CN115778949A - 用于抑制产kpc酶肺炎克雷伯菌的组合物、药物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于抑制产KPC酶肺炎克雷伯菌的组合物，包含：亚胺培南和克拉维酸或其药学上可接受的盐。本发明的有益效果是：设计的亚胺培南和克拉维酸的组合物，两者联合使用对产KPC酶肠杆菌目细菌“超级细菌”如肺炎克雷伯菌具有显著的协同杀菌作用，并且两药联合时间‑杀菌曲线试验结果显示，在作用6小时后即可100%杀灭产KPC‑2型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，可作为产KPC酶肠杆菌目细菌“超级细菌”所致感染治疗的备选方案之一。
Description
技术领域
本发明属于涉及抑制超级耐药细菌感染技术领域，具体涉及一种用于抑制产KPC酶肺炎克雷伯菌“超级细菌”的亚胺培南和克拉维酸的组合物及其应用的技术领域。
背景技术
碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌(Carbapenem-res i stant Enterobactera l es,CRE)在全球范围内的广泛流行和播散，是当前临床抗感染治疗的重大挑战。碳青霉烯类抗菌药物包括亚胺培南、美罗培南和厄他培南等，是治疗多重耐药革兰阴性杆菌所致感染最有效的抗菌药物之一。随着该类药物在临床的广泛使用，碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌的检出率呈逐年上升趋势，其中以肺炎克雷伯菌为代表。“CH I NET中国细菌耐药监测网”历年监测结果显示，我国临床分离肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率从2005年的3％快速上升至2022年的25％以上，上升幅度超过8倍以上。由于碳青霉烯类耐药菌株通常还携带有对其他抗菌药物耐药的基因，对抗菌药物呈广泛耐药甚至全耐药的特征，使临床的抗感染治疗面临无药可用的困境，导致感染患者的高病死率，是全球公认的“超级耐药细菌”。产生碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类最主要的耐药机制，包括A类(以KPC型碳青霉烯酶为主，简称KPC酶)、B类(以NDM、I PM和VI M型金属酶等为主)和D类碳青霉烯酶三种。研究显示，我国临床分离的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌总体上以产KPC酶为主(约占70％，主要为KPC-2)，尤其是约90％的成人患者分离株产KPC酶。由于KPC酶的活性可被阿维巴坦抑制，产KPC-2型酶的肺炎克雷伯菌对头孢他啶-阿维巴坦几乎100％敏感。因此，头孢他啶-阿维巴坦自2019年在我国上市后，被认为是治疗产KPC酶肠杆菌目细菌“超级细菌”所致感染最有效的抗菌药物之一。但由于头孢他啶-阿维巴坦价格昂贵，其带来的沉重经济负担不是所有家庭都能承受，因此，寻找其他有效的且价格低廉的备选治疗方案一直是临床抗感染治疗的努力方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于抑制产KPC酶肺炎克雷伯菌的组合物、药物及其应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种用于抑制产KPC酶肺炎克雷伯菌的组合物，包含：亚胺培南和克拉维酸或其药学上可接受的盐。
作为本发明进一步的方案：亚胺培南和克拉维酸的质量比为1:2-16或2:2-16。
一种用于抑制或杀灭产KPC酶肠杆菌目细菌的药物，以上述任一项的组合物作为有效成分。
作为本发明进一步的方案：药物的剂型为水分散粒剂、可湿性粉剂、水乳剂、悬浮剂或复方注射剂。
作为本发明进一步的方案：根据上述任一项的组合物在制备用于抑制产KPC酶肺炎克雷伯菌的感染的药物中的应用。
作为本发明进一步的方案：根据上述任一项的组合物在制备用于治疗KPC酶肠杆菌目细菌的感染的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：设计的亚胺培南和克拉维酸的组合物，两者联合使用对产KPC酶肠杆菌目细菌“超级细菌”如肺炎克雷伯菌具有显著的协同杀菌作用，并且两药联合时间-杀菌曲线试验结果显示，在作用6小时后即可100％杀灭产KPC-2型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，可作为产KPC酶肠杆菌目细菌“超级细菌”所致感染治疗的备选方案之一。
本发明的其他特点和优点将会在下面的具体实施方式、附图中详细的揭露。
附图说明
图1是肉汤微量稀释棋盘法测定两药单独和联合使用的结果图；
图2是两药联合时间-杀菌曲线杀灭产KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面结合具体实施例对本发明进行详细的描述。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明中所用的抗菌药物包括亚胺培南和美罗培南，为临床常用的抗菌药物。由于同一种抗菌药物有多个厂家生产，因此在此不做药物来源限定，不同厂家来源的抗菌药物均可实现本发明的目的。
为解决当前超级耐药细菌所致感染的挑战，针对目前临床上缺乏有效且价格低廉的治疗方案应对产KPC酶肠杆菌目细菌“超级细菌”感染，发明人根据细菌耐药机制特征筛选了多种抗菌药物的联合使用测定，发现亚胺培南联合克拉维酸对这些超级耐药菌具有明显的抑制或杀灭作用，可作为产KPC酶肠杆菌目细菌“超级细菌”所致感染治疗的备选方案之一。
肉汤微量稀释棋盘法测定亚胺培南联合克拉维酸对产KPC酶肺炎克雷伯菌的联合抗菌活性。
从“CH I NET中国细菌耐药监测网”所建立的菌种库中，选择碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌，通过PCR及DNA测序明确β-内酰胺酶基因，最终从各个省市所在医院中获得了40株产KPC-2型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌，用于肉汤微量稀释棋盘法测定亚胺培南联合克拉维酸对产KPC酶肺炎克雷伯菌的联合抗菌活性，具体编码β-内酰胺酶的基因型(详见表1)。
需要说明的是，本次筛选的试验菌株为利用常规筛选方法获得的常规菌株，其目的主要用于后续的肉汤微量稀释棋盘法和时间-杀菌曲线试验，根据本实施例中的筛选方法从菌株来源所在医院可实现菌株筛选结果的重复性。
肉汤微量稀释棋盘法测定两药对产KPC酶肺炎克雷伯菌的协同抗菌活性，具体方式如下：
一、首先按照美国临床和实验室标准化协会指南，采用肉汤微量稀释法测定单药的M IC，之后采用肉汤微量稀释棋盘法测定两药的联合抑菌活性，两药组合及测试浓度范围大致包括亚胺培南(浓度范围0.25mg/L-16mg/L)+克拉维酸(浓度范围0.25mg/L-256mg/L)、美罗培南(浓度范围0.25mg/L-16mg/L)+克拉维酸(浓度范围0.25mg/L-256mg/L)、头孢他啶(浓度范围0.25mg/L-16mg/L)+克拉维酸(浓度范围0.25mg/L-256mg/L)、美罗培南(浓度范围0.25mg/L-16mg/L)+头孢他啶(浓度范围0.25mg/L-16mg/L)、美罗培南(浓度范围0.25mg/L-16mg/L)+亚胺培南(浓度范围0.25mg/L-16mg/L)。
二、测试的菌株：收集自国内五个省市的40株产KPC-2型酶的肺炎克雷伯菌。细菌纯分后，挑取菌落于生理盐水制备成0.5麦氏浊度，之后将菌液进一步稀释后加入含抗菌药物的96孔板中，每孔加入的菌液量为50μl，最终接种菌量为5×105cfu/mL。
三、将接种菌液的药敏板封膜后置于35℃下孵育16-20小时。以抑制细菌生长的最小抗菌药物浓度为最低抑菌浓度MI C。
四、结果显示阅读：根据肉汤微量稀释棋盘法(如图1所示)的结果确定每种抗菌药物单独或组合使用的抗菌药物的MI C，如图1所示浅灰代表细菌生长，白色和深灰代表细菌生长被抑制，阴影部分分别代表单药的抗菌药物浓度。
五、计算两药联合的部分抑菌浓度指数(fract i ona l i nh ibitoryconcentrat ion i ndex，FICI)用于两药联合协同作用进行分类。分级抑菌浓度指数的计算方式为：1、F IC≤0.5：协同作用。提示两种药物联合后的抗菌活性显著大于各单药；2、FIC>0.5-1：相加作用。提示两种药物联合，其抗菌活性较任一种单药稍有增加；3、FIC>1-2：无关作用。提示两种抗菌药物的活性均不受另一种药物的影响；4、FIC>2：拮抗作用。提示一种抗菌药物的活性被另一种抗菌药物削弱。
六、结果显示，在所有联合中，不同药物组合的协同抑菌效果由强到弱分别为：亚胺培南+克拉维酸(80％,32/40)＞头孢他啶+美罗培南(32.5％,13/40)＞亚胺培南+美罗培南(30％,12/40)＞美罗培南+克拉维酸(25％,10/40)＞头孢他啶+亚胺培南(7.5％,3/40)(详见表1)。
七、通过上述结果，亚胺培南联合克拉维酸对产KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的协同抗菌活性最强。
表1.抗菌药物M IC和两药联合杀菌试验结果
I PM,亚胺培南；MEM,美罗培南；CAZ,头孢他啶；CLA,克拉维酸；方框部分：两药协同。
采用时间-杀菌曲线试验测定两药对产KPC酶肺炎克雷伯菌的协同杀菌活性，具体方式如下：
一、平板划线纯分细菌35℃18小时培养(O/N)。
二、挑取纯分菌落于2ml MH Broth，35℃18小时培养。
三、250m l MH Broth 35℃预热。
四、准备2个10m l的无菌肉汤管，连续进行2次1:10稀释。取第二次1:10稀释液2.5m l置于经35℃预热的250m l MH Broth中(t-2)。35℃震荡继续培养2小时(t0)(如图1所示)。
五、准备6个50m l容积的无菌小瓶，并在小瓶上做好标记8M I C、4M I C、2M I C、1M I C、1/2M I C和对照(如图2所示)。
六、用无菌吸管将上述菌液分装于上述已做好标记的无菌小瓶内，具体如下：8M IC 20ml、4MIC～1/2M IC每瓶10ml(如图2所示)。
七、加抗菌药物：用无菌T I P吸取抗菌药物保存液加入到标记有8MIC的，按保存液÷8MIC×20ml计算所需的抗菌药物的保存液量。
八、用10ml的无菌移液管反复混匀8MIC标记管内的菌液和抗菌药后，吸10ml该抗菌药和菌液混合液置4MIC标记管内，依次稀释至1/2M IC管内。
九、准备6×7方阵的无菌试管，并按试验要求做好标记。
十、将上述已经稀释好的含有8MIC、4MIC、2MIC、1MIC、1/2MIC菌液用无菌吸管加到相应标记的无菌试管内。
十一、每隔1/2、1、2、3、4、5、6、7、8、24h取样0.1ml，作合适的稀释(一般102、103稀释)后，吸0.1ml到无药的平板上，用无菌涂布棒均匀地涂布于平板。35℃18小时培养。
十二、t(O/N)和t0的菌落计数均应在相应的时间内及时完成，放35℃温室培养。
十三、第二天作菌落计数，并计算杀菌率，
杀菌率＝(1-Tn/To)×100％，
To：为最初的细胞数，
Tn：为某一作用时间点的细胞数。
十四、结果显示，在所有联合中，亚胺培南+克拉维酸联合杀菌效果最强，两药联合可将部分产KPC-2型酶肺炎克雷伯菌在6小时时完全杀灭(如图2所示)。
十五、通过上述结果，亚胺培南联合克拉维酸对产KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的协同沙菌活性最强。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
1.一种用于抑制产KPC酶肺炎克雷伯菌的组合物，其特征在于，包含：亚胺培南和克拉维酸或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述亚胺培南和所述克拉维酸的质量比为1:2-16或2:2-16。
3.一种用于抑制或杀灭产KPC酶肠杆菌目细菌的药物，其特征在于，以权利要求1至2任一项所述的组合物作为有效成分。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为水分散粒剂、可湿性粉剂、水乳剂、悬浮剂或复方注射剂。
5.根据权利要求1至2任一项所述的组合物在制备用于抑制产KPC酶肺炎克雷伯菌的感染的药物中的应用。
6.根据权利要求1至3任一项所述的组合物在制备用于治疗KPC酶肠杆菌目细菌的感染的药物中的应用。
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