坦(ceftazidime/avibactam))耐受。氟喹诺酮类抗生素，例如德拉沙星和非那沙星，预计不会覆盖产生ESBL的菌株，因为大约70％的此类菌株对氟喹诺酮类药物不敏感。此外，某些抗生素，例如某些氟喹诺酮类药物，与不利的安全性特征相关而使得它们不适合，除非没有其他治疗选择。在一些方面，潜在的口服抗生素在可行的口服剂量后不会导致足够的全身暴露以实现其在人中的PK/PD目标。因此，没有有效的口服疗法来治疗与产生ESBL的肠杆菌科相关或由其引起的细菌感染，例如尿路感染。
只有静脉注射药物，如某些氨基糖苷类(阿米卡星)，碳青霉烯类(普萘霉素，美罗培南和多利培南)，粘菌素和替加环素对产生ESBL的肠杆菌科具有可靠的活性(表1)。因此，患者常常住院接受静脉注射治疗，如碳青霉烯类，尽管有数据显示许多这些感染可以通过口服抗生素进行充分治疗，如果在易感病原体的情况下(Mombelli等人(1999)Arch InternMed,159:53-58)口服抗生素有效，并且医生希望提供口服降级疗法和缩短住院时间。静脉疗法不必要的住院治疗对患者的日常功能产生负面影响，成本高昂，并且与获得性医院感染或医源性损伤的可能性增加相关(Pittet等人(1994)JAMA,271:1598-1601；Brown等人(2005)Pharmacoeconomics,23:1123-1142；Maki等人(2006)Mayo Clin Proc,81:1159-1171)。与此观察结果一致，由于产生ESBL的病原体导致的尿路感染与更高的医疗保健总成本相关，并且在多种健康经济结果研究分析中的结果更差(MacVane等人(2014)J HospMed,9:232-238；Maslikowska等人(2016)J Hosp Infect,92:33-41；Esteve-Palau等人(2015)J Infect,71:667-674)。例如，由于缺乏有效的口服选择，从2000年到2009年，需要住院治疗由产生ESBL的肠杆菌科引起的感染的美国患者数量增加了2.4倍(Zilberberg等人(2013)Infect.Control Hosp Epidemiol,34:940-6)
在一些方面，由于可能对口服抗生素疗法具有耐药性，采用静脉内抗生素治疗UTI。在某些方面，cUTI通常用碳青霉烯治疗，这可能不是一个理想的选择，因为，例如，碳青霉烯的使用增加可能是推动碳青霉烯耐药肠杆菌科传播的一个因素(Swaminathan等人(2013)Infect.Control.Hosp.Epidemiol.,34:809-17)。例如，在2014年，大约350,000名患者接受了碳青霉烯类治疗UTI，而2004年为60,000名患者(决策研究组阿灵顿医疗资源(AMR)医院抗生素市场指南(Decisions Research Group Arlington Medical Resources(AMR)Hospital Antibiotic Market Guide)，马萨诸塞州伯灵顿(Burlingon，MA)：Decision Resources Group；2016)。
因此，需要新的口服药物来治疗由肠杆菌科引起的这些多药耐药性感染。在某些方面，有效治疗UTI，包括cUTI，和/或由产生ESBL的肠杆菌科细菌引起或与产生ESBL的肠杆菌科细菌相关的细菌感染的新型口服抗生素可减轻住院负担和费用，减少使用碳青霉烯类药物，减少与使用IV导管相关的并发症并尽量减少口服抗生素治疗失败的风险。此外，在故意传播致病细菌的背景下，包括已经被设计用于产生ESBL的细菌的传播，缺乏用于暴露后预防的有效口服剂可能导致许多死亡和IV治疗中心的负担过重。
所提供的组合疗法包括联合给予头孢布烯(例如其药学上可接受的盐或水合物)和克拉维酸盐(例如药学上可接受的盐)，解决了有效治疗难以治疗或多药耐药的细菌感染的口服药剂的需要，所述细菌感染例如cUTI或急性肾盂肾炎，和/或由产生ESBL的肠杆菌科细菌引起或与之相关的细菌感染。结合起来，发现这两种药剂作为产生ESBL的肠杆菌科的口服药剂特别有效，不能通过口服单独一种药剂或与其他药物联合使用来实现。
口服头孢布烯作为单一药剂，目前在美国被批准用于治疗细菌感染，例如慢性支气管炎的急性细菌恶化，急性细菌性中耳炎，咽炎和扁桃体炎。头孢布烯不适用于治疗尿路感染(并发的尿路感染或无并发症的尿路感染)或急性肾盂肾炎，而这正是所提供的公开内容的焦点指示。克拉维酸盐目前被批准与阿莫西林或替卡西林联合用于各种细菌感染类型，包括尿路感染。然而，当代产生ESBL的肠杆菌科细菌显示出对青霉素-克拉维酸盐组合产品的高水平耐药性，例如由于青霉素的耐药易感性。
如本文所示，目前批准的单独口服生物可利用的第三代头孢菌素(例如头孢克肟，头孢泊肟和头孢布烯)和青霉素/β-内酰胺酶抑制剂组合(例如阿莫西林+克拉维酸盐)对当代产生ESBL的肠杆菌科没有活性，所述ESBL例如CTX-M-15和/或CTX-M-14。在美国，大多数(70-90％)具有ESBL表型的临床肠杆菌科分离物表达CTX-M-15和/或CTX-M-14ESBL(Doi等，(2013)Clin Infect Dis,56:641-648)。头孢菌素对产生ESBL的肠杆菌科的活性缺乏反映在由于这些病原体接受头孢菌素明确治疗的感染患者的不良结果(Paterson等人(2001)JClin Microb,39:2206-2212；Lee等人(2013)Clin Infect Dis,56:488-495)。商业上可获得的头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂的组合，例如头孢特咯瓒/他唑巴坦(Expert Opin DrugMetab Toxicol 2016；7:1-8)和头孢他啶/阿维巴坦(Castanheira等人(2016)AntimicrobAgents Chemother 60:4770-4777)据报道对产ESBL的肠杆菌科有活性。然而，在这些组合中使用的头孢菌素(头孢特咯瓒或头孢他啶)和β-内酰胺酶抑制剂(他唑巴坦或阿维巴坦)都不是口服生物可利用的。总之，现有的口服生物可利用的头孢菌素和青霉素/β-内酰胺酶抑制剂组合对产生ESBL的肠杆菌科没有活性，并且现有的头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂组合具有活性但不具有口服生物利用度。
公开了口服生物可利用的第三代头孢菌素抗生素(头孢布烯)和β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸盐)的组合，例如单一口服制剂(混悬剂，胶囊，片剂或其他形式)，用于治疗细菌感染。应理解，对克拉维酸盐的提及是指任何形式，包括游离酸或盐形式。在一些实施方案中，β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸盐。在一些实施方案中，β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸盐的药学上可接受的盐，例如克拉维酸盐钾或克拉维酸盐钠。在一些实施方案中，β-内酰胺酶抑制剂是以下化合物：
或其药学上可接受的盐。应理解，头孢布烯可以是其药学上可接受的盐或其水合物。在一些实施方案中，头孢菌素抗生素是头孢布烯的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，头孢菌素抗生素是头孢布烯的水合物。在一些实施方案中，头孢菌素抗生素是以下化合物：
或其药学上可接受的盐或其水合物。在一些实施方案中，头孢菌素抗生素是头孢布烯二水合物。
所提供的组合为肠杆菌科引起的尿路感染提供口服治疗选择，具有针对产生ESBL的肠杆菌科的活性，这与现有技术治疗不同。头孢菌素和克拉维酸盐之前尚未合并开发，例如，由于：a)头孢菌素(例如头孢布烯)对当代病原体缺乏可感知的活性(Pulcini等人(2012)Clin Infect Dis,54:268-274)和b)观察到克拉维酸盐由于其快速清除而具有短的暴露时间(Excerpta Medica,International Congress Series 544；1980,第117-121页)，并且较高的剂量是临界无法忍受的(Ball等人(1980)Lancet,1(8169):620-623)，这导致人们认为不能满足效力的PK/PD目标。在本文观察之前，缺乏β-内酰胺酶抑制剂后效应(PBLIE)的数据支持头孢菌素+克拉维酸盐对当代产生ESBL的肠杆菌科细菌的持续作用。
如下文所述的体外最小抑制浓度(MIC)和β-内酰胺酶抑制剂后效应(PBLIE)实验以及相关的药代动力学/药效学(PK/PD)分析所示，向头孢布烯中加入克拉维酸盐显示出对单独的头孢布烯具有耐药性的细菌分离物的活性。如MIC数据所证明的，头孢布烯和克拉维酸盐的组合的活性对于含有最常见的β-内酰胺酶基因的分离物如CTX-M酶特别有效。此外，体外MIC实验表明，克拉维酸盐加上头孢布烯相对于针对克拉维酸盐与阿莫西林的组合具有耐药性的细菌病原体具有活性。换言之，头孢布烯和克拉维酸盐的特定组合具有的活性超过单独的头孢布烯或克拉维酸盐与阿莫西林组合的活性所预测的活性。
本文的数据说明了头孢布烯及头孢布烯和克拉维酸盐的组合在其对产生ESBL的肠杆菌科细菌的活性方面的独特药理学和药代动力学特性。与其他头孢菌素和克拉维酸盐组合相比，头孢布烯和克拉维酸盐的组合比其他组合产生显著更高的抗菌效力，包括与其他头孢菌素-克拉维酸盐组合相比增强的对抗产生ESBL的细菌的活性。在某些方面，该发现可归因于组合的长期β-内酰胺酶抑制剂后效应(PBLIE)，从而导致在短暂暴露于β-内酰胺酶抑制剂后持续抑制β-内酰胺酶。具体说，头孢布烯和克拉维酸盐的组合显示出比单独的头孢布烯相应的抗生素后效应(PAE)明显更长的PBLIE，表明克拉维酸盐有效地保护头孢布烯不被当代的ESBL水解，并且这种效果延伸超过克拉维酸盐浓度高于阈值浓度的时期。本文的结果表明，与其他头孢菌素和克拉维酸盐组合相比，头孢布烯和克拉维酸盐的组合导致克拉维酸盐的持续更长时间抑制β-内酰胺酶，因而更长时间地保护头孢布烯β-内酰胺而导致细菌杀灭。此外，PBLIE数据首次显示，头孢布烯+克拉维酸盐的组合可能对产生ESBL的普通肠杆菌科细菌有效，并具有可行的给药方案。如PK/PD分析所证明的，示例性人剂量包括每日给予两次至三次的头孢布烯和克拉维酸盐的每日分剂量，例如持续多天，例如最多达14天或更长时间，例如7-10天。在一些实施方案中，头孢布烯以800至1800mg总的日剂量口服给予，例如总的日剂量为900至1200mg，例如给予300-400mg每天两次(BID)或每天三次(TID)，并且克拉维酸盐以250-750mg总的日剂量口服给予，例如总的日剂量为375-562.5mg，例如给予100-250mg或125-187.5mg BID或TID。这支持了以下发现，即头孢布烯+克拉维酸盐的特定组合优于其他现有的口服生物可利用的头孢菌素+β-内酰胺酶抑制剂组合，并且可能满足其PK/PD目标并且是有效的。
在一些实施方案中，提供了包含头孢布烯和克拉维酸盐的组合物，包括药物组合物和制剂，使用所述药剂和组合物的方法以及所述药剂和组合物的用途，例如用于治疗细菌感染。在一些实施方案中，头孢布烯和克拉维酸盐可以组合在制剂中，不同于头孢布烯或克拉维酸盐的目前可用的剂量和给药方案(因为目前与阿莫西林，替卡西林或任何其他抗生素组合使用)。例如，单独的头孢布烯被批准用于临床，剂量为每天400mg(每日一次(QD))。在一些实施方案中，头孢布烯和克拉维酸盐的制剂，例如一起或分开配制，包括但不限于延长释放制剂或允许降低给药频率(例如每日一次或两次给药)和/或用于增加和/或减少每日总头孢布烯和/或克拉维酸盐的量的其他特定制剂。
在一些实施方案中，所述药剂和组合物的使用方法以及所述药剂和组合物是用途是用于治疗细菌感染。在一些实施方案中，治疗是尿路感染，包括并发的尿路感染，无并发症的尿路感染和由肠杆菌科的菌种引起的急性肾盂肾炎，但不限于此。然而，在一些实施方案中，该组合还可用于治疗其他身体部位和/或由其他细菌菌种引起的细菌感染。在一些实施方案中，所提供的组合用于对抗对其他抗生素敏感的病原体以及产生降解β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶的那些，包括头孢菌素如头孢布烯。
因此，所提供的头孢布烯和克拉维酸盐组合提供了超过目前可用的口服第三代头孢菌素(例如单独的头孢布烯，头孢克肟或头孢菌素)，含有克拉维酸盐的口服组合(例如阿莫西林与克拉维酸盐)，以及考虑的替代头孢菌素和克拉维酸盐组合的各种优点。在一些方面，口服给予克拉维酸盐和头孢菌素的能力允许在门诊环境中给药，包括允许给予相对易于自我给药的剂型(例如片剂或捕获剂)。在一些方面，这解决了医院环境中的需求以及社区环境中避免医院需求。在一些方面，所提供的克拉维酸盐和头孢布烯的组合还提供了解决对其他抗生素的耐药性问题的选择，包括克服由细菌中工程耐药性引起的威胁。在一些实施方案中，所提供的组合提供碳青霉烯使用的替代方案，其在一些方面可限制碳青霉烯耐药性的扩散。在一些实施方案中，所提供的具有头孢布烯和克拉维酸盐的口服可用组合疗法也可用于预防方法，例如提供暴露后预防和/或治疗方案以保护处于危险中的平民群体，例如与生物恐怖袭击相关。
III.药物组合物和制剂
本文提供药物组合物，其含有(a)头孢布烯或其药学上可接受的形式，例如药学上可接受的盐或水合物(下文中也称为“组分(a)”)和/或含有(b)克拉维酸或其药学上可接受的形式，例如其药学上可接受的盐(下文也称为“组分(b)”)。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)被配制成单独的药物组合物，例如用于根据所提供的制造制品使用或用于根据所提供的方法和用途同时或并行给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)配制在一起，例如用于根据所提供的制造制品使用或用于根据所提供的方法和用途作为单一组合物给予个体。
本领域技术人员知道存在化合物的各种化学和多晶形式，并且在本文提供的组合物中考虑任何形式的头孢布烯或克拉维酸。在一些实施方案中，头孢布烯可以是其游离形式或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物或水合物的形式。在一些实施方案中，水合物是一水合物形式，二水合物形式或三水合物形式。在一些实施方案中，克拉维酸可以是其游离形式或其药学上可接受的盐或酯的形式。
在一些实施方案中，组分(a)和/或组分(b)是药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是给定化合物的一种或多种盐，其具有所需的游离化合物的药理学活性并且既不会在生物学上也不会在其它方面产生不良影响。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括与无机碱，有机碱，无机酸，有机酸或碱性或酸性氨基酸的盐。在某些方面，无机碱的盐中的无机碱包括，例如，碱金属，如钠或钾；碱土金属，如钙，镁或铝；和氨。在一些方面，有机碱的盐中的有机碱包括，例如，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺。在一些方面，无机酸的盐中的无机酸包括例如盐酸，氢硼酸，硝酸，硫酸和磷酸。在一些方面，有机酸的盐中的有机酸包括，例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，和对甲苯磺酸。在一些方面，碱性氨基酸的盐中的碱性氨基酸包括例如精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。
在某些实施方案中，组分(a)是头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物。在某些实施方案中，组分(a)包含水合物。在某些实施方案中，组分(a)包含药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在某些实施方案中，组分(b)是克拉维酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组分(b)包含药学上可接受的盐。在某些实施方案中，盐是钠或钾。在某些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。在某些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物，组分(b)是克拉维酸钾。
在一些实施方案中，药物组合物含有与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的组分(a)和/或组分(b)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，涂层剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方设计者的判断存在于组合物中。
通常，组分(a)和组分(b)配制用于口服给予并经口给予。药物组合物可以配制用于口服给予个体，例如人或其他动物。用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与以下物质中的至少一种混合：惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液延迟剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如乙酰醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。
在一些实施方案中，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施方案中，片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是仅在肠道的某一部分或优先在肠道的某一部分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的示例包括聚合物和蜡。
在一些实施方案中，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂，类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施方案中，活性剂还可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶包衣，控制释放的包衣以及药物配制领域熟知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖，乳糖或淀粉。正常情况下，这些剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是仅在肠道的某一部分或优先在肠道的某一部分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的示例包括聚合物和蜡。
在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)作为含有液体的软凝胶胶囊口服给予。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以液体剂型给予，例如口服混悬剂，糖浆剂或酏剂。在一些方面，可以提供用于口服给予的液体剂型，其中每个剂量单位，例如，一茶匙，一汤匙，一毫升等，含有预定量的含有组分(a)和/或组分(b)的组合物。
在一些实施方案中，药物组合物配制成单位剂型。在一些方面，单位剂型是适合作为人对象和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，其中每个单位含有有效量的组分(a)和/或组分(b)或其部分，用于以总的日剂量的分剂量给予。在一些实施方案中，包含单位剂型的药物组合物适于口服给药。在一些实施方案中，示例性的非限制性单位剂型包括片剂(例如，可咀嚼片剂)，囊片，胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)，锭剂，薄膜，条带，凝胶胶囊和糖浆剂。适于口服给药的药物制剂和单位剂型特别适用于基于门诊的给药和/或个体(患者)自我给药。
在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)可以分开给予(作为单独的单位剂型)，或者可以组合成包含组分(a)和组分(b)的口服单位剂型用于实践本文所述的方法。在一些方面，当作为单独的单位形式给予时，通常组分(a)和组分(b)剂量在大约相同的时间给予(例如自我给药)，例如，同时或在彼此约不超过60分钟内，例如彼此3分钟，5分钟，10分钟，15分钟或30分钟内或约3分钟，5分钟，10分钟，15分钟或30分钟内给予。
在某些实施方案中，组分(a)和组分(b)以例如单位剂型配制，用于以约1:1-7:1的比率给予个体组分(a)和组分(b)，例如在约1:1至约6:1,5:1,4:1,3:1或2:1。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以1:1至4:1的比率给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以1:1至3:1的比率给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以约1:1至2:1的比率给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以2:1至4:1的比率给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以2:1至3:1的比率给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以相同的单位剂型递送给个体(即“共同配制”)。例如，剂型可含有组分(a)和组分(b)和药学上可接受的载体，例如赋形剂或辅助试剂。在一些实施方案中，含有组分(a)和组分(b)的单位剂型或药物组合物被配制用于给药(例如口服给药)并含有组分(a)和组分(b)的比率为1:1-7:1，例如约1:1至约6:1,5:1,4:1,3:1或2:1。在某些实施方案中，组分(a)配制用于以与组分(b)的比率为1:1-3:1给予个体给予(例如口服给药)。在某些实施方案中，组分(a)以与组分(b)的摩尔比为约1:1至约10:1存在于药物组合物或单位剂型中，例如约1:1至9:1,8:1,7:1,6:1,5:1,4:1或3:1。
在某些实施方案中，药物组合物，例如单位剂型，包含约150-600mg组分(a)，例如约150-400,200-400或300-400mg组分(a)。在某些实施方案中，药物组合物，例如单位剂型，包含约50-250mg组分(b)，例如约50-250mg，100-200mg或125-187.5mg组分(b)。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)的量存在于单独的药物组合物中。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)的量一起配制在相同的药物组合物中。
在一些实施方案中，每剂量给予两个或更多个单位剂型，例如总的日剂量的分剂量。例如，在一些实施方案中，组分(a)(头孢布烯)的单位剂型(例如口服剂型，例如胶囊)含有约50至250mg，例如100mg至200mg，包括端值，例如约100mg或约200mg。在此类实施方案中，组分(a)的分剂量以1,2,3或4个单位剂型给予。在一些实施方案中，分剂量的组分(b)(例如口服剂型，例如胶囊)(例如克拉维酸)含有约50mg至150mg，例如62.5mg和125mg，包括端值，例如约62.5mg或约125mg。在一些实施方案中，组分(b)的分剂量以1,2,3或4个单位剂型给予。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)的量存在于单独的药物组合物中。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)的量一起配制在相同的药物组合物中。
在某些实施方案中，药物组合物适用于口服，粘膜(包括舌下，口腔，直肠，鼻或阴道)或胃肠外(包括皮下，肌肉内，推注，动脉内或静脉内)给药。在一些实施方案中，药物组合物适合口服给药。在一些实施方案中，将药物组合物配制成胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。在一些实施方案中，将分剂量配制为1,2,3或4个胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。在一些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种配制成胶囊。胶囊可以是标准或非标准尺寸。在一些实施方案中，胶囊的大小为0,1或2。
在某些实施方式中，药物组合物是混悬剂。在某些实施方案中，混悬剂是调味的。在某些实施方案中，所述悬浮液用于小于约18岁的个体，例如小于约16、14、12、10、8、6、5、4、3、2、1岁。
IV.使用方法和用途
本文提供了治疗或预防个体细菌感染的方法，其中所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的形式，例如其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物或水合物，和/或(b)克拉维酸或其药学上可接受的形式，例如其药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，治疗或预防个体中细菌感染的方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，此类方法和用途包括治疗方法和用途，例如，涉及将组分施用于患有或怀疑或可能患有细菌感染的个体。在一些实施方案中，此类方法和用途包括预防方法和用途，例如，涉及将组分施用于暴露于与细菌感染相关或引起细菌感染的风险或怀疑或可能存在风险的个体。
在一些实施方案中，将组分(a)和/或(b)配制成药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物是本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，该方法包括给予包含组分(a)和/或(b)的药物组合物。在所提供方法的一些实施方案中，组分(a)和/或(b)可适用于口服，粘膜(包括舌下，口腔，直肠，鼻或阴道)或胃肠外(包括皮下，肌肉内，推注，动脉内或静脉内)给予。在一些实施方案中，组分(a)口服给予。在一些实施方案中，组分(b)口服给予。在一些实施方案中，组分(a)和(b)均口服给予。在一些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种配制成胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以包含一个或多个分剂量的总的日剂量给予，其中分剂量配制为1,2,3或4个胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂，或者片剂。在一些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种配制成胶囊。胶囊可以是标准或非标准尺寸。在一些实施方案中，胶囊的大小为0,1或2。在一些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种配制成调节或延迟释放。
在一些实施方案中，组分(a)和(b)以有效量施用以实现细菌感染的治疗性或预防性治疗。用途包括组分(a)和组分(b)，或含有这些组分的一种或多种组合物，在这些方法和治疗中，以及在制备药物以进行这种治疗和预防方法中的用途。在一些实施方案中，治疗方法治疗个体中的细菌感染或预防或降低个体中细菌感染的风险。
所提供的使用和使用方法包括在需要这种治疗的个体中治疗细菌感染(例如肠杆菌科细菌感染)的方法，其中所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或药学上可接受的其盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法用于治疗表现出细菌感染的一种或多种体征或症状或怀疑或已知患有细菌感染的个体。在一些实施方案中，该方法用于治疗患有尿路感染(UTI)，例如并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，急性肾盂肾炎，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染的个体。在一些实施方案中，该方法用于治疗患有或怀疑患有并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)的个体。在一些实施方案中，个体已知或怀疑或可能具有由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌引起或与其相关的细菌感染。在一些实施方案中，细菌感染可能与表达ESBL的细菌相关，例如已知在感染个体的群体中平均感染由产生ESBL的细菌引起或与其相关的细菌感染大于或等于约10％的这类个体，例如大于或等于约20％，大于或等于约30％，大于或等于约40％，大于或等于约50％，大于或等于约60％，大于或等于约70％，大于或等于约80％，大于或等于约90％或更多的个体。在一些实施方案中，选择或鉴定对象患有产生ESBL的细菌的细菌感染。
在一个方面，提供了使用组分(a)和/或(b)来治疗个体的细菌感染的方法或用途，其中所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或药学上其可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，UTI来源的继发性血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染。在一些实施方案中，细菌感染是并发的尿路感染，无并发症的尿路感染和急性肾盂肾炎。在一些实施方案中，细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关或由其引起，或可能与其相关或由其引起。在某些实施方案中，细菌感染是医院相关或社区获得性感染。
在某些实施方案中，细菌感染与两种或更多种细菌菌株相关。在某些实施方案中，两种或更多种细菌菌株中的一种或多种是本文所述的细菌。在某些实施方案中，两种或更多种细菌菌株中的一种或多种表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。
在一些实施方案中，该方法用于预防具有暴露于细菌感染风险的个体或已经或可能已经暴露于细菌感染的个体。所提供的使用和使用方法包括预防方法，例如预防、减少或改善个体细菌感染的风险，其中该方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种在个体已经或可能已经暴露于与细菌感染相关的细菌后施用。在某些实施方案中，细菌表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。
另一方面，提供了使用组分(a)和/或(b)治疗个体细菌感染或预防、减少或改善个体细菌感染风险的方法或用途，其中该方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关，或者可能与其相关。在一些实施方案中，细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关或可能与其相关，所述ESBL是或被认为是CTX-M-14或CTX-M-15。
另一方面，提供了使用组分(a)和/或(b)治疗个体细菌感染或预防、减少或改善个体细菌感染风险的方法或用途，其中该方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关，并且其中个体过去给予过抗生素以治疗细菌感染。
在一些实施方式中，个体是哺乳动物。在一些实施方案中，个体是人，灵长类动物，牛，山羊，绵羊，猪，马，猫，狗或啮齿动物。在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方案中，个体是家畜。在一些实施方案中，个体是农业动物。
在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，可以治疗已被诊断患有或怀疑患有细菌感染的个体。在一些实施方案中，个体显示感染的一种或多种症状。在一些实施方案中，感染的症状是疼痛，发烧，引流，发红，肿胀，嗜睡，头痛，咳嗽，胸痛或呼吸困难。在一些实施方案中，个体测试为细菌感染阳性。本领域技术人员可确定个体是否对细菌感染呈阳性。可以例如通过培养，PCR，ELISA，测序或微阵列分析来确定细菌感染的存在。
在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方案中，个体至少约为或约为21、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85岁中的任何一个。在一些实施方案中，个体是儿童。在一些实施方案中，个体小于约或为约21、18、15、12、10、8、6、5、4、3、2或1岁中的任何一个。在一些实施方案中，个体是男性。在一些实施方案中，个体是女性。在一些实施方案中，个体患有本文所述的任何类型的细菌感染。
在一些实施方案中，个体过去给予过抗生素以治疗细菌感染。在一些实施方案中，过去给予的抗生素是β-内酰胺或氟喹诺酮。
在一些实施方案中，过去给予的抗生素是β-内酰胺(其是青霉素衍生物)，头孢菌素，单环内酰胺或碳青霉烯。在一些实施方案中，过去给予的抗生素是β-内酰胺，其为阿米卡星，阿莫西林，氨苄青霉素，氨曲南，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢吡肟，头孢克肟，头孢布烯，头孢地尼，头孢托仑，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢丙烯，头孢洛林，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢拉定，多利培南，庆大霉素，亚胺培南，劳拉卡帕，美罗培南，哌拉西林或妥布霉素。
在一些实施方案中，过去给予的抗生素是β-内酰胺，其与β-内酰胺酶抑制剂一起施用。在一些实施方案中，过去给予的β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸盐，他唑巴坦，阿维巴坦或舒巴坦。
在一些实施方案中，过去给予的抗生素是氟喹诺酮，其为左氧氟沙星，德拉沙星，芬那沙星或环丙沙星。
在一些实施方案中，过去给予的抗生素在治疗细菌感染方面不是完全有效的。在一些实施方案中，细菌感染是复发性细菌感染。在一些实施方案中，过去给予的抗生素在治疗细菌感染方面无效。
在一些实施方案中，过去给予的抗生素是静脉内给予的抗生素或口服给予的抗生素。在一些实施方案中，过去给予的抗生素是静脉内给予的抗生素。
在一些实施方案中，组分(a)和(b)口服给予，并且其中组分(a)和(b)的口服给予是降级疗法或是静脉内至口服疗法转换的口服部分。
在某些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种在门诊病人的基础上给予。在某些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种由个体自我给予。
在某些实施方案中，组分(a)是头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物。在某些实施方案中，组分(a)包含水合物。在某些实施方案中，组分(a)包含药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。
在某些实施方案中，组分(b)是克拉维酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组分(b)包含药学上可接受的盐。在某些实施方案中，盐是钠或钾。在某些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。在某些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物，组分(b)是克拉维酸钾。
在某些实施方案中，组分(a)和组分(b)以约1:1-7:1的比率给予个体，例如约1:1至约6:1,5:1,4:1,3:1或2:1。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以1:1至3:1的比率给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以约1:1至2:1的比率给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以2:1至4:1的比率给予个体。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以2:1至3:1的比率给予个体。
在一些实施方案中，组分(a)和(b)相继给予，并行给予或同时给予。在某些实施方案中，组分(a)和(b)以不超过15分钟的时间间隔给予，例如不超过10，5或1分钟中的任一个。在某些实施方案中，组分(a)和(b)以大于约15分钟的时间间隔给予，例如大于20，30，40，50或60分钟或更长时间中的任一个。可以首先给予组分(a)或组分(b)。在某些实施方案中，组分(a)和(b)同时给予。在某些实施方案中，组分(a)和(b)在同一药物组合物中一起给予。
个体可以在预定时间，无限期或直到达到终点，接受组分(a)和组分(b)的组合施用。在一些实施方案中，治疗可以每天连续进行数天，数周或数月。在一些实施方案中，继续治疗直至给药能够有效减少细菌感染和/或此时检测不到或不存在细菌感染。根据所提供的方法，给予组分(a)和(b)一段时间，例如连续几天，直到治疗细菌感染和/或直到细菌感染的一个或多个征兆或症状减少或减轻为止。在一些实施方案中，例如与预防方法相关，给予组分(a)和(b)一段时间，例如连续几天，直到降低、预防或改善细菌感染的风险。
在某些实施方案中，给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种至少约3天，例如至少约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或20天。在某些实施方案中，给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种约3天至约20天，例如约3天至约20、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5或4天，或约5天至约20、15、14、13、12、11、10、9、8、7或6天，或约7天至约20、15、14、13、12、11、10、9或8天。在某些实施方案中，给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种约7天至约10天。在某些实施方案中，给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天。在某些实施方案中，给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种7至10天。在任何这样的实施方案中，组分(a)和组分(b)每天连续给药。
在一些实施方案中，可以在预定天数或规定终点后停止或暂停治疗，例如细菌感染的征兆或症状的减轻和/或个体中不存在可检测的感染。在一些实施方案中，停止和暂停治疗，除非并且直到细菌感染恢复到可检测水平和/或个体表现出细菌感染的一种或多种征兆或症状。
在一些实施方案中，该方法包括给予个体治疗有效量的组分(a)和/或组分(b)，用于治疗性或预防性治疗细菌感染。在一些方面，用于特定细菌感染的治疗性或预防性治疗的总的日剂量将根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可以由治疗任何特定患者的医师确定。例如，可能需要或希望减少上述治疗剂量以降低毒性。
在一些实施方案中，所提供的方法包括以以下总的日剂量给予个体(例如人)组分(a)：约500mg-2000mg，例如约900、800、700mg，或约800至约1800、1600、1500、1400、1300、1200、1100、1000或900mg，或约900至约1800、1600、1500、1400、1300、1200、1100或1000mg，或约1200至约1800、1600、1500、1400或1300mg。在一些实施方案中，总的日剂量为约600至1800mg、600至1600mg、600至1400mg、600至1200mg、600至1000mg、600至900mg、600至800mg、800mg至2000mg、800mg至1800mg、800mg至1600mg、800mg至1400mg、800至1200mg、800至1000mg、800至900mg、900至2000mg、900至1800mg、900至1600mg、900至1400mg、900至1200mg、900至1000mg、1000至2000mg、1000至1800mg、1000至1600mg、1000至1400mg、1000至1200mg、1200mg至2000mg、1200mg至1800mg、1200mg至1600mg、1200mg至1400mg、1400mg至2000mg、1400mg至1800mg、1400mg至1600mg、1600mg至2000mg、1600mg至1800mg或1800mg至2000mg，包括端值。在一些实施方案中，所提供的方法包括以以下总的日剂量给予个体(例如人)组分(b)：约250mg-750mg，例如约375mg，或约375至约750、600、562.5、500或400mg、或约500至约750、600或562.5mg、或约562.5至约750或600mg。在一些实施方案中，总的日剂量为约250至600mg、250至600mg、250至500mg、250至375mg、250至300mg、300至750mg、300至600mg、300至750mg、300至600mg、300至500mg、300至375mg、375至750mg、375至600mg、375至500mg、500至750mg、500至600mg或600至750mg，包括端值。在一些实施方案中，组分(b)的总的日剂量为或约为375至562.5mg，包括端值，例如约375mg或约562.5mg。在一些实施方案中，所提供的方法包括以800-1800mg的总的日剂量给予个体组分(a)，和以250-750mg的总的日剂量给予组分(b)。在一些实施方案中，所提供的方法包括以900至1200mg的总的日剂量给予个体组分(a)，和以375至562.5mg的总的日剂量给予组分(b)。在一些实施方案中，组分(a)和(b)同时一起给予。在一些实施方案中，组分(a)和(b)被配制用于一起给予。在一些实施方案中，将组分(a)和(b)配制成单独的组合物，用于分开给予，例如并行或同时给予。
在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)中的一种或两种的总的日剂量以一个或两个或更多个分剂量给予。在一些方面，分剂量使得在任何一天期间(例如从午夜到午夜的一个24小时期间)给予个体(例如人)的总的日剂量被分成总的日剂量的两个或更多个部分并且给予这些部分。在一些实施方案中，总的日剂量以2-5个分剂量给予，使得每天给予2-5次分剂量。在一些实施方案中，总的日剂量以2-3个分剂量给予，使得每天给予2-3次分剂量。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以BID(一天两次)给予。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)以TID(一天三次)给予。在一些实施方案中，组分(a)在一天中的分剂量以300-400mg，例如约300mg或400mg的量给予。在一些实施方案中，组分(b)在一天中的分剂量以100-250mg，例如125-187.5mg，例如约125mg或187.5mg的量给予。
在一些实施方案中，该方法包括以两个或三个分剂量给予个体(例如人)头孢布烯，每个剂量含有300-400mg，例如约400mg，或以约两个或三个分剂量给予个体(例如人)克拉维酸，每个剂量含有100-250mg，例如125-187.5mg，例如约125mg或187.5mg。
在一些实施方案中，给予组分(a)和/或组分(b)的分剂量，包含该分组分的每个分剂量之间的时间间隔为约0至12小时，例如约0至8小时，0至6小时，0至4小时，0至2小时，0至1小时，1小时至12小时，1小时至8小时，1小时至6小时，1小时至4小时，1小时至2小时，2小时至12小时，2小时至8小时，2小时至6小时，2小时至4小时，4小时至12小时，4小时至8小时，4小时至6小时，6小时至12小时，6小时至8小时，或8小时至12小时。在某些实施方案中，给予组分(a)和/或组分(b)的分剂量，包含该组分的每个分剂量之间的时间间隔大于约1小时，例如大于约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时中的任何一个。在某些实施方案中，给予分剂量，每个分剂量之间的时间间隔不超过约1小时，例如不超过约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时中的任何一个。在某些实施方案中，约每3小时至约每12小时，例如约每3小时至约每10、9、8、7、6、5或4小时，或约每4小时至约每12、10、9、8、7、6或5小时，或约每6小时至约每12、10、9、8或7小时，或约每8小时至约每12、10或9个小时给予分剂量。在某些实施方案中，约每3、4、6、8或12小时给予分剂量。在某些实施方案中，约每8或12小时给予分剂量。
在一些实施方案中，含有组分(a)和/或组分(b)的每个分剂量包含相同量的组分(a)和组分(b)中的一种或两种。在一些实施方案中，至少一个含有组分(a)和/或组分(b)的分剂量包含与在同一天给予的第二分剂量相比不同量的组分(a)和组分(b)中的一种或两种。在一些实施方案中，在一天中给予的第一分剂量包含比在同一天随后给予的一个或多个分剂量更少量的组分(a)和组分(b)中的一种或两种。在一些实施方案中，在一天中给予的第一分剂量包含在一天内给予的组分(a)和组分(b)中的一种或两种的最小量。
在一些实施方案中，在一天中给予的第一分剂量包含比随后给予的一个或多个分剂量更大量的组分(a)和组分(b)中的一种或两种。在一些实施方案中，在一天中给予的第一分剂量包含在一天内给予的组分(a)和组分(b)中的一种或两种的最大量。在一些实施方案中，一天中给予的第一分剂量包含300mg组分(a)，并且一个或多个后续的分剂量包含大于300mg。在一些实施方案中，一天中给予的第一分剂量包含400mg组分(a)，并且一个或多个后续的分剂量包含小于400mg。在一些实施方案中，一天中给予的第一分剂量包含125mg组分(b)，并且一个或多个后续的分剂量包含大于125mg。在一些实施方案中，一天中给予的第一分剂量包含187.5mg组分(b)，并且一个或多个后续的分剂量包含小于187.5mg。
在某些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种在有或没有食物的情况下给予。在某些实施方案中，组分(a)和组分(b)中的一种或两种在食物之前、与食物一起或在食物之后给予。在某些实施方案中，在给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种的约2小时内，例如在约1.5小时，1.25小时，1小时，55分钟，50分钟，45分钟，40分钟，35分钟，30分钟或更短时间内食用食物。在某些实施方案中，在给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种的约30分钟内食用食物。在某些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种在没有食物的情况下给予。在某些实施方案中，给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种的约45分钟内，例如至少约50分钟，55分钟，1小时，1.25小时，1.5小时，1.75小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时或更长时间内不能食用食物。在某些实施方案中，在给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种的约1小时内不能食用食物。
在某些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种在食物之前或食物之后给予。在某些实施方案中，在食物之前至少约30分钟，例如至少约40分钟，45分钟，50分钟，55分钟，1小时，1.25小时，1.5小时，1.75小时，2小时，3小时，4小时或5小时，或在食物之后至少约30分钟，例如至少约40分钟，45分钟，50分钟，55分钟，1小时，1.25小时，1.5小时，1.75小时，2小时，2.25小时，2.5小时，2.75小时，3小时，4小时或5小时给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种。在某些实施方案中，在食物之前至少1小时或在食物之后2小时给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种。
在某些实施方案中，组分(a)和(b)中的一种或两种在食物之前给予。在某些实施方案中，在给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种之前约2小时内，例如约1.5小时，1.25小时，1小时，55分钟，50分钟，45分钟，40分钟，35分钟，30分钟或更短时间中的任意一种，或者在给予组分(a)和组分(b)中的一种或两种之后约2小时内，例如约1.5小时，1.25小时，1小时，55分钟，50分钟，45分钟，40分钟，35分钟，30分钟或更短时间中的任意一种食用食物。
在某些实施方案中，食物富含脂肪和/或卡路里。在某些实施方案中，食物含有每日推荐的脂肪和/或卡路里的至少约20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％或更多。
在某些实施方案中，细菌感染与革兰氏阳性或革兰氏阴性的细菌相关。在某些实施方案中，细菌是肠杆菌科。在某些实施方式中，细菌是不动杆菌(Acinetobacter)，蛭弧菌(Bdellovibrio)，伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)，衣原体(Chlamydia)，肠杆菌(Enterobacter)，埃希氏菌(Escherichia)，弗朗西斯氏菌(Francisella)，嗜血杆菌(Haemophilus)，螺杆菌(Helicobacter)，克雷伯氏菌(Klebsiella)，军团菌(Legionella)，莫拉氏菌(Moraxella)，奈瑟菌(Neisseria)，泛菌(Pantoea)，假单胞菌(Pseudomonas)，沙门氏菌(Salmonella)，志贺氏菌(Shigella)，寡养单胞菌(Stenotrophomonas)，弧菌(Vibrio)或耶尔森氏菌(Yersinia)。在某些实施方案中，细菌是弗罗因德枸橼酸杆菌(Citrobacter freundii)，产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，大肠杆菌(Escherichia.Coli)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)和奥克西托克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)。在某些实施方案中，细菌是大肠杆菌。在某些实施方案中，细菌是肺炎克雷伯氏菌。在某些实施方案中，细菌是鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapseudomallei)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)或鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)。在某些实施方案中，细菌已经过基因工程改造。
在某些实施方案中，细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，UTI来源的继发性血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染。在某些实施方案中，细菌感染是复发性UTI，并发的UTI，无并发症的UTI，菌血症UTI，急性肾盂肾炎，医院获得性肺炎，社区获得性肺炎，呼吸机获得性肺炎，并发的腹腔内感染(cIAI)或支气管炎。在某些实施方案中，细菌感染是UTI。在某些实施方案中，细菌感染是并发的UTI(cUTI)。在某些实施方案中，cUTI与选自下组的一种或多种复杂因子相关：尿潴留，尿导管插入术，泌尿道的结构或解剖学异常，以及导致残余尿液至少100mL的神经缺陷。在某些实施方案中，细菌感染是急性肾盂肾炎。
在某些实施方案中，细菌表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)。ESBL的序列和分类是本领域技术人员已知的。例如：Babic等人，Drug Resistance Updates,2006,9:142-156；Bush等人，Antimicrob Agents Chemother,2010；54(3):969-976)。也可参见Lactamase工程改造数据库(www.laced.uni-stuttgart.de/；www.lahey.org/Studies/)。
在某些实施方案中，ESBL被组分(b)抑制。在某些实施方案中，ESBL是Ambler A类ESBL。在某些实施方案中，ESBL是或被认为是CTX-M，TEM或SHVβ-内酰胺酶。在某些实施方案中，TEMβ-内酰胺酶包含选自R164S/H/C、G238D/N/S和E104K的一个或多个氨基酸取代。在某些实施方案中，SHVβ-内酰胺酶包含选自D179A/N/G、G238S/A和E240K的一个或多个氨基酸取代。在某些实施方案中，ESBL是CTX-M组1、2、8、9或25。在某些实施方案中，ESBL是或被认为是：CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4L or CTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、CTX-M-55、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1或TOHO-1。在某些实施方案中，ESBL是或被认为是CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-55、SHV-2、SHV-7、SHV-12或TEM-1。在某些实施方案中，ESBL是或被认为是CTX-M-14或CTX-M-15。在某些实施方案中，ESBL是CTX-M-14。在某些实施方案中，ESBL是CTX-M-15。
在某些实施方案中，细菌进一步表达一种或多种另外的β-内酰胺酶。在某些实施方案中，细菌还表达TEM野生型或SHV野生型。
在某些实施方案中，细菌进一步表达一种或多种另外的ESBL。在某些实施方案中，一种或多种另外的ESBL是或被认为独立地是CTX-M、TEM或SHVβ-内酰胺酶。在某些实施方案中，一种或多种另外的ESBL是或被认为是：CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4L or CTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1或TOHO-1。在某些实施方案中，一种或多种另外的ESBL是或被认为是CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12或TEM-1。
确定ESBL或β-内酰胺酶表达的方法是本领域熟知的。在一些实施方案中，用于检测ESBL的方法包括使用补充有不同类型的β-内酰胺抗生素(例如抗生素)的培养基中的细菌生长进行表型分型。在某些实施方案中，ESBL的表达可以通过常规PCR，实时PCR，基因组测序，例如下一代测序，Luminex xMAP技术，基于DNA杂交的方法，例如DNA微阵列，例如CHECK-MDR CT101，CT102，CT103或CT103XL(Check-Points，荷兰)进行确定。还可以通过使用抗体测定或质谱法检测蛋白质来确定ESBL表达。在某些情况下，通过设计用于鉴定特定基因、但可能与在检测的一个或多个区域中的高序列同一性的其他基因没有不同的测定(例如某些基于基因的测定)鉴定，酶类似于CTX-M，如类似于CTX-M-14或类似于CTX-M-15。检测产生ESBL的细菌的方法包括美国专利申请US2013/0065790；Frickmann等人(2014)Biomed Research International,文章编号375681；和Souverein等人(2017)Journal ofAntimicrobial Chemotherapy,doi:10.1093/jac/dkx189。
在某些实施方案中，细菌具有抗生素耐药表型。确定抗生素耐药表型的方法是本领域熟知的。在某些实施方案中，抗生素耐药表型可通过测定最小抑制浓度或最小杀菌浓度(MBC)来确定。在某些实施方案中，抗生素耐药表型是对DHFR抑制剂，磺酰胺，厌氧DNA抑制剂，氟喹诺酮，β-内酰胺或β-内酰胺:β-内酰胺酶抑制剂组合耐药。在某些实施方案中，抗生素耐药表型是对氟喹诺酮，β-内酰胺或β-内酰胺:β-内酰胺酶抑制剂组合耐药。在某些实施方案中，抗生素耐药表型是对阿米卡星，阿莫西林，氨苄青霉素，氨曲南，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢吡肟，头孢克肟，头孢布烯，头孢地尼，头孢托仑，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢丙烯，头孢洛林，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢拉定，环丙沙星，德拉沙星，多利培南，非那沙星，庆大霉素，亚胺培南，左氧氟沙星，劳拉卡帕，甲亚胺青霉素(mecillinam)，美罗培南，呋喃妥因，哌拉西林，磺胺甲噁唑，甲氧苄啶或妥布霉素耐药。在某些实施方案中，抗生素耐药表型是ST131。
在某些实施方案中，细菌表达qnr基因。在某些实施方案中，qnr基因是qnrA，qnrB，qnrC，qnrD，qnrS或qnrVC家族的成员。
在某些实施方案中，细菌不表达碳青霉烯酶。在某些实施方案中，细菌不表达Ambler C类ESBL。在某些实施方案中，细菌不表达选自AmpC，KPC，OXA，NDM或OMP的蛋白质。在某些实施方案中，细菌不表达AmpC。在某些实施方案中，细菌不表达可转移的AmpC。在某些实施方案中，细菌不表达KPC。在某些实施方案中，细菌不表达OXA。在某些实施方案中，细菌不表达OXA-48或OXA-181。在某些实施方案中，细菌不表达NDM。在某些实施方案中，细菌不表达NDM-1。在某些实施方案中，细菌不表达OMP。在某些实施方案中，细菌不表达碳青霉烯酶或可转移的AmpC。在某些实施方案中，细菌不表达KPC，NDM-1，ACC，ACT/MIR，CMYI/MOX，CMYII，DHA或FOX。
在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)与至少一种另外的抗生素一起给予。在一些实施方案中，另外的抗生素通过粘膜、口服或胃肠外给予来给予。在一些实施方案中，另外的抗生素是静脉内给予的。在一些实施方案中，另外的抗生素口服给予。在一些实施方案中，另外的抗生素是β-内酰胺，例如青霉素衍生物，头孢菌素，单环内酰胺或碳青霉烯。在一些实施方案中，另外的抗生素是阿莫西林，氨苄青霉素，氨曲南，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢吡肟，头孢克肟，头孢布烯，头孢地尼，头孢托仑，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢丙烯，头孢洛林，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢拉定，多利培南，庆大霉素，亚胺培南，劳拉卡帕，美罗培南，哌拉西林，替卡西林或妥布霉素。在一些实施方案中，另外的抗生素与组分(a)一起配制。在一些实施方案中，另外的抗生素与组分(b)一起配制。
在一些实施方案中，组分(a)对ESBL的IC50等于或大于约50μM，例如大于约100μM，200μM，300μM，400μM，500μM，600μM，700μM，800μM，900μM或1000μM。在某些实施方案中，组分(a)IC50等于或大于约100μM或1000μM。在一些方面，半数最大抑制浓度(IC50)是物质抑制特定生物或生物化学功能的有效性的量度。在一些方面，IC50是定量测量，其指示需要多少抑制剂来抑制给定的生物过程或过程的组分，例如酶，细胞，细胞受体或微生物的一半。在体外和体内测定IC50的方法是本领域已知的。
在一些实施方案中，组分(a)对ESBL的KM等于或大于约30μM，例如等于或大于30μM，40μM，400μM，60μM，70μM，80μM，90μM，100μM或更高。在某些实施方案中，组分(a)对ESBL的KM等于或大于约100μM。在一些方面，KM是底物浓度，在该浓度下反应速率是系统在饱和底物浓度下达到的最大速率的一半。在体外和体内测定KM的方法是本领域已知的。
在某些实施方案中，根据所提供的方法给予组分(a)和(b)导致组分(a)的全身暴露大于30％，例如大于约35％，40％，45％，50％，60％或更多。在某些实施方案中，根据所提供的方法给予组分(a)和(b)导致组分(a)的全身暴露大于40％fT>MIC，大于50％fT>MIC，或大于60％fT>MIC。
在某些实施方案中，根据所提供的方法给予组分(a)和(b)导致组分(b)的全身暴露大于20％fT>CT，例如大于约25％，30％，35％，40％，45％，50％或更多。在某些实施方案中，根据所提供的方法给予组分(a)和(b)导致组分(b)的全身暴露大于20％fT>CT，大于25％fT>CT，大于30％fT>CT，或大于40％fT>CT。
在某些实施方案中，组分(a)的峰值浓度为约10μg/mL至约30μg/mL，例如10μg/mL至25μg/mL，15μg/mL至约30μg/mL，或15μg/mL至约25μg/mL。在某些实施方案中，组分(b)的峰值浓度为约0.2μg/mL至约5μg/mL，例如0.2μg/mL至4μg/mL，0.2μg/mL至约3μg/mL之间，0.5μg/mL至约4μg/mL，1μg/mL至约4μg/mL，1μg/mL至约3μg/mL。在一些实施方案中，峰值浓度是峰值血清浓度。
在某些实施方案中，组分(b)与组分(a)组合的PBLIE等于或大于约0.5小时，例如等于或大于约0.75小时，1小时，1.1小时，1.2小时，1.3小时，1.4小时，1.5小时，1.6小时，1.7小时，1.8小时，1.9小时，2小时，2.25小时，2.5小时，2.75小时，3小时或3.5小时。在某些实施方案中，组分(b)与组分(a)组合的PBLIE等于或大于约1小时，大于约1.5小时，大于约2小时，或大于约2.5小时。体外测定PBLIE的方法是本领域已知的。在一些方面，为了计算PBLIE，比较两个实验条件，在第一条件下细菌暴露于单独的β-内酰胺，在第二条条件下细菌暴露于相同的β-内酰胺与β-内酰胺酶抑制剂的组合。在测定中，在一段时间后，例如在1小时后，洗涤细胞并重新悬浮在仅含有β-内酰胺的培养基中，然后随时间监测细菌培养物的生长。在一些实施方案中，在冲洗后两种培养物每毫升生长1-log菌落形成单位所花费的时间之间的差异(J Antimicrob Chemother 2004；53：616-619)是用于定义PBLIE的度量。
在某些实施方案中，组分(a)与组分(b)组合使用时的MIC等于或小于约8μg/mL，例如等于或小于约4μg/mL，2μg/mL，1μg/mL，0.5μg/mL或0.25μg/mL。在某些实施方案中，组分(a)与组分(b)组合使用时的MIC等于或小于约4μg/mL，等于或小于约2μg/mL，等于或小于约1μg/mL，或者等于或小于约0.5μg/mL。在某些实施方案中，例如对于相同的微生物，例如细菌菌株，例如产生ESBL的肠杆菌科，单独的组分(a)的MIC等于或大于约4μg/mL，例如等于或大于约8μg/mL，16μg/mL或32μg/mL。在某些实施方案中，对于相同的微生物，例如细菌菌株，例如产生ESBL的肠杆菌科，单独组分(a)的MIC是组分(a)和组分(b)组合的MIC的约2倍或更高，例如等于或大于约3倍，4倍，5倍，6倍，7倍，8倍，9倍，10倍，16倍，32倍，64倍或更高。体外测定MIC的方法是本领域已知的。
在某些实施方案中，当与(b)组合使用时组分(a)的最小杀菌浓度(MBC)小于等于与组分(b)组合使用时组分(a)的MIC的4倍，或大于等于其2倍。在某些实施方案中，当与(b)组合使用时组分(a)的MBC大于等于与组分(b)组合使用时组分(a)的MIC。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗患有细菌感染的哺乳动物的方法，该方法包括：a)从患有细菌感染的哺乳动物中获得样品；b)确定所述样品中细菌的存在；c)确定杀死步骤b)中鉴定的细菌所需的MIC；d)基于步骤c)中测定的MIC值将组合组合物给予对象。
V.药盒和制品
本文提供了包含a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐的制品或药盒。在一些实施方案中，药盒还包括(c)使用说明，例如用于根据本文所述的方法给予有需要的个体有效量的组分(a)和(b)以治疗细菌感染。在一些实施方案中，细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关。
在某些实施方案中，药盒包括一个或多个含有组分(a)和/或(b)的容器。在某些实施方案中，药盒包含含有组分(a)的容器，其中组分(a)是头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物。在某些实施方案中，组分(a)包含水合物。在某些实施方案中，组分(a)是头孢布烯二水合物。在某些实施方案中，药盒包含含有组分(b)的容器，其中组分(b)是克拉维酸，或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，组分(b)包含药学上可接受的盐。在某些实施方案中，盐是钠或钾。在某些实施方案中，组分(b)是克拉维酸钾。在某些实施方案中，所述药盒包含一个或多个容器，所述容器包含头孢布烯二水合物(组分(a))和克拉维酸钾(组分(b))，其中组分(a)和组分(b)提供在同一容器中(例如，配制在一起)或在单独的容器中。在某些实施方案中，药盒包含含有组分(a)和组分(b)的容器。在某些实施方案中，药盒包含含有组分(a)的第一容器和含有组分(b)的第二容器。
在一些实施方案中，药盒和/或药盒的组分被包装在包括纸(例如纸板)、塑料或其他合适材料的包装中。在一些实施方案中，药盒的组分包含在一个或多个容器中。在一些实施方案中，药盒还包含根据本文描述的任何方法使用的说明书。药盒中提供的说明书通常是在标签或药品说明书(例如，药盒中包括的纸张)上的书面说明，但机器可读指令(例如，磁性或光学存储盘上携带的说明书)也是可接受的。
在一些实施方案中，本文提供的药盒中的组分(a)和组分(b)作为如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)作为单独的组合物提供。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)在同一组合物中一起提供。
在一些实施方案中，药盒包含的组分(a)和组分(b)以单一剂型组合和/或作为多个单一剂型的单独剂量。在一些实施方案中，单一剂型是口服剂型。在一些实施方案中，单一剂型用于给予单位剂量，例如单位剂量形式，例如单位剂量形式的片剂或胶囊。在一些实施方案中，单位剂量是包含预定量活性成分的离散量的药物组合物。活性成分的量通常等于将给予个体的活性成分的剂量和/或是该剂量的适当的一部分(例如，该剂量的一半或三分之一)。每种药物的剂量(例如mg)和剂量的形式(例如片剂，胶囊)可以是如上所述的任何剂量或形式。
在一些实施方案中，药盒含有至少两个组分(a)的剂型，例如两个或更多个单位剂量形式的剂量部分。在一些方面，两个或更多个剂型一起足以提供至少一个组分(a)总的日剂量，例如如上所述的总的日剂量，例如总的日剂量为约500mg-2000mg，例如约800mg-1800mg，例如约800mg-1800mg，例如900mg至1200mg。在一些实施方案中，药盒包含组分(a)的剂型(例如单位剂量形式)，用于作为组分(a)的分剂量给予总的日剂量，每天2至5次，例如一天两次或三次。在一些实施方案中，剂型(例如单位剂量形式)包含约150-600mg组分(a)，例如约150-400,200-400或300-400mg，例如约300mg或约400mg。在一些实施方案中，药盒包含组分(a)的剂型(例如单位剂量形式)，用于每个分剂量给予2个或更多个单位剂量形式，例如每个分剂量1,2,3或4个单位剂量形式。在一些实施方案中，剂型(例如单位剂型)包含约50至250mg，例如100mg至200mg，例如约100mg或约200mg。在一些实施方案中，药盒含有足够的组分(a)的剂型(例如单位剂量形式)，用于给予总的日剂量超过3天，例如最长达或持续约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，13、14、15、16、17、18、19或20天，例如7至10天。
在一些实施方案中，药盒含有至少两个组分(b)的剂型，例如两个或更多个单位剂量形式的剂量部分。在一些方面，两个或更多个剂型一起足以提供至少一个组分(b)总的日剂量，例如如上所述的总的日剂量，例如总的日剂量为约250mg-750mg，例如375mg至562.5mg。在一些实施方案中，药盒包含组分(b)的剂型(例如单位剂量形式)，用于作为组分(b)的分剂量给予总的日剂量，每天2至5次，例如一天两次或三次。在一些实施方案中，剂型(例如单位剂量形式)包含约50-250mg组分(b)，例如约50-250,100-200或125-187.5mg组分(b)，例如约125mg或约187.5mg。在一些实施方案中，药盒包含组分(b)的剂型(例如单位剂量形式)，用于每个分剂量给予2个或更多个单位剂量形式，例如每个分剂量1,2,3或4个单位剂量形式。在一些实施方案中，剂型(例如单位剂型)包含约50至150mg，例如62.5mg至125mg，例如约62.5mg或约125mg。在一些实施方案中，药盒含有足够的组分(b)的单位剂量形式，用于给予总的日剂量超过3天，例如最长达或持续约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12，13、14、15、16、17、18、19或20天，例如7至10天。
在一些实施方案中，容器可以是分开的容器，例如分开的瓶子或分开的箔包装。在一些实施方案中，组分(a)和组分(b)在分开的容器中彼此分离，和/或每个剂型(例如单位剂量形式)在分开的容器中彼此分离。容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封袋(例如，容纳“重新填充”片剂用于放入不同容器中)，或具有单独剂量的泡罩包装用于根据治疗方案压出包装。使用的容器可取决于所涉及的确切剂型。可以在单个包装中一起使用多于一个容器以销售单一剂型。例如，片剂可以包含在瓶子中，瓶子又包含在盒子中。
在一些实施方案中，该药盒包括泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且用于包装药物单位剂型(片剂，胶囊等)。泡罩包装通常包含覆盖有优选透明塑料材料箔的相对硬的材料片。在包装过程中，在塑料箔中形成凹槽。凹槽具有待包装的单个片剂或胶囊的尺寸和形状，或者可具有尺寸和形状以容纳待包装的多个片剂和/或胶囊。在一些方面，片剂或胶囊相应地放置在凹槽中，并且相对硬的材料片在箔的与形成凹槽的方向相反的面上相对于塑料箔密封。结果，片剂或胶囊根据需要单独密封或共同密封在塑料箔和片材之间的凹槽中。在一些方面，片材的强度使得片剂或胶囊可以通过在凹槽上手动施加压力从泡罩包装中取出，由此在凹槽的位置处在片材中形成开口。然后可以通过所述开口取出片剂或胶囊。
在一些实施方案中，药盒包括适于多天给药的剂量，例如最长达或持续约一周，一个月或三个月。在一些实施方案中，所述药盒包含适合超过3天的剂量，例如最长达或持续约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天，例如7至10天。在一些实施方案中，药盒是包含多个分开的每日剂量的多日包装。在一些方面，在多日包装中，将每次施用(例如BID或TID施用)的剂量(例如片剂)与在不同日期或不同时间施用的剂量分开。
在某些实施方案中，药盒处于合适的包装中。合适的包装包括但不限于小瓶，瓶子，广口瓶，软包装(例如，密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。
在一些实施方案中，药盒包括用于根据任何提供的方法给予组分或组合物的说明书。在一些实施方案中，说明书规定了一种或多种待治疗的细菌感染，包括细菌菌株的类型和/或该细菌菌株产生的ESBL；待治疗的患者人群；个体组分的给药方案，例如每种组分或组合物的总的日剂量，每种组分或组合物的分剂量数目，每个分剂量的片剂或胶囊的数量和/或治疗的天数。
在一些实施方案中，说明书规定药盒的组分或组合物用于治疗由肠杆菌科菌株引起或与其相关的细菌感染，所述肠杆菌科菌种选自弗罗因德枸橼酸杆菌(Citrobacterfreundii)，产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)，大肠杆菌(Escherichia.Coli)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和奥克西托克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)的分离物。在一些实施方案中，说明书规定药盒的组分用于治疗如本文所述的细菌感染，例如并发的尿路感染，无并发症的尿路感染和急性肾盂肾炎。
在一些实施方案中，所述药盒规定所述组分用于治疗由表达或产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)或特定类型的ESBL的肠杆菌科引起、与其相关或涉及的细菌感染，所述ESBL例如SHV，TEM或CTX-M，包括根据提供的方法描述的任何一种。在一些实施方案中，ESBL是或包括CTX-M-14或CTX-M-15。在一些实施方案中，说明书规定待治疗的个体是已经选择或确定具有表达或产生ESBL的细菌感染的个体，例如通过PCR，实时PCR，基因组测序，例如下一代测序，或基于微阵列的测定。
在一些实施方案中，说明书规定了待施用的组分(a)和组分(b)的总的日剂量，在一些方面，其可以规定以单剂量或分开(多剂量)给予。
在一些实施方案中，所述药盒包括给予个体(例如口服给予)组分(a)总的日剂量的说明书，所述总的日剂量为约500mg-2000mg，例如约600至1800mg、600至1600mg、600至1400mg、600至1200mg、600至1000mg、600至900mg、600至800mg、800mg至2000mg、800mg至1800mg、800mg至1600mg、800mg至1400mg、800至1200mg、800至1000mg、800至900mg、900至2000mg、900至1800mg、900至1600mg、900至1400mg、900至1200mg、900至1000mg、1000至2000mg、1000至1800mg、1000至1600mg、1000至1400mg、1000至1200mg、1200mg至2000mg、1200mg至1800mg、1200mg至1600mg、1200mg至1400mg、1400mg至2000mg、1400mg至1800mg、1400mg至1600mg、1600mg至2000mg、1600mg至1800mg或1800mg至2000mg，包括端值。在一些实施方案中，所述药盒给予个体(例如口服给予)组分(b)总的日剂量的说明书，所述总的日剂量为约250mg-750mg，例如约250至600mg、250至600mg、250至500mg、250至375mg、250至300mg、300至750mg、300至600mg、300至750mg、300至600mg、300至500mg、300至375mg、375至750mg、375至600mg、375至500mg、500至750mg、500至600mg或600至750mg，包括端值。在一些实施方案中，药盒包括用于给予个体(例如口服给予)组分(a)总的日剂量800-1800mg(例如900-1200mg)和组分(b)总的日剂量250-750mg(例如375-562.5mg)的说明书。
在一些实施方案中，说明书规定给药后提供组分(a)和组分(b)中的一种或两种的总的日剂量的分剂量的数量，例如，作为一个或多个单位剂型(例如片剂或胶囊)。在一些实施方案中，药盒包括用于每天2-5次(例如每天两次或三次)给予组分(a)和/或(b)的单位剂型(例如胶囊)的说明书。在一些实施方案中，组分(a)和(b)分开配制，并且说明书规定组分(a)和(b)同时或并行给予。
在一些实施例中，所述药盒包括提供书面记忆辅助的说明书，其中所述书面记忆辅助具有包含医生、药剂师或其他健康护理提供者或对象的信息和/或指令的类型，例如，以片剂或胶囊旁边的数字的形式，其中数字对应于摄取如此规定的片剂或胶囊的方案的天数，或包含相同类型信息的卡片。这种记忆辅助工具的另一个示例是印在卡片上的日历，例如，“第一周，星期一、星期二……”等，“第二周，星期一、星期二……”等。其他记忆辅助工具是显而易见的。“日剂量”可以是在指定日期服用的单一片剂或胶囊或若干片剂或胶囊。当药盒包含单独的组合物时，药盒的一种或多种组合物的日剂量可以由一种片剂或胶囊组成，而药盒的另一种或多种组合物的日剂量可以由几种片剂或胶囊组成。
在一些实施方案中，所述药盒包括分配器以分配每日分剂量，或者按其预期用途的顺序一次分配一个。在某些情况下，分配器配备有记忆辅助装置，以便进一步促进对方案的依从性。这种记忆辅助器的一个例子是机械计数器，它表示已经分配的每日分剂量的数量。这种记忆辅助的另一个例子是电池供电的微芯片存储器，其与液晶读出器或声音提醒信号相结合，例如，读出最后一次服用日剂量的时间和/或最后一次服用日剂量的日期和/或提醒何时服用下一剂量。
在一些实施方案中，药盒包括至少一种另外的抗生素。在一些实施方案中，另外的抗生素是β-内酰胺，例如青霉素衍生物，头孢菌素，单环内酰胺或碳青霉烯。在一些实施方案中，另外的抗生素是阿莫西林，氨苄青霉素，氨曲南，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢吡肟，头孢克肟，头孢布烯，头孢地尼，头孢托仑，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢丙烯，头孢洛林，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，西卡西林(ceicarcillin)，头孢氨苄，头孢拉定，多利培南，庆大霉素，亚胺培南，劳拉卡帕，美罗培南，哌拉西林，替卡西林或妥布霉素。在一些实施方案中，另外的抗生素与组分(a)一起配制。在一些实施方案中，另外的抗生素与组分(b)一起配制。在一些实施方案中，另外的抗生素适用于静脉内给予。在一些实施方案中，另外的抗生素适用于口服给予。在一些实施方案中，药盒包括通过粘膜，口服或胃肠外与组分(a)和/或组分(b)分开(例如同时、并行或依次)或一起给予的另外的抗生素的说明书。
VI.示例性实施方案
提供的实施方案包括：
1.一种治疗个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；和
所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；
(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；
(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
2.一种预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；和
所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；
(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；
(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
3.如实施方案1或实施方案2所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在同一药物组合物中一起给予。
4.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；其中：
细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；
组分(a)以总的日剂量800-1800mg给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg组分(a)；和
组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中组分(b)以约250-750mg总的日剂量口服给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(b)的分剂量为约100-250mg。
5.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐；其中：
细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；
组分(b)以总的日剂量250-750mg给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(b)的分剂量为约100-250mg；和
组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中组分(a)以约800-1,800mg总的日剂量口服给予和/或以两个或更多个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg。
6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)。
7.一种治疗个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)；和/或
所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或者由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起。
8.一种预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)；和/或
所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或者由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起。
9.一种治疗个体细菌感染的方法，其中所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌引起，并且其中所述个体过去给予过抗生素来治疗细菌感染。
10.如实施方案1-9中任一项所述的方法，其中，所述组分(a)是头孢布烯二水合物。
11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中，所述组分(b)是克拉维酸钾。
12.如实施方案1-2和4-11中任一项所述的方法，其中，组分(a)与组分(b)同时或相继给予。
13.如实施方案7-12中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在同一药物组合物中一起给予。
14.如实施方案1-13中任一项所述的方法，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-7:1给予个体。
15.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-3:1给予个体。
16.如实施方案7-15中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；
(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；
(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
17.如实施方案1-3，6和10-16中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(i)并且总的日剂量以每天两个或更多个分剂量给予。
18.如实施方案1-3，6和10-17中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(ii)并且总的日剂量以每天两个或更多个分剂量给予。
19.如实施方案1-3，6和10-18中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(i)，(ii)和(iii)。
20.如实施方案1-6和10-19中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的总的日剂量以每天2-5个分剂量给予。
21.如实施方案1-6和10-20中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的总的日剂量以每天2或3个分剂量给予。
22.如实施方案1-6和10-20中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量以约300-600mg组分(a)的量给予。
23.如实施方案1-6和10-22中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约300-400mg组分(a)。
24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中，组分(a)以900-1200mg总的日剂量给予。
25.如实施方案1-6和10-24中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约100-250mg。
26.如实施方案1-25中任一项所述的方法，其中，组分(b)以375-562.5mg总的日剂量给予。
27.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述肠杆菌科表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)；和
(i)组分(a)和组分(b)以每天两个或三个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg，组分(b)的分剂量为约100-250mg；和/或
(ii)组分(a)以900-1200mg总的日剂量给予，组分(b)以375-562.5mg总的日剂量给予。
28.如实施方案1-6和10-27中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约125-187.5mg。
29.如实施方案1-6和10-28中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约400mg。
30.如实施方案1-6和10-29中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约300mg组分(a)。
31.如实施方案1-6和10-30中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约125mg。
32.如实施方案1-6和10-31中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约187.5mg组分(b)。
33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。
34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，并且所述胶囊的大小为0,1或2。
35.如实施方案1-34中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成用于调节或延长释放。
36.如实施方案1-35中任一项所述的方法，其中，所述肠杆菌科细菌是弗罗因德枸橼酸杆菌，产气肠杆菌，阴沟肠杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌或奥克西托克雷伯氏菌。
37.如实施方案1-36中任一项所述的方法，其中，所述细菌感染是并发的UTI或急性肾盂肾炎。
38.如实施方案1-37中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(b)抑制ESBL；
(ii)组分(a)对ESBL的IC50大于约100μM或1000μM；
(ii)组分(a)对ESBL的KM大于约100μM；
(iv)给予组分(a)和组分(b)导致组分(a)的全身暴露大于40％fT>MIC，大于50％fT>MIC，或大于60％fT>MIC的组分(a)；
(v)给予组分(a)和(b)导致组分(b)的全身暴露大于20％fT>CT，大于25％fT>CT，大于30％fT>CT，或大于40％fT>CT；
(vi)与组分(a)组合的组分(b)的PBLIE等于或大于约1小时，大于约1.5小时，大于约2小时，或大于约2.5小时；
(vii)组分(a)与组分(b)组合使用时的MIC等于或小于约4μg/mL，等于或小于约2μg/mL，等于或小于约1μg/mL，或者等于或小于约0.5μg/mL；
(viii)对相同肠杆菌科，单用组分(a)的MIC大于等于与组分(b)组合时组分(a)的MIC的约4倍，所述肠杆菌科任选地是产生ESBL的肠杆菌科；
(ix)对相同肠杆菌科，当组分(a)与组分(b)组合使用时组分(a)的MBC小于等于与组分(b)组合时组分(a)对相同肠杆菌的MIC的4倍或大于等于其2倍，所述肠杆菌科任选地是产生ESBL的肠杆菌科。
(x)给予组分(a)和组分(b)导致组分(a)的峰值浓度为约10μg/mL至约30μg/mL，10μg/mL至25μg/mL，15μg/mL至约30μg/mL，或15μg/mL至约25μg/mL，任选地，所述峰值浓度为峰值血清浓度；和/或
(xi)组分(b)的峰值浓度为约0.2μg/mL至约5μg/mL，0.2μg/mL至4μg/mL，0.2μg/mL至约3μg/mL之间，0.5μg/mL至约4μg/mL，1μg/mL至约4μg/mL，1μg/mL至约3μg/mL，任选地，所述峰值浓度为峰值血清浓度。
39.如实施方案1-38中任一项所述的方法，其中，ESBL是CTX-M，TEM或SHVβ-内酰胺酶。
40.如实施方案1-39中任一项所述的方法，其中，ESBL是CTX-M-14或CTX-M-15或与CTX-M-14或CTX-M-15具有相同的CTX-M组。
41.如实施方案1-40中任一项所述的方法，其中，所述细菌表达CTX-M-14。
42.如实施方案1-41中任一项所述的方法，其中，所述细菌表达CTX-M-15。
43.如实施方案1-42中任一项所述的方法，其中，所述细菌进一步表达一种或多种另外的β-内酰胺酶。
44.如实施方案43所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是CTX-M，FEC，KLUA，KLUG，TEM，TOHO或SHVβ-内酰胺酶。
45.如实施方案43或44所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是：CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4L or CTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、TEM-OSBL或TOHO-1。
46.如实施方案43-45中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是：CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1或TEM-OSBL。
47.如实施方案1-46中任一项所述的方法，其中，所述细菌具有抗生素耐受表型。
48.如实施方案47所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是对氟喹诺酮、β-内酰胺或β-内酰胺:β-内酰胺酶抑制剂组合耐药。
49.如实施方案47或48所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是对阿米卡星、阿莫西林、氨苄青霉素、氨曲南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢吡肟、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢托仑、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢洛林、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢拉定、环丙沙星、多利培南、庆大霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、劳拉卡帕、美罗培南、哌拉西林或妥布霉素耐药。
50.如实施方案47-49中任一项所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是ST131。
51.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达选自AmpC、KPC、OXA、NDM或OMP的蛋白质。
52.如实施方案1-51中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达AmpC。
53.如实施方案1-52中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达KPC。
54.如实施方案1-50中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达OXA。
55.如实施方案1-54中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达NDM。
56.如实施方案1-55中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达OMP。
57.如实施方案1-8和10-56中任一项所述的方法，其中，所述个体过去给予过抗生素来治疗细菌感染。
58.如实施方案9或57所述的方法，其中，过去给予的抗生素是β-内酰胺或氟喹诺酮。
59.如实施方案9和57-58中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素在治疗细菌感染方面不是完全有效的。
60.如实施方案9和57-59中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素是静脉内给予的抗生素。
61.如实施方案1-60中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)的给予是降级疗法或是静脉内至口服疗法转换的口服部分。
62.如实施方案1-61中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)与食物一起给予。
63.如实施方案1-61中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)不与食物一起给予。
64.如实施方案1-63中任一项所述的方法，其中，所述个体患有肾损伤。
65.如实施方案1-64中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。
66.如实施方案1-65中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)给予至少约或约3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天。
67.如实施方案1-66中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)给予约7-10天。
68.如实施方案1-67中任一项所述的方法，其中，所述个体是人。
69.(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；
所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
70.如实施方案69所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
71.如实施方案69所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
72.(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量；
组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中，组分(b)以分剂量口服给予；和
组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
73.(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；
所述药物用于口服给予个体组分(b)的分剂量；
组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中，组分(a)以分剂量口服给予；和
组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
74.(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起，并且其中组分(a)和(b)配制用于口服给予。
75.如实施方案74所述的用途，其中，所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和/或组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
76.如实施方案75所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
77.如实施方案75所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
78.一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；
所述药物组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
79.如实施方案78所述的药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
80.如实施方案79所述的药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
81.一种包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的药物组合物，用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；
所述药物组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量；
组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中，组分(b)以分剂量口服给予；和
组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
82.一种包含(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
所述药物组合物用于口服给予个体组分(b)的分剂量；
组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中，组分(a)以分剂量口服给予；和
组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
83.一种包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起，并且其中所述药物组合物配制用于口服给予。
84.如实施方案83所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和/或组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
85.如实施方案83或84所述的药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
86.如实施方案84或85所述的药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
87.如实施方案69-86中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述组分(a)是头孢布烯二水合物。
88.如实施方案69-87中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述组分(b)是克拉维酸钾。
89.如实施方案69，71-75，77，78，80-84和86-88中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)用于同时、并行或相继给予。
90.如实施方案69，70，72-76，78，79，81-85和87-89中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)一起给予。
91.如实施方案69，71-75，77，78，80-84和86-89中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)分开给予。
92.如实施方案69-91中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。
93.如实施方案69-92中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-7:1给予个体。
94.如实施方案69-93中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-3:1给予个体。
95.如实施方案69-94中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述分剂量每天给予2-5次。
96.如实施方案69-95中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述分剂量每天给予2至3次。
97.如实施方案69-96中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)的分剂量包括约300-600mg组分(a)。
98.如实施方案69-97中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)的分剂量是约300-400mg。
99.如实施方案69-98中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)的分剂量是400mg。
100.如实施方案69-99中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)的分剂量是300mg。
101.如实施方案69-100中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)总的日剂量为约900-1,200mg。
102.如实施方案69-101中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)的分剂量为约100-250mg。
103.如实施方案69-102中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)的分剂量为约125-187.5mg。
104.如实施方案69-103中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)总的日剂量为约375-562.5mg。
105.如实施方案69-104中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)的分剂量是125mg。
106.如实施方案69-105中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)的分剂量是187.5mg。
107.如实施方案69-106中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。
108.如实施方案69-107中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，并且所述胶囊的大小为0,1或2。
109.如实施方案69-108中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成用于调节或延长释放。
110.如实施方案69-109中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述肠杆菌科细菌是弗罗因德枸橼酸杆菌，产气肠杆菌，阴沟肠杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌或奥克西托克雷伯氏菌。
111.如实施方案1-110中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述细菌感染是并发的UTI或急性肾盂肾炎。
112.如实施方案69-111中任一项所述的用途或药物组合物，其中，ESBL是CTX-M，TEM或SHVβ-内酰胺酶。
113.如实施方案69-112中任一项所述的用途或药物组合物，其中，ESBL是CTX-M-14或CTX-M-15或与CTX-M-14或CTX-M-15具有相同的CTX-M组。
114.如实施方案69-113中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)用于过去给予过抗生素来治疗细菌感染的个体。
115.如实施方案114所述的药物组合物或用途，其中，过去给予的抗生素是β-内酰胺或氟喹诺酮。
116.如实施方案69-115中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)与食物一起给予。
117.如实施方案69-116中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)不与食物一起给予。
118.如实施方案69-117中任一项所述的药物组合物或用途，其中，所述药物或组合物用于患有肾损伤的个体。
119.如实施方案69-118中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)给予个体持续至少约或约3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天。
120.如实施方案69-119中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)给予约7-10天。
121.如实施方案69-120中任一项所述的药物组合物或用途，其中，所述个体是人。
122.一种药盒，所述药盒包含至少两个包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的口服剂型和/或至少两个包含(b)克拉维酸或药学上可接受的盐的口服剂型，其中：
每个剂型用于口服给予个体单位剂量；
所述至少两个组分(a)的口服剂型和/或至少两个组分(b)的口服剂型用于每天给予组分(a)和/或组分(b)的分剂量两次或更多次，其中，组分(a)与组分(b)一起给予；并且
所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
123.如实施方案122所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
124.如实施方案122所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
125.如实施方案122-124中任一项所述的药盒，还包括使用组分(a)和组分(b)的说明书。
126.如实施方案125所述的药盒，其中，所述说明书规定该药盒用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染。
127.如实施方案126所述的药盒，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起。
128.一种用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药盒，所述药盒包含至少两个包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的口服剂型和/或至少两个包含(b)克拉维酸或药学上可接受的盐的口服剂型，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
每个剂型用于口服给予个体单位剂量；
所述至少两个组分(a)的口服剂型和/或至少两个组分(b)的口服剂型用于每天给予组分(a)和/或组分(b)的分剂量两次或更多次，其中，组分(a)与组分(b)一起给予；并且
所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
129.如实施方案128所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
130.如实施方案128所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
131.如实施方案122-130中任一项所述的药盒，其中，所述药盒还包括用于给予个体组分(a)或组分(b)的说明书。
132.如实施方案131所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)和组分(b)的分剂量一起给予。
133.如实施方案131所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)和组分(b)的分剂量分开给予。
134.如实施方案131或133所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量同时、并行或相继给予。
135.如实施方案131-134中任一项所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。
136.如实施方案122-135中任一项所述的药盒，其中，所述分剂量每天给予2-5次。
137.如实施方案122-136中任一项所述的药盒，其中，所述分剂量每天给予2或3次。
138.如实施方案132-137中任一项所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量每天给予2-5次。
139.如实施方案132-137中任一项所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量每天给予2或3次。
140.如实施方案122-139中任一项所述的药盒，其中，组分(a)的分剂量为约300-600mg。
141.如实施方案122-140中任一项所述的药盒，其中，组分(a)的分剂量为约300-400mg。
142.如实施方案122-141中任一项所述的药盒，其中，组分(a)的分剂量为约400mg。
143.如实施方案122-142中任一项所述的药盒，其中，组分(a)的分剂量为约300mg。
144.如实施方案122-143中任一项所述的药盒，其中，组分(a)总的日剂量为约900-1,200mg。
145.如实施方案122-144中任一项所述的药盒，其中，组分(b)的分剂量为约100-250mg。
146.如实施方案122-145中任一项所述的药盒，其中，组分(b)的分剂量为约125-187.5mg。
147.如实施方案122-146中任一项所述的药盒，其中，组分(b)总的日剂量为约375-562.5mg。
148.如实施方案122-147中任一项所述的药盒，其中，组分(b)的分剂量为约125mg。
149.如实施方案122-148中任一项所述的药盒，其中，组分(b)的分剂量为约187.5mg。
150.如实施方案122-149中任一项所述的药盒，其中，所述口服剂型包括胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。
151.如实施方案122-150中任一项所述的药盒，其中，所述口服剂型是胶囊，并且胶囊的大小为0,1或2。
152.如实施方案122-151中任一项所述的药盒，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的口服剂型被配制用于调节或延长释放。
153.如实施方案122-152中任一项所述的药盒，其中，所述组分(a)是头孢布烯二水合物。
154.如实施方案122-153中任一项所述的药盒，其中，所述组分(b)是克拉维酸钾。
155.如实施方案122-154中任一项所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)包装在同一容器中。
156.如实施方案122-155中任一项所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)包装在不同的容器中。
157.如实施方案155或156所述的药盒，其中，所述容器是分开的容器，其中所述至少两个组分(a)的口服剂型在分开的容器中彼此分离和/或所述至少两个组分(b)的口服剂型在分开的容器中彼此分离。
158.如实施方案156或157所述的药盒，其中，所述容器是泡罩包装。
159.如实施方案1-68中任一项所述的方法，还包括给予至少一种另外的抗生素。
160.如实施方案69-121中任一项所述的药物组合物或用途，与至少一种另外的抗生素一起使用。
161.如实施方案122-158中任一项所述的药盒，所述药盒还包括至少一种另外的抗生素。
162.一种治疗个体细菌感染的方法，所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中，所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关，并且其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染。
163.一种治疗个体细菌感染的方法，所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，并且其中，所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关，所述ESBL据信或被认为是CTX-M-14或CTX-M-15。
164.一种治疗个体细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关，并且其中所述个体过去给予过抗生素来治疗细菌感染。
165.一种治疗个体细菌感染的方法，所述方法包括给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，其中组分(a)与组分(b)分开、同时或相继给予，并且其中所述细菌感染与表达ESBL的细菌相关，所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(a)以800-1800mg的日剂量给予个体；
(ii)组分(b)以250-750mg的日剂量给予个体；
(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
166.如实施方案1-68，159和162-165中任一项所述的方法，其中，所述组分(a)是头孢布烯二水合物。
167.如实施方案1-68，159和162-166中任一项所述的方法，其中，所述组分(b)是克拉维酸钾。
168.如实施方案1-68，159和162-167中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)中的一种或两种口服给予。
169.如实施方案1-68，159和162-168中任一项所述的方法，其中，组分(a)与组分(b)同时或相继给予。
170.如实施方案1-68，159和162-169中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在同一药物组合物中一起给予。
171.如实施方案1-68，159和162-170中任一项所述的方法，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-7:1给予个体。
172.如实施方案1-68，159和162-171中任一项所述的方法，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-3:1给予个体。
173.如实施方案1-68，159和162-172中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(a)以800-1800mg的日剂量给予个体；
(ii)组分(b)以250-750mg的日剂量给予个体；
(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
174.如实施方案1-68，159，165和173中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(i)并且日剂量以两个或更多个分剂量给予。
175.如实施方案1-68，159，165，173和174中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(ii)并且日剂量以两个或更多个分剂量给予。
176.如实施方案1-68，159，165和173-175中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(i)，(ii)和(iii)。
177.如实施方案1-68，159，165和173-176中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的日剂量以2-5个分剂量给予。
178.如实施方案1-68，159，165和173-177中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的日剂量以2或3个分剂量给予。
179.如实施方案1-68，159，165和173-178中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约300-600mg组分(a)。
180.如实施方案1-68，159，165和173-179中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约400mg组分(a)。
181.如实施方案1-68，159，165和173-180中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约100-250mg组分(b)。
182.如实施方案1-68，159，165和173-181中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约125mg组分(b)。
183.如实施方案1-68，159，165和173-182中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约187.5mg组分(b)。
184.如实施方案1-68，159和162-183中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。
185.如实施方案1-68，159和162-184中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)配制在一起。
186.如实施方案1-68，159和162-185中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，并且所述胶囊的大小为0,1或2。
187.如实施方案1-68，159和162-186中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成用于调节或延长释放。
188.如实施方案1-68，159和162-187中任一项所述的方法，其中，所述细菌是肠杆菌科。
189.如实施方案1-68，159和162-188中任一项所述的方法，其中，所述细菌是弗罗因德枸橼酸杆菌，产气肠杆菌，阴沟肠杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌或奥克西托克雷伯氏菌。
190.如实施方案1-68，159和162-189中任一项所述的方法，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染。
191.如实施方案1-68，159和162-190中任一项所述的方法，其中，所述细菌感染是复发性UTI，并发的UTI，无并发症的UTI，菌血症UTI，急性肾盂肾炎，医院获得性肺炎，呼吸机获得性肺炎或支气管炎。
192.如实施方案1-68，159和162-191中任一项所述的方法，其中，组分(b)抑制ESBL。
193.如实施方案1-68，159，162和164-192中任一项所述的方法，其中，ESBL是CTX-M，TEM或SHVβ-内酰胺酶。
194.如实施方案1-68，159，162和164-193中任一项所述的方法，其中，ESBL是或据信是CTX-M-14或CTX-M-15。
195.如实施方案1-68，159和162-194中任一项所述的方法，其中，所述细菌表达CTX-M-14。
196.如实施方案1-68，159和162-195中任一项所述的方法，其中，所述细菌表达CTX-M-15。
197.如实施方案1-68，159，162-196中任一项所述的方法，其中，所述细菌进一步表达一种或多种另外的β-内酰胺酶。
198.如实施方案197所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是CTX-M，FEC，KLUA，KLUG，TEM，TOHO或SHVβ-内酰胺酶。
199.如实施方案197或198所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是：CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4L或CTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、TEM-OSBL或TOHO-1。
200.如实施方案197-199中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是：CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1或TEM-OSBL。
201.如实施方案1-68，159和162-200中任一项所述的方法，其中，所述细菌具有抗生素耐药表型。
202.如实施方案201所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是对氟喹诺酮、β-内酰胺或β-内酰胺:β-内酰胺酶抑制剂组合耐药。
203.如实施方案201或202所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是对阿米卡星、阿莫西林、氨苄青霉素、氨曲南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢吡肟、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢托仑、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢洛林、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢拉定、环丙沙星、多利培南、庆大霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、劳拉卡帕、美罗培南、哌拉西林或妥布霉素耐药。
204.如实施方案201-203中任一项所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是ST131。
205.如实施方案1-68，159和162-204中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达选自AmpC、KPC、OXA、NDM或OMP的蛋白质。
206.如实施方案1-68，159和162-205中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达AmpC。
207.如实施方案1-68，159和162-206中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达KPC。
208.如实施方案1-68，159和162-207中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达OXA。
209.如实施方案1-68，159和162-208中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达NDM。
210.如实施方案1-68，159和162-209中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达OMP。
211.如实施方案1-68，159，162，163和165-210中任一项所述的方法，其中，所述个体过去给予过抗生素来治疗细菌感染。
212.如实施方案164或211所述的方法，其中，过去给予的抗生素是β-内酰胺或氟喹诺酮。
213.如实施方案212所述的方法，其中，过去给予的抗生素是β-内酰胺(其是青霉素衍生物)，头孢菌素，单环内酰胺或碳青霉烯。
214.如实施方案212或213所述的方法，其中，过去给予的抗生素是β-内酰胺，其为阿米卡星，阿莫西林，氨苄青霉素，氨曲南，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢吡肟，头孢克肟，头孢布烯，头孢地尼，头孢托仑，头孢噻肟，头孢泊肟，头孢丙烯，头孢洛林，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛，头孢氨苄，头孢拉定，多利培南，庆大霉素，亚胺培南，劳拉卡帕，美罗培南，哌拉西林或妥布霉素。
215.如实施方案212-214中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素是与β-内酰胺酶抑制剂一起给予的β-内酰胺。
216.如实施方案215所述的方法，其中，过去给予的β-内酰胺酶抑制剂是克拉维酸盐，他唑巴坦，阿维巴坦或舒巴坦。
217.如实施方案216所述的方法，其中，过去给予的抗生素是氟喹诺酮，其是左氧氟沙星或环丙沙星。
218.如实施方案164和211-217中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素在治疗细菌感染方面不是完全有效的。
219.如实施方案164和211-218中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素是静脉内给予的抗生素。
220.如实施方案1-68，159和162-219中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)口服给予，并且其中组分(a)和(b)的口服给予是降级疗法或是静脉内至口服疗法转换的口服部分。
221.一种药盒，其包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，并且其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关；以及(c)用于执行如实施方案1-68，159和162-220中任一项所述的方法的说明书。
222.一种药盒，其包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，并且其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关；以及(c)给予需要的个体有效量的组分(a)和(b)以治疗细菌感染的说明书，其中细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌相关。
应当理解，出于说明的目的给出的前述实施方案的细节不应解释为限制本发明的范围。虽然上文已经详细描述了本发明的一些示例性实施方案，但是本领域技术人员将容易理解在并未实质上偏离本发明的新的教导和优势的情况下，示例性实施方案中许多修改是可能的。因此，所有这类修改旨在包括于以下权利要求及其等价形式限定的本发明的范围内。另外，应理解可能设想的许多实施方案不会获得一些实施方案的所有优点，尤其是优选的实施方案的所有优点，但是不存在特定优点不应被解释为必然意味着这样的实施方案在本发明的范围之外。
VII.实施例
下面的实施例仅是为了阐述，而不是用来限制本发明的范围。
实施例1：一组批准的抗生素对具有ESBL-表型的大肠杆菌分离物的体外微生物活 性
在美国对具有产生ESBL表型的当代大肠杆菌分离物进行了监测计划，以评估一组批准的抗生素的微生物活性。使用临床和实验室标准研究所(CLSI)和欧洲抗菌药物敏感性试验(EUCAST)断点确定微生物活性。如表1所示，结果显示MIC90高于头孢菌素(头孢他啶和头孢曲松)，甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑，和氟喹诺酮(左氧氟沙星)易感性的断点。
表1：一组批准的抗生素对具有ESBL-表型的大肠杆菌分离物的体外微生物活性
实施例2：头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂的组合的评价
A.头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂组合的初始MIC评价
已经销售了12种各代的口服生物可利用的头孢菌素：头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢拉定，头孢克洛，头孢呋辛，劳拉卡帕，头孢丙烯，头孢地尼，头孢克肟，头孢布烯，头孢泊肟和头孢托仑。本文所述的初始评估集中于口服生物可利用的第三代头孢菌素，头孢克肟，头孢布烯和头孢泊肟，因为它们具有改善的革兰氏阴性病原体的活性谱。最初未测试第三代头孢菌素头孢托仑。
口服生物可利用的第三代头孢菌素头孢布烯，头孢泊肟和头孢克肟以及第四代头孢菌素头孢吡肟的体外活性通过测定化合物单独或与一种或两种目前市售的β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸盐和他唑巴坦)的组合的最小抑制浓度(MIC)来表征。为了比较，还测定了单独的克拉维酸盐，单独的他唑巴坦，阿莫西林+克拉维酸盐和哌拉西林+他唑巴坦的MIC。根据克拉维酸盐与阿莫西林的测试方法，以固定的2:1比率(头孢菌素:β-内酰胺酶抑制剂)测试克拉维酸盐；他唑巴坦以固定的4μg/mL浓度以及他唑巴坦与哌拉西林组合进行测试(CLSI M100-S25，抗菌药敏试验的性能标准，2015年1月)。
测定所述组合对19种肠杆菌科细菌分离物的MIC值，所述肠杆菌科细菌包括弗罗因德枸橼酸杆菌(Citrobacter freundii)，产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，大肠杆菌(Escherichia.Coli)，肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和奥克西托克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)。选择分离物代表尿路感染中遇到的肠杆菌科的主要种类(Lancet 2015；385:1949-1956)，并包括产生单个和多个β-内酰胺酶的分离物(包括Ambler A类ESBL和Ambler C类β-内酰胺酶)，其预计对头孢菌素具有耐药性(Clin Infect Dis 2013；56：641-648)。预计该组中针对分离物的活性反映了针对产生相同或相似β-内酰胺酶的相同和/或其他肠杆菌科菌种的临床分离物的活性。这些研究的结果显示在表2a-b中。
表2a-b中测试的针对产生ESBL的肠杆菌科的头孢克肟、头孢泊肟和头孢布烯的MIC高于批准这些药物的给药方案的CLSI/EUCAST(CLSI：临床和实验室标准研究所；EUCAST：欧洲抗菌药物敏感性试验委员会)MIC断点。因此，预计头孢克肟、头孢泊肟和头孢布烯不能有效对抗当代产生ESBL的肠杆菌科细菌。如表2b所示，虽然β-内酰胺(例如青霉素)与β-内酰胺酶抑制剂的组合(例如阿莫西林+克拉维酸盐或哌拉西林+他唑巴坦)对不产生ESBL的肠杆菌科(例如AECO001)具有活性，但产生ESBL的肠杆菌科(例如AECO1159)通常对组合具有耐药性。因此，仅仅添加β-内酰胺酶抑制剂不一定能够恢复任何β-内酰胺药物对产生ESBL的肠杆菌科细菌的活性。
如表2a所示，与其他口服生物可利用的第三代头孢菌素(头孢克肟或头孢泊肟)或头孢吡肟(该测定中用作比较药剂的第四代静脉内头孢菌素)相比，许多产生ESBL的分离物对低浓度的头孢布烯出乎意料地敏感。例如，头孢布烯对于19种产生ESBL的分离物中的10种具有MIC<8μg/mL。然而，头孢泊肟和头孢克肟对于该组中任何产生ESBL的分离物都没有达到MIC<8μg/mL。头孢吡肟也未达到头孢布烯的效果，对于19中产生ESBL的菌株中仅有4种MIC<8μg/mL。重要的是，结果显示头孢布烯对于表达当代CTX-M-14(例如AEAE1027，AECO1172)和CTX-M15(例如AEAE1029，AKOX1009)的分离物的降解具有独特且出乎意料的更强的耐受性。表达CTX-M-14和CTX-M15的分离物占美国产生ESBL分离物的绝大多数(ClinInfect Dis 2013；56：641-648)。尽管头孢布烯相对于同一类别的其它药物具有相对优势，但在不存在β-内酰胺酶抑制剂的情况下，本文所述的大多数产生ESBL菌株在目前市售剂量下不会对头孢布烯单独敏感。
如表2a中所示，向头孢布烯中添加克拉维酸盐在对于单独的每种药剂具有相对高的MIC的分离物中出乎意料地有效。这是出乎意料的，因为国际专家最近对可能有用的老抗生素进行的一项调查得出结论，头孢布烯没有抵抗耐药细菌的潜力(Clin Infect Dis2012；54：268-274)。具体而言，向头孢布烯中添加克拉维酸盐可使针对微生物枸橼酸杆菌ACFR1035的MIC从16μg/mL降至2μg/mL，针对产气肠杆菌AEAE1029的MIC从8μg/mL降至0.5μg/mL，针对大肠杆菌AECO1147(产生CTX-M-15)的MIC从4μg/mL降至1μg/mL，针对大肠杆菌AECO1157(产生CTX-M-15和TEM)的MIC从8μg/mL降至0.5μg/mL，针对大肠杆菌AECO1159(产生CTX-M-15)的MIC从16μg/mL降至1μg/mL，针对克雷伯氏菌AKX1009(产生CTX-M-15)的MIC从4μg/mL降至0.25μg/mL，针对肺炎克雷伯氏菌AKPN1162(产生CTX-M-15和SHV-12)的MIC从32μg/mL降至0.5μg/mL，针对肺炎克雷伯氏菌AKPN1166(产生CTX-M-14和SHV-12)的MIC从4μg/mL降至0.25μg/mL。对于与他唑巴坦的组合观察到类似的结果，但他唑巴坦不具有已知的口服制剂，限制了其治疗应用。
克拉维酸和头孢布烯组合的有效性见于单独的头孢布烯具有相对高和低MIC的分离物。例如，AKPN1162对单独的头孢布烯具有相对耐药性，将头孢布烯与克拉维酸盐组合时MIC显示降低64倍(MIC从32降至0.5μg/mL)。类似地，AKPN1159对单独的头孢布烯的敏感性要高8倍，但将头孢布烯中与克拉维酸盐组合显示MIC降低了相当于≥64倍(MIC从4降至≤0.063μg/mL)。观察到的MIC范围内的有效性是关于将头孢布烯与克拉维酸盐组合的意外发现，通过考虑MIC<1μg/mL的产生ESBL的分离物的比率来举例说明，与头孢克肟+克拉维酸盐(19种分离物中的5株)或头孢泊肟(19种分离物中的1株)相比，头孢布烯+克拉维酸盐组合的比率为测试的19种分离物中的9株。头孢布烯和克拉维酸盐在MIC范围的低端持续增加的有效性对于头孢布烯实现40％fT>MIC的PK/PD目标是至关重要的，如下文实施例5中所述。
测试的其他分离物(弗罗因德枸橼酸杆菌ACFR1034，阴沟肠杆菌AECL1065和阴沟肠杆菌AECL1067)显示出对三种口服生物可利用的第三代头孢菌素中的任何一种与克拉维酸盐的组合的耐药性。然而，这些菌种通常表达染色体AmpCβ-内酰胺酶(Scand J InfectDis Suppl 1986；49：38-45)，已知其水解某些头孢菌素并且克拉维酸盐对其没有明显的活性。尽管头孢布烯对产生ESBL的分离物具有特异性更大的活性，如上所述，表达AmpC的分离物对头孢布烯、头孢克肟和头孢泊肟显示出相当高的MIC，而与克拉维酸盐的添加无关。这突出了头孢布烯对产生ESBL(特别是产生CTX-M-15和CTX-M-14)的肠杆菌科的活性的非显而易见的性质以及头孢布烯和克拉维酸盐在这些分离物中的有效性，这不能广泛应用于所有肠杆菌科或所有β-内酰胺酶。
B：对头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂的组合进行扩展的MIC评价
基于头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂组合的初始体外评价，测定了针对13种肠杆菌科分离物的扩展的头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸盐组合的MIC。根据如上所述用于测试克拉维酸盐与阿莫西林的方法，以固定的2:1比率测试头孢菌素和克拉维酸盐。测试的头孢菌素包括头孢呋辛(CFU)，头孢克洛(CFC)，头孢丙烯(CPR)，头孢氨苄(CFL)，劳拉卡帕(LCB)，头孢托仑(CDT)，头孢泊肟(CPD)，头孢地尼(CFD)，头孢克肟(CFX)和头孢布烯(CTB)。结果列于表3。头孢布烯和克拉维酸盐的组合一致地证明了所测试的10种头孢菌素的最低MIC。为了比较，还测定了阿莫西林-克拉维酸盐和环丙沙星的MIC。
表3：头孢菌素+克拉维酸盐的扩展组的MIC值
CFU：头孢呋辛，CFC：头孢克洛，CPR：头孢丙烯，CFL：头孢氨苄，LCB：劳拉卡头孢菌素，CDT：头孢托仑，CPD：头孢泊肟，CFD：头孢地尼，CFX：头孢克肟，CTB：头孢布烯
实施例3：头孢布烯和克拉维酸盐组合对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科的杀 菌活性的评估
A.最小杀菌浓度
头孢布烯-克拉维酸盐对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科的杀菌活性通过测定来自CTX-M和SHV家族的表达ESBL的9种细菌分离物(6种大肠杆菌，2种肺炎克雷伯菌和1种产气肠杆菌)的最小杀菌浓度(MBC)来评估。
为了确定MBC，根据临床和实验室标准研究所(CLSI)指南，将对数期细菌培养物与连续稀释的抗生素混合，以通过肉汤微量稀释方法测定最小抑制浓度(MIC)。(CLSI文件M07-A9，第32卷，第2期，2012年1月)。在整个稀释系列中，头孢布烯:克拉维酸盐质量比为2:1。将在实验开始时从测定板的无抗生素孔中取出的样品在无菌盐水中连续稀释并涂布在琼脂平板上以确定接种细胞密度。在环境空气中于35℃温育18-20小时后，记录MIC值。将板在微量滴定板振荡器上振荡1分钟，然后返回培养箱。总共培养24小时后，再次摇动平板1分钟。从MIC和更高抗生素浓度的孔中取出10μL的样品，稀释到琼脂平板表面上的100μL液体培养基中，并铺展在平板上。在35℃温育过夜后，计数菌落以确定MBC，其定义为与在实验开始时测量的未处理对照的细胞密度相比将活细胞密度降低≥3log10的抗生素的最低浓度。
表4列出了分析的细菌菌株，包括每种菌株产生的ESBL(β-内酰胺酶基因型)和每种菌株的抗生素耐药性。表4还列出了在该实验中获得的MIC和MBC值。对于9种菌株中有8种，24小时的MBC等于MIC(＝MIC)。其中1种，24小时的MBC是MIC的2倍。如果MBC不超过MIC的4倍，则通常认为药剂是杀菌剂。(J Antimicrob Chemother(2006)58(6)：1107-1117)。这些结果与头孢布烯-克拉维酸盐对ESBL大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和产气肠杆菌的杀菌性(活细胞密度降低≥3log10)的发现一致。
表4：头孢布烯-克拉维酸盐对ESBL肠杆菌科的最小杀菌浓度
AEAE＝产气肠杆菌；AECO＝大肠杆菌；AKPN＝肺炎克雷伯氏菌；AMK＝阿米卡星；AMP＝氨苄青霉素；ATM＝氨曲南；CAZ＝头孢他啶；CPT＝头孢洛林；CTR＝头孢曲松；CTX＝头孢噻肟；FEP＝头孢吡肟；GEN＝庆大霉素；LVX＝左氧氟沙星；MBC＝最小杀菌浓度；MIC＝最小抑制浓度；OSBL＝原始谱的β-内酰胺酶；PTZ＝哌拉西林-他唑巴坦；TOB＝妥布霉素。
B.头孢布烯–克拉维酸盐的杀灭动力学
针对表达CTX-M和SHV ESBL的6种细菌分离物(4种大肠杆菌和2种肺炎克雷伯氏菌)测量头孢布烯-克拉维酸盐的杀灭动力学。将对数期细菌培养物与抗生素在玻璃培养管中混合，并在37℃下振荡孵育。通过在无菌盐水中连续稀释样品并将稀释的样品铺展到琼脂平板上来监测培养物随时间的活力。对于用头孢布烯-克拉维酸盐组合处理的培养物，在稀释系列中质量比为2:1。对于单独用头孢布烯处理的培养物，浓度相当于头孢布烯-克拉维酸盐组合的4倍MIC。美罗培南以其8倍MIC被纳入作为比较物。
表5a列出了分析的细菌菌株，包括由每种菌株产生的ESBL(β-内酰胺酶基因型)以及在时间杀灭实验中头孢布烯-克拉维酸盐、头孢布烯和美罗培南对分离物的MIC。对于每种细菌菌株，在时间杀灭实验中监测的代表性培养物的活细胞密度列于表5b中，并在图1A-1F中图示。
表5a：在时间杀灭实验中分析的头孢布烯-克拉维酸盐、头孢布烯和美罗培南对分离物的MIC
AECO＝大肠杆菌；AKPN＝肺炎克雷伯氏菌；MIC＝最小抑制浓度；OSBL＝原始谱的β-内酰胺酶。
表5b：用头孢布烯-克拉维酸盐、头孢布烯或美罗培南处理的ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌的活细胞计数随时间的变化
Abx＝抗生素；AECO＝大肠杆菌；AKPN＝肺炎克雷伯氏菌；CFU＝菌落形成单位；CLA＝克拉维酸盐；CTB＝头孢布烯；h＝小时；MIC＝最小抑制浓度；MEM＝美罗培南；OSBL＝原始谱的β-内酰胺酶。
粗体表示活细胞密度降低≥3log10。
1仅用头孢布烯的浓度等于头孢布烯-克拉维酸盐组合的4倍MIC。
头孢布烯-克拉维酸盐显示对所有测试菌株的时间依赖性杀灭。增加抗生素浓度(最高达8倍MIC)对杀灭动力学几乎没有影响。在所有头孢布烯-克拉维酸盐浓度下，6种菌株中的4种在6小时时间点实现了杀菌性，定义为活细胞密度降低≥3log10。剩余的2种菌株在6小时的时间点内活细胞减少≥2log10，并且在所有头孢布烯-克拉维酸盐浓缩物的24小时时间点减少≥3log10。在高达其各自的8倍MIC时，头孢布烯-克拉维酸盐的杀灭速率比美罗培南慢，后者在2至4小时内活细胞减少≥3log10。
与产生ESBL的肺炎克雷伯氏菌相比，头孢布烯-克拉维酸盐对产生ESBL的大肠杆菌实现了更完全的杀灭。对于大肠杆菌，用2至8倍MIC的头孢布烯-克拉维酸盐处理的24种培养物中的23种在培养24小时后具有等于或低于检测限的活细胞计数。对于肺炎克雷伯氏菌，用头孢布烯-克拉维酸盐处理的8种培养物中只有2种在24小时时等于或低于检测限。
在用2至8倍MIC的头孢布烯-克拉维酸盐处理的24种产生ESBL的大肠杆菌培养物中仅有1种观察到再生长。在用8倍MIC的头孢布烯-克拉维酸盐处理的AECO1156的培养物中观察到大肠杆菌再生长的单个实例(数据未显示)并且不可再现。在用头孢布烯-克拉维酸盐处理的8种肺炎克雷伯氏菌培养物中的1种中观察到再生长。这种再生长在用2倍MIC的头孢布烯-克拉维酸盐处理的AKPN1159的培养物中发生，但在重复实验中不再再现。
总之，头孢布烯-克拉维酸盐的组合证明了产生ESBL的大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌的时间依赖性杀灭。测试的所有头孢布烯-克拉维酸盐浓度(2至8倍MIC)在6种菌株中的4种(3种大肠杆菌和1种肺炎克雷伯菌)中在6小时内杀菌。对于其余的菌株(1种大肠杆菌和1种肺炎克雷伯菌)，头孢布烯-克拉维酸盐在24小时内是杀菌的。用头孢布烯-克拉维酸盐处理的培养物的再生长很少被观察到(24种大肠杆菌培养物中的1种和8种肺炎克雷伯氏菌培养物中的1种)并且是不可再现的。
实施例4：头孢布烯和克拉维酸盐对革兰氏阴性病原体的MIC90测定
A.肠杆菌科分离物
在2014-2015年期间，对美国和欧洲收集的总共385株大肠杆菌和126株肺炎克雷伯氏菌，包括显示超广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型的菌株，进行了头孢布烯-克拉维酸盐，单独的头孢布烯或单独的克拉维酸盐的抗菌活性测试。为了评估ESBL-表型，通过基于微阵列的测定法(Check-MDR CT 101试剂盒；检查点(Checkpoints)，荷兰)测试了511株分离物中β-内酰胺酶的存在，该测定靶向编码CTX-M组1,2,8+25和9，TEM野生型(WT)和ESBL，SHV WT和ESBL，ACC，ACT/MIR，CMY-2样，DHA，FOX，KPC和NDM-1样的基因。通过该测定检测超广谱TEM和SHV酶的最常见氨基酸改变，这些改变包括TEM的E104K，R164S/H或G238S以及SHV的G238A/S和E240K。这些生物体是从尿路感染(430个分离物)或尿流感染导致的血流感染(81个分离物)中收集的。
表6a总结了为该研究选择的511株肠杆菌科分离物的β-内酰胺酶筛选的结果。尽管测试的240个分离物仅检测到一个β-内酰胺酶编码基因阳性，但所有其他分离物携带多个β-内酰胺酶。
表6a：分离物的分子筛选结果
在存在下列条件的情况下针对所有分离物测定MIC值(包括MIC50和MIC90值)：单独的头孢布烯(范围0.015至32μg/mL)；头孢布烯-克拉维酸盐(2:1比率；0.015/0.008至32/16μg/mL)；头孢布烯-克拉维酸盐，其中克拉维酸盐固定在2μg/mL(0.015/2至32/2μg/mL)；头孢布烯-克拉维酸盐，其中克拉维酸盐固定在4μg/mL(0.015/4到32/4μg/mL)以及阿莫西林-克拉维酸盐(2:1比率；0.015/0.008到32/16μg/mL)。根据临床和实验室标准研究所(CLSI)规范(CLSI.M07-A10)，使用含阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤的参考冷冻形式肉汤微量稀释板测定MIC值(CLSI，稀释对有氧生长的细菌进行抗菌药敏试验的方法；批准的标准第十版，临床和实验室标准研究所，宾夕法尼亚州韦恩，2015年)。还评估了其他抗微生物剂用于比较。质量控制(QC)菌株与临床分离物的测试同时进行测试，并通过菌落计数监测接种物密度。QC范围和解释标准可参见CLSI(M100-S26)抗生素敏感性试验(AST)指南(CLSI，抗菌药物敏感性试验的性能标准；第26信息补充，CLSI文件M100-S25，临床和实验室标准研究所，宾夕法尼亚州韦恩，2016)。测试的QC菌株包括大肠杆菌ATCC 25922和ATCC 35218，肺炎克雷伯氏菌ATCC 700603和铜绿假单胞菌ATCC 27853。比较试剂的QC结果在CLSI(M100-S26)公开范围内。
头孢布烯±克拉维酸盐对511株肠杆菌科细菌的活性结果总结在表6b中。头孢布烯±克拉维酸盐与其他抗微生物剂相比的活性显示在表6c中。在表6c中，使用CLSI(M100-S26,2016)和EUCAST 2016(EUCAST：用于解释MIC和区域直径的欧洲抗菌药物敏感性试验委员会断点表，版本6.0，2016)指南分析MIC并归类为耐药(R)，中间(I)或易感(S)。
如表6b和6c所示，单独的头孢布烯(MIC50/90,8/>32μg/mL)对511株肠杆菌科细菌分离物的活性表现出有限的活性，并且对于其他头孢菌素和/或氨曲南也观察到MIC值升高。采用CLSI和EUCAST断点，头孢布烯分别仅抑制了56.0％和18.6％的分离物。相比之下，与单独的头孢布烯相比，头孢布烯-克拉维酸盐组合显示的对所有511个分离物的MIC50值低16至32倍。当使用固定为2μg/mL克拉维酸盐进行测试时，头孢布烯-克拉维酸盐在≤1和≤8μg/mL抑制了76.5和81.4％的分离物，当克拉维酸盐固定为4μg/mL时，相同浓度下抑制76.5和82.4％的分离物。当以2:1的比率测试头孢布烯-克拉维酸盐时，在≤1和≤8μg/mL时(仅用于比较目的的单独的头孢布烯的CLSI和EUCAST断点)73.8和82.0％的分离物被抑制。
头孢布烯-克拉维酸盐组合的活性受限于产生KPC(25株分离物；所有抑制剂浓度下MIC50/90＝8/32μg/mL)的分离物和可转移的AmpC的分离物(57株分离物；所有抑制剂浓度下MIC50/90＝≥32/>32)。
头孢布烯-克拉维酸盐组合对产生CTX-M酶的365株分离物(在所测试的分离物中检测到最常见的β-内酰胺酶基因)非常有效。该集合排除了携带编码可转移AmpC和/或碳青霉烯酶的基因的分离物。对于固定为2μg/mL，固定为4μg/mL和比率为2:1，MIC50/90值分别为0.25/0.5，0.25/0.5和0.5/1μg/mL，这些组合在≤1μg/mL抑制了92.9％至96.2％的分离物，在≤8μg/mL抑制了97.5％至97.8％的分离物。单独的头孢布烯(MIC50/90,8/32μg/mL)活性有限，在≤1μg/mL时仅抑制19.7％的分离物，在≤8μg/mL时仅抑制64.4％。头孢布烯-克拉维酸盐组合在≤0.5μg/mL也抑制所有携带SHV ESBL酶的18株分离物(不含碳青霉烯酶和可转移的AmpC)，无论抑制剂的浓度如何。总之，头孢布烯-克拉维酸盐组合(MIC50和MIC90范围，0.25-0.5和0.5-1μg/mL)对总共387种具有确认的ESBL酶并且没有碳青霉烯酶或可转移的AmpC酶的分离物具有活性。
对于单独的头孢布烯或头孢布烯+克拉维酸盐以2:1的比率进行处理，测量针对CTX-M，TEM或SHV ESBLS基因分型的379种大肠杆菌或肺炎克雷伯氏菌分离物中的每一个的MIC。这些分离物在每个MIC处抑制的百分比显示在图2中。头孢布烯:克拉维酸盐，头孢布烯，阿莫西林:克拉维酸盐的MIC90分别为约1、32和16μg/mL。
显示筛选的β-内酰胺酶基因的阴性结果的23种分离物显示对至少一种头孢布烯-克拉维酸盐组合的MIC值≥8μg/mL。所有这些分离物均为来自六个国家的21家医院的大肠杆菌。来自这些分离物的全基因组测序的初步数据表明存在诱导型染色体AmpC。
总之，克拉维酸盐以固定的2或4μg/mL存在或以2:1的比率测试降低了从UTI收集或与UTI相关的血流感染收集的肠杆菌科分离物的头孢菌素MIC值。无论地理区域或细菌种类如何，都注意到这种效应。头孢布烯-克拉维酸盐组合对产生ESBL(CTX-M和SHV ESBL酶)的分离物显示出非常好的活性，并且与单独的头孢布烯相比，这些β-内酰胺/抑制剂组合的活性至少高16倍。具有和不具有克拉维酸盐的头孢布烯对携带编码碳青霉烯酶和/或可转移的AmpC酶的基因的分离物显示出有限的活性。
B.对A/B革兰氏阴性生物威胁病原体的MIC评估
使用标准MIC测定方案评估头孢布烯和头孢布烯-克拉维酸盐(2:1比率)对四种A/B革兰氏阴性生物威胁病原体的模型菌株的体外效力。菌株是鼠疫耶尔辛杆菌(Yersiniapestis)Colorado92，土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)ShuS4，鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei)China7和类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderiapseudomallei)1026b。针对头孢布烯和头孢布烯-克拉维酸盐测定的MIC分别为0.03,0.25,1-2和8μg/mL。头孢布烯和组合的MIC基本相同的发现可能是因为这些菌株不携带ESBL酶。
实施例5：基于MIC和药代动力学确定头孢菌素给药的可行性
为了确定口服给药的可行性，在头孢菌素的药代动力学特性的背景下分析MIC数据。药代动力学和药效学(PK/PD)指数是人血浆中游离药物浓度超过MIC持续40％总的给药间隔(Clin Infect Dis 1998；26：1-10)，通常写为40％fT>MIC。
对于某些头孢菌素，文献中充分描述了与头孢菌素对肠杆菌科成员的功效相关的PK/PD指数和目标量值(参见例如表7)。现有数据显示头孢托仑相对于该类别的其他药物具有次优的药代动力学特性，特别是：生物利用度低(头孢托仑14％(药品说明书，Purdue Pharmaceutical Products，Stamford，CT：2005)，相比之下约为头孢布烯，头孢泊肟和头孢克肟的40-90％，低的最大浓度(C最大)，相对短的半衰期和低的游离部分(参见表7中的药品说明书参考文献和1997年的药物治疗；17：707-720)。据报道，在几个不产生ESBL(ESBL-)的肠杆菌科分离物系列中头孢托仑的MIC90为0.5μg/mL(BMC Infect Dis 2012；12：228和Diagn Microbiol Infect Dis 2010；67：251-260)。头孢托仑的药代动力学数据显示，批准剂量下峰值游离药物浓度很少超过0.3μg/mL(表7)，半衰期不到两小时。因此，即使更频繁地给予更高剂量的头孢托仑(Rev Esp Quimioter 2007；20：51-60)，与ESBL抑制剂一起，尽管针对ESBL+分离株的MIC为0.12-2μg/mL(参见表3)，对于产生ESBL的肠杆菌科，头孢托仑不太可能达到超过40％fT>MIC的全身暴露。
表7：第三代口服生物可利用的头孢菌素的药代动力学参数
C最大：血浆中的最大总药物浓度；fC最大：血浆中游离/未结合的最大药物浓度|药品说明书，美国盐野义(Shionogi USA)，新泽西州弗洛勒姆帕克(FlorhamPark，NJ)：2009。药品说明书，Pharmacia and Upjohn Company，纽约州纽约：2013。药品说明书，Lupin，巴尔的摩，MD：2016。药品说明书，PurduePharmaceutical Products，斯坦福德，CT：2005。a前一排的最高血浆浓度；b一些普通志愿者可能需要最长达9个小时。
针对当代产生ESBL(ESBL+)肠杆菌科，任何其他头孢菌素联合现有的β-内酰胺酶抑制剂是否可达到40％fT>MIC的PK/PD目标尚不清楚。此外，以前不知道哪种头孢菌素单独或与β-内酰胺酶抑制剂组合对当代产生ESBL的肠杆菌科显示出优异的活性。
实施例2证明，以2:1比率测试的头孢布烯和克拉维酸盐的组合能够针对当代产生ESBL的代表性肠杆菌科细菌组实现MIC≤2μg/mL。
相比之下，头孢克肟+克拉维酸盐的组合对于组中至少一种非AmpC表达分离物达到MIC＝4μg/mL，并且头孢泊肟+克拉维酸盐对于小组中四种非AmpC表达分离物实现了MIC＝4μg/mL。因此，当与克拉维酸盐组合时，头孢克肟可能需要达到40％fT>2或4μg/mL，并且头孢泊肟可能需要达到40％fT>4μg/mL。为了评估PK/PD目标是否可行，在表7中列出的头孢菌素的药代动力学特性的背景下评估MIC数据。
单次400mg口服剂量的头孢克肟后，游离最大浓度(fCmax)为1.3μg/mL，表明每天多次给予较高剂量的头孢克肟，可靠地达到并保持血浆浓度>2μg/mL。考虑到>400mg头孢克肟的剂量与C最大的非比例增加相关，使用可行剂量实现这种效果是极具挑战性的(PediatrInfect Dis J 1987；6：963-970)。服剂量的2克头孢克肟只能达到2.7μg/mL的fCmax，即使每天服用三次也不太可能达到40％fT>MIC。此外，这些公布的药代动力学数据表明，用可行的口服剂量的头孢克肟不可能实现fC最大>4μg/mL。
当头孢泊肟口服剂量为400mg(该剂量超过批准的每12小时100mg的无并发症的尿路感染方案(药品说明书，Pharmacia and Upjohn Company，纽约州纽约：2013))，fC最大约为3.1μg/mL，即在4μg/mL的可能目标以下。当口服给予800mg头孢泊肟时，达到约5.4μg/mL的fC最大(J Antimicrob Chemother 1990；26：e21-e28)，但在一个半衰期内(在该剂量下是2.9小时(h))浓度将降至<4μg/mL。这表明需要每天至少四次给予800mg剂量以达到40％fT>MIC，即不可行的总的日剂量≥2.4g。
相反，400mg口服剂量的头孢布烯在给药后至少6小时达到>2μg/mL的游离药物浓度。参见表8(获自药品说明书，Shionogi USA，新泽西州弗洛勒姆帕克：2009)和图3(获自Lin等人(1995)Antimicrobial Agents and Chemotherapy，39：359-361)。这些数据支持40％fT>MIC为2μg/mL，每日剂量少至2个，或最多3个头孢布烯。
表8：在12名健康男性志愿者队列中单次400mg剂量后头孢布烯的平均血浆浓度(总和和游离)1
时间(h) 总药物浓度(μg/mL) 游离药物浓度(μg/mL)
1 6.1 2.14
1.5 9.9 3.47
2 11.3 3.96
3 13.3 4.66
4 11.2 3.92
6 5.8 2.03
8 3.2 1.12
12 1.1 0.39
药品说明书，Shionogi USA,新泽西州弗洛勒姆帕克:2009.
重要的是，虽然公布了这些头孢菌素的药代动力学数据(表7)，但没有理解这些头孢菌素与克拉维酸盐的组合对当代产生ESBL菌株的MIC，在可行的给药方案下只有头孢布烯能够实现40％fT>MIC是非显而易见的。
实施例6：测定给予克拉维酸+头孢布烯的β-内酰胺酶抑制剂后效应
评估β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸盐与各种β-内酰胺(头孢布烯或其他头孢菌素)组合的β-内酰胺酶抑制剂后效应(PBLIE)。已知某些β-内酰胺酶抑制剂具有β-内酰胺酶抑制剂后效应(PBLIE)，其中尽管不再存在，但抑制剂仍继续发挥作用。对于不同的β-内酰胺和β-内酰胺酶，以及表达不同类型和量的β-内酰胺酶的不同的病原体分离物，PBLIE可以有很大差异(Antimicrob Agents Chemother 1996；40:2796-2801,J Antimicrob Chemother2004；53:616-619,Antimicrob Agents Chemother 2014；58:2434-2437)。虽然之前已经定义了PBLIE用于头孢菌素+β-内酰胺抑制剂，例如舒巴坦，他唑巴坦和阿维巴坦(JAntimicrob Chemother 2004；53:616-619,Antimicrob Agents Chemother 2014；58:2434-2437,Lett Appl Microbiol 2016:doi:10.1111/lam.12592)，没有人报道头孢菌素(如头孢布烯)与克拉维酸盐组合的PBLIE。因此，当与头孢布烯组合使用时，对于当代常见的产生ESBL的分离物，例如表达CTX-M-15的大肠杆菌分离物(AECO1078)，是否存在克拉维酸的PBLIE是未知的。
A.表达CTX-M-15的大肠杆菌中头孢布烯与克拉维酸的PBLIE
为了评估PBLIE，分离的大肠杆菌AECO1078在没有抗生素(abx)，2μg/mL头孢布烯(CTB)或2μg/mL头孢布烯(CTB)和1μg/mL克拉维酸(CLA)的情况下生长。1小时后，洗涤细胞，然后将1,000倍稀释到不含抗生素(abx)，仅CTB或CTB和CLA的培养基中。在1小时时间点测量在琼脂平板上铺展的样品的CFU/mL计数，包括在1小时时间点的洗涤前和洗涤后。
测试条件下的杀菌活性如图4A所示。结果证实来自实施例2的体外MIC数据，其中单独头孢布烯对AECO1078的MIC被确定为32μg/mL，头孢布烯+克拉维酸盐(2:1)的MIC为1μg/mL，参见表2a-b。单独头孢布烯对AECO1078的体外生长具有最小影响(将图4A中正方形图标的线(洗涤前和洗涤后单独头孢布烯)与圆圈图标的线(洗涤前和洗涤后无抗生素)进行比较)。克拉维酸盐与头孢布烯的组合导致快速杀菌活性(将图4A中菱形图标的线(洗涤前和洗涤后头孢布烯+克拉维酸盐)与圆圈图标的线(洗涤前和洗涤后无抗生素)进行比较)。
此外，当与头孢布烯一起使用时，克拉维酸盐对当代产生CTX-M-15的大肠杆菌分离物表现出持续的2.5小时PBLIE(将图4A中向下三角形图标的线(洗涤前头孢布烯+克拉维酸盐，洗涤后仅头孢布烯)与圆圈图标的线(洗涤前和洗涤后无抗生素)进行比较)。不仅再生长延迟，而且细菌杀灭在去除克拉维酸盐并保留头孢布烯后持续约1小时(将图4A中向下三角形图标的线(洗涤前头孢布烯+克拉维酸盐，洗涤后仅头孢布烯)在1小时和2小时时间点进行比较)。
PBLIE是与在处理和恢复期间仅暴露于β-内酰胺的培养物相比，用组合物处理然后在仅含β-内酰胺的培养基中回收的培养物增加1log10所需的额外时间。PBLIE不同于抗生素后效应(PAE)。与未处理的对照培养物相比，PAE是用抗生素处理的培养物增加1log10所需的额外时间。如图4A所示，PBLIE明显不同于抗生素后效应(PAE；抗微生物暴露后细菌生长的持续抑制已经停止)(将图4A中向下三角形图标的线(洗涤前头孢布烯+克拉维酸盐，洗涤后仅头孢布烯)与向上三角形图标的线(洗涤前头孢布烯+克拉维酸盐，洗涤后无抗生素)进行比较)。PAE仅为约0.10小时(将图4A中正方形图标的线(洗涤前和洗涤后头单独的孢布烯)与向上三角形图标的线(洗涤前头孢布烯+克拉维酸盐，洗涤后无抗生素)进行比较)。去除头孢布烯+克拉维酸后没有持续的细菌杀灭。
B.各种头孢菌素和分离物的PBLIE
为了确定用头孢布烯和克拉维酸盐组合观察到的PBLIE是否适用于其他头孢菌素和其他分离株，对于表达CTX-M-15的大肠杆菌(AECO1078)，表达CTX-M-15和TEM-OBSL的大肠杆菌(AECO1157)，和表达SHV-12的肺炎克雷伯氏菌(AKPN1159)，评价了头孢克肟+克拉维酸盐、头孢泊肟+克拉维酸盐和头孢布烯+克拉维酸盐的PBLIE。如上所述测定PBLIE，其中头孢菌素:克拉维酸盐的质量比恒定为2:1，头孢菌素的浓度列于表9中。
表9：针对不同ESBL分离物的头孢菌素+克拉维酸盐的PBLIE和PAE
AECO1078:CTX-M-15大肠杆菌；AECO1157:CTX-M-15+TEM-OBSL大肠杆菌；AKPN1159:SHV-12肺炎克雷伯氏菌
每种条件的PBLIE和PAE的持续时间总结在表9中。对于每种测试的菌株，针对头孢布烯，克拉维酸诱导的PBLIE最长。对于头孢克肟，克拉维酸诱导的PBLIE显著更短，并且头孢泊肟证实没有可测量的克拉维酸诱导的PBLIE。
PBLIE的巨大差异是令人惊讶的，因为在实施例2中，头孢克肟+克拉维酸盐和头孢泊肟+克拉维酸盐显示几乎所有测试的分离物的MIC大大降低(参见表2a-b)。此外，头孢克肟+克拉维酸盐具有在几乎所有分离物中测试的所有头孢菌素的第二低MIC(在头孢布烯之后)(参见表3)。这表明当组合β-内酰胺酶抑制剂和头孢菌素时MIC的大幅降低与PBLIE不必然相关。
克拉维酸盐与替代头孢菌素组合针对表达CTX-M-15的大肠杆菌(AECO1078)的代表性PBLIE结果总结于图4B(头孢克肟)和图4C(头孢噻肟)中。如图4B所示，类似于前一节中关于头孢布烯和克拉维酸盐组合的结果，克拉维酸盐与头孢克肟的组合导致快速的杀菌活性(将图4B中头孢克肟+克拉维酸盐的线与无抗生素的线)进行比较)。然而，与头孢布烯-克拉维酸盐组合不同，克拉维酸盐与头孢克肟一起用于产生CTX-M-15的大肠杆菌分离物时没有表现出持续的PBLIE。去除克拉维酸盐并且头孢克肟仍然存在时，再生长仅被极少地延迟并且CFU/mL计数没有减少(将图4B中洗涤前头孢克肟+克拉维酸盐，洗涤后仅头孢克肟的线在1小时和2小时的时间点进行比较)。类似地，如图4C所示，头孢泊肟和克拉维酸盐的组合没有可测量的PBLIE(表9，图4C)。
对于表达CTX-M-15和TEM-OBSL的大肠杆菌分离物(AECO1157)，克拉维酸与替代头孢菌素组合的代表性PBLIE结果总结于图5A(克拉维酸+/-头孢布烯)，图5B(克拉维酸+/-头孢克肟)和图5C(克拉维酸+/-头孢泊肟)。如图5A所示，尽管单独的头孢布烯具有最小的影响，但在去除克拉维酸盐后单独的头孢布烯继续降低CFU/mL计数至少3小时。对于相同的产生ESBL的肠杆菌科细菌，头孢克肟+克拉维酸盐(图5B)和头孢泊肟+克拉维酸盐(图5C)分别具有显著更短或没有PBLIE。
对于表达SHV-12的肺炎克雷伯氏菌(AKPN1159)，克拉维酸盐与替代头孢菌素组合的代表性PBLIE结果示于图6A(克拉维酸+/-头孢布烯)，图6B(克拉维酸+/-头孢克肟)和图6C(克拉维酸+/-头孢泊肟)。如图所示，在AKPN1159处理后观察到的PBLIE效应显示出与上述测试的大肠杆菌分离物相似的效果。
C.给药方案
上述数据支持头孢布烯+克拉维酸盐的可行给药方案，以有效地治疗由产生ESBL的肠杆菌科引起的感染。如实施例5中所讨论的，头孢布烯的药代动力学表明单独给予头孢布烯可能超过在可行的人剂量下给予每天2-3次，使细菌在整个给药间隔期间暴露于足够的浓度头孢布烯实现效力的PK/PD目标。然而，克拉维酸盐的血浆半衰期短于头孢布烯(约1对2.4小时)(Excerpta Medica，International Congress Series 544；1980，第117-121页，药品说明书，Shionogi USA，新泽西州弗洛勒姆帕克：2009年)。因此，病原体最初将暴露于高浓度的两种化合物，但克拉维酸浓度将比头孢布烯更早降至PK/PD阈值浓度(所需量)以下。如上文PBLIE结果所示，如果克拉维酸能够在其浓度降至目标阈值以下后有助于抑制细菌生长，则头孢布烯+克拉维酸盐的组合更有可能表现出临床疗效。这些数据也可以作为人体剂量方案的理由。
观察到的头孢布烯+克拉维酸的MIC证明针对当代产生ESBL的肠杆菌科细菌的PK/PD目标达到。使用来自MIC实验和药代动力学分析的数据，确定最终组合产品中头孢布烯和克拉维酸盐的潜在人用剂量范围。头孢布烯总的日剂量被确定为800至1800mg(以2至3个分剂量)，并且克拉维酸总的日剂量被确定为250至750mg(以2至3个分剂量)，产生头孢布烯:克拉维酸盐的比率为1:1至7:1。
基于这些头孢菌素相对于效力所需PK/PD目标实现的已知全身暴露的上述分析，观察到的头孢克肟+克拉维酸和头孢泊肟+克拉维酸的MIC不能证明PK/PD目标达到。
实施例7：头孢布烯和克拉维酸盐的药效学和剂量
A.使用恒化器模型评估高于MIC的游离药物浓度
1.头孢布烯
使用一室体外恒化器感染模型来确定对于头孢布烯，游离药物浓度高于MIC(％fT>MIC)的时间长度(表示为给药间隔的百分比)与CFU减少是否相关。此外，该模型还用于确定实现细菌生长的停滞，1-log或2-log减少相关的头孢布烯的暴露程度。
a.方法
用阳离子调节的Mueller Hinton II肉汤(CAMHB)(20至25mg/L钙，10至12.5mg/L镁；Becton，Dickinson and Company，斯帕克斯(Sparks)，MD)填充300ml玻璃恒化器模型并置于在35℃下进行水浴。在实验过程中使用磁力搅拌器使内容物均匀混合。用106CFU/mL细菌接种恒化器模型。
一旦接种，在添加抗生素暴露之前，允许细菌在30分钟内进入对数期生长。对于每种药物暴露/细菌组合，实验在24小时内进行，并由无药物对照和两个实验(即含药物)重复模型组成。来自两个重复模型的数据被视为独立暴露，因为由于恒化器模型之间的体积流量小的不一致性而在获得的浓度中存在一些预期的可变性。
蠕动泵(Masterflex L/S型号7524-40；Cole-Parmer，伊利诺伊州弗农山(VernonHills，IL))设定为以所需的药物消除速率将CAMHB注入模型中。在整个实验过程中从模型中收集肉汤样品以确定游离药物浓度和细菌密度。通过连续稀释样品以尽可能减少抗生素负载。在37℃温育18-24小时后计数细菌密度。细菌密度检测的下限为1.7log10CFU/ml。通过绘制log10CFU/mL与时间的图来构建时间-杀灭曲线。
为了测试单独的头孢布烯，使用大肠杆菌(ATCC 25922)。计算在24小时内针对10％，20％，40％，60％，80％和100％fT>MIC的暴露并将其计量加入恒化器模型中。进行给药以实现10μg/mL的头孢布烯峰值，其预期模拟人体中临床可实现的最大头孢布烯浓度。对照模型用于定义0％fT>MIC结果。在0,1,6,12和24小时评估细菌密度。在每个给药剂量的峰值和谷值评估药物浓度以实现期望的暴露以及每个间隔的至少一个其他中点浓度。这导致在每个给药间隔中具有不少于3个可用的头孢布烯浓度以计算fT>MIC。24小时log10CFU/ml的变化是暴露反应关系的主要终点。在使用Phoenix WinNonlin(Pharsight Corp.，加利福尼亚山景城(Mountain View，CA))中的抑制性S形Emax模型拟合数据后，估计停滞、1-log和2-log降低所需的fT>MIC的大小。
b.结果
如图7A所示，％fT>MIC与CFU减少相关，证实％fT>MIC可能是头孢布烯的PD驱动因子。表10中显示了实现停滞、1-log或2-log CFU降低的fT>MIC，其表明约50％至60％fT>MIC与净细菌停滞至1-log杀灭效应相关。这些结果与头孢菌素类抗生素的数据一致，表明％fT>MIC的时间量是PD驱动因子，40％fT>MIC与停滞相关，60％至70％与最大细菌杀灭相关(Craig WA,Clin.Infect.Dis.(1998)26:1-10)
表10：与CFU减少相关的头孢布烯的fT>MIC暴露
2.头孢布烯+克拉维酸盐
a.方法
使用上述体外恒化器模型，在存在针对产生CTX-M-55的大肠杆菌菌株的50％至60％fT>MIC的固定头孢布烯暴露的情况下进行克拉维酸盐的剂量分级研究。该分离物的头孢布烯MIC>64μg/mL，克拉维酸MIC>32μg/mL，头孢布烯+克拉维酸MIC为1μg/mL。固定体外模型输注速率以达到MIC为1μg/mL时头孢布烯暴露约为60％fT>MIC，头孢布烯峰值为10μg/mL，每8小时给予头孢布烯剂量。每24小时，12小时或6小时将克拉维酸盐加入模型中以获得一系列游离最大浓度(fC最大)，游离曲线下面积(fAUC0-24)，以及游离浓度保持高于阈值的时间百分比(％fT>阈值)。
单独使用头孢布烯的实验用作克拉维酸盐的零暴露。在每个实验的0,1,6,12,18和24小时收集细菌密度，并且在每个间隔期间确认头孢布烯和克拉维酸盐浓度具有不少于3个采样点。对于用于PK样品收集的每个冷冻管，预先填充30μl他唑巴坦以防止头孢布烯的收集后降解。从恒化器模型获得精确体积的300μl含有分析物(头孢布烯和克拉维酸盐)的肉汤，并在-80℃冷冻前与他唑巴坦混合。将24小时log10CFU/ml的变化对PD暴露作图，并使用Phoenix WinNonlin中的抑制性S形Emax模型进行分析。评估以下PD暴露关系：fC最大，fAUC0-24，fC最大/阈值，fAUC0-24/阈值和％fT>阈值，其中用于分离PD指数的阈值等于分离物头孢布烯+克拉维酸盐MIC。基于R2，AIC和图的目视检查选择最终的PD指数。
一旦确定了克拉维酸盐的PD指数，将不同的克拉维酸盐暴露与固定的头孢布烯暴露相结合，提供针对头孢布烯+克拉维酸盐的4种产生β-内酰胺酶的肠杆菌科(表11中显示的ESBL表型)MIC的约1-log CFU减少。单独使用头孢布烯的实验用作克拉维酸盐的零暴露。头孢布烯峰值目标是10μg/ml。在每个实验的0,1,6,12,18和24小时收集细菌密度，并且在每个间隔期间确认头孢布烯和克拉维酸盐浓度具有不少于3个采样点。对于用于PK样品收集的每个冷冻管，预先填充30μl的阿维巴坦以防止头孢布烯的收集后降解。从恒化器模型获得精确体积的300μl含有分析物(头孢布烯和克拉维酸盐)的肉汤，并在-80℃冷冻前与阿维巴坦混合。
将24小时log10CFU/ml的变化对Pd指数作图，并使用Phoenix WinNonlin中的抑制性S形Emax模型进行分析。对于每种分离物，计算导致停滞、1-log和2-log CFU减少的暴露。在每种分离物的头孢布烯+克拉维酸MIC的上下1-2个稀释度中改变阈值。基于R2，AIC和图的目视检查选择最终的PD指数。
b.结果
如图7B和表11所示，对于0.25至1μg/mL的CT，约30％至40％的克拉维酸盐fT>CT与头孢布烯组合实现了净细菌停滞。此外，结果支持游离药物浓度高于阈值浓度(fT>CT)的时间量是与克拉维酸盐的PD相关的因素(图7B)。
与上述针对产生ESBL的肠杆菌科的PBLIE发现一致，克拉维酸盐暴露的持续时间(30％至40％fT>CT)不需要与头孢布烯暴露的全部持续时间(50％fT>MIC)相匹配，以提供对抗β-内酰胺酶的保护。
表11：通过克拉维酸盐阈值的分离物间比较总结药效学拟合以及停滞和1-logCFU减少暴露要求
注：CTB＝头孢布烯,CLAV＝克拉维酸盐,N/A＝数据未检测。MIC＝最小抑制浓度，ESBL＝超广谱β-内酰胺酶
B.头孢布烯和克拉维酸盐的药代动力学模型
通过将来自文献的现有PK数据数字化以用作建模数据集来构建头孢布烯和克拉维酸盐的PK模型。开发了具有头孢布烯的一级消除的一室PK模型和具有克拉维酸盐的一级消除的两室PK模型。确定了头孢布烯和克拉维酸盐的清除率(CL)和肌酸酐清除率(CLcr)之间的关系，并且在相应的PK模型中作为连续协变量应用。进行蒙特卡罗模拟以估计共同实现与效力相关的PD目标的可能性(即对于0.25至1μg/mL的阈值浓度，头孢布烯暴露≥50％fT>MIC和克拉维酸盐暴露≥30％至40％fT>CT)，在肾功能正常的患者中使用85至145mL/分钟的CLcr均匀分布，在一系列给药方案(头孢布烯300或400mg TID与克拉维酸125或187.5mg TID组合)(表12-15)中确定。进行了1000次模拟，并评估了每种情景的目标达到概率。
使用针对头孢菌素和克拉维酸盐的PK/PD目标和头孢布烯PK数据，测定了对于头孢布烯可能对针对肠杆菌科有效的MIC≤2μg/mL的示例性人剂量。分析表明，头孢布烯可以在900至1200mg的示例性总的日剂量下实现该效力目标，例如与克拉维酸盐(示例性总的日剂量为375至562.5mg，例如125-187.5mg TID)组合给予时给予300-400mg TID(例如以保护头孢布烯免于被目标β-内酰胺酶降解)。这项工作的结果表明，有多种目标方案实现了>90％的目标达到概率(PTA)(表12-15)。
表12：在头孢布烯(400mg，TID)和克拉维酸盐(125mg，TID)给药后，正常肾功能(CrCL：>80mL/分钟)中游离药物血浆浓度超过MIC和CT的病例的百分比
CrCL＝肌酐清除率；MIC＝最小抑制浓度；CT＝阈值浓度；TID＝每天三次。
表13：在头孢布烯(400mg，TID)和克拉维酸盐(187.5mg，TID)给药后，正常肾功能(CrCL：>80mL/分钟)中游离药物血浆浓度超过MIC和CT的病例的百分比
CrCL＝肌酐清除率；MIC＝最小抑制浓度；CT＝阈值浓度；TID＝每天三次。
表14：在头孢布烯(300mg，TID)和克拉维酸盐(125mg，TID)给药后，正常肾功能(CrCL：>80mL/分钟)中游离药物血浆浓度超过MIC和CT的病例的百分比
CrCL＝肌酐清除率；MIC＝最小抑制浓度；CT＝阈值浓度；TID＝每天三次。
表15：在头孢布烯(300mg，TID)和克拉维酸盐(187.5mg，TID)给药后，正常肾功能(CrCL：>80mL/分钟)中游离药物血浆浓度超过MIC和CT的病例的百分比
CrCL＝肌酐清除率；MIC＝最小抑制浓度；CT＝阈值浓度；TID＝每天三次。
实施例8：头孢菌素和CTX-M-15的相互作用
为了评估为什么头孢布烯比其他测试的头孢菌素具有更好的克拉维酸诱导的PBLIE，进行了一系列降解测定。假设头孢布烯不像其他头孢菌素如头孢噻肟，头孢泊肟或头孢克肟那样被CTBL-M-15等ESBL降解。
通过直接测量头孢菌素环开口，进行直接翻转测定以确定CTX-M-15介导的四种头孢菌素(头孢布烯，头孢噻肟，头孢泊肟或头孢克肟)的降解(水解)动力学。大约100mMTris，pH 7,0.02％Triton X-100，具有不同浓度的头孢菌素。通过在96孔UV兼容板中添加CTX-M15来引发反应。通过使用Envision读板仪测量260nm处的吸光度随时间确定水解。GraphPad用于拟合头孢菌素周转的线性进展。线性拟合用于找出头孢菌素周转的斜率(速率)。将观察到的速率相对于头孢菌素浓度作图，以确定感兴趣的动力学参数。
假设降解遵循该模型：
其中E是CTX-M-15，C是头孢菌素。
Km＝(k+3·K′)/(k+2+k+3)
K′＝(k-1+k+2)/k+1
每种头孢菌素的IC50也通过使用头孢硝噻吩(nitrocefin)的竞争测定来确定。将大约0.01nM CTX-M-15，10μM头孢硝噻吩和2倍稀释的头孢菌素系列(0-500μM)加入到96孔板中。通过使用VersaMax板读数器测量486nm处的吸光度随时间确定头孢硝噻吩的周转。GraphPad用于拟合头孢硝噻吩周转的线性进展作为头孢菌素浓度的函数。将数据拟合至三参数抑制曲线以产生每种头孢菌素的IC50值。两种测定的结果显示在表16中。
表16：针对头孢菌素测量的CTX-M-15动力学参数
头孢布烯最高达1mM条件下没有使CTX-M-15活性饱和并且不与头孢硝噻吩竞争。相比之下，头孢克肟在14μM时饱和CTX-M-15活性并以IC50＝20μM与头孢硝噻吩竞争。
然后将测量的动力学常数用于产生随时间保留的头孢菌素百分比的模拟图(图8)。在亚饱和条件下，头孢布烯被CTX-M-15降解分别比头孢克肟，头孢泊肟和头孢噻肟慢约2.5,67和70倍。
由于实施例6中描述的PBLIE实验是用头孢菌素浓度在MIC下进行的，例如，对于头孢布烯2μg/mL(～5μM)，头孢布烯在该实施例中的浓度是亚饱和的。
实施例9：体内药物-药物相互作用
虽然已知头孢布烯和克拉维酸盐都具有良好的耐受性，但不知道给予两种药物的组合是否会引起药物-药物相互作用(DDI)。为了确定DDI的可能，给予SD大鼠(每组n＝6)口服推注34.5mg/kg头孢布烯，10.8mg/kg克拉维酸(克拉维酸盐)或34.5mg/kg头孢布烯和10.8mg/kg克拉维酸(克拉维酸盐)。根据70公斤的人体重量和FDA工业指南：估计成人健康志愿者治疗初始临床试验中的最大安全起始剂量(FDA 2005)，估计这些剂量分别相当于人头孢布烯-克拉维纳特组合剂量400和125mg。
使用标准方法测定头孢布烯或克拉维酸盐在不同时间点的血浆浓度，结果分别显示在图9A-9B中。如图9A所示，与单独给予头孢布烯相比，给予头孢布烯和克拉维酸组合没有显著改变头孢布烯的血浆浓度。如图9B所示，与单独给予克拉维酸相比，给予头孢布烯和克拉维酸组合没有显著改变克拉维酸的血浆浓度。
计算药代动力学参数并在下表17中给出。使用双尾t检验比较单剂量和组合剂量之间的测试物品的参数，显示一些参数的统计学显著差异。鉴于任何一种分析物的最大浓度没有变化，并且头孢布烯的暴露量降低了不到17％，这些数据与两种组分之间药物-药物相互作用的有限可能一致。
表17
a组合剂量的值与个体剂量的差异(P<0.05)
实施例10：头孢布烯和克拉维酸盐在小鼠并发的尿路感染(cUTI)模型中的功效
在针对表达ESBL CTX-M-15的大肠杆菌临床分离物的小鼠并发的尿路感染(cUTI)模型中评估头孢布烯+克拉维酸盐的功效。通过经尿道注射接种物感染小鼠。在感染后4天，使用q4h(每4小时)方案开始治疗，其中小鼠皮下给予单独的头孢布烯，头孢布烯+克拉维酸盐或美罗培南对照。头孢布烯剂量范围为0.25-4mg/kg，使用5mg/kg固定剂量的克拉维酸盐评估头孢布烯+克拉维酸盐组合。在感染后4和7天对小鼠实施安乐死。收集尿液，肾脏和膀胱以评估由CFU计数确定的细菌负荷。结果显示在图10A-10C中。
单独给予头孢布烯0.25-4mg/kg(q4hr)3天，在该模型中显示出剂量响应。相对于未处理的对照组，头孢布烯剂量为0.5-4mg/kg，肾脏中细菌滴度降低0.6-2.17log10CFU(4.26-5.83log10CFU)(图10A)，膀胱内2.8-3.35log10CFU(4.06-4.58log10CFU)(图10B)，尿液中2.46-3.65log10CFU(3.62-4.81log10CFU)(图10C)。如图10A-10C所示，向这些剂量的头孢布烯中加入克拉维酸盐分别进一步降低了肾脏，膀胱和尿液中的CFU。与单独相同剂量的头孢布烯相比，在0.25/5和4/5mg/kg剂量下给予组合使得肾脏中的细菌滴度降低0.45-1.46log10CFU(图10A)。以0.25/5和4/5mg/kg的剂量给予组合使得膀胱中的细菌滴度降低0.86-1.89log10CFU(图10B)，尿液中降低1.57-1.85log10CFU(图10C)。美罗培南(4mg/kg，q4hr)使肾脏，膀胱和尿液中的细菌CFU分别降至3.11,3.75和3.25log10CFU。
与单独的头孢布烯相比，添加克拉维酸盐可降低肾脏，膀胱和尿液中的细菌滴度。这些数据表明头孢布烯与β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸盐的组合增强了对产生ESBL的肠杆菌科细菌的体内功效。
实施例11：头孢布烯和克拉维酸盐组合在健康成人中的安全性，耐受性和药代动 力学(PK)
为了评估头孢布烯和克拉维酸盐的安全性，耐受性和药代动力学(PK)，以分开的胶囊形式单独和并行口服给予，在健康对象中进行头孢布烯和克拉维酸盐或安慰剂的单剂量(SD)和多剂量(MD)研究。
在最初接受400mg头孢布烯/125mg克拉维酸盐每日两次的对象中，六名对象随机接受活性药物，两名对象随机接受安慰剂。根据他们的随机分组，对象接受单剂量(SD)125mg克拉维酸盐或安慰剂(第1天)，然后是48小时冲洗期(washout)，然后是SD 400mg头孢布烯或安慰剂(第3天)，然后是48小时冲洗期，然后是组合SD 400mg头孢布烯+125mg克拉维酸盐或安慰剂(第5天)。然后对象接受400mg头孢布烯+125mg克拉维酸盐的组合或安慰剂，每日两次，持续14天(第6-19天)。对于每个剂量，对象接受两个200mg头孢布烯胶囊和一个125mg克拉维酸盐胶囊。每天两次分剂量的研究药物间隔约12小时给药。随机分配至安慰剂的所有对象接受与研究药物胶囊相同的安慰剂口服胶囊，并根据相同的给药方案和与随机接受头孢布烯和克拉维酸盐的对象相同数量的胶囊给予。
当对象禁食时，给予所有SD以及第19天MD时期的第一日剂量。禁食定义为给药前至少10小时和SD后至少4小时的过夜禁食。MD期间的所有其他剂量是空腹给药(进食前至少1小时或进食后2小时)，MD期间第6天除外，第6天在高脂肪、高热量膳食后30分钟给予第一剂量。
通过不良反应(AE)的临床评估和临床评估的重复测量在整个研究过程中监测头孢布烯和克拉维酸盐的安全性和耐受性，包括：生命体征(体温，血压(BP)，心率，呼吸频率)，身体检查，心电图，实验室评估，包括具有特异性血清化学的全血细胞计数(CBC)，肝功能测试和尿液分析。
对于PK评估，从对象收集血液和尿液样品，用于分析头孢布烯，克拉维酸盐，以及在一些方面，相应的代谢物的浓度。在给药前和给药后不同时间在第1、第3和第5天的SD后以及研究第6天和第9天的第一日剂量后收集血浆PK的血液样品。此外，在第7天，第8天，第9天收集用于评估低谷(给药前)浓度的血样，并在此后研究17天隔天收集。在第1、第3和第5天的SD后以及在第19天的第一剂量后，以不同的间隔(约4至12小时间隔)收集和合并尿液。
评估了在研究第1天，研究第3天和研究第5天给药后头孢布烯，克拉维酸盐和克拉维酸盐的氨基酮代谢物的初步PK数据。使用Phoenix(Pharsight，加利福尼亚山景城(Mountain View，CA))内的非房室分析(NCA)从个体血浆浓度-时间曲线估计PK参数，并分别在表18和表19中总结头孢布烯和克拉维酸盐。测定峰值浓度(C最大)，观察到C最大的时间(T最大)，无穷大的浓度-时间曲线下面积(AUC无穷)，变异系数百分比(％CV)，消除半衰期(T1/2)，口服给予后药物从血浆的表观总清除(CL/F)，非静脉内给予后终末期的表观分布容积(Vz/F)。在共同给予单一口服剂量的头孢布烯(2×200mg)和克拉维酸盐(1×125mg)胶囊后，未观察到主要的药物-药物相互作用(DDI)。
当头孢布烯单独给予和与克拉维酸盐组合给予时，头孢布烯的PK参数通常相似。当头孢布烯单独给予和与克拉维酸盐组合给予时，几何平均C最大略微降低，几何平均T最大(观察到C最大的时间)略微延迟，然而AUC无穷略微增加(表18)。基于几何平均％CV评估，头孢布烯表现出低的暴露可变性(C最大和AUC无穷)，头孢布烯单独给予时为11至16％，头孢布烯组合给予时为15至31％。
当克拉维酸盐单独给予和与头孢布烯组合给予时，克拉维酸的PK参数是相当的(表19)。当单独给予或与头孢布烯组合给予时，克拉维酸盐的暴露是高度可变的，C最大和AUC无穷的几何平均％CV约为80％。当克拉维酸盐分别单独给予和与头孢布烯组合给予时，克拉维酸的氨基酮代谢物占母体暴露的约8.5％和6.5％。
总之，这些初步数据表明，在单次口服剂量给予后，头孢布烯与克拉维酸盐之间没有明显的药物-药物相互作用(DDI)。克拉维酸盐PK参数的变异性可能由一个暴露异常低的对象驱动。
表18：单剂量后头孢布烯的PK参数汇总
表19：单剂量后克拉维酸盐的PK参数汇总
另外一组健康对象以单独的胶囊形式口服给予头孢布烯和克拉维酸或安慰剂，单独给予或并行给予，以与上述类似的单剂量(SD)和多剂量(MD)方案，只是根据包括给予400mg头孢布烯/125mg克拉维酸盐每天三次(TID)的替代给药方案。与上述类似，六名对象随机接受活性药物治疗，两名对象随机接受安慰剂处理。在该另外的组中，对象接受单剂量(SD)125mg克拉维酸盐或安慰剂(第1天)，然后48小时冲洗期，然后是SD 400mg头孢布烯或安慰剂(第3天)，然后是48小时冲洗期，然后是组合SD 400mg头孢布烯+125mg克拉维酸盐或安慰剂(第5天)，然后是400mg头孢布烯+125mg克拉维酸盐的组合或安慰剂，每日三次(TID)，持续14天(第6-19天)。如上所述评估安全性，耐受性和PK。
如上所述，在给予最大总的日剂量为1.8克头孢布烯和750mg拉维酸盐的头孢布烯和克拉维酸盐的替代给药方案后，评估一个或多个另外的组的健康对象的安全性、耐受性和PK。在每个另外的组中，六名对象随机接受活性药物，两名随机接受安慰剂，类似于上述SD和MD研究期间。示例性给药方案如下所述：
·300mg头孢布烯/187.5mg克拉维酸盐每日三次：对象接受单剂量(SD)187.5mg克拉维酸盐或安慰剂(第1天)，然后是48小时冲洗期，然后是SD 300mg头孢布烯或安慰剂(第3天)，然后是48小时冲洗期，然后是组合SD 300mg头孢布烯+187.5mg克拉维酸盐或安慰剂(第5天)，然后是300mg头孢布烯+187.5克拉维酸钾的组合或安慰剂，每日三次(TID)，持续14天(第6-19天)。
·400mg头孢布烯/187.5mg克拉维酸盐每日三次：对象接受单剂量(SD)187.5mg克拉维酸盐或安慰剂(第1天)，然后是48小时冲洗期，然后是SD 400mg头孢布烯或安慰剂(第3天)，然后是48小时冲洗期，然后是组合SD 400mg头孢布烯+187.5mg克拉维酸盐或安慰剂(第5天)，然后是400mg头孢布烯+187.5克拉维酸钾的组合或安慰剂，每日三次(TID)，持续14天(第6-19天)。
实施例12：头孢布烯和克拉维酸盐组合在肾损受损患者中的安全性，耐受性和药 代动力学(PK)
为评估肾功能受损患者的安全性，耐受性和药代动力学(PK)，同时给予中度或重度肾功能受损的对象单剂量(SD)的头孢布烯和克拉维酸。具有中度肾损伤的对象具有通过Cockcroft-Gault方程估计的肌酸清除率(CLcr)并且在≥30mL/分钟至<60mL/分钟的筛选期内收集的最新血清肌酸酐。患有重度肾损伤的对象具有通过Cockcroft-Gault方程估计的CLcr，并且在≥15mL/分钟至<30mL/分钟的筛选期间收集的最新血清肌酸酐。对于两组对象，通过并行给予的单独口服胶囊给予对象SD 400mg头孢布烯和125mg克拉维酸盐。
进行安全性和药代动力学分析。头孢布烯和克拉维酸盐的安全性和耐受性通过AE的临床评估和临床评估的重复测量来监测，包括：生命体征(体温，血压(BP)，心率和呼吸频率)，身体检查，心电图，实验室评估，包括具有特异性血清化学的全血细胞计数(CBC)，肝功能测试和尿液分析。在SD之前和第8天SD后约7天收集血液用于具有特异性血清化学的CBC和收集尿液用于PK分析和尿液分析。CBC包括血红蛋白，血细胞比容，血小板计数，红细胞(RBC)计数，白血细胞(WBC)计数，百分比或绝对差异计数(中性粒细胞，淋巴细胞和其他细胞)。血清化学包括钠，钾，氯，镁，碳酸氢盐，葡萄糖，血尿素氮(BUN)，肌酸酐，尿酸和白蛋白。尿液分析包括颜色，澄清度/浊度，pH，比重，葡萄糖，酮，亚硝酸盐，白细胞酯酶，蛋白质，RBC，WBC，上皮细胞，管型(casts)和晶体。肝功能也可以在SD前和第1天和第8天SD后2小时内进行。肝功能检查包括：天冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)，碱性磷酸酶，总胆红素和直接胆红素。
收集血液和尿液样品用于分析头孢布烯，克拉维酸盐以及在一些情况下相应的代谢物的浓度。一直到给药前10分钟以及在单个组合剂量SD后的各个时间点一直到96小时，收集用于PK分析的血浆用于分析。在单个组合剂量SD后一直到96小时，在不同的间隔(约4至12小时间隔)收集尿液并合并。在一些情况下，对于PK比较，具有中度和重度肾损伤的每个对象与剂量为400mg头孢布烯和125mg克拉维酸盐的来自实施例11的对象的年龄(±10岁)，BMI(±15％)，种族和性别相匹配。
实施例13：头孢布烯和克拉维酸盐在并发的尿路感染(cUTI)(包括急性肾盂肾炎 (AP))患者中的联合治疗
头孢布烯和克拉维酸盐的组合口服给予患有并发的尿路感染(cUTI)(包括急性肾盂肾炎(AP))的成年患者。在一些实施方案中，cUTI或AP诊断的标准通常与FDA对cUTI的指导一致。患者至少有2个感染迹象和/或症状，患有cUTI的患者至少有1个并发因素(例如，有尿潴留史，导尿，泌尿道结构或解剖异常，或导致神经系统缺陷的男性残留尿液至少100毫升)。
头孢布烯和克拉维酸盐以BID或TID的口服胶囊给药，每日剂量分开，如实施例11所述，治疗持续时间为7至10天。在治疗期间和治疗结束(EOT)访视期间评估安全性和功效。还在治疗后的较晚时间评估患者的安全性和功效，例如大约在第17天和/或大约第28天。
主要功效终点是复合临床和微生物治愈率，例如在第17天，在微生物学改良的意向治疗(mMITT)群体中的患者中。在治疗结束时(EOT)评估临床和微生物学终点作为次要终点。
将安全性和有效性与目前批准的IV治疗进行比较，治疗持续时间为7至10天。IV比较物的实例包括IV碳青霉烯(例如厄他培南，美罗培南或亚胺培南/西司他丁)和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合(例如，头孢特咯瓒/他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦)。使用IV比较剂是必要的，因为没有口服抗生素可用于产生ESBL的肠杆菌科，这将提供临床上有意义的比较，以确定头孢布烯+克拉维酸盐在cUTI患者中的功效，包括那些由于产生ESBL或氟喹诺酮类耐受的肠杆菌科细菌的患者。
本发明并不意在将范围限制于具体公开的实施方式，这些实施方式仅为提供，例如，对于本发明不同方面的说明。本文所述的组合物和方法的各种修饰将在本文的说明和启示后变得显而易见。可实施这类变化而不偏离本公开的真正范围和精神，并且落入本发明的范围内。

Claims (161)

1.一种治疗个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；和
所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；
(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；
(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
2.一种预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；和
所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；
(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；
(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在同一药物组合物中一起给予。
4.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；其中：
所述细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；
组分(a)以总的日剂量800-1800mg给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg；和
组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中组分(b)以约250-750mg总的日剂量口服给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(b)的分剂量为约100-250mg。
5.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐；其中：
所述细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；
组分(b)以总的日剂量250-750mg给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(b)的分剂量为约100-250mg；和
组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中组分(a)以约800-1,800mg总的日剂量口服给予和/或以两个或更多个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)。
7.一种治疗个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)；和/或
所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或者由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起。
8.一种预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)；和/或
所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或者由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起。
9.一种治疗个体细菌感染的方法，其中所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌引起，并且其中所述个体过去已经给予过抗生素来治疗细菌感染。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述组分(a)是头孢布烯二水合物。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述组分(b)是克拉维酸钾。
12.如权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中，组分(a)与组分(b)同时、并行或相继给予。
13.如权利要求7-12中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在同一药物组合物中一起给予。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-7:1给予个体。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-3:1给予个体。
16.如权利要求7-15中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：
(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；
(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；
(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
17.如权利要求1-3，6和10-16中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(i)并且总的日剂量以每天两个或更多个分剂量给予。
18.如权利要求1-3，6和10-17中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(ii)并且总的日剂量以每天两个或更多个分剂量给予。
19.如权利要求1-3，6和10-18中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(i)，(ii)和(iii)。
20.如权利要求1-6和10-19中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的总的日剂量以每天2-5个分剂量给予。
21.如权利要求1-6和10-20中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的总的日剂量以每天2或3个分剂量给予。
22.如权利要求1-6和10-21中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量以约300-600mg组分(a)的量给予。
23.如权利要求1-6和10-22中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约300-400mg组分(a)。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中，组分(a)以900-1200mg总的日剂量给予。
25.如权利要求1-6和10-24中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约100-250mg组分(b)。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，组分(b)以375-562.5mg总的日剂量给予。
27.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述肠杆菌科表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)；和
其中：
(i)组分(a)和组分(b)以每天两个或三个分剂量给予，其中组分
(a)的分剂量为约300-400mg，组分(b)的分剂量为约100-250mg；和/或
(ii)组分(a)以900-1200mg总的日剂量给予，组分(b)以375-562.5mg总的日剂量给予。
28.如权利要求1-6和10-27中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约125-187.5mg。
29.如权利要求1-6和10-28中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约400mg。
30.如权利要求1-6和10-29中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约300mg。
31.如权利要求1-6和10-30中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量以125mg的量给予。
32.如权利要求1-6和10-31中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量以187.5mg的量给予。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，并且所述胶囊的大小为0,1或2。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成用于调节或延长释放。
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中，所述肠杆菌科细菌是弗罗因德枸橼酸杆菌，产气肠杆菌，阴沟肠杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌或奥克西托克雷伯氏菌。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中，所述细菌感染是并发的UTI或急性肾盂肾炎。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(b)抑制ESBL；
(ii)组分(a)对ESBL的IC50大于约100μM或1000μM；
(ii)组分(a)对ESBL的KM大于约100μM；
(iv)给予组分(a)和组分(b)导致组分(a)的全身暴露大于40％fT>MIC，大于50％fT>MIC，或大于60％fT>MIC的组分(a)；
(v)给予组分(a)和(b)导致组分(b)的全身暴露大于20％fT>CT，大于25％fT>CT，大于30％fT>CT，或大于40％fT>CT；
(vi)与组分(a)组合的组分(b)的PBLIE等于或大于约1小时，大于约1.5小时，大于约2小时，或大于约2.5小时；
(vii)组分(a)与组分(b)组合使用时的MIC等于或小于约4μg/mL，等于或小于约2μg/mL，等于或小于约1μg/mL，或者等于或小于约0.5μg/mL；
(viii)对于相同肠杆菌科，任选的是产生ESBL的肠杆菌科，单用组分(a)的MIC等于或大于与组分(b)组合时组分(a)的MIC的约4倍；
(ix)对于相同肠杆菌科，任选的是产生ESBL的肠杆菌科，当组分(a)与组分(b)组合使用时组分(a)的MBC小于等于与组分(b)组合时组分(a)的MIC的4倍，或大于等于其2倍；
(x)给予组分(a)和组分(b)导致组分(a)的峰值浓度为约10μg/mL至约30μg/mL，10μg/mL至25μg/mL，15μg/mL至约30μg/mL，或15μg/mL至约25μg/mL，任选地，所述峰值浓度为峰值血清浓度；和/或
(xi)组分(b)的峰值浓度为约0.2μg/mL至约5μg/mL，0.2μg/mL至4μg/mL，0.2μg/mL至约3μg/mL之间，0.5μg/mL至约4μg/mL，1μg/mL至约4μg/mL，1μg/mL至约3μg/mL，任选地，所述峰值浓度为峰值血清浓度。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中，ESBL是CTX-M，TEM或SHVβ-内酰胺酶。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中，ESBL是CTX-M-14或CTX-M-15或与CTX-M-14或CTX-M-15具有相同的CTX-M组。
41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中，所述细菌表达CTX-M-14。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中，所述细菌表达CTX-M-15。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中，所述细菌进一步表达一种或多种另外的β-内酰胺酶。
44.如权利要求43所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是CTX-M，FEC，KLUA，KLUG，TEM，TOHO或SHVβ-内酰胺酶。
45.如权利要求43或44所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是：CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4L或CTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、TEM-OSBL或TOHO-1。
46.如权利要求43-45中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是：CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1或TEM-OSBL。
47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中，所述细菌具有抗生素耐药表型。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是对氟喹诺酮、β-内酰胺或β-内酰胺:β-内酰胺酶抑制剂组合耐药。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是对阿米卡星、阿莫西林、氨苄青霉素、氨曲南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢吡肟、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢托仑、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢洛林、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢拉定、环丙沙星、多利培南、庆大霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、劳拉卡帕、美罗培南、哌拉西林或妥布霉素耐药。
50.如权利要求47-49中任一项所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是ST131。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达选自AmpC、KPC、OXA、NDM或OMP的蛋白质。
52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达AmpC。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达KPC。
54.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达OXA。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达NDM。
56.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达OMP。
57.如权利要求1-8和10-56中任一项所述的方法，其中，所述个体过去给予过抗生素来治疗细菌感染。
58.如权利要求9或57所述的方法，其中，过去给予的抗生素是β-内酰胺或氟喹诺酮。
59.如权利要求9和57-58中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素在治疗细菌感染方面不是完全有效的。
60.如权利要求9和57-59中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素是静脉内给予的抗生素。
61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)的给予是降级疗法或是静脉内至口服疗法转换的口服部分。
62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)与食物一起给予。
63.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)不与食物一起给予。
64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中，所述个体患有肾损伤。
65.如权利要求1-64中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。
66.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)给予至少约或约3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天。
67.如权利要求1-66中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)给予约7-10天。
68.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中，所述个体是人。
69.(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
70.如权利要求69所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
71.如权利要求69所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
72.(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量；
组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中，组分(b)以分剂量口服给予；和
组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
73.(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
所述药物用于口服给予个体组分(b)的分剂量；
组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中，组分(a)以分剂量口服给予；和
组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
74.(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起，并且其中组分(a)和(b)配制用于口服给予。
75.如权利要求74所述的用途，其中，所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和/或组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
76.如权利要求75所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
77.如权利要求75所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
78.一种用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物组合物，所述药物组合物包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
所述药物组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
79.如权利要求78所述的药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
80.如权利要求79所述的药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
81.一种用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的组合物，它包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
所述药物组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量；
组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中，组分(b)以分剂量口服给予；和
组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
82.一种用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的组合物，它包含(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和
所述药物组合物用于口服给予个体组分(b)的分剂量；
组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中，组分(a)以分剂量口服给予；和
组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
83.一种用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的组合物，它包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起，并且其中所述药物组合物配制用于口服给予。
84.如权利要求83所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和/或组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
85.如权利要求83或84所述的药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
86.如权利要求84或85所述的药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
87.如权利要求69-86中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述组分(a)是头孢布烯二水合物。
88.如权利要求69-87中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述组分(b)是克拉维酸钾。
89.如权利要求69，71-75，77，78，81-84和86-88中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)用于同时、并行或相继给予。
90.如权利要求69，70，72-76，78，79，81-85和87-89中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)一起给予。
91.如权利要求69，71-75，77，78，81-84和86-89中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和组分(b)分开给予。
92.如权利要求69-91中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。
93.如权利要求69-92中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-7:1给予个体。
94.如权利要求69-93中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-3:1给予个体。
95.如权利要求69-94中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述分剂量每天给予2-5次。
96.如权利要求69-95中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述分剂量每天给予2至3次。
97.如权利要求69-96中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)的分剂量是300-600mg。
98.如权利要求69-97中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)的分剂量是300-400mg。
99.如权利要求69-98中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)的分剂量是约400mg。
100.如权利要求69-99中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)的分剂量是约300mg组分(a)。
101.如权利要求69-100中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)总的日剂量为约900-1200mg。
102.如权利要求69-101中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)的分剂量为约100-250mg。
103.如权利要求69-102中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)的分剂量为约125-187.5mg。
104.如权利要求69-103中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)总的日剂量为约375-562.5mg。
105.如权利要求69-104中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)的分剂量是约125mg组分(b)。
106.如权利要求69-105中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(b)的分剂量是约187.5mg组分(b)。
107.如权利要求69-106中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。
108.如权利要求69-107中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分
(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，并且所述胶囊的大小为0,1或2。
109.如权利要求69-108中任一项所述的用途或药物组合物，其中，组分
(a)和(b)中的一种或两种被配制成用于调节或延长释放。
110.如权利要求69-109中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述肠杆菌科细菌是弗罗因德枸橼酸杆菌，产气肠杆菌，阴沟肠杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌或奥克西托克雷伯氏菌。
111.如权利要求1-110中任一项所述的用途或药物组合物，其中，所述细菌感染是并发的UTI或急性肾盂肾炎。
112.如权利要求69-111中任一项所述的用途或药物组合物，其中，ESBL是CTX-M，TEM或SHVβ-内酰胺酶。
113.如权利要求69-112中任一项所述的用途或药物组合物，其中，ESBL是CTX-M-14或CTX-M-15或与CTX-M-14或CTX-M-15具有相同的CTX-M组。
114.如权利要求69-113中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)用于过去给予过抗生素来治疗细菌感染的个体。
115.如权利要求114所述的药物组合物或用途，其中，过去给予的抗生素是β-内酰胺或氟喹诺酮。
116.如权利要求69-115中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)与食物一起给予。
117.如权利要求69-116中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)不与食物一起给予。
118.如权利要求69-117中任一项所述的药物组合物或用途，其中，所述药物或组合物用于患有肾损伤的个体。
119.如权利要求69-118中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分(a)和组分(b)给予个体持续至少约或约3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天。
120.如权利要求69-119中任一项所述的药物组合物或用途，其中，组分
(a)和组分(b)给予约7-10天。
121.如权利要求69-120中任一项所述的药物组合物或用途，其中，所述个体是人。
122.一种药盒，所述药盒包含至少两个包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的口服剂型和/或至少两个包含(b)克拉维酸或药学上可接受的盐的口服剂型，其中：
每个剂型用于口服给予个体单位剂量；
所述至少两个组分(a)的口服剂型和/或至少两个组分(b)的口服剂型用于每天给予组分(a)和/或组分(b)的分剂量两次或更多次，其中，组分(a)与组分(b)一起给予；并且
所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
123.如权利要求122所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
124.如权利要求122所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
125.如权利要求122-124中任一项所述的药盒，还包括使用组分(a)和组分(b)的说明书。
126.如权利要求125所述的药盒，其中，所述说明书规定该药盒用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染。
127.如权利要求126所述的药盒，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起。
128.一种用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药盒，所述药盒包含至少两个包含(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物的口服剂型和/或至少两个包含(b)克拉维酸或药学上可接受的盐的口服剂型，其中：
所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；
每个剂型用于口服给予个体单位剂量；
所述至少两个组分(a)的口服剂型和/或至少两个组分(b)的口服剂型用于每天给予组分(a)和/或组分(b)的分剂量两次或更多次，其中，组分(a)与组分(b)一起给予；并且
所述分剂量的特征在于以下一种或多种：
(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；
(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；
(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或
(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。
129.如权利要求128所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。
130.如权利要求128所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。
131.如权利要求122-130中任一项所述的药盒，其中，所述药盒还包括用于给予个体组分(a)或组分(b)的说明书。
132.如权利要求131所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)和组分(b)的分剂量一起给予。
133.如权利要求131所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)和组分(b)的分剂量分开给予。
134.如权利要求131或133所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量同时、并行或相继给予。
135.如权利要求131-134中任一项所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。
136.如权利要求122-135中任一项所述的药盒，其中，所述分剂量每天给予2-5次。
137.如权利要求122-136中任一项所述的药盒，其中，所述分剂量每天给予2至3次。
138.如权利要求132-137中任一项所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量每天给予2-5次。
139.如权利要求132-137中任一项所述的药盒，其中，所述说明书规定组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量每天给予2-3次。
140.如权利要求122-139中任一项所述的药盒，其中，组分(a)的分剂量是300-600mg。
141.如权利要求122-140中任一项所述的药盒，其中，组分(a)的分剂量是300-400mg。
142.如权利要求122-141中任一项所述的药盒，其中，组分(a)的分剂量是约400mg组分(a)。
143.如权利要求122-142中任一项所述的药盒，其中，组分(a)的分剂量是约300mg组分(a)。
144.如权利要求122-143中任一项所述的药盒，其中，组分(a)总的日剂量为约900-1,200mg。
145.如权利要求122-144中任一项所述的药盒，其中，组分(b)的分剂量为约100-250mg组分(b)。
146.如权利要求122-145中任一项所述的药盒，其中，组分(b)的分剂量为约125-187.5mg组分(b)。
147.如权利要求122-146中任一项所述的药盒，其中，组分(b)总的日剂量为约375-562.5mg。
148.如权利要求122-147中任一项所述的药盒，其中，组分(b)的分剂量为约125mg组分(b)。
149.如权利要求122-148中任一项所述的药盒，其中，组分(b)的分剂量为约187.5mg组分(b)。
150.如权利要求122-149中任一项所述的药盒，其中，所述口服剂型包括胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。
151.如权利要求122-150中任一项所述的药盒，其中，所述口服剂型是胶囊，并且胶囊为0号,1号或2号。
152.如权利要求122-151中任一项所述的药盒，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的口服剂型被配制用于调节或延长释放。
153.如权利要求122-152中任一项所述的药盒，其中，所述组分(a)是头孢布烯二水合物。
154.如权利要求122-153中任一项所述的药盒，其中，所述组分(b)是克拉维酸钾。
155.如权利要求122-154中任一项所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)包装在同一容器中。
156.如权利要求122-155中任一项所述的药盒，其中，组分(a)和组分(b)包装在不同的容器中。
157.如权利要求155或156所述的药盒，其中，所述容器是分开的容器，其中所述至少两个组分(a)的口服剂型在分开的容器中彼此分离和/或所述至少两个组分(b)的口服剂型在分开的容器中彼此分离。
158.如权利要求156或157所述的药盒，其中，所述容器是泡罩包装。
159.如权利要求1-68中任一项所述的方法，还包括给予至少一种另外的抗生素。
160.如权利要求69-121中任一项所述的药物组合物或用途，与至少一种另外的抗生素一起使用。
161.如权利要求122-158中任一项所述的药盒，所述药盒还包括至少一种另外的抗生素。
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